JP4477354B2 - 乾癬を含む様々な疾患を処置するための薬草組成物、その調製方法およびそのような疾患を処置するための方法 - Google Patents
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Description
本明細書を通して使用される次の略語/符号は、次の通りである:
[1]:植物Argemone mexicanaの葉および/または茎ならびに植物Cuminum cyminumの果実の水性(水)抽出物、
[2]:植物Argemone mexicanaの葉および/または茎ならびに植物Cuminum cyminumの果実の水性(水)抽出物を凍結乾燥させると得られる乾燥粉末、
[3]:植物Argemone mexicanaの葉および/または茎の水性(水)抽出物を凍結乾燥させると得られる乾燥粉末、
[4]:植物Cuminum cyminumの果実の水性(水)抽出物を凍結乾燥させると得られる乾燥粉末、
[5]:植物Argemone mexicanaの葉および/または茎の水性(水)抽出物のn-ブタノール可溶性分画、
[6]:植物Argemone mexicanaの葉および/または茎の水性(水)抽出物のメタノール可溶性分画、
[7]:植物Argemone mexicanaの葉および/または茎の水性(水)抽出物のメタノール不溶性分画。
Raychudhuri,S.K.等、2001年 Raychaudhuri,S.P.等、1999年 Raychudhuri,S.P.等、2001年
i)乾癬斑、滴状乾癬、膿疱性乾癬、爪の乾癬を含む乾癬;皮膚炎および強皮症;湿疹;乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、クローン病、多発性硬化症、過敏性腸疾患、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスおよびシェーグレン症候群などの炎症性疾患および他の自己免疫疾患;ぜん息および慢性閉塞性肺疾患などのアレルギーを処置および予防する際に有用な新規の薬草組成物;
ii)安全で、よく許容され、非毒性で、有害作用または副作用が最小限で可逆性であり、さらに重要なことには、治療計画の完了後に、疾患の再発または回帰を最小限に抑える薬草組成物;
iii)活性成分として、植物Argemone mexicanaの葉および/または茎から得られる水性、エタノール性または水性-エタノール性抽出物を、植物Cuminum cyminumの果実から得られる水性、エタノール性または水性-エタノール性抽出物と組み合わされた形で、薬剤として許容される担体と共に含有し、抗乾癬活性に関与することが知られているインビトロおよびインビボで免疫学的および薬理学的な有用な活性、免疫抑制、リンパ球増殖の阻害、IL-2阻害などのサイトカイン変調、IFNγの阻害、IL-10の誘発、ケラチノサイト増殖の阻害、角質溶解活性、内皮細胞増殖の阻害、ICAM-1などの細胞接着分子発現の阻害、MESTの阻害およびp60srcチロシンキナーゼなどの酵素の阻害を示す薬草組成物;または
iv)活性成分として、植物Argemone mexicanaの葉および/または茎から得られる水性、エタノール性または水性-エタノール性抽出物から得られるn-ブタノール可溶性分画、メタノール-可溶性分画またはメタノール不溶性分画を、薬剤として許容される担体と共に含有し、抗乾癬活性に関与することが知られているインビトロおよびインビボで免疫学的および薬理学的な有用な活性、免疫抑制、リンパ球増殖の阻害、IL-2阻害などのサイトカイン変調、IFNγの阻害、IL-10の誘発、ケラチノサイト増殖の阻害、角質溶解活性、内皮細胞増殖の阻害、ICAM-1などの細胞接着分子発現の阻害、MESTの阻害およびp60srcチロシンキナーゼなどの酵素の阻害を示す薬草組成物;または
v)インビトロでのヒトケラチノサイト増殖阻害、ヒト真皮微小血管内皮細胞(HDMEC)増殖阻害およびマイトジェン誘発リンパ球増殖阻害特性を有し、したがって、免疫抑制が必要とされる乾癬および関連する疾患を処置するために有用な、アルカロイド、フラボノイド、有機酸、アミノ酸、糖および塩からなる混合物を含む植物Argemone mexicanaの葉および/または茎から得られる水性、エタノール性または水性-エタノール性抽出物を含有する新規の組成物。ヒト真皮微小血管内皮細胞(HDMEC)増殖阻害は、過剰な血管形成が存在する腫瘍状態のために使用することもできる;
vi)インビトロでのヒトケラチノサイト増殖阻害、ヒト真皮微小血管内皮細胞(HDMEC)増殖阻害およびマイトジェン誘発リンパ球増殖阻害特性を有し、したがって、免疫抑制が必要とされる乾癬および関連する疾患を処置するために有用な、アルカロイド、フラボノイド、有機酸、アミノ酸、糖および塩からなる混合物を含む植物Argemone mexicanaの葉および/または茎から得られる水性抽出物から得られるn-ブタノール可溶性分画、メタノール可溶性分画またはメタノール不溶性分画を含有する新規の組成物。ヒト真皮微小血管内皮細胞(HDMEC)増殖阻害は、過剰な血管形成が存在する腫瘍状態のために使用することもできる;
vii)乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、クローン病、多発性硬化症、過敏性腸疾患、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスおよびシェーグレン症候群などの自己免疫疾患、ぜん息および慢性閉塞性肺疾患などのアレルギーならびに関連する症状の際に使用するための、(インターロイキン-2)IL-2、(インターフェロンγ)IFNγ阻害特性に仲介される抗乾癬活性を有する、アルカロイド、フラボノイド、有機酸、アミノ酸、糖および塩からなる混合物を含む植物Argemone mexicanaの葉および/または茎から得られる水性、エタノール性または水性-エタノール性抽出物を含有する新規の組成物;
