CN112972411B - 一种盐酸二甲双胍缓释片组合物 - Google Patents

一种盐酸二甲双胍缓释片组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种二甲双胍多单元缓释片组合物，属于药物制剂技术领域。一种盐酸二甲双胍多单元缓释片组合物，含有素丸丸芯、包衣层和填充剂，具体如下：所述素丸丸芯含有盐酸二甲双胍50.0份，含有D‑海藻糖13.2份，羟丙纤维素LF0.8份，所述包衣层含有D‑海藻糖19.0‑21.0份，乙基纤维素（Surelease®174）4.2‑6.2份，硬脂酸镁0.8份，所述填充剂含有微晶纤维素10.0份，所述份数为质量百分数，本发明提供了一种符合临床需求的盐酸二甲双胍多单元缓释片。

Description

一种盐酸二甲双胍缓释片组合物
技术领域
本发明涉及一种二甲双胍多单元缓释片组合物，属于药物制剂技术领域。
背景技术
多单元型制剂的最终剂型有两种:一种是将分散的单元装入普通空心胶囊而成胶囊剂;另一种是将其压制成片剂。微丸片剂服用时可分割，临床用药更加灵活，成为研究热点。目前没有盐酸二甲双胍缓释微丸所制备的片剂上市。主要的技术障碍是：①压片过程易破坏微丸衣膜，造成压片前后释药曲线不一致；②压片过程中易发生分层，片重和药物含量均匀性不好；③压片过程中微丸相互碰撞融合，服用后无法在胃肠道快速崩解为单个微丸。导致压片前后释药曲线不一致。由于微丸制片难度较大，一般采用缓释微丸后胶囊填装方式来制备缓释制剂（如：201210568401.8、201810917835.1）。98814059.4采用颗粒与辅料粉末混合方式压片，解决了采用压片过程中易发生分层，片重和药物含量均匀性不好的技术难题，为实现微丸与空白辅料压片提供了参考。201310675929.X使用丙烯酸树脂类Kollicoat SR30D包衣材料制备微丸，采用将缓释微丸与辅料混合的方式进行压片，采用微晶纤维素作为填充剂，降低压片时冲击力，实现了微丸压片缓释制剂的应用。而采用乙基纤维素缓释材料制备微丸包衣压片少有报道。
乙基纤维素作为水不溶性高分子材料，是缓、控释包衣的常用聚合物，它具有无色、无味的特点，且价格较为低廉，为缓控释制剂的制备提供了很大的选择。相对于丙烯酸树脂类Kollicoat SR30D包衣材料，乙基纤维素形成的衣膜物理性能较差，易于破裂，延展能力和抗压能力小，压片过程中常伴有衣膜的破裂而使得微丸失去缓控释性能。这进一步限制了乙基纤维素缓释微丸包衣压片技术发展。有研究者通过包衣增重，即增加衣膜厚度以克服不耐压问题，但效果较差。
发明内容
发明目的：改善乙基纤维素作为缓释微丸包衣材料的可压性，解决微丸在压片过程中容易破碎的弊端，提供一种安全稳定的盐酸二甲双胍多单元缓释片组合物。
实验发现：素丸丸芯、微丸膜材的性能是微丸压片主要的影响因素。素丸丸芯内部的结构，对于微丸压片有明显影响，主要影响微丸的变形程度和密度增加程度，但对于片剂的释药行为影响不大。这对于优化微丸压片工艺，提高片剂的硬度，改善外观，保持微丸自身的释药规律很有帮助。微丸膜材必须有足够的弹性, 使其在压缩过程中不发生破裂, 才能保证微丸衣膜在压片过程中能够保持完好。实现微丸缓控释制剂的完整，保证药物稳定缓慢释放。
本发明的技术方案是：
一种盐酸二甲双胍多单元缓释片组合物，含有素丸丸芯、包衣层和填充剂，具体如下：所述素丸丸芯含有盐酸二甲双胍50.0份，含有D-海藻糖13.2份，羟丙纤维素LF0.8份，所述包衣层含有D-海藻糖19.0-21.0份，乙基纤维素（Surelease®174）4.2-6.2份，硬脂酸镁0.8份，所述填充剂含有微晶纤维素10.0 份，所述份数为质量百分数。
