CZ296100B6 - Zpusob prípravy tablet z farmaceuticky aktivních látek majících nevýhodné tabletacní vlastnosti s granulacní kapalinou obsahující mikrokrystalickou celulózu - Google Patents
Zpusob prípravy tablet z farmaceuticky aktivních látek majících nevýhodné tabletacní vlastnosti s granulacní kapalinou obsahující mikrokrystalickou celulózu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296100B6 CZ296100B6 CZ20041145A CZ20041145A CZ296100B6 CZ 296100 B6 CZ296100 B6 CZ 296100B6 CZ 20041145 A CZ20041145 A CZ 20041145A CZ 20041145 A CZ20041145 A CZ 20041145A CZ 296100 B6 CZ296100 B6 CZ 296100B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tablets
- microcrystalline cellulose
- active ingredient
- tablet
- tabletting
- Prior art date
Links
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 title claims abstract description 48
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 title claims abstract description 48
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 76
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 36
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 32
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 24
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 23
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 14
- 229950011405 deramciclane Drugs 0.000 claims description 10
- QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N n,n-dimethyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical group C1([C@@]2([C@]3(C)CC[C@@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 238000004898 kneading Methods 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 18
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 25
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 9
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 9
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 description 8
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 6
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 4
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 4
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFQWRWCCNQNACG-HJYQBBATSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n,n-dimethyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@@]2([C@]3(C)CC[C@@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 RFQWRWCCNQNACG-HJYQBBATSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 3.5-7% by weight Polymers 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- LYOKOJQBUZRTMX-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[[1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(trifluoromethyl)propan-2-yl]oxy]-2,2-bis[[1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(trifluoromethyl)propan-2-yl]oxymethyl]propane Chemical compound FC(F)(F)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)OCC(COC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)(COC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)COC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F LYOKOJQBUZRTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FYJJXENSONZJRG-UHFFFAOYSA-N bencyclane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(OCCCN(C)C)CCCCCC1 FYJJXENSONZJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940041548 captopril / hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920002037 poly(vinyl butyral) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Resení se týká zpusobu prípravy tablet, které mohou být dobre lisovány a mají dobrou mechanickou pevnost, z farmaceuticky aktivní slozky(ek) majícíchnevýhodné tabletacní vlastnosti. Pri zpusobu podle predlozeného vynálezu se pouzívá granulacní kapalina, coz je suspenze 5 - 30 % mikrokrystalické celulózy, z níz 90 % má velikost cástic mensích nez 50 .mi.m, a mnozství mikrokrystalické celulózy je vztazeno na finální hmotnost tablety ve vode a/nebo ethanolu a/nebo izopropanolu, a uvedená suspenzemuze obsahovat také cást slozek granulí v rozpustené forme.
Description
Způsob přípravy tablet z farmaceuticky aktivních látek majících nevýhodné tabletační vlastnosti s granulační kapalinou obsahující mikrokrystalickou celulózu
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu přípravy tablet, které mohou být dobře lisovány a mají dobrou mechanickou pevnost, z farmaceuticky aktivní složky(ek) mající nevýhodné tabletační vlastnosti smícháním farmaceuticky aktivní složky(ek) se standardními nosiči používanými při tabletování, výhodně pojivem(y) a/nebo plnidlem(y) a/nebo dezintegračním prostředkem(y) a/nebo povrchově aktivním prostředkem(y), granulací směsi v přítomnosti granulační kapaliny hnětením nebo fluidním rozprašováním a tabletací vzniklých granulí pomocí dalších nosičů, které jsou standardně používané při tabletování, výhodně lubrikantu(ů) a/nebo dezintegračního prostředkuj) a/nebo kluzné látky(ek).
Dosavadní stav techniky
Při terapeutickém použití farmaceuticky aktivních složek je nejvíce používanou dávkovači formou tableta (a potažená tableta). Farmaceutické firmy vyrábějí téměř nepředstavitelná množství tablet na celém světě, přičemž tabletační kapacita moderních tabletovacích strojů se pohybuje kolem 500 000 kusů každou hodinu. Současně tyto vysoce účinné tabletovací stroje potřebují granule, které mohou být tabletovány bez jakéhokoliv problému, poněvadž existuje riziko obrovského poškození v důsledku rychlého poklesu produkce při vyřazení stroje z provozu nebo v důsledku vzniku ohromných množství zmetků v případě produkce tablet s nedostatečnou kvalitou. Tudíž před tabletací musí být aktivní složky převedeny na granule, které jsou vhodné pro samotnou tabletací. Obecně takové granule sestávají z částic majících velikost 0,1-1,0 mm a jsou připraveny během různých tzv. přípravných operací. Detailní popis těchto operací lze nalézt v odpovídajících učebnicích (např. Rácz, 1. and Selmezci, B.: Gyógyszertechnológia (Pharmaceutical Technology), Vol. 1-3, Medicína, Budapest, 1994).
Používány jsou zejména tři druhy přípravných operací:
-technologie, během které se smíchávají prášky,
- technologie suché granulace,
- technologie mokré granulace.
V případě technologie, při které jsou smíchávány prášky, je aktivní složka homogenizována s nosiči, které mohou být snadno tabletovány. Tato technologie je také nazývána přímá tabletace. Nevýhoda tohoto postupu spočívá v tom, že aktivní složky mohou být používány pouze po malých částech, které lze také lisovat bez nosiče nebojsou používány v nízkých dávkách.
