CN117243914A - 一种苯巴钠酯片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种苯巴钠酯片剂的制备方法。该方法通过将苯巴钠酯原料与部分亲水性稀释剂混合进行微粉化，微粉化后的微粉化组合物粉末不会出现聚团，保持较好的流动性，便于后续加工，因此节省时间，缩短片剂制备的整体工序耗时，尤其适合工业化大规模生产。包含所述微粉化组合物制得的苯巴钠酯片剂具有较佳的溶出度，与原研药片溶出性能基本一致；配方和工艺的相结合，制备得到的苯巴钠酯片剂同时具有总杂质、单杂含量变化小的优点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种苯巴钠酯片及其制备方法，可用于治疗帕金森病相关疾病。
背景技术
苯巴那酯是钠离子通道阻断剂，被认为可以通过抑制电压门控钠电流以及通过异构作用正向调节GABAA（γ-氨基丁酸）受体活性，减少神经细胞重复释放电冲动。将苯巴钠酯原料与部分亲水性稀释剂混合进行微粉化，微粉化后的微粉化组合物粉末不会出现聚团，保持较好的流动性，便于后续加工，因此节省时间，缩短片剂制备的整体工序耗时，尤其适合工业化大规模生产。包含所述微粉化组合物制得的苯巴钠酯片剂具有较佳的溶出度，与原研药片溶出性能基本一致；配方和工艺的相结合，制备得到的苯巴钠酯片剂同时具有总杂质、单杂含量变化小的优点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种苯巴钠酯片剂的制备方法。该制备方法能大大减少微粉化后发生的聚团的发生，特别适合工业化大规模生产。本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：苯巴钠酯片剂的制备方法，包括微粉化、辅料预处理、预混合、制粒、整粒、干燥、总混、压片步骤，所述微粉化为将苯巴钠酯原料与部分亲水性稀释剂混合后，过筛，进行气流粉碎处理，得到含苯巴钠酯的微粉化组合物；所述苯巴钠酯原料与部分亲水性稀释剂的质量比为1:1～1:5。稀释剂是制备片剂过程中的常用助剂，通常在制粒的步骤加入。而发明人通过大量试验总结分析发现，用适量的亲水性稀释剂与苯巴钠酯原料混合，能有显著改善苯巴钠酯原料微粉化后出现的聚团现象，因此在微粉化过程中，能获得粒度更细的颗粒并保障后续优良的应用。优选地，所述苯巴钠酯原料与部分亲水性稀释剂的质量比优选为1:1～1:3。优选地，所述部分亲水性稀释剂优选为乳糖和或微晶纤维素。优选地，所述气流粉碎处理的条件为：进料气压0 .4～0 .8MPa，粉碎气压0 .2～0.6Mpa。在这种条件下，能更容易地达到本发明所述粒度。优选地，所述气流粉碎处理的次数为1次。所用的苯巴钠酯原料，其粒径分布一般在为：D10＝6～10um，D50＝35～45um，D90＝80～100um。一般地，微粉化处理的颗粒，已经达到足够小的尺寸，优选地，本发明中，所述含苯巴钠酯的微粉化组合物中，微粒的粒度优选为D90≤10um、D50≤4um、D10≤2um。优选地，所述过筛为过60目筛。优选地，所述辅料预处理为将粘合剂溶解，并加入表面活性剂，搅拌至溶清，得到混合溶液。更具体地，所述辅料预处理可以按照如下进行：将粘合剂加入热的纯化水，搅拌溶解，然后加入表面活性剂，搅拌均匀后，再加入常温纯化水，搅拌至溶清。优选地，所述粘合剂为羟丙基纤维素，表面活性剂为十二烷基硫酸钠。优选地，所述预混合为将余下量亲水性稀释剂、含苯巴钠酯的微粉化组合物、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得到预混合物。优选地，所述预混合在制粒机中进行。预混合的条件优选为在搅拌转速为2～5rps下，混合3～6min。优选地，所述制粒为往预混合得到的混合物中喷雾加入预处理后的辅料(即所述混合溶剂)，进行湿法制粒。优选地，所述预处理后的辅料加入时，控制搅拌转速为2～5rps，切刀转速为8～12rps。湿法制粒形成的软材，会进行过筛整粒，优选采用直径为1.0mm的筛进行整粒。整粒后的颗粒的干燥，优选在流化床中进行。干燥的条件优选为进风温度50～70℃，进行80～100m3/h，干燥至LOD≤3.0％。在获得干燥的颗粒后，会将颗粒与润滑剂进行总混，为压片进行准备。所述润滑剂可以是硬脂酸镁。优选地，压片过程根据颗粒含量计算应压片重，硬度控制在40～90N。优选地，压片后还包括包衣步骤，包衣增重质量控制在2～5％。优选地，所述制备方法每次制备的片数为0.1～100万片。优选为，所述制备方法每次制备的片数为10～50万片。基于本发明所述制备方法，本发明提供一种优选的苯巴钠酯片剂，由如下按重量百分比计算的组分组成：