优选的，本发明所述盐酸二甲双胍多单元缓释片组合物，含有素丸丸芯、包衣层和填充剂，具体如下：所述素丸丸芯含有盐酸二甲双胍50.0份，含有D-海藻糖13.2份，羟丙纤维素LF0.8份，所述包衣层含有D-海藻糖19.8-20.5份，乙基纤维素Surelease®174（简称Surelease®174）4.8-5.5份，硬脂酸镁0.8份，所述填充剂含有微晶纤维素10.0 份，所述份数为质量百分数。
优选的，本发明所述盐酸二甲双胍多单元缓释片组合物，含有素丸丸芯、包衣层和填充剂，具体如下：所述素丸丸芯含有盐酸二甲双胍50.0份，含有D-海藻糖13.2份，羟丙纤维素LF0.8份，所述包衣层含有D-海藻糖20份，乙基纤维素（Surelease®174）5.2份，硬脂酸镁0.8份，所述填充剂含有微晶纤维素10.0 份，所述份数为质量百分数。
本发明技术方案中，所述D-海藻糖（D-(+)-Trehalose dihydrate，CAS号: 6138-23-4），存在于霉菌、藻类、干酵母、麦角等中，也可由人工合成。其具有保存生物活力的特殊功能,能有效地保护细胞膜和蛋白质的结构。
在制备素丸丸芯方面，D-海藻糖作为素丸的填充剂，当微丸包衣干燥时，D-海藻糖紧密地包住相邻的主药，形成一种在结构上与玻璃状的冰相类似的碳水化合物玻璃体，使其维持一定的空间结构。提高了素丸孔隙率，增加屈服压力，避免了在压片过程中，因丸芯形变差而导致的衣膜破裂。
本发明技术方案中，所述乙基纤维素水分散体Surelease®174特点：一是固体含量很高，粘度较低；二是无增塑剂及氨味，用途更广；三是水分散性很好，能与水任一比例分散；四是成膜性和可塑性也较好，易成膜，包衣液中不需要再添加其他增塑剂；五是乙基纤维素Surelease®174包衣材料不具有太高的渗透性，盐酸二甲双胍是大剂量且水溶性非常好的药物，在做成缓释制剂时，选用此包衣膜材料避免出现、释放初期的突释现象。
在制备包衣液时，将一定量的D-海藻糖过饱和水溶液与乙基纤维素混悬作为包衣膜，乙基纤维素本身特有的低粘度特点，使其与D-海藻糖过饱和水溶液形成混合均匀分散溶液。D-海藻糖的加入提高了乙基纤维素包衣液的粘度，更容易实现与素丸的黏连，同时加入一定量的硬脂酸镁，可以调节因包衣粘度过大造成包衣过程中微丸包衣层相互黏连的问题，提高了衣膜弹力。
D-海藻糖过饱和水溶液与乙基纤维素、硬脂酸镁包衣干燥后，D-海藻糖没有出现玻璃态，包衣层D-海藻糖含量浓度高，使其与丸芯竞争或替代水分子，从而使水分子聚集在包衣层，提高包衣膜中含水量，从而形成一层弹性较强的膜。盐酸二甲双胍、D-海藻糖易溶于水，在水分子转移膜过程中不易造成主药在膜内侧的富集，丸芯含量均匀性不易发生变化。从优化素丸丸芯、微丸膜材的性能而获得了各方面性能良好的盐酸二甲双胍多单元缓释片组合物。
本发明技术方案中所述羟丙纤维素是从美国亚什兰公司的Klucel HPC （LF、Klucel HPC (EF )、Klucel HPC（JF）三种型号中选用最佳的粘合剂型号Klucel HPC（LF）。
本发明所述盐酸二甲双胍多单元缓释片的制备方法，包括以下步骤：
步骤1. 在搅拌状态下将羟丙纤维素LF加入到水中分散，搅拌至完全溶解，制备成4％水溶液；
步骤2. 将盐酸二甲双胍与D-海藻糖混合均匀，加入步骤1所得羟丙甲纤维素LF水溶液，采用湿法制粒机制备为湿润均匀软材；