V případě technologie suché granulace se aktivní složka homogenizuje s nosiči, které mohou být snadno tabletovány, poté se vzniklá směs lisuje (do briket nebo předtabletována), lisovaný materiál se rozemele, prosívá, smíchá s dalšími nosiči a tabletuje. Tato technologie se rovněž používá pouze na malá množství aktivních složek, obvykle na ty, které jsou citlivé na sušení, poněvadž tabletační vlastnosti aktivních složek nemohou touto metodou být vhodně zlepšeny.
V případě technologie mokré granulace se aktivní složka, nebo pokud je třeba tak směs aktivní složky a nosičů používaných při tabletací, zvlhčí tzv. granulačním prostředkem. Takto se povrch pevných částic potáhne filmem vytvořeným z materiálů rozpuštěných v granulačním prostředku a tento film se pak suší na povrchu při sušení následujícím po zvhlčování. Tudíž při této posledně jmenované technologii mohou být povrchové vlastnosti částic, které sestávají z aktivní složky a dalších pevných nosičů přidaných k aktivní složce před granulací, významně, a z pohledu table táce výhodně, změněny. V neposlední řadě ve většině případů se vlhká granulace používá jako přípravná operace pro tabletaci.
Při vlhké granulaci se z aktivní složky(ek), nebo pokud je třeba ze směsi aktivní složky(ek) a 5 nosičů, které mají výchozí velikost částic obvykle nižší než 0,1 mm, připraví granule s 70 % hmotn., které mají velikost částic 0,1-1,0 mm. Ačkoliv vlhká granulace může být prováděna na různých zařízeních, v poslední době se výhradně používá technologie granulace turbulentním prouděním nebo fluidním rozprašováním.
io Zařízení na granulaci s turbulentním prouděním zahrnují homogenizační prvek poháněný dvěma nezávislými motory. Hlavní mixér uděluje materiálu ke granulaci turbulentní pohyb, a z toho plyne název zařízení, a hněte, agreguje pevné prášky s granulační kapalinou přidanou do stroje. Tzv. řezací hlava, která rotuje za vysokých otáček, rozemílá agregáty vzniklé během hnětení. Výsledné vlhké granule mohou být sušeny v odděleném sušícím stroji nebo v samotném granu15 lačním stroji.
V případě technologie granulace fluidním rozprašováním jsou částice ke granulaci ve fluidním stavu ve fluidním sloupci díky proudu vzduchu a granulační kapalina je rozprašována na částice. Vlhké částice agregují a granule mohou být sušeny v zařízení v době, kdy již granulační roztok 20 není rozprašován.
Před granulaci jsou k aktivní složce přidávány různé nosiče pro získání vhodných tabletačních vlastností. Na základě role, která ovlivňuje tabletační vlastnosti, mohou být nosiče rozděleny jako:
· Plniva nebo ředicí roztoky;
• Pojivá;
• Dezintegrační prostředky, které usnadňují rozpouštění aktivní složky.
Plniva nebo ředicí prostředky jsou používány v případě přípravy tablet s malými dávkami, kde 30 každá obsahuje méně než 100 mg aktivní složky, za účelem zvýšení hmotnosti tablety, zatímco v dalších případech ke zlepšení tabletačních vlastností aktivní složky. Nejčastěji jsou jako plnicí nebo ředící prostředky používány: monohydrát laktózy, mannitol, celulóza, mikrokrystalická celulóza, hydrogenfosforečnan vápenatý (bezvodý nebo dihydrát).
Pojivá jsou používána jednak k vytvoření vazby mezi malými částicemi aktivních složek a nosičů při přípravě granulí a na druhé straně ke zlepšení mechanické pevnosti finálních tablet. Pojivá používaná při vlhké granulaci by se měla rozpouštět v granulační tekutině. Obecně jsou pojivá vysokomolekulámí přirozené nebo umělé látky, např. želatina, maltodextrin, arabská guma, poly(vinylpyrrolidon), ethery a estery celulózy (methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropyl40 methylcelulóza), kopolymery na bázi akiylátu, poly(vinylacetát), poly(vinylbutyrát), atd. Nicméně vazba mezi částicemi může být také vytvořena s roztoky nízkomolekulámích prostředků (např. laktóza, mannitol, sacharóza, glukóza) nebo dokonce s aktivními složkami rozpuštěnými v granulační tekutině. V tomto případě je vazba mezi primárními částicemi granulí uskutečňována • aktivní složkou nebo nosičem krystalizujícím mezi částicemi.
Dezintegrační činidla a pomocné prostředky, které usnadňují rozpouštění aktivní složky, jsou hydrofilní prostředky bobtnající ve vodném prostředí, čímž poskytují dezintegraci tablet na granule a dezintegraci granulí na primární částice ve vodném prostředí. Na druhé straně tato skupina nosičů zahrnuje povrchově aktivní prostředky, které usnadňují smáčení tablet a granulí a zvyšují 50 rozpustnost aktivní složky. Nejdůležitější dezintegrační prostředky jsou následující: různé škroby (kukuřičný, bramborový, pšeničný), sodná nebo vápenatá sůl karboxymethylškrobu, sodná nebo vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, hydroxypropylcelulóza, poly(vinylpyrrolidon), atd. Mělo by být uvedeno, že ethery na bázi škrobu a celulózy používané jako dezintegrační prostředek obsahují nižší množství funkčních skupin v porovnání s těmi, které jsou používány jako pojivá, a
-2 CZ 296100 B6 tedy ethery na bázi škrobu a celulózy vhodné jako dezintegrační prostředky ve vodě pouze bobtnají, zatímco ty, které jsou použitelné jako pojivá vytvářejí koloidní roztok ve vodě.