viii)乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、クローン病、多発性硬化症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスおよびシェーグレン症候群などの自己免疫疾患、ぜん息および慢性閉塞性肺疾患などのアレルギーならびに関連する症状の際に使用するための、(インターロイキン-2)IL-2、(インターフェロンγ)IFNγ阻害特性に仲介される抗乾癬活性を有する、アルカロイド、フラボノイド、有機酸、アミノ酸、糖および塩からなる混合物を含む植物Argemone mexicanaの葉および/または茎から得られる水性抽出物から得られるn-ブタノール可溶性分画、メタノール可溶性分画またはメタノール不溶性分画を含有する新規の組成物;
ix)乾癬を処置および予防するために有用なインターロイキン-10(IL-10)誘発因子特性を有する、アルカロイド、フラボノイド、有機酸、アミノ酸、糖および塩からなる混合物を含む植物Argemone mexicanaの葉および/または茎から得られる水性、エタノール性または水性-エタノール性抽出物を含有する新規組成物;
x)乾癬を処置および予防するために有用なインターロイキン-10(IL-10)誘発因子特性を有する、アルカロイド、フラボノイド、有機酸、アミノ酸、糖および塩からなる混合物を含む植物Argemone mexicanaの葉および/または茎から得られる水性抽出物から得られるn-ブタノール可溶性分画、メタノール可溶性分画またはメタノール不溶性分画を含有する新規組成物;
xi)乾癬を処置および予防するために有用なp70srcチロシンキナーゼ阻害を有する、アルカロイド、フラボノイド、有機酸、アミノ酸、糖および塩からなる混合物を含む植物Argemone mexicanaの葉および/または茎から得られる水性、エタノール性または水性-エタノール性抽出物を含有する新規組成物;
xii)乾癬を処置および予防するために有用なp70srcチロシンキナーゼ阻害を有する、アルカロイド、フラボノイド、有機酸、アミノ酸、糖および塩からなる混合物を含む植物Argemone mexicanaの葉および/または茎から得られる水性抽出物から得られるn-ブタノール可溶性分画、メタノール可溶性分画またはメタノール不溶性分画を含有する新規組成物;
xiii)乾癬を処置および予防するために有用な、リンパ球、単球および好中球の輸送を含む、免疫細胞の阻害に使用するための内皮細胞上での(細胞間接着分子-1)ICAM-1細胞接着分子の発現阻害を有する、アルカロイド、フラボノイド、有機酸、アミノ酸、糖および塩からなる混合物を含む植物Argemone mexicanaの葉および/または茎から得られる水性、エタノール性または水性-エタノール性抽出物を含有する新規組成物;
xiv)乾癬を処置および予防するために有用な、リンパ球、単球および好中球の輸送を含む、免疫細胞の阻害に使用するための内皮細胞上での(細胞間接着分子-1)ICAM-1細胞接着分子発現阻害を有する、アルカロイド、フラボノイド、有機酸、アミノ酸、糖および塩からなる混合物を含む植物Argemone mexicanaの葉および/または茎から得られる水性抽出物から得られるn-ブタノール可溶性分画、メタノール可溶性分画またはメタノール不溶性分画を含有する新規組成物;
xv)乾癬ならびに、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、クローン病、多発性硬化症、過敏性腸疾患、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群などの他の自己免疫疾患、ぜん息および慢性閉塞性肺疾患などのアレルギーおよび関連する症状を処置および予防するために有用なマウス耳腫脹試験(mouse ear swelling test)でのインビボ免疫抑制活性を有する、アルカロイド、フラボノイド、有機酸、アミノ酸、糖および塩からなる混合物を含む植物Argemone mexicanaの葉および/または茎から得られる水性、エタノール性または水性-エタノール性抽出物を含有する新規組成物;
xvi)乾癬ならびに、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、クローン病、多発性硬化症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群などの他の自己免疫疾患、ぜん息および慢性閉塞性肺疾患などのアレルギーおよび関連する症状を処置および予防するために有用なマウス耳腫脹試験でのインビボ免疫抑制活性を有する、アルカロイド、フラボノイド、有機酸、アミノ酸、糖および塩からなる混合物を含む植物Argemone mexicanaの葉および/または茎から得られる水性抽出物から得られるn-ブタノール可溶性分画、メタノール可溶性分画またはメタノール不溶性分画を含有する新規組成物;
xvii)粗いペーストの形である植物Argemone mexicanaの葉および茎をそれぞれ水、エタノールまたはこれらの混合物で抽出する工程と、この抽出物を乾燥させて、粉末を得る工程とを含む、植物Argemone mexicanaの葉および/または茎から水性、エタノール性または水性-エタノール性抽出物を選択的に調製する方法;