步骤3. 将步骤2所得软材置于挤出机中挤出，挤出物置滚圆机中滚圆，滚圆制成丸芯，烘干，即得含药丸芯，微丸粒径控制在0.7-1.0mm；
步骤4. 在搅拌状态下将D-海藻糖溶于水中，加入Surelease®174，至完全溶解，再加入硬脂酸镁分散均匀，制备包衣液；
步骤5. 将步骤3所得含药丸芯置于流化床包衣机中，加热使含药素丸温度在37℃，喷入步骤4所得包衣液，包衣，干燥，即得盐酸二甲双胍缓释微丸。
步骤6. 将步骤5制备的缓释微丸取18-24目筛之间微丸，与辅料微晶纤维素混合均匀，压片，得盐酸二甲双胍多单元缓释片。
本发明所述盐酸二甲双胍多单元缓释片制备方法，步骤1中湿法制粒机搅拌速度为450rpm，剪切速度为900rpm。
本发明所述盐酸二甲双胍多单元缓释片制备方法，步骤3中素丸水分控制在2-3％之间。保持一定的湿度使D-海藻糖能结合更多的水分，降低D-海藻糖会和羟丙纤维素竞争水分子，提高羟丙纤维素黏连作用，同时D-海藻糖使素丸维持一定的空间构型，具有一定的硬度、球形度和机械特性。
本发明所述盐酸二甲双胍多单元缓释片制备方法，特征在于，步骤4中包衣液过程为：将D-海藻糖加入沸水中，搅拌至完全溶解，冷却至室温。D-海藻糖与水质量比为2:1。冷却至室温后加入Surelease®174、硬脂酸镁混合均匀
本发明所述盐酸二甲双胍多单元缓释片制备方法，特征在于，步骤5中Surelease®174制备微丸容易粘连,甚至粘结成团,所以在微丸包衣后应加入滑石粉充分混匀,这样可避免相互粘连。
本发明所述盐酸二甲双胍多单元缓释片制备方法，步骤5中，因包衣液中均含有较多的水分，为防止水分渗透进入丸心及缓释衣层,在启喷包衣液之前应预先将微丸加热,使初始喷至微丸上的包衣液能迅速得到干燥,避免水分对丸心及缓释衣膜的影响。
本发明所述盐酸二甲双胍多单元缓释片制备方法，步骤5中，流化床包衣设备参数为雾化压力：蠕动泵转速为5r/min，风量为40m3/h，进风温度为80℃，雾化压力为1.0kg/cm2，出风温度：65℃， 包衣增重：25%，冷却温度：25℃
有益效果：本发明提供了一种符合临床需求的盐酸二甲双胍多单元缓释片，克服了乙基纤维素膜衣容易破裂的问题。
附图说明
图1.辅料和微丸混合压片示意图。
图2. 实施例1-3产品在PH6.8介质中溶出曲线结果对比。
图3.对照例1-6在PH6.8介质中溶出曲线结果对比。
具体实例如下：
说明：在保证工艺一致的前提下，分别采用包衣材料D-海藻糖处方用量范围中间用量制备实施例1，最低用量端值制备实施例2，最高用量端值制备实施例3，低于最低用量端值制备对照例1，高于最高用量端值制备对照例2，包衣材料中不加入D-海藻糖的方式制备对照例3。使用羟丙纤维素,Klucel HPC (EF )制备素丸丸芯做为对照例4、使用羟丙纤维素Klucel HPC（JF）制备素丸丸芯做为对照例5、丸芯中辅料D-海藻糖替换成微晶纤维素，制备对照例6。
实验例1. 处方：
Figure 40676DEST_PATH_IMAGE001
。
按上处方用量以及说明书技术方案所述制备方法制备1000片。
实施例2. 处方:
Figure 895500DEST_PATH_IMAGE002
。
按上处方用量以及说明书技术方案所述的制备方法制备1000片。
实施例3. 处方：
Figure 862188DEST_PATH_IMAGE003
。
按上处方用量以及说明书技术方案所述制备方法制备1000片。
对照例1. 处方：