含苯巴钠酯的微粉化组合物 10%-30%
低取代羟丙基纤维素 3%
交联羧甲基纤维素钠 5%
表面活性剂 0.5%
润滑剂 1%
胃溶型薄膜包衣预混剂 3.22%
余量的稀释剂；
所述苯巴钠酯片剂中稀释剂总量占苯巴钠酯片剂总重量的80％。稀释剂在所述苯巴钠酯片剂中，包括两种原始形态，一种是与苯巴钠酯形成的微粉组合物，另一种是在制备片剂的过程中，作为常规助剂加入的稀释剂。最优选地，上述粘合剂为羟丙基纤维素，表面活性剂为十二烷基硫酸钠，润滑剂为硬脂酸镁。本发明制备方法制备得到的苯巴钠酯片剂，具有较好的溶解度。与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明通过对现有工艺的改变，减少了微粉化后苯巴钠酯的聚团现象，使获得的含苯巴钠酯的微粉化组合物具有良好的流动性。由于微粉化后的苯巴钠酯具有良好的流动性，便于加工，因此节省时间，缩短片剂制备的整体工序耗时，尤其适合工业化大规模生产。基于本发明的新工艺，本发明还提供了一个更佳的苯巴钠酯片剂配方，该配方制备得到的苯巴钠酯片剂具有更好的溶出度，配方和工艺的相结合，使制备得到的苯巴钠酯片剂的具有总杂质、单杂含量变化小的优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。
在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的简单修改或替换，均属于本发明的范围；若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例中，微粉化过程后的含苯巴钠酯的微粉化组合物的聚团情况通过目测检测。
苯巴钠酯片剂溶出度按照如下方法检测：
取本品，照溶出度测定法(中国药典2020年版四部0931浆法)，以0.5％十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作；在10分钟与30分钟时，取溶液5ml滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密移取含量测定项下对照品溶液3ml置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部0931浆法)，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(50:50)为流动相，检测波长为225nm，柱温40℃。精密量取对照品溶液50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，拖尾
因子不大于1 .5。精密量取供试品溶液与对照品溶液50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。在10分钟与30分钟时的溶出量应分别相应为不得少于标示量的40％与不得少于标示量的80％，应符合规定。
实施例1
依照表1的处方制备1000片苯巴钠酯片。
表1(1000单片用量及成分占比，各成分的计量单位为克)
成分 用量（g） 成分占比（%）
苯巴钠酯 20 5.37
乳糖 180 48.37
微晶纤维素 120 32.25
低取代羟丙基纤维素 10 2.69
羟丙纤维素 10 2.69
十二烷基硫酸钠 1.5 0.4
胃溶型薄膜包衣预混剂 12 3.22
制备工艺如下：
微粉化：
苯巴钠酯、乳糖按照质量比1:3混合过60目筛，经气流粉碎处理1次，形成含苯巴钠酯的微粉化组合物，观察粉碎后获得的含苯巴钠酯的微粉化组合物外观，并对聚团情况进行记录。气流粉碎的条件为：进料气压0 .4MPa，粉碎气压0 .2MPa，采用马尔文粒径检测仪对含苯巴钠酯的微粉化组合物进行检测。
辅料预处理：