xviii)いずれも粗いペーストの形である植物Argemone mexicanaの葉および/または茎をならびに植物Cuminum cyminumの果実をそれぞれ水、エタノールまたはこれらの混合物で抽出する工程を含む、植物Cuminum cyminumの果実から得られる水性抽出物と場合によって組み合わされた形の植物Argemone mexicanaの葉および/または茎からの水性、エタノール性または水性-エタノール性抽出物を選択的に調製する方法;
xix)植物Argemone mexicanaの葉および/または茎の水性抽出物を、n-ブタノールと水との間に分配する工程を含む、アルカロイド、フラボノイドおよび他の有機化合物からなる混合物を含む植物Argemone mexicanaの葉および/または茎のn-ブタノール可溶性分画を選択的に調製する方法;
xx)植物Argemone mexicanaの葉および茎をn-ブタノールと水との間に分配して得られた水性層にメタノールを加える工程と、沈殿した固体を分離する工程とを含む、アミノ酸、有機酸および塩からなる混合物を含む植物Argemone mexicanaの葉および/または茎のメタノール可溶性分画を選択的に調製する方法。上澄み溶液は、メタノール可溶性分画を含有する;
xxi)植物Argemone mexicanaの葉および/または茎をn-ブタノールと水との間に分配して得られた水性層にメタノールを加える工程と、沈殿した固体を分離する工程とを含む、有機酸、糖および塩からなる混合物を含む植物Argemone mexicanaの葉および/または茎のメタノール不溶性分画を選択的に調製する方法。沈殿した固体は、乾燥させ、水中に再溶解させると、メタノール不溶性分画を構成する;
xxiii)簡単で、有効かつ対費用効果の高い、粗いペーストの形である植物Argemone mexicanaの葉および/または茎から水性、エタノール性または水性エタノール性抽出物を選択的に調製する方法;
xxiv)植物Argemone mexicanaの葉および/または茎の水性抽出物を、n-ブタノールと水との間に分配する工程を含む、簡単で、有効かつ対費用効果の高い、アルカロイド、フラボノイドおよび他の有機化合物からなる混合物を含む植物Argemone mexicanaの葉および/または茎のn-ブタノール可溶性分画を選択的に調製する方法;
xxv)植物Argemone mexicanaの葉および/または茎をn-ブタノールと水との間に分配して得られた水性層にメタノールを加える工程と、沈殿した固体を分離する工程とを含む、アミノ酸、有機酸および塩からなる混合物を含む植物Argemone mexicanaの葉および/または茎のメタノール可溶性分画を選択的に調製する方法。この上澄み溶液は、簡単で、有効かつ対費用効果の高いメタノール可溶性分画を構成する;
xxvi)植物Argemone mexicanaの葉および/または茎をn-ブタノールと水との間に分配して得られた水性層にメタノールを加える工程と、沈殿した固体を分離する工程とを含む、有機酸、糖および塩からなる混合物を含む植物Argemone mexicanaの葉および/または茎のメタノール不溶性分画を選択的に調製する方法。沈殿した固体は、乾燥させ、水中に再溶解させると、簡単で、有効かつ対費用効果の高いメタノール不溶性分画を構成する;
xxvii)ホスホジエステラーゼ(III、IVおよびV)阻害および5-リポキシゲナーゼ阻害などの酵素阻害を行う植物Cuminum cyminumの果実から得られる水性、エタノール性または水性-エタノール性抽出物;
xxviii)植物Cuminum cyminumの果実をそれぞれ水、エタノールまたはこれらの混合物で抽出する工程と、この抽出物を乾燥させて、粉末を得る工程とを含む、植物Cuminum cyminumの果実から得られる水性、エタノール性または水性-エタノール性抽出物を調製する方法;
xxix)アルカロイド、フラボノイド、有機酸、アミノ酸、糖および塩からなる混合物を含む植物Argemone mexicanaの葉および/または茎の水性、エタノール性または水性-エタノール性抽出物を、薬剤として許容される賦形剤と共に含有する新規組成物を調製する方法;
xxx)アルカロイド、フラボノイド、有機酸、アミノ酸、糖および塩からなる混合物を含む植物Argemone mexicanaの葉および/または茎の水性、エタノール性または水性-エタノール性抽出物を、植物Cuminum cyminumの果実から得られる水性抽出物と場合によって組み合わされた形で、薬剤として許容される担体と共に含有する新規組成物を調製する方法;
xxxi)植物Argemone mexicanaの葉および/または茎の水性抽出物から得られるn-ブタノール可溶性分画、メタノール可溶性分画またはメタノール不溶性分画を、薬剤として許容される担体と共に含有する新規組成物を調製する方法;
xxxii)治療的有効量の本発明の新規組成物を患者に経口で、または局所塗布で投与することを含む、乾癬ならびに、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、クローン病、多発性硬化症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、ぜん息および慢性梗塞性肺疾患などのアレルギーなどの他の疾患を処置する方法
を提供する。
1)植物:Argemone mexicana
