DE60220695T2

DE60220695T2 - Verfahren zum dispergieren eines fluidums in feststoffpartikeln

Info

Publication number: DE60220695T2
Application number: DE60220695T
Authority: DE
Inventors: Paul J. Midland SHESKEY; Colin M. Midland KEARY
Original assignee: Dow Global Technologies LLC
Current assignee: Dow Global Technologies LLC
Priority date: 2001-09-04
Filing date: 2002-08-23
Publication date: 2007-10-18
Anticipated expiration: 2022-08-24
Also published as: JP4358625B2; US20040241247A1; WO2003020244A1; ES2286285T3; KR20040033008A; JP2005505546A; EP1438024B1; KR100906574B1; DE60220695D1; IL160686A; CN100345532C; EP1438024A1; ATE364376T1; IL160686A0; CN1551758A

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Dispergieren eines Fluids in Feststoffpartikeln, wie beispielsweise einem Pulver, sowie ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten.
Verfahren zum Dispergieren eines Fluids in Feststoffpartikeln sind seit langer Zeit bekannt. Derartige Verfahren werden üblicherweise zum Beschichten der Feststoffpartikel mit Komponenten verwendet, welche im Fluid enthalten sind, oder zur Granulierung von Pulvern. Granulierung wird in der pharmazeutischen Industrie weit verbreitet als Verfahren zur Erhöhung der Partikelgröße verwendet. Die Vorteile von Granulierung umfassen ein verbessertes Fließverhalten der getrockneten gekörnten Partikel, die Entfernung von gefährlichen Stäuben und eine signifikante Verringerung des Materialvolumens, welches nachfolgend gehandhabt werden muss. Gemäß einem wohl bekannten Verfahren wird ein Bindemittel in einer Flüssigkeit gelöst und einer Pulvermasse zugeführt. Gemäß einem anderen Verfahren wird ein trockenes Bindemittel mit einem zu granulierenden Pulver vermischt und es wird eine Flüssigkeit zugegeben, wie beispielsweise Wasser, welche das Bindemittel aktiviert. Leider sind diese Verfahren durch das Risiko einer inhomogenen Verteilung der Flüssigkeit im Pulver gekennzeichnet. Pulverstellen mit zuviel Flüssigkeit führen zur Bildung von großen Klumpen, wohingegen Pulverstellen mit einer unzureichenden Flüssigkeitsmenge nicht richtig Agglomerate bilden. Entsprechend sind zur Granulierung komplizierte Vorrichtungen notwendig. Im Allgemeinen wird das zu granulierende Pulver heftig geschüttelt, wie beispielsweise in einem Granulator mit hohen Scherkräften, und die Flüssigkeit wird kontinuierlich durch Spraydüsen oder Vernebelungsvorrichtungen auf das geschüttelte Pulver aufgesprüht. Das Verfahren ist jedoch schwierig zu definieren, schwierig zu kontrollieren und neigt zum gelegentlichen Ausfall von Chargen. Die Zugabe von zuviel Flüssigkeit führt zu einem Pulver, welches zu feucht ist; die Zugabe einer unzureichenden Flüssigkeitsmenge führt zu einer schlechten Granulatqualität. In American Pharmaceutical Review, Band 3, Ausgabe 4, Winter 2000, Seiten 33-36, „Granulation and Scale-Up Issues in Solid Dosage Form Development", erklärt Tony Hlinak, dass es keine grundlegenden Modelle gibt, welche die Voraussage von Granulierungszeiten aus Messungen von Eigenschaften der Inhaltsstoffe und Bindungslösungen ermöglichen, weshalb die Industrie zum Ausprobieren von Ansätzen zur Entwicklung von Granulierungsverfahren gezwungen wird.
U.S.-Patent Nr. 3,725,556 offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer Tablette, welches die herkömmliche Granulierung vor der Kompression umgibt. Der erste Schritt des Verfahrens besteht aus Sprühtrocknung, welche nach Inertgasaufschäumung ausgeführt wird, einer Suspension von A) 1-20 Gewichtsprozent eines sehr fein verteilten Silikonoxids oder Aluminiumoxids und B) 60-98 Gewichtsprozent einer fein gekörnten, im Wesentlichen wasserunlöslichen Reisstärke oder Kornstärke, oder einem Erdalkalimetallphosphat in wässriger Lösung von C) 1-20 Gewichtsprozent eines wasserlöslichen Bindemittels. In einem zweiten und dritten Schritt wird der aktive Inhaltsstoff zum sich ergebenden sprühgetrockneten, nicht-gekörnten Vorgemisch zugegeben und die sich ergebende Zusammensetzung wird zusammen mit dem Wirkstoff und einem Tablettenpresszusatz zu pharmazeutischen Tabletten komprimiert. Die sich ergebenden Tabletten lösen sich leicht auf.
Leider löst die Lehre des U.S.-Patents Nr. 3,725,556 nicht das oben diskutierte Problem, dass weit verbreitet verwendete Granulierungsverfahren schwierig zu kontrollieren sind.
U.S.-Patent Nr. 4,476,145 offenbart ein Verfahren, worin dehydrierte Inhaltsstoffe, wie beispielsweise ein dehydriertes Gemüsegemisch mit einem Schaum beschichtet werden, welcher durch Schlagen eines hydrophilen Bindungsmittels in Wasser hergestellt wird. Anschließend werden unbeschichtete Inhaltsstoffe mit einem Größen- und Dichteprofil, welches sich von dem der schaumbeschichteten Inhaltsstoffe unterscheidet, wie beispielsweise Brösel, mit den schaumbeschichteten Inhaltsstoffen zur Herstellung eines Agglomerats vermischt. Leider löst die Lehre des U.S.-Patents Nr. 4,476,145 nicht das oben diskutierte Problem, dass die Granulierungsverfahren, welche in der pharmazeutischen Industrie weit verbreitet Anwendung finden, schwierig zu kontrollieren sind.
GB-A-2 355 008 offenbart ein geschäumtes Beschichtungsmittel für feste oder nicht-wässrige Produkte, welches das Produkt vor Aufbrechen und Abrieb schützt. Der Schaum wird durch Extrusion erzeugt. Leider löst die Lehre von GB-A-2 355 008 nicht das oben diskutierte Problem, dass weit verbreitet Anwendung findende Granulierungsverfahren schwierig zu kontrollieren sind.
Es ist deshalb noch immer sehr wünschenswert, ein Granulierungsverfahren bereitzustellen, welches eine verbesserte Verfahrenskontrolle ermöglicht.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zum Dispergieren eines Fluids in Feststoffpartikeln. Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Verfahren zum Dispergieren eines Fluids in Feststoffpartikeln bereitzustellen, welches nicht der Verwendung einer Zerstäubungsvorrichtung bedarf. Ein anderer bevorzugter Gegenstand der Erfindung ist ein neues Granulierungsverfahren. Ein noch weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Granulierungsverfahren bereitzustellen, wobei die Zugabe eines Bindemittels auf einfache Art und Weise zu kontrollieren ist. Ein noch weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Granulierungsverfahren bereitzustellen, wobei von Staub ausgehende Gefährdungen minimiert werden können. Ein noch weiter bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Granulierungsverfahren bereitzustellen, wobei die Bindemitteleffizienz im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren gesteigert ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Dispergieren eines Fluids in Feststoffpartikeln, welches die Schritte umfasst

a) Inkontaktbringen eines Gases mit einer Fluidzusammensetzung umfassend i) von 0,01 bis 30 Gewichtsprozent ein Polymers und ii) von 99,99 bis 70 Gewichtsprozent ein flüssiges Verdünnungsmittel bezogen auf das Gesamtgewicht des Polymers i) und des flüssigen Verdünnungsmittels ii), zur Herstellung eines Schaums, und
b) Inkontaktbringen des hergestellten Schaums mit Feststoffpartikeln mit einer durchschnittlichen Größe von weniger als 2500 Mikrometer, wobei das Gewichtsverhältnis zwischen dem Schaum und den Feststoffpartikeln von 1:20 bis 1:02 ist.

Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Tablette, wobei ein gekörntes Material gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt wird und zu einer Tablette verpresst wird.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 stellt eine Schaumerzeugungsvorrichtung zur Herstellung eines Schaums in Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens dar.
2 stellt die Freisetzung eines Arzneimittels aus Tabletten dar, welche gemäß der Erfindung und gemäß herkömmlicher Technologie hergestellt wurden.