V praxi je jako granulační kapalina používán roztok pojiv(a), nízkomolekulárního nosiče(ů) nebo aktivní složky(ek), nicméně může být používáno také rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, které rozpouštějí část nebo všechny složky v práškové směsi ke granulaci.
Kromě shora uvedených nosičů se obvykle využívá technologie, při níž jsou prášky míšeny, ke granulím připraveným podle shora uvedeného popisu k usnadnění tabletace jsou také přimíchány kluzné látky a lubrikanty (antifrikční a antiadhezivní prostředky). Kluzné látky usnadňují granulím vyplňovat matricový otvor tabletovacího stroje rovnoměrněji, čímž snižují odchylky hmotnosti tablet. Antifrikční prostředky snižují tření mezi materiálem k tabletaci nebo finální tabletou a stěnou matrice, zatímco antiadhezivní prostředky eliminují adhezi mezi tabletačními formami a povrchem tablet a udělují tabletám lesklý povrch.
Nejčastěji jsou jako kluzné látky používány koloidní oxid křemičitý a talek, jako antifrikční prostředek stearát horečnatý, kyselina stearová a hydrogenované rostlinné oleje a jako antiadhezivní prostředek stearát horečnatý a talek. Při vývoji tabletovací technologie pro farmaceuticky aktivní činidla by měla být vybírána množství a kvalita nosičů, jakož i granulační technologie k získání tablet splňujících požadavky na kvalitu.
Kvality tablet jsou podstatným způsobem regulovány lékopisem. Ačkoliv nejsou tyto lékopisy ještě zcela sjednoceny, jsou zejména evropské (Ph. Eur) a US (USP) lékopisy považovány za standard pro mezinárodní farmaceutický průmysl.
V současné době nejpřísnější lékopisy týkající se parametrů tablet, jenž jsou rozhodující z pohledu tabletace, zahrnují:
| Parametr tablety | Lékopis podle Ph. Eur. | Lékopis podle USP |
| Odchylky hmotnosti tablety | pod 80 mg ± 10 % 80 - 250 mg ± 7,5 % nad 250 mg ± 5 % | žádný |
| Obsah aktivní složky v tabletě | Nominální hodnota ± 5 % | Nominální hodnota ± 10 % |
| Odchylka od obsahu aktivní složky | Průměrná hodnota ±15% | Nominální hodnota ±15% Relativní odchylka: Ne více než 1 % |
| Doba dezintegrace | Ne více než 15 min | Závisí na specifické preparaci |
| Rozpouštění aktivní složky | Není žádný obecný požadavek | 75 - 85 % v 30-60 min. v závislosti na specifické preparaci |
| Ztráta třením | Ne více než 1 % | Ne více než 1 % |
| Pevnost tablety* | Není žádný požadavek | Není žádný požadavek |
* jako pevnost tablety, je podle literatury doporučena pro pevnost v tahu hodnota l MPa. (Pevnost v tahu je poměr síly na mezi vzpěmé pevnosti a velikosti povrchu, který se rozlomí.)
Nicméně v případě několika aktivních složek je nesmírně složité dosáhnout hodnot předepsaných jako rozhodující parametry tablety vzhledem k nevýhodným tabletovacím vlastnostem aktivních složek.
Následující vlastnosti aktivních složek ovlivňují nepříznivým způsobem výrobu tablety:
• Silná adheze;
• Slabá koheze;
• Spatná rozpustnost ve vodě.
-3CZ 296100 B6
V případě silně adhezivních materiálů se vyskytují částečně vysoké třecí síly během komprese, které mohou způsobovat poškození tablety v případě lisování z forem, dále se vyskytuje částečně adheze tablet k povrchu formy, čímž vznikne nerovnoměrný povrch tablety. V podstatě by tento poslední problém mohl být eliminován přidáním velkého množství antifrikčního činidla, nicméně velká množství antifrikčních prostředků by snižovala pevnost tablety, prodlužovala by dezintegraci tablet ve vodném prostředí (z důvodu hydrofobního charakteru antifrikčního prostředku) a zpomalení rozpouštění aktivní složky, a tím by získané tablety neodpovídaly kvalitám požadovaným lékopisem.
V případě materiálů majících slabou kohezi nemůže být pevnosti tablety dosaženo lisováním. V podstatě by tento problém mohl být eliminován přidáním velkého množství pojivá, nicméně velká množství pojiv by nepřijatelným způsobem prodlužovala dezintegraci tablet ve vodném prostředí a zpomalovala by rozpouštění aktivní složky, čímž by opět mohly být získány tablety neodpovídající kvalitám požadovaným lékopisem.
Pokud má aktivní složka špatnou rozpustnost ve vodě, její silná adheze nebo slabá koheze vytváří problém spočívající ve zvýšeném stupni nerozpustnosti, poněvadž použití velkých množství antifrikčních prostředků i pojiv prakticky znemožňuje dosažení rychlého rozpuštění aktivní složky.
Z důvodu shora uvedených obtíží bylo patentováno několik způsobů přípravy tablet s určitými aktivními složkami majícími nevýhodné tabletační vlastnosti.