本発明で使用される植物は、Argemone mexicanaである。好ましい植物は、Argemone mexicana Linnであり、後記では、Argemone mexicanaと称する。この薬草は、高度1500mまでのインド全域に帰化している、農地および荒地に存在する非常に一般的な雑草である。成長した植物は、高さ1.2mまでの直立で、棘のある一年生の薬草である。葉は、無柄で、半抱茎で、曲がりくねって羽状に分裂しており、縁、中央脈および葉脈下の部分でとげ状であり、花は、黄色で、直径2.5〜7.5cmであり、朔は、楕円または楕円-棘状、まれには棘がなく、種は小さく、丸く、黒褐色で、深く網状に小陥没がある。
i)プロトピン(protopine)、硝酸プロトピン、ベルベリン、硝酸ベルベリン、クリプトピン、アロクリプトピン、コプチシン(coptisine)、サンギナリン、ジヒドロサンギナリン、ノルサンギナリン、6-アセトニルジヒドロサンギナリン、ジヒドロケレリトリン、ケレリトリン、ノルケレリトリン、6-アセトニルジヒドロケレリトリン、(-)ケイランチホリン(cheilanthifoline)、(-)-β-スクレリン(scoulerine)メトヒドロキシド、(-)-α-スチロピンメトヒドロキシド、6-アセトニルジヒドロサンギナリン、(-)-α-テトラヒドロパルマチン(palmatine)メトヒドロキシド、レチクリン(reticuline)、タリホリン(thalifoline)、ムラミン(muramine)、アルゲモニン(argemonine)、ノルアルゲミニン、ヘレリトリン(helleritrine)およびオキシヒドラスチニンなどのアルカロイド;
ii)イソルマネチン(isorhmanetin)、イソラムネチン-3-グルコシドおよびイソラムネチン-3,7-ジグルコシドなどのフラボノイド;
iii)パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、オレイン酸、リノール酸、ラウリン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ヘキサデセン酸およびリシノール酸、11-オキソ-トリアコンタン酸および11-ヒドロキシトリアコンタン酸などの脂肪酸;
iv)ヒスチジン、リシン、グルタミン酸、グリシン、アラニン、ロイシン、バリン、フェニルアラニン、チロシン、トレオニン、アルギニン、セリン、アスパラギン、システイン、メチオニン、トリプトファン、ヒドロキシプロリン、プロリンおよびアスパラギン酸などのアミノ酸;
v)グルコースおよびフルクトースおよびグリコシドなどの炭水化物;
vi)コハク酸、クエン酸、酒石酸およびリンゴ酸などの有機酸;および
vii)セリルアルコール、β-シトステロール、硝酸カリウム、リン酸カルシウムおよび硫酸カルシウムなどの他の化合物
が含まれる。
本発明の抽出物は、植物Argemone mexicanaの葉および/または茎から取得する。好ましくは、新鮮な葉を集める。葉および茎を、水で洗浄し、粉末化し、ブレンドしてペーストにする。
植物Argemone mexicanaの葉および/または茎の水性抽出物を分別する手順は、多段の液液分配クロマトグラフィー、沈殿および抽出物の乾燥を介して達成され、主要な成分として実質的に異なる群の化合物を有する複数の分画をもたらす。
i)メタノール可溶性分画[6]:290〜340
ii)メタノール不溶性または水溶性分画[7]:350〜380
の全塩基価を含有する。
植物Argemone mexicanaの葉および/または茎から得られる前記の抽出物および分画は、マイトジェン誘発リンパ球増殖阻害、ヒトケラチノサイト増殖阻害、HDMEC増殖阻害、IL-2、IFNγなどのサイトカイン阻害、IL-10などのサイトカイン誘発、p70srcチロシンキナーゼ酵素阻害、内皮細胞での1CAM-1発現阻害およびマウス耳腫脹試験での免疫抑制を示す。前記のように、前記の抽出物および分画の免疫変調特性は、新規であり、したがってこれまで知られてなく、このことが、本発明の重要な態様を成している。この抽出物および分画は、乾癬、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、過敏性腸症候群、強皮症、ぜん息、慢性梗塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎およびアレルギーなどの一定の徴候を処置する際に有用である。示される活性は、免疫抑制で有用である。免疫抑制活性は、乾癬の処置に関与すると考えられている。
抽出物および分画[3、5および6]の急性毒性(LD50)を、マウスおよびラットで、経口および静脈内経路で評価した。1用量および1経路当りそれぞれの種類からの10匹の動物からなる群に投薬し、結果を、15日目に算出した。
マウスp.o.のLD0 : >5000mg/体重kg、
マウスi.v.のLD50 : >1000mg/体重kg(死亡率50%)
ラットp.o.のLD0 : >5000mg/体重kg、
ラットi.v.のLD50 : >1000mg/体重kg(死亡率50%)。
i.v.経路により投与すると、用量に依存して、傾眠、多呼吸、痙攣(convulscence)および全身衰弱が記録された。翌日には、動物は正常であった。生き残った動物では、尾の抜け落ちが観察された。
p.o.で投薬されたマウスおよびラットでは、症状は観察されなかった。
マウスp.o.のLD0 : >5000mg/体重kg、
マウスi.v.のLD50 : >5000mg/体重kg
p.o.で投薬されたマウスでは、症状が観察されなかった。
マウスp.o.のLD0 : >5000mg/体重kg、
マウスi.v.のLD50 : >5000mg/体重kg
p.o.で投薬されたマウスでは、症状が観察されなかった。