Figure 257397DEST_PATH_IMAGE004
。
按上处方用量，参考说明书技术方案所述制备方法制备1000片。
对照例2. 处方（1000片）
Figure 9452DEST_PATH_IMAGE005
。
按上处方用量，参考说明书技术方案所述制备方法制备1000片。
对照例3. 处方：
Figure 831915DEST_PATH_IMAGE006
。
制备方法：
步骤1.在搅拌状态下将羟丙纤维素LF加入到水中分散，搅拌至完全溶解，制备成4％水溶液；
步骤2.将盐酸二甲双胍与D-海藻糖混合均匀，加入步骤1所得羟丙甲纤维素LF水溶液，采用湿法制粒机制备为湿润均匀软材；
步骤3.将步骤2所得软材置于挤出机中挤出，挤出物置滚圆机中滚圆，滚圆制成丸芯，烘干，即得含药丸芯，微丸粒径控制在0.7-1.0mm；
步骤4.在搅拌状态下将Surelease®174加入水中，搅拌均匀，再加入硬脂酸镁分散均匀，制备包衣液；
步骤5. 将步骤3所得含药丸芯置于流化床包衣机中，加热使含药素丸温度在37℃，喷入步骤4所得包衣液，包衣，干燥，即得盐酸二甲双胍缓释微丸。
步骤6. 将步骤5制备的缓释微丸取18-24目筛之间微丸，与辅料微晶纤维素混合均匀，压片，制备1000片盐酸二甲双胍缓释片。
对照例4. 处方：
Figure 285899DEST_PATH_IMAGE007
。
按上处方用量，参考说明书技术方案所述制备方法制备1000片。
对照例5. 处方：
Figure 484799DEST_PATH_IMAGE008
。
按上处方用量，参考说明书技术方案所述制备方法制备1000片。
对照例6. 处方：
Figure 153678DEST_PATH_IMAGE009
。
制备方法：
步骤1.在搅拌状态下将羟丙纤维素LF加入到水中分散，搅拌至完全溶解，制备成4％水溶液；
步骤2.将盐酸二甲双胍与微晶纤维素混合均匀，加入步骤1所得羟丙甲纤维素LF水溶液，采用湿法制粒机制备为湿润均匀软材；
步骤3.将步骤2所得软材置于挤出机中挤出，挤出物置滚圆机中滚圆，滚圆制成丸芯，烘干，即得含药丸芯，微丸粒径控制在0.7-1.0mm；
步骤4.在搅拌状态下将D-海藻糖、Surelease®174加入水中，搅拌均匀，再加入硬脂酸镁分散均匀，制备包衣液；
步骤5. 将步骤3所得含药丸芯置于流化床包衣机中，加热使含药素丸温度在37℃，喷入步骤4所得包衣液，包衣，干燥，即得盐酸二甲双胍缓释微丸。
步骤6. 将步骤5制备的缓释微丸取18-24目筛之间微丸，与辅料微晶纤维素混合均匀，压片，制备1000片盐酸二甲双胍缓释片。
试验例1.盐酸二甲双胍缓释溶出度测定方法
取盐酸二甲双胍缓释片，按照中国药典2020年版四部通则0931 第二法规定进行试验，以pH6.8 的磷酸盐缓冲液1000ml 为释放介质，转速为50rpm，温度为37℃±5℃，分别在0小时、2 小时、4小时、6 小时、8小时、10小时与12 小时分别取溶液10ml，滤过，并即时在溶出杯中补充相同温度的pH6.8 的磷酸盐缓冲液10ml ；分别精密量取续滤液各1ml，置100ml 量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，照紫外- 可见分光光度法( 中国药典2020 年版四部 通则 0401)，在233nm的波长处测定吸光度，按C4H11N5·HCl 的吸收系数(E1cm 100％ ) 为798 计算出每片在不同时间的释放量。以Merck Serono Ltd 公司生产0.5g规格盐酸二甲双胍缓释片为参比制剂进行研究。