V dokumentu UK-P 1445 983 je popsána příprava allopurinolových tablet. Ke snížení velikost tablet obsahujících 55-79% hmotu, aktivní složky je používáno 15-35% hmotu, neutrálních plnidel (např. mannitol, dihydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulóza nebo výhodně laktóza), 5-15 % hmotu, dezintegračního činidla (např. kyselina alginová, škrobový glykolát sodný, guarový polysacharid, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy nebo výhodně škrob) a 1-10 % hmotn. granulačního prostředku (např. škrobový maz, želatina, methylcelulóza nebo výhodně poly(vinylpyrrolidon).
V dokumentu DE-P 342 774 je popsána příprava tablet obsahujících 80-90 % hmotn. allopurinolu. Tableta obsahuje kromě aktivní složky, 5-8 % hmotn. mikrokrystalické celulózy, 3,5-7 % hmotu, dezintegračního prostředku na bázi škrobu, dále pak pojivo (např. poly(vinylpyrrolidon) a kluznou látku (např. koloidní oxid křemičitý).
Podle obou shora uvedených dokumentů je aktivní složka granulována takto: aktivní složka, plnivo a dezintegrační prostředek jsou smíchány v práškové formě, vzniklá směs se granuluje pomocí vodného roztoku pojivá [poly(vinylpyrrolidon)] a po sušení a síťování se přidají kluzné látky. Nakonec se provede tabletace.
Dokument HU-P 191 384 popisuje přípravu rychle rozpustných tablet obsahujících alespoň 80 % hmotu, alfa-methyldopa. V tomto procesu se používá 5-15 % hmotu, mikrokrystalické celulózy jako plnidla, 1-3 % hmotu, karboxymethylcelulózy sodné jako dezintegračního prostředku, dále pak směs 0,5-5 % hmotu, polyvinylbutyralu a 0,5-5 % hmotu, kopolymeru na bázi akrylátu jako pojivá.
Podle patentu US-P 5 281 421 je používáno k přípravě rychle rozpustných tablet obsahujících gemfíbrozil 1-4 % hmotn., povrchově aktivního prostředku majícího hodnotu HLB (hydrofilnílipofilní rovnováha) 10-50.
K přípravě rychle rozpustných tablet obsahujících gemfíbrozil popisuje dokument HU-P 212 428 použití 0,05-0,5 % hmotn. diotilanu [bis(2-ethyl-hexyl)-natrium-sulfosukcinátu] jako povrchově aktivního prostředku.
-4CZ 296100 B6
Podle dokumentu HU-P 196 710 mohou být připraveny ciprofloxacinové tablety nebo kapsle s rychlým rozpouštěním za použiti suchého pojivá na bázi mikrokrystalické celulózy, dezintegračního prostředku na bázi škrobu, kluzné látky, dále pak dezintegračního prostředku na bázi derivátu celulózy a/nebo poly(vinylpyrrolidon) a lubrikant. V příkladech používaných pro srovnání v popisné části je rychlého rozpouštění ciprofloxacinu dosahováno přítomností dezintegračních prostředků, kukuřičného škrobu a poly(vinylpyrrolidonu).
V případě posledních čtyř dokumentuje granulační technologie prováděna na bázi granulace práškové směsi aktivní složky, pojiv(a) a případně dezintegračního prostředku(ů) s roztokem pojivá (HU-P 191 384, US-P 5 281 421, HU-P 196 710) nebo pouze s granulačním rozpouštědlem (HU-P 196 710).
Tudíž až do dneška zahrnovalo zlepšení tabletace farmaceuticky aktivních složek použití stále více účinnějších pojiv a zvyšování množství pojiv a antifrikčních prostředků. Současně však mají tyto kroky nevýhodný vliv na dezintegraci tablet a rychlost rozpouštění aktivní složky. K. odstranění tohoto vlivu je doporučováno použít povrchově aktivní prostředky. Nicméně tyto prostředky mohou být také škodlivé, poněvadž mohou usnadňovat absorpci toxických prostředků, které se nakonec objeví i v gastrointestinálním traktu. Proto z pohledu výroby farmaceutických tablet by mohl být velmi výhodný takový způsob, který by umožňoval použití co nejnižších množství pojiv (nezbytných pro mechanickou pevnost tablet) a současně by zlepšoval dezintegrační dobu tablet a rychlost rozpouštění aktivní složky.
Při studiu tabletační technologie různých farmaceuticky aktivních složek bylo zjištěno, že i z aktivních složek majících nevýhodné tabletační vlastnosti, je možné vyrobit tablety s dobrou mechanickou pevností a použít pouze malá množství vysokomolekulámích pojiv a hydrofobních antifrikčních prostředků, čímž lze získat rychle se dezintegrující tablety, ze kterých se aktivní složka snadno rozpouští, a to v případě, kdy je granulace prováděna s granulační kapalinou, jíž je suspenze 5-30 % mikrokrystalické celulózy, přičemž 90 % z ní má velikost částic nižší než 50 μηι (množství mikrokrystalické celulózy vztažené na finální hmotnost tablety).
Asi od roku 1970 bylo několik druhů mikrokrystalické celulózy používáno při výrobě tablet hlavně jako plniva. Zpočátku byly používány primárně v případě přímých lisovacích technologií, nicméně v současné době jsou široce používány také při vlhké granulaci. Pro různé účely jsou komerčně dostupné různě kvalitní mikrokrystalické celulózy, jež se mezi sebou liší ve velikostí částic, hustotě a obsahu vlhkosti [Wade, A. and Weller, P. J.: Handbook of Pharmaceutical Excipients, The Pharmaceutical Press, London, 1994].