本発明の新規の組成物は、経口投与に適するように、または局所塗布に適すように調製することができる。
Argemone mexicanaおよびCuminum cyminumの抽出物を含有する組成物
通常の組成物では、組成物1gmまたはmlあたりの成分の濃度は:
植物Argemone mexicanaの葉および/または茎からの抽出物:10〜50%、
植物Cuminum cyminumの果実からの抽出物:60〜90%、
または組成物1gmまたはml当り2mgから100mgである。
この組成物は、1日当り50mgから5000mg、好ましくは1000mgの範囲の量で、Argemone mexicanaの葉および/または茎の抽出物[3]を含有してよい。
この組成物は、1日当り5mgから200mgの範囲、好ましくは40mgの量のn-ブタノール可溶性分画[5];1日当り25mgから2550mgの範囲、好ましくは550mgの量のメタノール可溶性分画[6];1日当り5mgから1250mgの範囲、好ましくは280mgの量のメタノール不溶性分画[7]を含有してよい。
ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールおよびキシリトールなどの糖;トウモロコシデンプン、タピオカデンプンおよび馬鈴薯デンプンなどのデンプン;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体;リン酸二カルシウムおよびリン酸三カルシウムなどのリン酸カルシウム;硫酸ナトリウム;硫酸カルシウム;ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール;ステアリン酸;落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油およびトウモロコシ油などの植物油;非イオン性、カチオン性およびアニオン性界面活性剤;エチレングリコールポリマー;βシクロデキストリン;脂肪族アルコール;加水分解された穀類固体;さらに、他の非毒性相容性充填剤;結合剤;崩壊剤;緩衝剤;防腐剤;酸化防止剤;滑剤;着香剤および薬剤処方で通常使用されるものなどが含まれる。
i)植物Argemone mexicanaの葉および/または茎の水性抽出物265mg+ラクトース282.25mgおよびコロイド状二酸化ケイ素275mg、
ii)植物Argemone mexicanaの葉および/または茎の水性抽出物のメタノール可溶性分画550mg+ラクトース146.85mgおよびコロイド状二酸化ケイ素3.15mg、
iii)植物Argemone mexicanaの葉および/または茎の水性抽出物のメタノール可溶性分画280mg+ラクトース366.75mgおよびコロイド状二酸化ケイ素3.25mg、
iv)植物Argemone mexicanaの葉および/または茎の水性抽出物のn-ブタノール可溶性分画40mg+ラクトース646.55mgおよびコロイド状二酸化ケイ素3.45mg。
1種または複数の活性成分、ラクトースおよびコロイド状二酸化ケイ素を均一になるまでブレンドする。これを、サイズ"00"の硬質ゼラチンカプセルに充填する。処理領域を理想的には、RH40±5%で、18〜22℃に維持する。
Argemone mexicanaの葉または茎の水性抽出物:5gm
水:100ml
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC):4gm
を含有してよい。前記の成分を、徐々にブレンドして、滑らかなゲルを得た。
(実施例1)
植物Argemone mexicanaの新鮮な葉を集め、水で洗浄した。10〜12枚(20.24gm)を、植物Cuminum cyminumの果実10.09gmおよび水50mlと混合した。この混合物をペーストになるまで粉砕した。この混合物全体を、モスリン布で濾過した。濾液、[1]を、単一用量として患者に投与することができる。抽出物を凍結乾燥させると、緑色がかった褐色の粉末として[1]の8.42%を得ることができる。
(実施例2)
乾癬面積および重度指数(PASI)スコアを、乾癬の重度を記載するために手ごろな簡易化として長期間にわたって持続した。臨床では大半の研究者がPASIスコアを使用するが、これは、所定の処置プロトコルの有効性を評価するために、病変皮膚の全体表面積、さらにエリトレマー(erythrema)の程度、剥離および厚さを考慮する。乾癬を処置するための本発明による組成物の有効性を、臨床試験の間に、治療計画内で2週間おきに、PASIスコアを算出することにより評価した。
(実施例3)
成熟したArgemone mexicanaを、開花している状態の間に集めた。新鮮な植物の葉および/または茎を、柄、花、果実および種から分離した。これらを洗浄し、ペーストになるまで粉砕した。
p70srcチロシンキナーゼ、p56lynチロシンキナーゼ、5-リポキシゲナーゼ、ホスホジエステラーゼ(PDE)III、PDE IV、PDE Vおよびサイクリン依存性キナーゼ(CDK)1などの様々な酵素阻害が、CEREP(USA)で行われた。IL-2、IFNγ、IL-10などのサイトカインアッセイ、ConA誘発マウス脾細胞増殖阻害などのリンパ球増殖阻害、HDMEC増殖、内皮細胞ICAM-1発現、ケラチノサイト増殖およびマウスでのMEST、モルモットでのDTHなどの他のインビボ活性を、下記の実施例IIIに記載する。様々な抽出物の生物活性を、表-4に示す。
(実施例4)