表1. 市售Merck Serono Ltd 公司生产0.5g规格盐酸二甲双胍缓释片溶出测量结果
Figure 147041DEST_PATH_IMAGE011
。
回归方程：Y=8.4714X+3.3067 ， r=0.9971。
由市售盐酸二甲双胍缓释片结果可知，接近零级释放。
表2.实施例1-3产品在PH6.8介质中的溶出测量结果
Figure DEST_PATH_IMAGE013
。
表2数据说明：
实施例1-实施例3产品在PH 6.8磷酸盐介质中溶出结果没有明显变化，说明使用羟丙纤维素LF前提下，D-海藻糖制备包衣液用量占总处方用量19.0％-21.0％时，样品在PH6.8磷酸介质中稳定释放，溶出行为与参比制剂相近，符合一致性评价要求。
表3.对照例1-6产品在PH6.8盐酸介质中的溶出测量结果
Figure DEST_PATH_IMAGE015
。
表3数据说明：
对照例1产品在PH 6.8磷酸盐介质中,第0-10h溶出变快，第10-12h溶出变慢，溶出结果没有规律。实验结果表明0-10小时内溶出不符合缓释要求，是由于少部分微丸破裂，不能实现整体缓释释放效果所致。进一步证实了D-海藻糖制备包衣液用量占总处方用量18.0％（低于19.0％），导致少部分缓释微丸发生破裂。
而对照例2产品在PH 6.8磷酸盐介质中,溶出明显比参比慢；最后在12h内释放89.02％，溶出行为与参比结果差异明显。实验结果表明D-海藻糖制备包衣液用量占总处方用量22.0％（高于21.0％）盐酸二甲双胍药物释放不完全， 说明D-海藻糖制备包衣液用量过高，包衣层阻碍药物释放。
对照例3产品在PH 6.8磷酸盐介质中,溶出普遍变块，与参比制剂溶出不相似。在2h内释放大于85％，发生突释现象。说明微丸在压片过程中破裂，药物不能实现缓释效果。进一步证明了D-海藻糖提高缓释微丸膜可压性。
对照例4产品在PH 6.8磷酸盐介质中,0-4h内溶出结果明显快于参比，10-12h慢于参比，与参比制剂不相似。实验结果表明采用羟丙纤维素EF制备微丸，与整体溶出结果相比，4h内发生突释现象，说明微丸在压片过程中发生破裂导致，根据实例1，对照例3与对照例4结果比较可知，羟丙纤维素EF制备微丸时，丸芯形变力降低导致微丸破裂。
对照例5产品在PH 6.8磷酸盐介质中溶出明显慢于参比，12h内溶出不完全。溶出结果接近零级释放，说明缓释微丸包衣层没有破坏。参考对比实施例1，药物释放不完全，说明丸芯中选用羟丙纤维素JF，阻碍了药物的释放。
对照例6产品在PH 6.8磷酸盐介质中溶出结果慢，参考参比制剂，0-12h溶出明显快于参比，2h内溶出发生突释现象，说明缓释微丸包衣层有破坏。在2-12小时内为缓慢释放，说明缓释微丸没有发生破坏。采用微晶纤维素做素丸丸芯会导致一小部分微丸破裂，与实施例1比较发现，采用D-海藻糖做丸芯比微晶纤维素效果相对较好。
表1—表3数据结果可知，采用羟丙纤维素LF型号作为粘合剂， D-海藻糖加入包衣液量占总处方量19％-21％时，D-海藻糖加入量的变化对盐酸二甲双胍缓释片溶出行为没有显著影响。在D-海藻糖加入量为总处方量18.9％时，溶出结果与参比制剂相差明显，不符合一致性评价要求。而D-海藻糖加入量为总处方量21.1％时，溶出结果不完全，不符合药物一致性评价要求。在不加入D-海藻糖作为包衣材料时，盐酸二甲双胍缓释片在2h内发生突释现象。进一步证明D-海藻糖能改善乙基纤维素作为缓释微丸的可压性。