Různé stupně jakosti mikrokrystalické celulózy jsou označovány číselnými kódy. Na základě číselných kódů jsou v následující tabulce uvedeny charakteristické fyzikální parametry každého stupně jakosti a oblasti využití podle výrobců.
-5CZ 296100 B6
| Stupeň jakosti | Průměrná velikost (mm) | Obsah vlhkosti (%) | Hustota (g/cm3) | Oblast využití |
| 101 | 50 | max.5 | asi 0,30 | Tento typ je používán nejčastěji pro vlhkou granulaci a přímou tabletaci nebo sféronizaci. |
| 102 | 100 | max.5 | asi 0,33 | Lepší kluzné vlastnosti než u stupně jakosti 101, hlavně pro přímé lisování. |
| 103 | 50 | max.3 | asi 0,30 | Podobné jako pro stupeň jakosti 101, doporučené materiály s nižším obsahem vlhkosti, které jsou citlivé na vlhkost. |
| 105 | 25 | max.5 | asi 0,23 | Inertní nosič pro materiály, které nekrystalizují. Sedimentační prostředek při disperzi a preparaci čípků. |
| 112 | 100 | max.3 | asi 0,33 | Podobné jako pro stupeň jakosti 102, doporučené pro materiály s nižším obsahem vlhkosti, které jsou citlivé na vlhkost. |
| 200 | 180 | max.5 | asi 0,38 | Tento stupeň jakosti má lepší kluzné vlastnosti a je doporučován pro přímou tabletaci. |
| 301 | 50 | max.5 | asi 0,40 | Tento stupeň jakosti je podobný jako u stupně jakosti 101, ale má vyšší hustotu a lepší kluzné vlastnosti a je doporučován pro přímou tabletaci. |
| 302 | 100 | max.5 | asi 0,40 | Tento stupeň jakosti je podobný jako u stupně jakosti 102, ale má vyšší hustotu a lepší kluzné vlastnosti a je doporučován pro přímou tabletaci |
| 12 | 160 | max.5 | asi 0,39 | Dobré kluzné vlastnosti a je doporučován pro přímou tabletaci |
| 20 | 30 | max.5 | asi 0,21 | Podobná kvalita a použití jako u stupně jakosti 105. |
Podle dosavadního stavu techniky jsou různé stupně jakosti mikrokrystalické celulózy popsané výše používány tak, že se smíchají s aktivní složkou, a pokud je třeba, i s dalšími nosiči v práškové formě a v případě přímé tabletace se prášková směs tabletuje. Pokud nejsou kluzné a/nebo lisovací vlastnosti práškové směsi dostačující, pak je prováděna vlhká granulace. Při tomto posledním způsobu je prášková směs granulována s roztokem pojivá a/nebo vhodného rozpouštědla, získané granule jsou sušeny, prosívány, smíchány s kluznou látkou a tabletovány.
Tudíž možné využití mikrokrystalické celulózy ve vodných a vodněalkoholických suspenzích pro zlepšení tabletačních technologií aktivních složek majících nevýhodné tabletační vlastnosti ještě nebylo v dosavadní technice popsáno.
Podstata vynálezu
Tedy podle předloženého vynálezu jsou tablety, které mohou být dobře lisovány a mají dobrou mechanickou pevnost, připraveny z farmaceuticky aktivní složky(ek) mající nevýhodné tabletační vlastnosti smícháním farmaceuticky aktivní složky(ek) s konvenčními nosiči používanými při tabletaci, výhodně pojivem(y) a/nebo plnidlem(y) a/nebo dezintegračním prostředkem(y) a/nebo povrchově aktivním prostředkem(y), granulací směsi v přítomnosti granulační kapaliny hnětením nebo fluidním rozprašováním a tabletaci získaných granulí pomocí dalších nosičů standardně používaných při tabletaci, výhodně lubrikantu(ů) a/nebo dezintegračního prostředku(ů) a/nebo kluzné látky(ek), kde granulační kapalinou je suspenze 5-30 % mikrokrystalické celulózy, z níž 90 % má velikost částic menších než 50 pm a množství mikrokrystalické celulózy je vzta
-6CZ 296100 B6 ženo na finální hmotnost tablety ve vodě a/nebo ethanolu a/nebo z izopropanolu a uvedená suspenze může obsahovat také část složek granulí v rozpuštěné formě.
Popis výhodných provedení
Při přípravě granulí jsou využívány standardní nosiče používané při tabletaci. Výhodně zahrnují takové nosiče jedno nebo více pojiv (jejichž celkové množství je obecně 1-10 % z finální hmotnosti tablety), případně jedno nebo více plniv (pokud jsou používány, není jejich množství obecně vyšší než 50 % finální hmotnosti tablety, nicméně v závislosti na obsahu aktivní složky může být jejich celkové množství také 99 %), jeden nebo více dezintegračních prostředků (jejichž celkové množství je obecně 1-40 % z finální hmotnosti tablety) a případně jeden nebo více povrchově aktivních prostředků (pokud jsou používány, není jejich množství obecně vyšší než 5 % finální hmotnosti tablety).
Obecně jsou pro tabletaci finálních granulí dále standardně používány nosiče. Tyto nosiče zahrnují výhodně jeden nebo více lubrikantů (jejichž celkové množství je obecně 0,1-5 % z finální hmotnosti tablety), případně jedno nebo více dezintegračních prostředků (pokud jsou používány, pak jejich celkové množství není obecně vyšší než 20 % z finální hmotnosti tablety) a případně jedna nebo více kluzných látek (pokud jsou používány, pak jejich celkové množství není obecně vyšší než 3 % z finální hmotnosti tablety).