Cuminum cyminumの果実27.5kgを採取し、粉末になるまで粉砕した。水82.5リットルを加えた。容器をふたで覆い、約23〜27℃の室温で約16時間放置した。浸出の終了時に、バルブを開け、抽出物を集めた。浸出物を濾過し、遠心分離し、デカンテーションした。濾液を回転蒸発器上、40℃で真空下に1/5まで減らした。この抽出物をさらに凍結乾燥させると、褐色の粉末2.38kg(8.65%)、[4]が得られた。
(実施例5)
植物Argemone mexicanaの葉の水性抽出物25gmを、水375mlに溶かした。この組合せを攪拌し、遠心分離し、濾過した。濾液をn-ブタノール3×250mlで分配した。ブタノール層を水125mlで洗浄し、濃縮し、真空下に40℃で乾燥させると、n-ブタノール可溶性分画[5]1.5gm(5.97%)が得られた。
12-1:マイトジェン誘発リンパ球増殖阻害を評価する方法の記載
乾癬でのその処置可能性に関するArgemone mexicanaの分画の有効性を評価するために、免疫抑制剤としてのその役割を、インビトロでのマイトジェン誘発リンパ球増殖阻害アッセイで評価した。マイトジェン誘発リンパ球増殖阻害(Gougerot-Pocidalo,M.A.等、1988年;Dayton,J.S.等、1992年)を、インビトロ免疫抑制特性を評価するために使用した。
水性抽出物[3]は、78μg/mlのIC50で;n-ブタノール抽出物[5]は、34μg/mlで、さらに、メタノール可溶性抽出物[6]は、>200μg/mlで、メタノール不溶性抽出物[7]は、>80μg/mlで、ConA誘発リンパ球増殖阻害を示した。
乾癬でのその治療可能性に関して、Argemone mexicanaの分画の有効性を評価するために、インビトロでのヒトケラチノサイト増殖阻害でのその役割を、ヘキソサミニダーゼアッセイにより評価した(Raychudhuri,S.K.等、2001年)。
乾癬を治療する可能性に関して、植物Argemone mexicanaの分画の効力を評価するために、インビトロでのIL-2およびIFNγ阻害におけるその役割を、PHA誘発PBMC IL-2およびIFNγアッセイにより評価した(Brynskov,J.等、1990年;Ho,L.J.等、1999年)。
乾癬を処置する可能性に関して、Argemone mexicanaの抽出物および分画の効力を評価するために、インビトロでのIL-10誘発におけるその役割を、ConA誘発PBMC IL-10産生アッセイにより評価した(Raychaudhuri,S.P.等、1999年)。
乾癬を治療する可能性に関して、Argemone mexicanaの様々な分画の効力を評価するために、インビトロでのヒト内皮細胞ICAM-1発現におけるその役割を、ELISAにより評価した(Raychudhuri,S.P.等、2001年)。
乾癬を治療する可能性に関して、Argemone mexicanaの様々な分画の効力を評価するために、インビトロでのヒト内皮細胞増殖におけるその役割を、ヘキソサミニダーゼアッセイにより評価した(Raychudhuri,S.P.等、2001年)。
マウスでのDNFB誘発遅延型過敏性を阻害するその能力に関して、Argemone mexicanaの様々な抽出物および分画のインビボでの効力を評価するために、この標準的な手順を使用した(Cornacoff,J.B.等、1992年;Cornacoff,J.B.等、1988年)。
モルモットでの精製タンパク質誘導体(PPD)誘発遅延型過敏性を阻害するその能力に関して、様々な抽出物のインビボでの効力を評価するために、この標準的な手順を使用した。簡略に述べると、フロイント完全アジュバントと共に、PPD100μgでモルモットに真皮内感作をした。フロイント不完全アジュバントを含むPPD100μgからなる2回の後続のブースターを、1週間毎に行った。抽出および分画を様々な用量で経口投与した。PPD100μgを動物の真皮内に投与し、Varnierキャリパーを用いて皮膚の厚さを記録した。同じモルモットで、生理食塩水を注入された皮膚の厚さを引くことにより、皮膚厚の差を算出した。生理食塩水で感作された動物に対して、阻害パーセントを算出した。
Claims (46)
- 乾癬、ならびに乾癬斑、滴状乾癬、膿疱性乾癬、爪の乾癬、および乾癬性関節炎から選択される乾癬性疾患を処置するための経口投与および局所塗布用の薬草組成物であって、有機成分を含有する植物Argemone mexicanaの葉および/または茎からの有効量の抽出物を、薬剤として許容される担体と組み合わせて含み、目的とする免疫学的および薬理学的特性を示す組成物。
- 植物Cuminum cyminumの果実からの抽出物を薬剤として許容される担体と組み合わせてさらに含み、前記抽出物が目的とする免疫学的および薬理学的特性を示す、請求項1に記載の組成物。
- 前記植物Argemone mexicanaの葉および/または茎からの抽出物が、水抽出物、エタノール抽出物または水-エタノール抽出物であり、液体の形である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記植物Argemone mexicanaの葉および/または茎からの抽出物が、乾燥粉末である、請求項1に記載の組成物。
- 前記植物Cuminum cyminumの果実からの抽出物が、水抽出物、エタノール抽出物または水-エタノール抽出物であり、液体の形である、請求項2に記載の組成物。
- 前記植物Cuminum cyminumの果実からの抽出物が、乾燥粉末である、請求項2に記載の組成物。
- 前記植物Argemone mexicanaの葉および/または茎からの抽出物の量が、前記薬草組成物の重量の50から5000mgを構成し、前記組成物が、経口投与のために使用される、請求項1に記載の経口投与用の組成物。