先将羟丙纤维素加入热纯化水，搅拌均匀，加入十二烷基硫酸钠，搅拌均匀后再加入常温纯化水，搅拌至溶清，得到混合溶液，待用。
预混合、制粒、整粒、干燥：
将苯巴钠酯的微粉化组合物、微晶纤维素、剩余的乳糖、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠加入到湿法混合制粒机中，搅拌转速3rps，混合5min，混合均匀。喷雾加入上述的羟丙纤维素和十二烷基硫酸钠混合溶液，搅拌转速3rps，切刀转速10rps，制软材，制气压0 .3MPa，喷完继续搅拌3min。将软材过筛整粒，用直径1 .0mm筛整粒，之后将湿颗粒进行干燥，控制进风温度60℃，100m3/h，干燥至LOD≤3 .0％。
总混、压片：
将干颗粒过24目筛，将颗粒、硬脂酸镁加入混合机中，转速10rpm，混合8min。根据颗粒含量计算应压片重，硬度70N，压片，得到素片。
包衣：
将素片包衣，包衣增重控制2～5％。
实施例2
处方与实施例1相同，区别在于，微粉化过程中，苯巴钠酯、乳糖按照质量比1:1混合过60目筛，经气流粉碎处理1次，形成含苯巴钠酯的微粉化组合物，观察粉碎后获得的含苯巴钠酯的微粉化组合物外观，并对聚团情况进行记录。气流粉碎的条件为：进料气压0.6MPa，粉碎气压0 .4MPa，采用马尔文粒径检测仪对苯巴钠酯与可溶性乳糖的混合物进行检测。
实施例3
处方与实施例1相同，区别在于，微粉化过程中，苯巴钠酯、乳糖按照质量比1:5混合过60目筛，经气流粉碎处理1次，形成含苯巴钠酯的微粉化组合物，观察粉碎后获得的含苯巴钠酯的微粉化组合物外观，并对聚团情况进行记录。气流粉碎的条件为：进料气压0.6MPa，粉碎气压0 .4MPa，采用马尔文粒径检测仪对苯巴钠酯与可溶性乳糖的混合物进行检测。
实施例4
处方与实施例1相同，区别在于，微粉化过程中，苯巴钠酯、微晶纤维素按照质量比1:3混合过60目筛，经气流粉碎处理1次，形成含苯巴钠酯的微粉化组合物，观察粉碎后获得的含苯巴钠酯的微粉化组合物外观，并对聚团情况进行记录。气流粉碎的条件为：进料气压0.4MPa，粉碎气压0.2MPa，采用马尔文粒径检测仪对苯巴钠酯与可溶性乳糖的混合物进行检测。
实施例5
处方与实施例1相同，区别在于，微粉化过程中，苯巴钠酯、乳糖和微晶纤维素的混合物按照质量比1:3混合过60目筛，其中乳糖和微晶纤维素是按照1:2质量比混合的，经气流粉碎处理1次，形成含苯巴钠酯的微粉化组合物，观察粉碎后获得的含苯巴钠酯的微粉化组合物外观，并对聚团情况进行记录。
气流粉碎的条件为：进料气压0 .4MPa，粉碎气压0 .2MPa，采用马尔文粒径检测仪对苯巴钠酯与可溶性乳糖的混合物进行检测。
实施例6
依照表2的处方制备20万片的苯巴钠酯片，制备方法步骤及参数与实施例1相同。
表2(20万片用量，各成分的计量单位为千克)
成分 用量（g） 成分占比（%）
苯巴钠酯 4 5.37
乳糖 36 48.37
微晶纤维素 24 32.25
低取代羟丙基纤维素 2 2.69
羟丙纤维素 2 2.69
交联羧甲基纤维素钠 3 4.03
十二烷基硫酸钠 0.3 0.4
硬脂酸镁 0.72 0.97
胃溶型薄膜包衣预混剂 12 3.22
对比实施例1
处方与实施例1的相同，不同之处在于，苯巴钠酯原料的微粉化过程中，不加入乳糖，而是直接将苯巴钠酯原料药过60目筛，经气流粉碎处理1次。气流粉碎的条件为：进料气压0 .4MPa，粉碎气压0 .2MPa，采用马尔文粒径检测仪对微粉化后的苯巴钠酯进行检测。其他步骤都相同。
观察发现微粉化后的苯巴钠酯流动性较差，微粉化后的苯巴钠酯有聚团现象，造、成加料不顺畅的问题。
对比例实施2
制备工艺相同，不同之处在于，处方中用淀粉替代乳糖，微粉化过程中，也是用淀粉替代乳糖，苯巴钠酯与淀粉的质量比为1:3混合过60目筛，经气流粉碎处理1次，形成苯巴钠酯的微粉化组合物，观察粉碎后获得的含苯巴钠酯的微粉化组合物外观，并对聚团情况进行记录。采用马尔文粒径检测仪对苯巴钠酯与淀粉的混合物进行检测。其余步骤与实施例1相同。
对比例实施3
处方与实施例1的相同，不同之处在于，微粉化过程中，将苯巴钠酯、全部的十二烷基硫酸钠混合并过60目筛，经气流粉碎处理1次，形成苯巴钠酯的微粉化组合物，观察粉碎后获得的含苯巴钠酯的微粉化组合物外观，并对聚团情况进行记录。气流粉碎的条件为：进料气压0 .4MPa，粉碎气压0 .2MPa，采用马尔文粒径检测仪对苯巴钠酯与十二烷基硫酸钠的混合物进行检测。其余步骤与实施例1相同。