Ve způsobu podle předloženého vynálezu je obsah mikrokrystalické celulózy ve finální tabletě zcela nebo částečně suspendován v granulační tekutině a tato suspenze je používána pro granulaci. Granulační kapalinou může být voda, ethanol, izopropanol, nebo kterákoliv jejich směs nebo roztok pojiv nebo kterákoliv další látka(ky), která je přítomná ve finální tabletě ve vodě, ethanolu, izopropanolu, nebo kterékoliv jejich směsi. Pro přípravu suspenze jsou používány pouze mikrokrystalické celulózy s malou velikostí částic, což znamená, že 90 % celulózových částic je menších než 50 pm (např. stupně jakosti 20, 105, 101, 103), výhodně jsou používány částice, z nichž 90 % celulózových částic je menších než 25 pm (např. stupně jakosti 20, 105), poněvadž mikrokrystalické celulózy o vyšších velikostech částic nebo vyšších hustotách nemohou být výhodně suspendovány.
Při přípravě suspenze mikrokrystalické celulózy zahrnují pojivá, která mají být rozpuštěna v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, a pojivá, která jsou obecně používána při přípravě tablet nebo plnidla. Z hydrofílních polymerů mohou být rozpuštěny např. poly(vinylpyrrolidon) nebo kopolymer na bázi vinylpyrrolidonu/vinylacetátu, poly(vinylalkohol), poly(ethylenglykol), celulózové ethery, např. ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropyl(methyl)celulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, škrobové hydrolyzáty, např. maltodextrin, proteinové hydrolyzáty, např. želatina, atd. Z plnidel mohou být v první řadě rozpuštěny cukr a cukerné alkoholy, např. laktóza, glukóza, sacharóza, mannitol, sorbitol, atd.
Tedy obsah mikrokrystalické celulózy v tabletě, která má být připravena podle způsobu z předloženého vynálezu, je zcela nebo částečně suspendován ve vodě a/nebo ethanolu a/nebo izopropanolu. V takto připravené granulační tekutině může být rozpuštěna část složek granulí, obecně nejvýše 30 % hmotu. Tyto složky jsou rozpuštěny buď jedna po druhé, a to v jakémkoliv pořadí, nebo najednou. Je také možné rozpustit aktivní složku nebo její část v granulační tekutině.
Složení granulační suspenze je vhodně upraveno tak, aby obsahovalo kapalinu, která může být stále zalívána, v případě granulace turbulentním prouděním, nebo dostatečně rozprášena, v případě granulace fluidním rozprašováním, podobně jako granulační rozpouštědla. S koncentrací pojiv mají odborníci zabývající se výrobou tablet následující zkušenosti. Množství mikrokrystalické celulózy se pohybuje v rozmezí 5-30 % z celkové hmotnosti granulační kapaliny.
-7CZ 296100 B6
Použití granulační kapaliny podle předloženého vynálezu, samotný granulační proces a tabletace ze získaných granulí jsou prováděny způsobem, který je sám o sobě známý.
Způsob podle předloženého vynálezu, tj. nové použití mikrokrystalické celulózy podle předloženého vynálezu, je významným pokrokem v oblasti granulačních technologií, poněvadž částice mikrokrystalické celulózy aplikované ze suspenze na povrch částic materiálů, které mají být granulovány, vytvářejí na povrchu vrstvu, a tím zlepšují lisovací a lubrikační (frikční) vlastnosti částic. V důsledku toho může být množství pojiv a kluzných látek v kompozici sníženo, a tím lze získat vhodnou pevnost tablet, jakož i rychlé rozpouštění aktivní složky.
Tudíž použití způsobu podle předloženého vynálezu přichází v úvahu hlavně pro aktivní složky, které se lepí při tabletaci nebo jejich rychlost rozpouštění je významně snížena použitými polymemími pojivý. První skupina zahrnuje aktivní složky jako metoprolol-tartrát [1-(4-(2methoxymethyl)fenoxy]-3-[(l-methylethyl)amino]-2-propanol-tartrát] a fumarát bencyklanu [N,N-dimethyl-3-[ 1 -(fenyl-methyl)cykloheptyloxyj-l-propanamin-fumarát]. Při tabletaci samotných granulí, připravených standardním postupem granulace, pravidelně vyvstávají problémy s lepením povrchu tablety, stejně jako i „problémy s vyjímáním na straně tablety. Druhá skupina zahrnuje např. hydrochlorothiazid [6-chlor-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazin-7sulfonamid-1,1 —dioxid], ranitidin [N-2-[5-(dimethylaminomethyl)-2-furanylmethylthioethyl]N'-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin], paracetamol [p-hydroxyacetanilid], deramciklan [N,Ndimethyl-2-[(lR,2S,4R)-2-fenyl-2-bomyloxyjethylamin], atd. V případě použití pojiv v množství, které je potřebné k získání požadované pevnosti tablety, je rozpouštění posledně jmenovaných aktivních složek velmi pomalé.
Předložený vynález je dále vysvětlen na následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava tablet obsahujících deramciklan
K připravení granulační kapaliny se rozpustí 45 g hydroxypropyl(methyl)celulózy v 900 ml vody a ve vzniklém roztoku se disperguje 48 g mikrokrystalické celulózy stupně jakosti 105 (z níž 90 % má velikost částic menší než 25 pm).