- 前記植物Argemone mexicanaの葉および/または茎からの抽出物の量が、前記薬草組成物の10から50重量%を構成し、残りが、前記植物Cuminum cyminumの果実からの抽出物および/または薬剤として許容される担体からなり、前記組成物が、経口投与のために使用される、請求項2に記載の経口投与用の組成物。
- 前記植物Cuminum cyminumの果実からの抽出物が、50から90重量%の量で存在し、場合によって、残りが、薬剤として許容される担体からなる、請求項8に記載の組成物。
- 前記植物Argemone mexicanaの葉および/または茎からの抽出物の量が、前記薬草組成物の重量の2から100mgを構成し、残りが、前記植物Cuminum cyminumの果実からの抽出物および/または薬剤として許容される担体からなる、請求項2に記載の組成物。
- 前記植物Argemone mexicanaの葉および/または茎からの抽出物が、前記抽出物の0.5から10重量%を構成し、前記組成物が、局所塗布のために使用される、請求項1に記載の組成物。
- 錠剤、カプセル、シロップ、エリキシルおよび懸濁液の形である、請求項7または8に記載の組成物。
- 軟膏、クリーム、ローション、オイルまたは経皮薬物送達系の形である、請求項11に記載の組成物。
- 前記薬剤として許容される担体は、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールおよびキシリトールなどの糖;トウモロコシデンプン、タピオカデンプンおよび馬鈴薯デンプンなどのデンプン;ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー;白ロウ、カルナウバロウ;アニオン性乳化ロウ;白色ワセリン;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体;リン酸二カルシウムおよびリン酸三カルシウムなどのリン酸カルシウム;硫酸ナトリウム;硫酸カルシウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール;ステアリン酸;ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムなどのアルカリ土類金属ステアリン酸塩;ステアリン酸;落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油およびトウモロコシ油などの植物油;非イオン性、カチオン性およびアニオン性界面活性剤;エチレングリコールポリマー;β-シクロデキストリン;脂肪族アルコールおよび加水分解された穀類固体;非毒性相容性充填剤;結合剤;崩壊剤;緩衝剤;防腐剤;酸化防止剤;滑剤;ならびに着香剤から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 植物Argemone mexicanaの葉および/または茎から得られ、有機成分を含有する有効量の分画を、薬剤として許容される担体と組み合わせて含み、前記分画が、目的とする免疫学的および薬理学的特性を示す、乾癬ならびに乾癬斑、滴状乾癬、膿疱性乾癬、爪の乾癬、および乾癬性関節炎から選択される乾癬性疾患を処置するための経口投与または局所塗布用の組成物。
- 前記植物Argemone mexicanaの葉および/または茎からの抽出物から得られる前記分画が、n-ブタノール可溶性分画である、請求項15に記載の組成物。
- 前記植物Argemone mexicanaの葉および/または茎からの抽出物から得られる前記分画が、メタノール可溶性分画である、請求項15に記載の組成物。
- 前記植物Argemone mexicanaの葉および/または茎からの抽出物から得られる前記分画が、メタノール不溶性分画である、請求項15に記載の薬草組成物。
- 前記植物Argemone mexicanaの葉および/または茎からの抽出物から得られる前記分画が、水抽出物である、請求項15から18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記植物Argemone mexicanaの葉および/または茎からの抽出物から得られる前記分画が、乾燥粉末または粘性物質である、請求項15から18のいずれか一項に記載の組成物。
- 植物Argemone mexicanaの葉および/または茎から得られる前記n-ブタノール可溶性分画の量が、5mgから200mgである、請求項15または16に記載の組成物。
- 植物Argemone mexicanaの葉および/または茎から得られる前記メタノール可溶性分画の量が、25mgから2550mgである、請求項15または17に記載の組成物。
- 植物Argemone mexicanaの葉および/または茎から得られる前記メタノール不溶性分画の量が、5mgから1250mgである、請求項15または18に記載の組成物。
- 乾癬、ならびに乾癬斑、滴状乾癬、膿疱性乾癬、爪の乾癬、および乾癬性関節炎から選択される乾癬性疾患を処置するための経口投与および局所塗布用の薬草組成物を調製する方法において、
a)前記植物の葉または茎を水で洗浄する工程と、
b)前記植物の葉または茎を溶剤と共に粉砕して、葉または茎の粗いペーストを得る工程と、
c)続いて、前記粗いペーストを前記溶剤の存在下に室温で16時間冷浸または浸出する工程と、
d)続いて、前記植物の葉および茎に存在する前記有機成分を前記溶剤で抽出する工程と、
e)すべての溶剤抽出物を合わせる工程と、
f)合わせた溶剤抽出物を濾過する工程と、
g)工程(f)で得られた濾液を遠心分離する工程と、