对比例实施4
处方与实施例1的相同，不同之处在于，辅料预处理步骤，仅仅是将十二烷基硫酸钠配置成溶液，羟丙纤维素与其他成分在总混过程中一并加入体系，其余步骤与实施例1相同。
实施例1、2、3、4、5、6与对比例1～3的含苯巴钠酯的微粉化组合物粒径和聚团现象如表3所示。
表3实施例1～6与对比实施例1～3
从上述可以看出：苯巴钠酯与乳糖或微晶纤维素或乳糖与微晶纤维素的混合物一起进行微粉化，得到的微粉化组合物的粒度尺寸较小，达到D90≤10um、D50≤6um、D10≤3um，微粒在微粉化后，没有聚团现象，流动性好。不加入乳糖(对比实施例1)、以其他填充剂(淀粉)代替乳糖(对比实施例2)、以表面活性剂代替乳糖(对比实施例3)得到的微粒，虽对比实施例1的微例尺寸与实施例接近，但是微粉化后明显出现聚团现象；对比实施例2、3的微粒在D90、D50上面都存在差异，同时还出现聚团现象。
分别取本发明实施例 1～3制备的苯巴钠酯片和对比例样品经铝塑泡罩包装后放置于温度 40℃±2℃、RH75%±5% 条件下进行考察，分别于 1 月、2 月、3 月和 6 月末取样并进行溶出度、有关物质和含量的变化，试验结果见下表。
从以上数据可以看出，本发明实施例样品在 40℃ ±2℃，75%±5% 条件下放置 6个月，与 0 月比较，有关物质略有增加，其他各项指标均无显著变化，说明本品经铝塑泡罩包装后，经 40℃±2℃，75%±5% 条件下放置 6 个月较稳定。即在相同条件下，本发明实施例样品有关物质优于对比例样品。
通过上述试验结果可知，采用本发明的处方和工艺制备的伊曲茶碱片有关物质和口感方面均优于采用湿法制粒压片工艺制备的伊曲茶碱片并且溶出度基本一致。较现有技术具有明显进步，更适用于工业化大生产。
Claims (10)
1.苯巴钠酯片剂的制备方法，包括微粉化、辅料预处理、预混合、制粒、整粒、干燥、总混、压片步骤，其特征在于，所述微粉化为将苯巴钠酯原料与部分亲水性稀释剂混合后，过筛，进行气流粉碎处理，得到含苯巴钠酯的微粉化组合物，完成微粉化步骤；所述苯巴钠酯原料与部分亲水性稀释剂的质量比为1:1～1:5。
2.根据权利要求1所述苯巴钠酯片剂的制备方法，其特征在于，其中，所述苯巴钠酯原料与部分亲水性稀释剂的质量比为1:1～1:3。
3.根据权利要求1所述苯巴钠酯片剂的制备方法，其特征在于，所述气流粉碎处理的条件为：进料气压0.4～0.8MPa，粉碎气压0.2～0.6Mpa。
4.根据权利要求1所述苯巴钠酯片剂的制备方法，其特征在于，所述部分亲水性稀释剂为乳糖和/或微晶纤维素。
5.根据权利要求1所述苯巴钠酯片剂的制备方法，其特征在于，所述含苯巴钠酯的微粉化组合物中，微粒的粒度为D90≤10um、D50≤4um、D10≤2um。
6.根据权利要求1所述苯巴钠酯片剂的制备方法，其特征在于，所述辅料预处理为将粘合剂溶解，并加入表面活性剂，搅拌至溶清，得到混合溶液。
7.根据权利要求1所述苯巴钠酯片剂的制备方法，其特征在于，所述预混合为将余下量亲水性稀释剂、含苯巴钠酯的微粉化组合物、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得到预混合物。
8.根据权利要求1所述苯巴钠酯片剂的制备方法，其特征在于，所述制粒为往预混合得到的混合物中喷雾加入预处理后的辅料，进行湿法制粒。
9.根据权利要求8所述苯巴钠酯片剂的制备方法，其特征在于，所述预处理后的辅料加入时，控制搅拌转速为2～5rps，切刀转速为8～12rps。
10.一种权利要求1至9任一项所述制备方法制备得到的苯巴钠酯片剂，其特征在于，其由如下按重量百分比计算的组分组成：
含苯巴钠酯的微粉化组合物 10%-30%
低取代羟丙基纤维素 3%
交联羧甲基纤维素钠 4.5%
表面活性剂 0.5%
润滑剂 1%
胃溶型薄膜包衣预混剂 3.22%
余量的稀释剂；所述苯巴钠酯片剂中稀释剂总量占苯巴钠酯片剂总重量的80％。
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