K připravení granulí se 126 g fumarátu deramciklanu, 180 g mannitolu a 300 g mikrokrystalické celulózy stupně jakosti 101 (z níž 90 % má velikost částic menší než 50 pm) převede do kontejneru zařízení pro fluidní granulaci typu Glatt GPCG 1, provede se fluidace zavedením vzduchu při teplotě 40 °C a shora uvedená granulační kapalina se rozprašuje na fluidizovaný prášek po dobu asi 20 minut. Získané částice se suší a prosívají přes síto mající jemnost sítal mm. K získaným granulím se přidá 54 g karboxymethylcelulózy sodné (dezintegrační prostředek), 18 g talku (lubrikant) a 9 g stearátu horečnatého (lubrikant) a směs se tabletuje za vzniku lentikulámích tablet o průměru 9 mm. Každá tableta má hmotnost 260 mg. Během takové tabletace nebyly zjištěny žádné příznaky ukazující lepení buď na formách nebo na povrchu tablet.
Kritické parametry tablet stanovené podle evropského lékopisu (European Pharmacopeia) jsou následující:
- 8 CZ 296100 B6
| Síla v tlaku | Abraze | Dezintegrace | Mez pevnosti v lomu | Výška | Hmotnost | Rozpad v (%)’’ | ||
| (kN) | (%) | (min) | (N) | (mm) | (mg) | 5 min | 15 mm | 30 min |
| 8 | 0,23 | 3,97 | 66,7 | 4,35 | 260 | |||
| 10 | 0,19 | 6,6 | 81,24 | 4,23 | 260 | |||
| 12 | 0,19 | 7,33 | 93,31 | 4,18 | 262 | |||
| 14 | 0,19 | 8,4 | 97,74 | 4,16 | 263,1 | 41,65 | 86,15 | 92,34 |
| 16 | 0,19 | 8,55 | 106,5 | 4,13 | 265,5 | |||
| 20 | 0,26 | 9,31 | 110,17 | 4,10 | 265,9 |
* Hodnota meze pevnosti v tahu: 2,61 MPa
Rychlost rozpouštění není v evropském lékopisu (European Pharmacopeia) předepsána.
Vzhledem k požadavkům uvedeným na straně 5 je kvalita připravených deramciklanových tablet velmi příznivá.
Srovnávací příklady
Pro srovnání byly připraveny deramciklanové tablety použitím granulační kapaliny, která neobsahovala jakoukoliv mikrokrystalickou celulózu, zatímco množství mikrokrystalické celulózy v práškové směsi bylo odpovídajícím způsobem sníženo. Při tabletaci se povrch nižší lisovací formy zkalil, což ukazuje naadhezi tenké vrstvy, a tím lepení kompozice.
Kritické parametry tablet stanovené podle evropského lékopisu (European Pharmacopeia) jsou následující:
| Síla v tlaku | Abraze | Dezintegrace | Mez pevnosti v lomu | Výška | Hmotnost | Rozpad v (%) | ||
| (kN) | (%) | (min) | (N) | (mm) | (mg) | 5 min | 15 min | 30 min |
| 8 | 0,19 | 1,55 | 46,7 | 4,50 | 264,9 | |||
| 10 | 0,15 | 2,30 | 59,4 | 4,33 | 263,6 | |||
| 12 | 0,23 | 2,82 | 67,0 | 4,25 | 263,4 | |||
| 14 | 0,19 | 3,53 | 74,6’ | 4,22 | 265,4 | 73,71 | 95,89 | 98,79 |
| 16 | 0,19 | 3,73 | 79,5 | 4,13 | 261,0 | |||
| 20 | 0,27 | 4,10 | 86,4 | 4,10 | 262,8 |
’ Hodnota meze pevnosti v tahu: 1,96 MPa ’* Rychlost rozpouštění není v evropském lékopisu (European Pharmacopeia) předepsána.
Vzhledem k fyzikálním parametrům získaných tablet jsoupevnost lomu a doba dezintegrace nižší a odpovídajícím způsobem byla doba rozpouštění poněkud vyšší než doby rozpouštění u tablet připravených podle příkladu 1. Nicméně vzhled tablet není vhodný díky lepení k formám.
Příklad 2
Příprava tablet obsahujících hydrochlorothiazid
1,5 kg laktózy se rozpustí v 6000 ml vody ohřáté na 60-70 °C a ve vzniklém roztoku se suspenduje 1,5 kg mikrokrystalické celulózy stupně jakosti 105, přičemž teplota suspenze se během používání udržuje při 60-70 °C. 7,5 kg hydrochlorothiaziadu se fluidizuje v zařízení pro fluidní granulaci Aeromatic STE 15 pomocí proudu vzduchu o teplotě 60 ± 5 °C a shora připravená gra
-9CZ 296100 B6 nulační kapalina se rozpráší na aktivní složku při rychlosti dávkování 200 ml/min a za 150 kPa (1,5 baru) tlaku pro rozprašování. Poté se granule suší, dokud není obsah vlhkosti nižší než 1 % hmotn. a prosívají přes síto s jemností 1 mm.
Získané granule mohou být zředěny nosiči standardně používanými pro přímou tabletaci a/nebo s aktivními složkami majícími účinky snižující krevní tlak nebo jejími granulemi, poté jsou lisovány za vzniku tablet obsahujících jednu nebo více aktivních složek.