3 stellt die Freisetzung eines Arzneimittels aus einem anderen Tablettentyp dar, welcher gemäß der Erfindung und gemäß herkömmlicher Technologie hergestellt wurde.
4 stellt die Freisetzung eines Arzneimittels aus noch einem anderen Tablettentyp dar, welcher erfindungsgemäß hergestellt wurde.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Dispergieren eines Fluids in Feststoffpartikeln, welches die nachfolgenden Schritte a) und b) umfasst. Der Ausdruck „Dispergieren eines Fluids in Feststoffpartikeln", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet, dass das Fluid in der Masse von Feststoffpartikeln dispergiert wird. Der Ausdruck, wie er hierin verwendet wird, umfasst verschiedene Dispersionsarten. Beispielsweise kann das Fluid an der Oberfläche der einzelnen Feststoffpartikel verbleiben ohne in die einzelnen Feststoffpartikel einzudringen; oder das Fluid kann teilweise in die Feststoffpartikel eindringen oder kann in einige der Partikel eindringen und auf der Oberfläche anderer Partikel verbleiben; oder die Feststoffpartikel können das Fluid absorbieren, so dass der Schaum die Feststoffpartikel durchsetzt.
Als Ausgangsmaterial für Schritt a) des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird eine Fluidzusammensetzung hergestellt, welche umfasst i) ein Polymer und ii) ein flüssiges Verdünnungsmittel. Die Fluidzusammensetzung kann eines oder mehrere verschiedene Polymere umfassen. Ein weiter Bereich an Polymeren ist nützlich. Hydrophile Polymere sind bevorzugt. Beispiele für natürlich vorkommende Polymere umfassen Gummi arabicum, Xanthangummi, Karayagummi, Tragantgummi, Ghattigummi, Guargummi, Exudatgummis, Meeresalgengummis, Saatgummis, mikrobielle Gummis, Caragenan, Dextran, Gelatine, Alginate, Pektine, Stärken, Polysaccharide, wie beispielsweise Celluloseether oder Celluloseester, Stärkederivate, Guarderivate oder Xanthanderivate. Stärkederivate, Guarderivate oder Xanthanderivate werden ausführlicher im europäischen Patent EP 0 504 870 B , Seite 3, Zeilen 25-56, und Seite 4, Zeilen 1-30, beschrieben. Nützliche Stärkederivate sind beispielsweise Stärkeether, wie beispielsweise Hydroxypropylstärke oder Carboxymethylstärke. Nützliche Guarderivate sind beispielsweise Carboxymethylguar, Hydroxypropylguar, Carboxymethylhydroxypropylguar oder kationisiertes Guar. Bevorzugte Hydroxylpropylguare und die Herstellung davon werden im U.S.-Patent Nr. 4,645,812, Spalten 4-6, beschrieben.
Andere Beispiele nützlicher Polymere sind Homo- oder Copolymere von Ethylenimin, eine ungesättigte Säure, wie beispielsweise Acrylsäure oder ein Salz davon, ein ungesättigtes Amid, wie beispielsweise Acrylamid, ein Vinylpolymer, wie beispielsweise Vinylalkohol, ein Vinylester, wie beispielsweise Vinylacetat, Vinylpyrrolidon, Vinyloxazolidon, Vinylmethyloxazolidon, Ethylensulfonsäure, Vinylamin, Vinylpyrridin, ein Alkylglycol, ein Polyalkylenoxid, wie beispielsweise Polyethylenoxid, oder ein Oxyethylenalkylether.
Bevorzugte Polymere sind Celluloseester oder Celluloseether. Bevorzugte Celluloseester sind Carboxy-C₁-C₃-Alkylcellulosen, wie beispielsweise Carboxymethylcellulosen; oder Carboxy-C₁-C₃-Alkylhydroxy-C₁-C₃-Alkylcellulosen, wie beispielsweise Carboxymethylhydroxyethylcellulose. Bevorzugte Celluloseether sind C₁-C₃-Alkylcellulosen, wie beispielsweise Methylcellulosen; C₁-C₃-Alkylhydroxy-C_1-3-Alkylcellulosen, wie beispielsweise Hydroxyethylmethylcellulosen, Hydroxypropylmethylcellulosen oder Ethylhydroxyethylcellulosen; Hydroxy-C_1-3-Alkylcellulosen, wie beispielsweise Hydroxyethylcellulosen oder Hydroxypropylcellulosen; gemischte Hydroxy-C₁-C₃-Alkylcellulosen, wie beispielsweise Hydroxyethylhydroxypropylcellulosen, oder Alkoxyhydroxyethylhydroxypropylcellulosen, wobei die Alkoxygruppe geradkettig oder verzweigt ist und 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthält. Stärker bevorzugt umfasst die Fluidzusammensetzung einen wasserlöslichen Celluloseether, wie beispielsweise eine Methylcellulose mit einer Methylmolarsubstitution DS_Methoxy von 0,5 bis 3,0, vorzugsweise von 1 bis 2,5, oder eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem DS_Methoxy von 0,5 bis 3,0, vorzugsweise von 1 bis 2,5 und ein MS_{Hydroxypropoxyl} von 0,05 bis 2,0, vorzugsweise von 0,1 bis 1,5. Die Viskosität der Celluloseether ist im Allgemeinen von 1 bis 100.000 mPa·s, vorzugsweise von 3 bis 10.000 mPa·s, stärker bevorzugt von 3 bis 5.000 mPa·s, und am stärksten bevorzugt von 5 bis 200 mPa·s, gemessen als eine 2 Gew.-% wässrige Lösung bei 20°C unter Verwendung eines Ubbelohde-Viskosimeters.
Vorzugsweise sind die Polymere nicht vernetzt. Bevorzugt bildet Polymer i) einen selbsttragenden, zusammenhängenden Film, wenn sich das Polymer i) in seinem unverdünnten Zustand befindet.
Das Polymer i) weist im Allgemeinen ein Molekulargewicht in Gewichtsmittel von wenigstens 10.000, vorzugsweise wenigstens 12.000, stärker bevorzugt wenigstens 15.000 und am stärksten bevorzugt wenigstens 18.000 auf. Die bevorzugte obere Grenze des Molekulargewichts im Gewichtsmittel hängt zum großen Teil von der Art des Polymers ab. Im Allgemeinen ist das Molekulargewicht im Gewichtsmittel des Polymers i) bis zu 5.000.000, vorzugsweise bis zu 500.000, stärker bevorzugt bis zu 100.000. Am stärksten bevorzugt weisen Celluloseether ein Molekulargewicht im Gewichtsmittel von bis zu 25.000 auf.
Der Ausdruck „flüssiges Verdünnungsmittel" bezeichnet ein Verdünnungsmittel, welches bei Normaldruck und 25 °C flüssig ist. Das flüssige Verdünnungsmittel ist bevorzugt eine monomere Verbindung oder eine oligomere Verbindung mit einem Molekulargewicht von bis zu 500, vorzugsweise von bis zu 300. Geeignete organische Flüssigkeiten sind Alkohole, vorzugsweise monofunktionale Alkohole, wie beispielsweise Ethanol; Alkene, Alkane, halogenierte Alkene, halogenierte Alkane, Ether, Ester oder Öle, wie beispielsweise Paraffinöle, tierische Öle oder Pflanzenöle. Am stärksten bevorzugt ist das flüssige Verdünnungsmittel Wasser. Die in Schritt a) verwendete Fluidzusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst von 0,01 bis 30 Prozent, vorzugsweise von 0,1 bis 20 Prozent, stärker bevorzugt von 0,5 bis 15 Prozent, und am stärksten bevorzugt von 1 bis 5 Prozent des Polymers i) und von 99,99 bis 70 Prozent, vorzugsweise von 99,9 bis 80 Prozent, stärker bevorzugt von 99,5 bis 85 Prozent und am stärksten bevorzugt von 99 bis 95 Prozent des flüssigen Verdünnungsmittels ii), bezogen auf das Gesamtgewicht des Polymers i) und des flüssigen Verdünnungsmittels ii). Im Allgemeinen werden Polymere i) gewählt, welche oberflächenaktive Eigenschaften aufweisen. Die oben beschriebenen Polymere, insbesondere wasserlösliche Celluloseether, sind als oberflächenaktive Mittel in einer Fluidzusammensetzung auf Wasserbasis, welche in Schritt a) des Verfahrens der vorliegenden Erfindung verwendet wird, nützlich. Vorzugsweise umfasst die Fluidzusammensetzung keine wesentliche Menge eines oberflächenaktiven Mittels, welches anders als Polymer i) ist. Dies bedeutet, dass die Fluidzusammensetzung vorzugsweise kein anderes oberflächenaktives Mittel als das Polymer i) in einer ausreichenden Menge enthält, um ein Schäumen der Fluidzusammensetzung infolge von Kontakt mit einem Gas zu verursachen. Stärker bevorzugt enthält die Fluidzusammensetzung kein oberflächenaktiven Mittel, welches anders als das Polymer i) ist. Am stärksten bevorzugt umfasst die Fluidzusammensetzung kein bekanntes nicht-ionisches, kationisches, anionisches oder amphoteres oberflächenaktives Mittel, wie beispielsweise aufgelistet im U.S.- Patent Nr. 5,026,735, Spalte 6, Zeilen 47-68, und Spalte 7, Zeilen 1-22. Die Fluidzusammensetzung kann eine oder mehrere zusätzliche feste oder flüssige Komponenten enthalten, wie beispielsweise Arzneimittel, Füllmittel, Geschmackspigmente oder Weichmacher. Wenn sie vorliegen, beträgt ihr Gesamtgewicht im Allgemeinen bis zu 75 Prozent, vorzugsweise bis zu 50 Prozent, stärker bevorzugt bis zu 25 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Fluidzusammensetzung. Wenn die Fluidzusammensetzung ein Verknüpfungsmittel umfasst, beträgt seine Menge vorzugsweise nicht mehr als 3 Prozent, stärker bevorzugt nicht mehr als 1,5 Prozent, am stärksten bevorzugt nicht mehr als 0,5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des Polymers i). Am stärksten bevorzugt enthält die Fluidzusammensetzung keine Verknüpfungsmittel.