在D-海藻糖加入包衣液量占总处方量19％-21％条件下，选用亚什兰公司生产的羟丙纤维素EF、羟丙纤维素LF、羟丙纤维素JF三种型号粘合剂，在选用羟丙纤维素EF型号制备微丸丸芯时，羟丙纤维素EF粘合力较低，盐酸二甲双胍与D-海藻糖黏连松散，造成碳水化合物玻璃体结构不稳定，在微丸包衣过程后，微丸偏小，丸芯密度增加，形变能力降低，在压片时微丸膜容易挤压破裂，最终导致4h溶出过快的原因。选用羟丙纤维素JF型号制备微丸丸芯时，盐酸二甲双胍与D-海藻糖黏连作用强，影响盐酸二甲双胍的溶出释放。选择用羟丙纤维素LF能很好的实现盐酸二甲双胍缓释微丸在压片后的缓释释放。
在D-海藻糖加入包衣液量占总处方量19％-21％、粘合剂采用羟丙纤维素LF条件下，将丸芯中填充剂D-海藻糖更换为微晶纤维素后，压片后有微丸发生破裂现象，微丸形变力降低。说明13.2％用量D-海藻糖比同等用量微晶纤维素在丸芯中显示出更好的抗压能力。
综上所述，采用羟丙纤维素LF作为粘合剂、D-海藻糖做为填充剂制备丸芯，同时D-海藻糖加入包衣液的用量占总处方量质量比重为19.0％-21.0％时，能提高Surelease®174缓释包衣微丸的可压性。

Claims (4)

1.一种盐酸二甲双胍多单元缓释片组合物，由素丸丸芯、包衣层和填充剂组成，其特征在于，所述素丸丸芯由盐酸二甲双胍50.0份，D-海藻糖13.2份，羟丙纤维素LF 0.8份组成，所述包衣层由D-海藻糖19.0-21.0份，乙基纤维素Surelease®174 4.2-6.2份，硬脂酸镁0.8份组成，所述填充剂由微晶纤维素10.0份组成，所述份数为质量百分数。
2.根据权利要求1所述盐酸二甲双胍多单元缓释片组合物，其特征在于，具体如下：所述素丸丸芯由盐酸二甲双胍50.0份，D-海藻糖13.2份，羟丙纤维素LF 0.8份组成，所述包衣层由D-海藻糖19.8-20.5份，乙基纤维素Surelease® 174 4.8-5.5份，硬脂酸镁0.8份组成，所述填充剂由微晶纤维素10.0份组成。
3.根据权利要求1所述盐酸二甲双胍多单元缓释片组合物，其特征在于，具体如下：所述素丸丸芯由盐酸二甲双胍50.0份，D-海藻糖13.2份，羟丙纤维素LF 0.8份组成，所述包衣层由D-海藻糖20份，乙基纤维素Surelease ® 174 5.2份，硬脂酸镁0.8份组成，所述填充剂由微晶纤维素10 .0份组成。
4.根据权利要求1所述盐酸二甲双胍多单元缓释片组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1 .在搅拌状态下将羟丙纤维素LF加入到水中分散，搅拌至完全溶解，制备成4％水溶液；
步骤2 .将盐酸二甲双胍与D-海藻糖混合均匀，加入步骤1所得羟丙甲纤维素LF水溶液，采用湿法制粒机制备为湿润均匀软材；
步骤3 .将步骤2所得软材置于挤出机中挤出，挤出物置滚圆机中滚圆，滚圆制成丸芯，烘干，即得含药丸芯，微丸粒径控制在0 .7-1 .0mm；
步骤4 .在搅拌状态下将D-海藻糖溶于水中，加入乙基纤维素Surelease ® 174，至完全溶解，再加入硬脂酸镁分散均匀，制备包衣液；
步骤5 .将步骤3所得含药丸芯置于流化床包衣机中，加热使含药素丸温度在37℃，喷入步骤4所得包衣液，包衣，干燥，即得盐酸二甲双胍缓释微丸；
步骤6 .将步骤5制备的缓释微丸取18-24目筛之间微丸，与辅料微晶纤维素混合均匀， 压片，得盐酸二甲双胍多单元缓释片。
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