h)濾液を1/5の容量まで濃縮する工程と、
i)場合によって、工程(h)から得られた濃縮物を凍結乾燥または噴霧乾燥させて、乾燥粉末を得る工程と、
j)所望の場合には、薬剤として許容される担体を加える工程、
とを含む方法。 - 前記溶剤を、水、エタノールまたはこれらの混合物から選択する、請求項24に記載の方法。
- 工程(h)で、前記溶剤を、回転蒸発器中、50℃未満の温度で蒸発させる、請求項24に記載の方法。
- 植物Argemone mexicanaの葉および/または茎からの前記抽出物の塩基価が、280から345である、請求項24に記載の方法。
- 前記抽出物を、液-液分配クロマトグラフィーに掛ける、請求項25に請求の方法。
- 前記担体を加える前に、
a.植物Argemone mexicanaの葉および/または茎から調製した水抽出物とn-ブタノールとを室温で混合し、この混合物を放置して、n-ブタノール層を分離する工程と、
b.工程(a)のプロセスを2回繰り返す工程と、
c.分離された水性層を別に保存する工程と、
d.有機成分を含有する3つの分離されたn-ブタノール抽出物をすべて合わせる工程と、
e.合わせたn-ブタノール抽出物を水で洗浄する工程と、
f.工程(e)の抽出物を蒸発、凍結乾燥または噴霧乾燥させることにより、前記n-ブタノール-可溶性分画の粘性物質を得る工程、
とを含む、請求項24に記載の方法。 - 工程(f)で、前記溶剤を、回転蒸発器中、50℃未満で蒸発させる、請求項29に記載の方法。
- 請求項17に記載の植物Argemone mexicanaの葉および/または茎の前記メタノール可溶性分画を調製する方法において、
a.請求項29の工程(c)からの前記分離された水性相を、その6から7倍容量のメタノールと混合する工程と、
b.沈殿した固体を遠心分離する工程と、
c.工程(b)の上澄み溶液を蒸発、凍結乾燥または噴霧乾燥させることを含む、前記メタノール可溶性分画の乾燥粉末を得る工程、
とを含む方法。 - 工程(c)で、溶剤を回転蒸発器中、50℃未満で蒸発させる、請求項31に記載の方法。
- メタノール可溶性分画の塩基価が、290から340である、請求項31に記載の方法。
- 請求項31に記載の工程(b)から得られた前記メタノール不溶性固体を乾燥させることを含む、請求項18に記載の植物Argemone mexicanaの葉および/または茎の前記メタノール不溶性分画を調製する方法。
- 請求項18に記載の植物Argemone mexicanaの葉および/または茎の前記メタノール不溶性分画を調製する方法において、
a.請求項31に記載の工程(b)から得られた前記メタノール不溶性固体を溶かす工程と、
b.工程(a)の溶液を超音波処理する工程と、
c.工程(b)の超音波処理された溶液を遠心分離する工程と、
d.工程(c)の溶液を蒸発、凍結乾燥または噴霧乾燥させることを含む、前記メタノール不溶性分画の乾燥粉末を得る工程、
を含む方法。 - 工程(d)で、溶剤を回転蒸発器中、50℃未満で蒸発させる、請求項35に記載の方法。
- 前記植物Argemone mexicanaの葉および/または茎からの抽出物10から50重量%を含有する、経口投与を含む方法により哺乳動物に投与するための、請求項1または2に記載の薬草組成物。
- 前記植物Argemone mexicanaの葉および/または茎からの抽出物の量が、前記薬草組成物の重量の50から5000mgを構成する、経口投与を含む方法により哺乳動物に投与するための、請求項1または2に記載の薬草組成物。
- 植物Argemone mexicanaの葉および/または茎からの抽出物10から50重量%および植物Cuminum cyminumの果実からの抽出物60から90重量%を含有し、場合によって、残りが、薬剤として許容される担体からなる、経口投与を含む方法により哺乳動物に投与するための、請求項1または2に記載の薬草組成物。
- 前記植物Argemone mexicanaの葉および/または茎からの抽出物の量は、薬草組成物の重量の2mgから100mgを構成し、残りは、前記植物Cuminum cyminumの果実からの抽出物および薬剤として許容される担体からなる、経口投与を含む方法により哺乳動物に投与するための、請求項1または2に記載の薬草組成物。
- 前記植物Argemone mexicanaの葉および/または茎からの抽出物の量は、前記抽出物の0.5重量%から10重量%を構成し、場合によって残りは、薬剤として許容される担体からなる、局所塗布を含む方法により哺乳動物に投与するための、請求項1または2に記載の薬草組成物。
- 投与様式が経口経路による、請求項37から40のいずれか一項に記載の組成物。
- 投与様式が局所塗布による、請求項41に記載の組成物。
- 前記薬草組成物は、植物Argemone mexicanaの葉および/または茎からの抽出物から得られる前記n-ブタノール可溶性分画5mgから200mgを含有し、残りが薬剤として許容される担体からなる、請求項15に記載の組成物。
- 前記薬草組成物は、植物Argemone mexicanaの葉および/または茎からの抽出物から得られる前記メタノール可溶性分画25から2550mgを含有し、残りが薬剤として許容される担体からなる、請求項15に記載の組成物。
- 前記薬草組成物は、植物Argemone mexicanaの葉および/または茎からの抽出物から得られる前記メタノール不溶性分画5から1250mgを含有し、残りが薬剤として許容される担体からなる、請求項15に記載の組成物。
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