Ein Zwei-Phasen-Schaum kann aus einer wässrigen Phase und einer gasförmigen Phase oder einer nicht wässrigen festen Phase und einer gasförmigen Phase zusammengesetzt sein. Ein Drei-Phasen-Schaum kann zusätzlich zu den wässrigen und gasförmigen Phasen unlösliche Feststoffe oder nicht-mischbare Flüssigkeiten enthalten. Derartige Drei-Phasen-Schäume können auch aufgelöste Feststoffe in der wässrigen oder nicht-mischbaren festen Phase oder in beiden flüssigen Phasen enthalten. Vier-Phasen-Schäume können zusätzlich zu den wässrigen und gasförmigen Phasen nicht-mischbare Flüssigkeiten und unlösliche Feststoffe umfassen. In allen Schäumen kann eine beliebige, nicht-mischbare flüssige Phase als eine Öl-in-Wasser- oder eine Wasser-in-Öl-Emulsion oder als einfache Dispersion vorliegen.
Die Fluidzusammensetzung wird mit einem Gas in Kontakt gebracht, wie beispielsweise Sauerstoff, Stickstoff, Kohlendioxid oder bevorzugt Luft, zur Herstellung eines Schaums. Vorzugsweise wird ein Luftschaum auf Wasserbasis erzeugt. Der Ausdruck „Luftschaum" wird in seiner von der Industrie anerkannten Bedeutung verwendet, um einen Schaum zu bezeichnen, welcher durch physikalisches Einmischen von Luft in ein Fluid hergestellt wurde, und deshalb unterscheidet sich der Ausdruck von chemischem Schaum oder Kohlendioxidschaum oder mit Kohlenwasserstoffen aufgeschäumtem Schaum. Der Schaum kann auf bekannte Art und Weise durch mechanisches oder physikalisches Mitreißen oder Dispergieren des Gases in der Fluidzusammensetzung hergestellt werden, wie beispielsweise durch Pumpen der Fluidzusammensetzung zu einer Luft ansaugenden Apparatur. Eine geeignete und auf einfache Art und Weise Schaum erzeugende Vorrichtung ist in 1 gezeigt. Das Gas und die Fluidzusammensetzung werden im Allgemeinen in solchen Mengen in Kontakt gebracht, um einen Schaum mit einem Überschuss von 50 bis 10.000 Prozent, vorzugsweise 80 bis 2.000 Prozent, und am stärksten bevorzugt von 100 bis 1.500 Prozent zu ergeben. Der Überschuss ist nachfolgend definiert. Überschuss (%) = [(Schaumvolumen – Fluidvolumen)/Fluidvolumen] × 100.
Der Überschuss wird bei 25 °C und Atmossphärendruck gemessen.
Der erzeugte Schaum umfasst eine diskontinuierliche Gasphase, vorzugsweise eine Luftphase, und eine kontinuierliche Fluidphase, vorzugsweise eine wässrige Phase umfassend das Polymer und gebundene Flüssigkeit. Vorzugsweise ist die Lamelle oder der Fluidfilm der Gasphasen viskos aufgrund des Vorliegens des Polymers. Für den Fall, dass der Fluidfilm ein hydrophiles Polymer umfasst, wie beispielsweise einen Celluloseether, wird Wasser in den Lamellen der Gasblasen zurückgehalten. Die Drainage der Flüssigkeit aus den Lamellen ist minimiert, verringert oder wird verhindert; ein derartiger Schaum wird im Fachbereich als „Schaum ohne Drainage" bezeichnet. Der in Schritt a) erzeugte Schaum weist im Allgemeinen einen durchschnittlichen Blasendurchmesser im Bereich von etwa 1 Mikrometer bis etwa 2.000 Mikrometer auf, vorzugsweise von etwa 5 Mikrometer bis etwa 1.000 Mikrometer, stärker bevorzugt von etwa 10 Mikrometer bis etwa 300 Mikrometer. Es ist selbstverständlich, dass die Messungen des Schaumdurchmessers aufgrund der dynamischen Eigenschaften des Schaums im Allgemeinen nicht sehr präzise sind. Es wurde herausgefunden, dass überraschenderweise Schäume von hoher Qualität erreicht werden können, insbesondere wenn das Polymer i) in den Fluidzusammensetzungen, welche zur Herstellung des Schaums verwendet werden, ein Celluloseether ist. Die Schaumqualität FQ wird in Prozent bei atmosphärischem Druck und 25 °C angegeben und ist wie nachfolgend definiert: FQ(%) = [Gasvolumen/(Gasvolumen + Fluidvolumen) × 100].
Die Schaumqualität kann gemessen werden durch Messen des Schaumvolumens, welches aus einem gegebenen Fluidvolumen erzeugt wird, bei Atmosphärendruck und 25 °C. In Schritt a) des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden im Allgemeinen Schäume mit einer Schaumqualität von 52 bis 99,9 Prozent, vorzugsweise von 65 bis 99,9 Prozent, stärker bevorzugt von 85 bis 99 Prozent erzeugt. Eine derartige Schaumqualität ist für „Schäume ohne Drainage" überraschend. Der Schaum weist vorzugsweise eine Dichte von bis zu 0,1 g/cm³ auf.
In Schritt b) des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird der in Schritt a) erzeugte Schaum mit Feststoffpartikeln in Kontakt gebracht. Das Gewichtsverhältnis zwischen dem Schaum und den Feststoffpartikeln ist von 1:20 bis 1:0,2, vorzugsweise von 1:10 bis 1:0,5, stärker bevorzugt von 1:5 bis 1:1. Vorzugsweise werden der Schaum und die Feststoffpartikel in solchen Verhältnissen in Kontakt gebracht, dass das Gewicht des oben beschriebenen Polymers i) von 0,02 bis 15 Prozent ist, stärker bevorzugt von 0,1 bis 10 Prozent, am stärksten bevorzugt von 0,15 bis 8 Prozent, bezogen auf das Gewicht der Feststoffpartikel.
Der Schaum kann mit einer breiten Vielfalt an Feststoffpartikeln in Kontakt gebracht werden. Diese Partikel können eine beliebige Form aufweisen, wie beispielsweise kugelförmig, elliptisch oder faserförmig.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegen die Feststoffpartikel in Form eines Pulvers mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als 1000 Mikrometer vor, vorzugsweise weniger als 750 Mikrometer, am stärksten bevorzugt weniger als 500 Mikrometer. Es ist ein beliebiges Pulver geeignet, welches üblicherweise mit einem Fluid beschichtet oder agglomeriert worden ist. Bevorzugte Klassen geeigneter Pulver sind Inhaltsstoffe von pharmazeutischen Granulaten oder Tabletten, Inhaltsstoffe für Granulate oder Tabletten, welche in der Nahrungsmittel- oder landwirtschaftlichen Industrie verwendet werden, Pulver, welche in keramischen Verfahren verwendet werden oder pulverige Detergenzien. Beispiele hierfür sind pharmazeutische Hilfsmittel, wie beispielsweise Lactose, Dicalciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Zucker, Mineralien, Cellulosepulver, Cellulosefasern, auflösend wirkende Mittel, Bindemittel, Presszusätze, Farbstoffe, Geschmacksstoffe oder Kombinationen davon oder Arzneimittel. Der Schaum kann mit einer oder mehreren Verbindungen in Pulverform in Kontakt gebracht werden. Es wurde herausgefunden, dass die Schaumlamellen im Allgemeinen brechen und sich zurückbilden, wenn sie während der Granulierung das Pulver durchlaufen.
Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegen die Feststoffpartikel in Form von Fasern vor. Es wurde herausgefunden, dass das Verfahren der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung von Partikelagglomeraten, welche üblicherweise in Faserform hergestellt werden, wie beispielsweise die oben beschriebenen Celluloseether oder Celluloseester, sehr effektiv ist. Durch Bereitstellung eines effektiven Verfahrens zur Agglomerierung von Partikeln in Faserform können signifikante Verringerungen der Staubmenge des faserförmigen Materials erreicht werden.
Vorteilhafterweise wird Schritt b) in einer Mischungsvorrichtung durchgeführt, wie beispielsweise einer Mischungsvorrichtung mit hoher Scherbeanspruchung, einer Mischungsvorrichtung mit niedriger Scherbeanspruchung, einem Fließbettgranulator, einer Rollenpresse oder einem Sprühtrockner. Üblicherweise werden die Feststoffpartikel der Mischungsvorrichtung zugegeben, bevor sie in Betrieb genommen wird, aber sie können auch später zugegeben werden. Der Kontakt des Schaums mit Feststoffpartikeln kann auf verschiedenen Wegen durchgeführt werden.
Gemäß einer Ausführungsform des Verfahrensschritts b) wird die Mischungsvorrichtung in Betrieb genommen, nachdem die Feststoffpartikel und der Schaum der Mischungsvorrichtung zugeführt worden sind. Diese Ausführungsform von Schritt b) wird als „Chargenverfahren" bezeichnet. Vorzugsweise werden die Feststoffpartikel der Mischungsvorrichtung zugeführt, Schaum wird auf den Feststoffpartikeln platziert und die Mischungsvorrichtung wird anschließend in Betrieb genommen. Vorteilhafterweise werden 50 Prozent oder mehr, stärker bevorzugt 80 Prozent oder mehr, am stärksten bevorzugt 90 Prozent oder mehr der Gesamtmenge an Schaum, welche in Schritt b) verwendet wird, auf den Feststoffpartikeln platziert, bevor die Mischungsvorrichtung in Betrieb genommen wird. Diese Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist vorteilhaft, da sie eine Staubemission während des Dispergierungsschritts b) verhindert. Überraschenderweise wurde herausgefunden, dass eine gleichmäßige Dispersion des Schaums in den Feststoffpartikeln innerhalb eines sehr kurzen Zeitraums nachdem die Mischungsvorrichtung in Betrieb genommen worden ist, erreicht werden kann, üblicherweise innerhalb von weniger als 30 Sekunden, in den meisten Fällen innerhalb von weniger als 10 Sekunden, sogar wenn die gesamte Schaummenge auf den Feststoffpartikeln platziert wird und die Mischungsvorrichtung nur danach in Betrieb genommen wird. Diese Feststellung steht im Gegensatz zu einem entsprechenden Verfahren, worin eine entsprechende Flüssigzusammensetzung direkt in den Feststoffpartikeln dispergiert wird, ohne Bildung eines Schaums aus der Fluidzusammensetzung. Wenn die Flüssigkeit auf die Feststoffpartikel hinzugegeben wird, bilden sich große Klumpen und eine gleichmäßige Dispergierung der Flüssigkeit in den Feststoffpartikeln ist nicht möglich.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird Verfahrensschritt b) ausgeführt in den Unterschritten bi) Zuführen der Feststoffpartikel und eines Schaumanteils zu einer Mischungsvorrichtung, bii) Inbetriebnahme der Mischungsvorrichtung zum Dispergieren des Schaumanteils in den Feststoffpartikeln, biii) Anhalten des Betriebs der Mischungsvorrichtung, biv) Zuführen eines weiteren Schaumanteils zu der Mischungsvorrichtung, bv) Inbetriebnahme der Mischungsvorrichtung zum Dispergieren des Schaumanteils in den Feststoffpartikeln, bvi) Anhalten des Betriebs der Mischungsvorrichtung und mehrmalige Wiederholung der Schritte biv) bis bvi). Diese Ausführungsform von Schritt b) wird als „gestuftes Chargenverfahren" bezeichnet.
Gemäß einer noch weiteren Ausführungsform des Verfahrensschritts b) werden die Feststoffpartikel einer Mischungsvorrichtung zugeführt und Schaum wird kontinuierlich oder in Teilen zu der Mischungsvorrichtung zugegeben, während die Mischungsvorrichtung in Betrieb ist. Diese Ausführungsform von Schritt b) wird als „kontinuierliches Verfahren" bezeichnet.
In noch einer anderen Ausführungsform des Verfahrensschritts b) wird ein Teil des Schaums zu den Feststoffpartikeln zugegeben, bevor die Mischungsvorrichtung in Betrieb genommen wird, und ein Teil des Schaums wird kontinuierlich oder in Anteilen zu den Feststoffpartikeln zugegeben, während die Mischungsvorrichtung in Betrieb ist.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine überraschend homogene Dispersion des Polymers und ggf. anderer Schaumkomponenten in den Feststoffpartikeln erreicht. Darüber hinaus kann eine einfache Vorrichtung zum Zuführen des Schaums zu den Feststoffpartikeln verwendet werden, wie beispielsweise eine einfache Röhre. Teure und komplexe Zerstäubungsvorrichtungen, welche üblicherweise zum Aufsprühen feiner Tröpfchen von Flüssigkeiten auf Feststoffpartikel verwendet werden, sind nicht nötig. Die Dispersion des Schaums in den Feststoffpartikeln wird mit einer Geschwindigkeit erreicht, welche vergleichbar oder sogar schneller ist als die Dispersion eines entsprechenden Flüssigsprays in die Feststoffpartikel. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist auch geeignet zum Dispergieren von schlecht wasserlöslichen Verbindungen, wie beispielsweise schlecht wasserlöslichen Arzneimitteln in den Feststoffpartikeln.
Abhängig von der Art des Polymers und ggf. anderen Komponenten im Schaum beschichten die Komponenten des Schaums die Feststoffpartikel mit oder ohne Agglomeration der Feststoffpartikel. Wenn die Fluidzusammensetzung kein Bindemittel für die Feststoffpartikel umfasst, werden die Partikel wenigstens teilweise mit dem Schaum beschichtet, aber es findet üblicherweise keine Agglomeration statt. Dieses Verfahren ist insbesondere für die Beschichtung von Pulvern, wie beispielsweise pharmazeutische Hilfsmittel, mit Arzneimitteln, Farbstoffen oder anderen Materialien für den Fall nützlich, dass eine Agglomeration der Feststoffpartikel nicht erwünscht ist.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist insbesondere nützlich zur Agglomeration von Feststoffpartikeln und zur Herstellung von gekörntem Material. Wenn die Fluidzusammensetzung ein Bindemittel für die Feststoffpartikel umfasst, agglomerieren die Partikel nach Kontakt des Schaums mit den Feststoffpartikeln. Die oben aufgelisteten Polymere können üblicherweise als ein polymeres Bindemittel wirken. Bevorzugte polymere Bindemittel sind Celluloseether, insbesondere wasserlösliche Celluloseether, wie beispielsweise Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose. Das erzeugte gekörnte Material kann einem oder mehreren bekannten Compoundierungsschritten unterzogen werden, wie beispielsweise Trocknen, Mahlen, wie beispielsweise Feuchtmahlen oder Trockenmahlen, Sieben, Mischen mit optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffen, wie beispielsweise Presszusätzen, Verpressen zu Tabletten oder Kombinationen davon. Der Trocknungsschritt kann vor oder nach dem Mahlschritt durchgeführt werden. Vorzugsweise wird das erzeugte gekörnte Material getrocknet und zu einem Material mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 10 bis 10.000 Mikrometer, vorzugsweise von 10 bis 5.000 Mikrometer, verarbeitet.
Abhängig von der Zusammensetzung der beschichteten Partikel oder dem gekörnten Material, welche/welches gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurde, können die beschichten Partikel oder das gekörnte Material wie hergestellt verwendet werden, beispielsweise als Füllmittel für pharmazeutische Kapseln, oder können weiter zum gewünschten Produkt verarbeitet werden, beispielsweise können sie zu Tabletten verpresst werden.
Es wurde herausgefunden, dass das Verfahren der vorliegenden Erfindung auch zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen nützlich ist. Eine Fluidzusammensetzung umfassend ein Arzneimittel und/oder Feststoffpartikel umfassend ein Arzneimittel wird im Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist insbesondere nützlich zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einer kontrollierten Arzneimittelfreisetzung. Es wurde überraschenderweise herausgefunden, dass das Agglomerierungsverfahren der vorliegenden Erfindung zu pharmazeutischen Zusammensetzungen führt, welche das im Wesentlichen gleiche Arzneimittelfreisetzungsprofil aufweisen, wie ein herkömmliches Agglomerierungsverfahren, worin eine entsprechende Flüssigkeit auf entsprechende Feststoffpartikel aufgesprüht wird. Wie in 2 dargestellt, können Zusammensetzungen mit kontrollierter Arzneimittelfreisetzung gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, wobei das pharmazeutische Pulver mittels eines Schaums in einem kontinuierlichen Verfahren, einem gestuften Chargenverfahren oder einem Chargenverfahren hergestellt wird. Überraschenderweise wurde herausgefunden, dass verschiedene Ausführungsformen zur Durchführung des Agglomerierungsverfahrens der vorliegenden Erfindung, wie beispielsweise die kontinuierliche Zugabe von Schaum, in einer Charge oder in mehreren Chargen oder die Zugabe des Schaums bei verschiedenen Geschwindigkeiten zu pharmazeutischen Zusammensetzungen führt, welche im Wesentlichen das gleiche Arzneimittelfreisetzungsprofil aufweisen wie ein herkömmliches Agglomerierungsverfahren, worin eine entsprechende Flüssigkeit auf ein entsprechendes Pulver aufgesprüht wird. Aufgrund der vorliegenden Erfindung können die wohl bekannten Probleme der Dispergierung eines Fluids in Feststoffpartikeln gelöst werden ohne die Voraussagbarkeit der Arzneimittelfreisetzung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche aus dem Pulver hergestellt werden, zu opfern. Darüber hinaus wurde überraschenderweise herausgefunden, dass das im Wesentlichen gleiche Arzneimittelfreisetzungsprofil erreicht wird, wenn eine wesentlich verringerte Bindemittelmenge im Granulierungsverfahren der vorliegenden Erfindung verwendet wird, im Vergleich zu einem herkömmlichen Agglomerierungsverfahren, worin eine entsprechende Flüssigkeit auf ein entsprechendes Pulver aufgesprüht wird. Im Allgemeinen ist wenigstens 5-mal weniger, typischerweise sogar 10-mal weniger Bindemittel im Granulierungsverfahren der vorliegenden Erfindung notwendig als in einem herkömmlichen Granulierungsverfahren, worin Aufsprühen einer Flüssigkeit verwendet wird, um im Wesentlichen das gleiche Arzneimittelfreisetzungsprofil in beiden Verfahren zu erreichen. Dies bedeutet, dass das Verfahren der vorliegenden Erfindung eine sehr viel effizientere Verwendung des Granulierungsbindemittels ergibt als ein herkömmliches Granulierungsverfahren unter Verwendung versprühter Flüssigkeit.
Die vorliegende Erfindung wird ferner durch die im Folgenden beschriebenen Beispiele dargestellt, welche hinsichtlich des Bereichs der vorliegenden Erfindung als nicht beschränkend verstanden werden sollten. Alle Teile und Prozentangaben sind, soweit nicht anders angegeben, gewichtsbezogen. Die Alkyl- und Hydroxyalkylsubstitutionen der Celluloseether, welche in den nachfolgenden Beispielen gezeigt sind, werden entsprechend ASTM D3876 gemessen und berechnet. Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen scheinbaren Viskositäten werden bei 2 Gewichtsprozent wässriger Lösung unter. Verwendung eines Ubbelohde-Viskosimeters bei 20 °C gemessen und normalisiert.
Die in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgelisteten Verbindungen werden in den Beispielen verwendet. Tabelle 1
Beispiele 1-16
a) Herstellung des Schaums
Eine wässrige Lösung enthaltend 1% (Gewichtsprozent) oder 5 (Gewichtsprozent) eines Bindemittels wird aus METHOCEL E6PLV-Celluloseether hergestellt. Aus der wässrigen Lösung wird, wie in 1 dargestellt, ein Schaum hergestellt.
Luft strömt durch eine Röhre 31, welche ausgestattet ist mit Kugelventilen 1, 2 und 5, mit Druckregulatoren und -messgeräten 3 und 9, mit einem Druckentlastungsventil 4, einer Mengendurchflusssteuereinrichtung 6, einem Druckmessgerät 7 und einem Kontrollventil 8. Die wässrige Lösung wird aus einem Druckbehälter 10, welcher mit einem Druckentlastungsventil 12, einem Nadelventil 11, einem Lufteinlassrohr 34 und einem Tauchrohr 33 ausgestattet ist, durch eine Röhre 32 geleitet. Die Röhre 32 ist ausgestattet mit einem Kugelventil 13, einem Nadelventil 14, einem Ovalradstrommeter 15, einem Druckmessgerät 16 und einem Kontrollventil 17 und mit einer Wasserzuführleitung 28, einem Kugelventil 29 und einem Kontrollventil 30. Der Luftstrom und der Fluidstrom treffen sich im T-Stück 18, umfassend einen Lufteinlassanschluss 19, einen Fluideinlassanschluss 20 und einen Schaumauslassanschluss 21. Der Luftstrom wird im Wasserstrom dispergiert durch Inlinefilter 22 und 44 und zusätzlich in der gepackten Röhre 23, wobei Schaum erzeugt wird, und verlässt die Schaumherstellungsvorrichtung mittels Röhre 26 oder 27, entsprechend der Position des 3-Wege-Ventils 25. Die Inlinefilter, welche zur Herstellung der Schäume in den Beispielen verwendet werden, weisen eine Porengröße von 90 Mikrometer auf, aber im Allgemeinen sind Inlinefilter mit Porengrößen von 0,5 bis 90 Mikrometer, stärker bevorzugt von 15 bis 90 Mikrometer, zur Herstellung einfacher Schäume nützlich. Für Schäume, welche Feststoffe oder Emulsionen enthalten, werden die Inlinefilter vorzugsweise mit Siebelementen ersetzt, deren Funktion es ist, die Glaskügelchen in Röhre 23 zu erhalten. Derartige Siebelemente weisen vorzugsweise eine normale Porengröße von etwa 440 Mikrometer auf. Die Inlinefilter 22 und 24 sind mittels einer Röhre 23 verbunden. Die rostfreie Röhre 23 in der Schaumerzeugungsvorrichtung, welche in den Beispielen verwendet wird, ist etwa 25 cm lang, bei 12,8 cm Außendurchmesser, und ist mit Glaskügelchen mit 3 mm Durchmesser gepackt. Andere Schaumerzeugungsvorrichtungen mit gepackter Röhre werden ausführlich beschrieben in „A mechanical foam-generator for use in laboratories", von J. F. Fry und R. J. French, J. Appl. Chem., 1, 425-429 (1951). Der Betrieb der schaumerzeugenden Vorrichtung ist dem Fachmann bekannt.
In Beispiel 1 wird die eintretende Luft auf etwa 60 psig eingestellt, entweder durch Regulieren der Zufuhr oder durch die Luftdruckregler 3 und 9. In Beispiel 1 wird die Strömungsrate des Fluids auf 0,23 l/Min. eingestellt, wie durch das Ovalradstrommeter 15 angezeigt. Eine beliebige Veränderung hinsichtlich der Schaumqualität kann durch Anpassen der Luft- und/oder Fluidstromraten durchgeführt werden, während sichergestellt wird, dass die Drücke unter 60 psig bleiben, wobei es sich um den Vorgabewert für die Druckentlastungsventile 4 und 12 handelt.
Der erzeugte Schaum wird als geschäumte E6PLV-Lösung bezeichnet.
b) Pulvergranulierung
1200 g eines Pulvergemischs werden in einen Granulator mit hoher Scherbelastung eingeladen. Das Pulver weist eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 150 Mikrometer auf. Die Zusammensetzung der Pulvermischung ist in Tabelle 2 nachfolgend aufgelistet. Der Granulator mit hoher Scherbelastung ist kommerziell erhältlich von Glatt Air Techniques Inc. unter der Bezeichnung POWREX. Die geschäumte E6PLV-Lösung, welche wie in Schritt a) oben beschrieben ist, wird mittels einer Röhre mit 12,8 mm Außendurchmesser in den Granulator eingeführt.
Es werden drei verschiedene Arten zur Ausführung der Schaumgranulierungstechnik in den in Tabelle 2 gegebenen Beispielen dargestellt. Diese drei Arten sind: Chargenverfahren, gestuftes Chargenverfahren und kontinuierliches Verfahren.
Im Chargengranulierungsverfahren, dargestellt durch die Beispiele 3, 4, 10 und 12 in Tabelle 2, wird die gesamte Menge des Schaums auf dem Pulver bei einer beliebigen geeigneten Schaumstromrate platziert, bevor der Granulator mit hoher Scherbeanspruchung in Betrieb genommen wird. Anschließend wird der Schaum durch Betreiben des Granulators im Pulver dispergiert, wie beispielsweise unter den folgenden Bedingungen: Raumtemperatur, seitliche Häckslerblätter bei 1.800 upm und das Hauptblatt bei 300 upm. Nach einer so kurzen Zeit wie 5 bis 60 Sekunden ist der Schaum homogen im Pulver dispergiert.
Im abgestuften Chargengranulierungsverfahren, welches durch Beispiel 11 in Tabelle 2 dargestellt wird, wird ein Teil des Schaums auf die Oberfläche des Pulvers für 60 Sekunden bei 100 Gramm/Minute Schaumstromrate gegeben, während sich der Granulator mit hoher Scherbeanspruchung im stationären Zustand befindet. Nach der Zugabe eines jeden Aliquots wird der Schaum im Pulver durch Betreiben des Granulators homogen dispergiert, beispielsweise bei Raumtemperatur, seitliche Häckslerblätter bei 1.800 upm und das Hauptblatt bei 300 upm, für eine so geringe Zeit wie 5 bis 20 Sekunden. Das Granulat wird visuell und manuell untersucht, um den Qualitätsgrad hinsichtlich Feuchtigkeit und Körnigkeit zu bestimmen. Das Verfahren wird achtmal wiederholt, das heißt acht Anteile Schaum werden für jeweils sechzig Sekunden bei 100 Gramm/Minute Flussrate zugegeben, bis eine annehmbare Feuchtigkeit und Körnigkeit erreicht werden. In Beispiel 11 wird der qualitative Endpunkt, welcher dem Fachmann auf dem Gebiet der Granulierung mit hoher Scherbeanspruchung bekannt ist, nach Zugabe von insgesamt 800 Gramm Schaum erreicht. In Beispiel 12 in Tabelle 2 werden 800 Gramm des gleichen Schaums als eine einzelne Charge zu einer frischen Ladung Pulver hinzugegeben und das Chargengranulierungsverfahren wird, wie oben beschrieben durchgeführt. Das gemäß dem Chargenverfahren erzeugte, gekörnte Produkt ist qualitativ nicht vom gekörnten Produkt aus Beispiel 11 gemäß Tabelle 2 zu unterscheiden. Aus einem Vergleich der Beispiele 11 und 12 heraus, kann das abgestufte Chargenverfahren als ein „Lernmodus" angesehen werden, welcher verwendet wird, wenn jemand, der eine Mischung zusammenstellt, erstmals mit einem unbekannten Pulversystem, welches zu granulieren ist, zusammentrifft. Dies bedeutet, dass der abgestufte Chargenmodus verwendet werden kann, um die relativen Eigenschaften eines Schaums und eines Pulvers zu bestimmen, welcher/welches in einem nachfolgenden Chargen- oder kontinuierlichen Granulierungsverfahren, welches die gleiche Formulierung umfasst, verwendet wird.
Im kontinuierlichen Granulierungsverfahren, welches durch die Beispiele 1, 2, 5-9 und 13-16 gemäß Tabelle 2 dargestellt ist, wird der Schaum zum Pulver dazugegeben, während der Granulator in Betrieb ist, wie beispielsweise bei Raumtemperatur, seitliche Häckslerblätter bei 1.800 upm und Hauptblatt bei 300 upm. Der Schaum wird so wie er zugegeben wird homogen im Pulver dispergiert.
In allen Beispielen, die in der vorausstehenden Tabelle 2 aufgelistet sind, wird eine gute Qualität der erzeugten Körner im Chargenverfahren, im abgestuften Chargenverfahren und im kontinuierlichen Verfahren erreicht. Es sind keine großen Klumpen an agglomeriertem Pulver oder Bereiche mit trockenen, nicht-agglomerierten Pulvern sichtbar.
Beispiele 17-20 und Vergleichsbeispiel A
a) Herstellung des Schaums
Schaum wird wie in den Beispielen 1-16 hergestellt, mit der Ausnahme, dass eine wässrige Lösung enthaltend 1 % (Gewichtsprozent) eines Bindemittels in allen Beispielen hergestellt wird und dass Hydroxypropylcellulose als polymeres Bindemittel verwendet wird, welches kommerziell von The Dow Chemical Company unter der Handelsbezeichnung METHOCEL E6PLV-Celluloseether, verfügbar ist.
b) Pulvergranulierung
In den Beispielen 17-20 wird Pulver mit der in Tabelle 3 nachfolgend gezeigten Zusammensetzung, wie für die Beispiele 1-6 vorausgehend beschrieben, agglomeriert.
In Vergleichsbeispiel A wird Pulver gemäß einer herkömmlichen Flüssigspraytechnologie agglomeriert. Das Pulver wird in den Granulator mit hoher Scherbelastung eingeladen und für 1 Minute zum Erreichen eines homogenen und klumpenfreien Gemischs gemischt. Eine wässrige, 10 Gewichtsprozent-Lösung von METHOCEL E6PLV (Handelsname) wird auf das sich bewegende Pulverbett mit einer Sprührate von 75 Gramm pro Minute für etwa 700 Sekunden aufgesprüht.
c) Verpressen von Tabletten
Tabletten werden aus dem granulierten Pulver der Beispiele 17-20 und Vergleichsbeispiel A unter Verwendung einer Manesty Beta Rundläufertablettenpresse hergestellt. Die Tabletten weisen eine kontrollierte Freisetzung des Arzneimittels Theophyllin auf. Die Arzneimittelfreisetzung der hergestellten Tabletten wird verglichen und ist in 2 graphisch dargestellt. Tabelle 3

¹ Gewichtsprozent, bezogen auf Gesamtgewicht Pulver
² Schaum, in 8 gleichen Teilen zum Pulver zugegeben
³ Schaum, zugegeben in einer Charge bevor der Granulator in Betrieb genommen

In allen Beispielen 17-20, welche in der vorausgehenden Tabelle 3 aufgelistet sind, wird eine gute Qualität der erzeugten Körner im Chargenverfahren, dem abgestuften Chargenverfahren und dem kontinuierlichen Verfahren erreicht. Es sind keine großen Klumpen an agglomeriertem Pulver oder Bereiche mit trockenen, nicht-agglomerierten Pulvern sichtbar.
2 zeigt, dass die Arzneimittelfreisetzung für verschiedene Ausführungsformen zur Ausführung des Agglomerierungsverfahrens der vorliegenden Erfindung, wie beispielsweise die kontinuierliche Zugabe von Schaum, in einer Charge oder in mehreren Chargen oder die Zugabe von Schaum mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten, zu pharmazeutischen Zusammensetzungen führt, die im Wesentlichen das gleiche Arzneimittelfreisetzungsprofil aufweisen wie ein herkömmliches Agglomerierungsverfahren, worin eine entsprechende Flüssigkeit auf ein entsprechendes Pulver aufgesprüht wird. Dies ist in hohem Maße wünschenswert, da es die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einer voraussagbaren Arzneimittelfreisetzung ermöglicht. Darüber hinaus wurde überraschenderweise herausgefunden, dass im Verfahren der vorliegenden Erfindung sehr viel weniger Bindemittel notwendig ist als in einem herkömmlichen Verfahren, welches von einer versprühten Flüssigkeit Verwendung macht, um im Wesentlichen das gleiche Arzneimittelfreisetzungsprofil zu erhalten. Dies zeigt sich durch die Bindemittelmenge, bezogen auf das Gesamtgewicht des Pulvers. In den Beispielen 17 bis 20 werden aufgeschäumte Bindemittellösungen umfassend 1 Gewichtsprozent eines Bindemittels in einer derartigen Menge verwendet, dass sich eine Bindemittelmenge von nur 0,5 Prozent ergibt, bezogen auf das Gesamtgewicht des Pulvers. In Vergleichsbeispiel A umfasst die versprühte Flüssigkeit 10 Gewichtsprozent eines Bindemittels. Die erforderliche Bindemittelmenge in Vergleichsbeispiel A, um im Wesentlichen das gleiche Arzneimittelfreisetzungsprofil wie in den Beispielen 17 bis 20 zu erreichen, beträgt etwa 7,3 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des Pulvers, wobei dem nur etwa 0,5 Prozent in den Beispielen 17 bis 20 gegenüber steht.
Beispiel 21 und Vergleichsbeispiel B
a) Herstellung des Schaums
Schaum wird wie in den vorausgehenden Beispielen 1-16 beschrieben hergestellt, außer dass eine wässrige Lösung enthaltend 1 Gewichtsprozent eines polymeren Bindemittels in allen Beispielen hergestellt wird und dass eine Hydroxypropylmethylcellulose als polymeres Bindemittel verwendet wird, welche kommerziell erhältlich ist von The Dow Chemical Company unter der Handelsbezeichnung METHOCEL K3PLV.
b) Pulvergranulierung
Der in Schritt a) erzeugte Schaum wird zur Granulierung von 1500 g eines Pulvergemischs verwendet, welches besteht aus 44 Prozent Naproxyn-Natrium, 25,5 Prozent FFL-316 Lactose, 0,5 Prozent Magnesiumstearat und 30 Prozent Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Methoxylsubstitution von 19-24 Prozent, einer Hydroxypropoxylsubstitution von 7-12 Prozent und einer Viskosität von etwa 4.000 mPa·s, welche kommerziell erhältlich ist von The Dow Chemical Company unter der Handelsbezeichnung METHOCEL K4MP CR. Die Granulierung wird wie in Schritt b) der Beispiele 1-16 durchgeführt. Das Pulver weist eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 200 Mikrometer auf. Schaum wird zum Pulver mit einer Rate von 150 g/Minute kontinuierlich zugegeben. Die Zugabezeit beträgt 120 Sekunden. Die Konzentration der METHOCEL K3PLV-Hydroxypropylmethylcellulose beträgt bezogen auf das Gewicht des Pulvers 0,2 Prozent.
c) Weitere Verarbeitung
Das sich ergebende gekörnte Material wird auf einer Ablage in einem Ofen bei 110°F (43 °C) getrocknet. Ein Teil des getrockneten gekörnten Materials wird durch Sieben in Größen eingeteilt, welche nachfolgend angegeben sind. Das nicht-gesiebte und das gesiebte gekörnte Material wird unter Verwendung einer Manesty Beta Rundläufertablettenpresse zu Tabletten verpresst.
Es werden Tablette auf die gleiche Art und Weise aus einem nichtgekörnten Vergleichspulver hergestellt, welches als Ausgangsmaterial im vorausgehenden Schritt b) verwendet wird.
Die Härte der hergestellten Tabletten wird gemäß Strong-Cobb-Einheiten (SCU) gemessen. SCU ist im pharmazeutischen Fachbereich bekannt. Die Härte, Dicke und Gewichtsabweichung der Tabletten ist in der nachfolgenden Tabelle 4 aufgelistet. Tabelle 4
Die Ergebnisse in Tabelle 4 zeigen, dass härtere Tabletten aus dem gekörnten Pulver, welches gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, hergestellt werden können als aus entsprechenden nicht-gekörntem Pulver.
Die Arzneimittelfreisetzung aus Naproxyn-Natrium aus den hergestellten Tabletten ist in 3 gezeigt. 3 zeigt, dass die Arzneimittelfreisetzung aus den Tabletten, welche gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, im Wesentlichen das gleiche ist, wie ein Arzneimittelfreisetzungsprofil aus einer Tablette, welche aus einem nicht-agglomerierten Pulver hergestellt wurde.
Beispiele 22-24
a) Herstellung des Schaums
Schaum wird wie in den vorausgehenden Beispielen 1-16 hergestellt, mit der Ausnahme dass eine wässrige Lösung enthaltend 2 Gewichtsprozent eines polymeren Bindemittels in allen Beispielen hergestellt wird und dass eine Hydroxypropylmethylcellulose als polymeres Bindemittel verwendet wird, welche kommerziell erhältlich ist von The Dow Chemical Company unter der Handelsbezeichnung METHOCEL K3PLV.
b) Pulvergranulierung
Der in Schritt a) hergestellte Schaum wird zum Granulieren von 1500 g eines Pulvergemischs verwendet, welches aus 30,2 Prozent POLYOX^TM Wasserlöslichem Harzcoagulant NF (Water-Soluble Resin Coagulant), 40,2 Prozent Diphenhydramin HCl, 15,1 Prozent Avicel PH102 mikrokristalliner Cellulose und 14,5 Prozent ungemahlenem Dicalciumphosphatdihydrat besteht. Das POLYOX wasserlösliche Harzcoagulant NF ist kommerziell erhältlich von Union Carbide Corporation, einem Tochterunternehmen von The Dow Chemical Company, und weist ein Molekulargewicht im Gewichtsdurchschnitt Mw von 5.000.000 und eine Viskosität von 5.500-7.500 mPa·s auf, gemessen als eine Lösung von 1 Gewichtsprozent bei 25 °C. Die Granulierung wird wie in Schritt b) der Beispiele 1-16) beschrieben durchgeführt. Das Pulver weist eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 150 Mikrometer auf. Details hinsichtlich des Granulierungsverfahrens sind in der nachstehenden Tabelle 5 aufgelistet. Tabelle 5
In allen in der vorausgehenden Tabelle 5 aufgelisteten Beispielen wird eine gute Qualität der erzeugten Körner im Chargenverfahren, dem abgestuften Chargenverfahren und im kontinuierlichen Verfahren erreicht. Es sind keine großen Klumpen an agglomeriertem Pulver oder Bereiche mit trockenen, nicht-agglomerierten Pulvern sichtbar.
Beispiele 25-26 sowie Vergleichsbeispiele C und D
a) Herstellung des Schaums
Schaum wird wie in den vorausgehenden Beispielen 1-16 hergestellt, mit der Ausnahme dass eine wässrige Lösung mit der in der nachstehenden Tabelle 6 aufgelisteten Zusammensetzung hergestellt wird und zur Schaumerzeugung verwendet wird. In den Vergleichsbeispielen C und D wird eine wässrige Zusammensetzung aus 0,5 Prozent Natriumlaurylsulfat (SLS)-oberflächenaktivem Mittel verwendet. In den Beispielen 25 und 26 wird eine wässrige Zusammensetzung aus 0,5 Prozent Natriumlaurylsulfat oberflächenaktivem Mittel (SLS) und 2,0 Prozent CELLOSIZE^TM QP3L-Hydroxyethylcellulose verwendet.
b) Pulvergranulierung
Der in Schritt a) erzeugte Schaum wird zur Granulierung von 1200 g eines Pulvergemischs verwendet, bestehend aus 38 Prozent Natriumlaurylsulfat (SLS)-oberflächenaktivem Mittel, 40 Prozent Zeolit, Typ A mit einer Partikelgröße von weniger als 5 Mikrometern, 11 Prozent Natriumcarbonat und 11 Prozent Acrylsäure/Maleinsäurecopolymer mit einem Molekulargewicht Mw im Gewichtsmittel von 70.000. Die Granulierung wird durchgeführt wie in Schritt b) der Beispiele 1-16 beschrieben. Das Pulver weist eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 200 Mikrometer auf. Details hinsichtlich der Pulvergranulierung sind in der nachstehenden Tabelle 6 aufgelistet. Tabelle 6

¹, bezogen auf das Gesamtgewicht an trockenem Pulver

In den Beispielen 25 und 26, welche in der vorausgehenden Tabelle 6 aufgelistet sind, wird eine gute Qualität der erzeugten Körner im Chargenverfahren und dem kontinuierlichen Verfahren erreicht. Es sind keine großen Klumpen an agglomeriertem Pulver oder Bereiche mit trockenen nicht-agglomerierten Pulvern sichtbar.
Die Körner der Vergleichsbeispiele C und D sind von unzureichender Qualität. Sie sind sehr viel bröckeliger als die Körner der Beispiele 25 und 26 und setzen eine signifikante Menge Staub frei.
Beispiele 27-33
a) Herstellung des Schaums
Schaum wird wie in den vorausgehenden Beispielen 1-16 hergestellt, mit der Ausnahme, dass eine wässrige Lösung mit der Zusammensetzung, welche in der nachstehenden Tabelle 7 aufgelistet ist, hergestellt wird und zur Schaumerzeugung verwendet wird.
b) Pulvergranulierung
Der in Schritt a) erzeugte Schaum wird zur Granulierung von 1,5 kg eines Pulvergemischs verwendet, welches aus 71,7 Prozent des Arzneimittels Acetaminophen (60 Mesh), 17,7 Prozent FFL-316 schnell fließende Lactose, 5,3 Prozent Avicel PH102 mikrokristalline Cellulose und 5,3 Prozent vorgelatinisierte Kornstärke, kommerziell erhältlich von Colorcon (West Point, PA, USA) als Stärke 1500, besteht.
Die Granulierung wird wie in Schritt b) der Beispiele 1-16 beschrieben. Das Pulver weist eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als 200 Mikrometer auf. Details hinsichtlich der Pulvergranulierung sind in der nachstehenden Tabelle 7 aufgelistet.
c) Verpressung von Tabletten
Die granulierten Pulver der Beispiele 27C-33C werden gemischt mit 3,1 Prozent Croscarmellose-Natrium und 0,5 Prozent Magnesiumstearat, bezogen auf das Trockenpulvergemisch, welches in Absatz b) der vorausgehenden Beispiele 27-33 verwendet wird. Die Tabletten werden unter Verwendung einer Manesty Beta Rundläuferablettenpresse aus den hergestellten Mischungen verpresst. Die Tabletten weisen eine sofortige Freisetzung des Arzneimittels Acetaminophen auf. Die Arzneimittelfreisetzungen der hergestellten Tabletten werden verglichen und sind graphisch dargestellt in 4.

Claims

Verfahren zum Dispergieren eines Fluids in Feststoffpartikeln, umfassend die Schritte a) Inkontaktbringen eines Gases mit einer Fluidzusammensetzung, umfassend i) von 0,01 bis 30 Gewichtsprozent eines Polymers mit einem Molekulargewicht im Gewichtsmittel von wenigstens 10000 und ii) von 99,99 bis 70 Gewichtsprozent eines flüssigen Verdünnungsmittels, bezogen auf das Gesamtgewichts des Polymers i) und des flüssigen Verdünnungsmittels ii), zur Herstellung eines Schaums und b) Inkontaktbringen des hergestellten Schaums mit Feststoffpartikeln einer durchschnittlichen Größe von weniger als 2500 Mikrometer, wobei das Gewichtsverhältnis zwischen dem Schaum und den Feststoffpartikeln von 1:20 bis 1:0,2 ist, wobei die Fluidzusammensetzung ein Arzneimittel umfasst oder die Feststoffpartikel ein Arzneimittel umfassen oder die Fluidzusammensetzung und die Feststoffpartikel ein Arzneimittel umfassen.
Verfahren zum Dispergieren eines Fluids in Feststoffpartikeln, umfassend die Schritte a) Inkontaktbringen eines Gases mit einer Fluidzusammensetzung, umfassend i) von 0,01 bis 30 Gewichtsprozent eines Polymers mit einem Molekulargewicht im Gewichtsmittel von wenigstens 10000 und ii) von 99,99 bis 70 Gewichtsprozent eines flüssigen Verdünnungsmittels, bezogen auf das Gesamtgewichts des Polymers i) und des flüssigen Verdünnungsmittels ii), zur Herstellung eines Schaums und b) Inkontaktbringen des hergestellten Schaums mit Feststoffpartikeln einer durchschnittlichen Größe von weniger als 2500 Mikrometer, wobei das Gewichtsverhältnis zwischen dem Schaum und den Feststoffpartikeln von 1:20 bis 1:0,2 ist, wobei die Feststoffpartikel pharmazeutische Hilfsstoffe sind.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei in Schritt b) die Feststoffpartikel wenigstens teilweise mit dem Schaum beschichtet werden.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Feststoffpartikel agglomeriert werden.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Fluidzusammensetzung ein Bindemittel für die Feststoffpartikel umfasst und in Schritt b) ein gekörntes Material durch Inkontaktbringen des Schaums mit den Feststoffpartikeln und agglomerierenden Partikeln hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei das hergestellte gekörnte Material getrocknet wird und zu einem Material mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 10 bis 10.000 Mikrometern verarbeitet wird.
Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, wobei die Feststoffpartikel ein Pulver mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als 1000 Mikrometern sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Polymer i) Gummi arabicum, Xanthangummi, Karayagummi, Tragantgummi, Ghattigummi, Guargummi, ein Exudatgummi, ein Meeresalgengummi, ein Saatgummi, ein mikrobieller Gummi, Carragenan, Dextran, Gelatine, ein Alginat, ein Pectin, eine Stärke, ein Polysaccharid, ein Stärkederivat, ein Guarderivat, ein Xanthanderivat, ein Polyalkylenoxid; ein Homo- oder Copolymer von Ethylenimin, Acrylsäure oder ein Salz davon, Acrylamid, Vinylalkohol, Vinylacetat, Vinylpyrrolidon, Vinyloxazolidon, Vinylmethyloxazolidon, Ethylensulfonsäure, Vinylamin, Vinylpyridin, ein Alkylglycol oder ein Oxyethylenalkylether oder ein Gemisch von zwei oder mehreren dieser Polymere ist.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Polymer i) ein Celluloseether oder ein Celluloseester ist.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Gas in Kontakt gebracht wird mit einer wässrigen Zusammensetzung, umfassend von 0,01 bis 30 Gewichtsprozent eines wasserlöslichen Celluloseethers bezogen auf das Gesamtgewicht des Celluloseethers und Wasser.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Fluidzusammensetzung und der Schaum kein anderes oberflächenaktives Mittel als das Polymer i) umfassen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei der Schaum ein auf Wasser basierender Luftschaum ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die pharmazeutischen Hilfsmittel Lactose, Dicalciumphosphat oder mikrokristalline Cellulose sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei Schritt b) ausgeführt wird in einer Mischungsvorrichtung, welche in Betrieb genommen wird, nachdem die Feststoffpartikel und der Schaum der Mischungsvorrichtung zugeführt worden sind.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei die Feststoffpartikel der Mischungsvorrichtung zugeführt werden, Schaum auf den Feststoffpartikeln platziert wird und die Mischungsvorrichtung anschließend in Betrieb genommen wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei Schritt b) ausgeführt wird in den Unterschritten bi) Zuführen der Feststoffpartikel und eines Schaumanteils zu einer Mischungsvorrichtung, bii) Inbetriebnahme der Mischungsvorrichtung zum Dispergieren des Schaumanteils in den Feststoffpartikeln, biii) Anhalten des Betriebs der Mischungsvorrichtung, biv) Zuführen eines weiteren Schaumanteils zu der Mischungsvorrichtung, bv) Inbetriebnahme der Mischungsvorrichtung zum Dispergieren des Schaumanteils in den Feststoffpartikeln, bvi) Anhalten des Betriebs der Mischungsvorrichtung und mehrmalige Wiederholung der Schritte biv) bis bvi).
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei in Schritt b) die Feststoffpartikel einer Mischungsvorrichtung zugeführt werden und Schaum kontinuierlich oder in Teilen zu der Mischungsvorrichtung zugegeben wird, während die Mischungsvorrichtung in Betrieb ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei Schritt b) durchgeführt wird in einer Mischungsvorrichtung mit niedriger Scherbeanspruchung, einem Fließbettgranulator, einer Rollenpresse oder einem Sprühtrockner.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer kontrollierten Arzneimittelfreisetzung hergestellt wird.
Verfahren zur Herstellung einer Tablette, wobei ein körnchenförmiges Material gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 19 hergestellt wird und zu einer Tablette verpresst wird.