K připravení kombinované kompozice, kde každá tableta obsahuje 15 mg hydrochlorothiazidu a 50 mg kaptoprilu [(S)-l-(3-merkapto-2-methyl-l-oxopropyl)-L-prolin], 1,05 kg shora uvedených granulí, dále 2,50 kg kaptoprilu, 4,85 kg monohydrátu laktózy sušeného v rozprašovači, 4,85 kg mikrokrystalické celulózy stupně jakosti 102, 1,50 kg kukuřičného škrobu, 0,15 kg stearinu a 0,05 kg stearátu horečnatého je převedeno do spádové míchačky o kapacitě 50 litrů, homogenizováno po dobu 25 minut, pak lisováno do 300 mg tablet na rotačním tabletovacím přístroji Manesty Betapress pomocí plošně zabroušených lisovacích forem o průměru 10 mm. Každá z vyrobených tablet obsahuje 15 mg hydrochlorothiazidu a 50 mg kaptoprilu.
K připravení kombinované kompozice, kde každá tableta obsahuje 25 mg hydrochlorothiazidu a 25 mg kaptoprilu, 1,750 kg shora uvedených granulí, dále pak 1,250 kg kaptoprilu, 2,425 kg monohydrátu laktózy sušené v rozprašovači, 2,425 kg mikrokrystalické celulózy stupně jakosti 102, 0,750 kg kukuřičného škrobu, 0,075 kg stearinu a 0,025 kg stearátu horečnatého je převedeno do spádové míchačky o kapacitě 30 litrů, homogenizováno po dobu 25 minut, pak je lisováno do 174 mg tablet na rotačním tabletovacím přístroji Manesty Betapress pomocí plošně zabroušených lisovacích forem o průměru 8 mm nebo lentikulámích a rytých nebo rozdělených forem. Každá z vyrobených tablet obsahuje 25 mg hydrochlorothiazidu a 25 mg kaptoprilu.
další várky byly vyrobeny z této poslední tabletové kompozice a kritické parametry připravených tablet jsou následující. Parametry tablet byly stanoveny podle příslušných předpisů amerického lékopisu (US Pharmacopeia).
Požadavky na rozpouštění podle USP:
Rozpouštění aktivních složek za použití 6 tablet ke stanovení:
kaptoprilu po 20 min ne méně než 85 % hydrochlorothiazidu po 20 min ne méně než 65 %
| Kaptoprilové/hydrochlorothiazidové tablety 50/15 mg | Požadavky | Várka č.l | Várka č.2 | Várka č.3 |
| Průměrná hmotnost (g) | 0,284-0,314 | 0,3096 | 0,3062 | 0,3034 |
| Výška (mm) | 3,10-3,50 | 3,30 | 3,32 | 3,25 |
| Odchylka hmotnosti (%) | ±5 | -2,2; + 3,3 | -1,4;+ 2,0 | -2,0; + 3,4 |
| Mez pevnosti v lomu (N) | min.35 | 51 | 43 | 48 |
| Mez pevnosti v tahu (MPa) | min.l | 1,54 | 1,29 | 1,47 |
| Ztráta hmotnosti odíráním (%) | 1 | 0,01 | 0,06 | 0,03 |
| Rozpouštění aktivní složky (%) kaptoprilu po 10 min hydrochlorothiazidu po 10 min | 103,0-106,1 97,1-98,4 | 104,4-106,7 88,7-93,0 | 96,8-101,4 75,0-87,0 | |
| Kaptoprilové/hydrochlorohiazidové tablety 25/25 mg | Požadavky | Várka č.l | Várka č.2 | Várka č.3 |
| Průměrná hmotnost (g) | 0,161-0,1871 | 0,1757 | 0,1750 | 0,1766 |
| Výška (mm) | 2,73-3,07 | 2,96 | 2,94 | 2,93 |
| Odchylka hmotnosti (%) | ±5 | -1,0;+ 2,8 | -4,6; + 2,3 | -2,7; + 2,0 |
- 10CZ 296100 B6 pokračování
| Mez pevnosti v lomu (N) | min.30 | 33 | 36 | 42 |
| Mez pevnosti v tahu (MPa) | min.l | 1,39 | 1,53 | 2,04 |
| Ztráta hmotnosti odíráním (%) | max. 1 | 0,04 | 0,03 | 0,07 |
| Rozpouštění aktivní složky (%) kaptoprilu po 10 min hydrochlorothiazidu po 10 min | 101.7- 105,3 94.7- 100,3 | 102,3-106,4 99,5-105,3 | 103,7-107,2 102,1-107,5 |
Tedy podle výsledků z testů mohly být vyrobeny tablety s dobrou mechanickou pevností. Z připravených tablet by mohly být aktivní složky rozpuštěny významně rychleji než je předepsáno v americkém lékopisu (US Pharmacopeia).
Příklad 3
Příprava tablet obsahujících ranitidin
1,05 kg mikrokrystalické celulózy stupně jakosti 105 se suspenduje ve směsi 7000 ml 95 % obj. ethanolu a 1000 ml vody. Látky ke granulaci (11,76 kg hydrochloridu ranitidinu a 3,08 kg mikrokrystalické celulózy stupně jakosti 105 se homogenizuje v granulačním zařízení Diosna s turbulentním prouděním a kapacitou 100 litrů po dobu asi 3 minut. Shora uvedená granulační suspenze se přidává po dobu asi 5 minut za konstantního míchání a granulace se provádí dalších 12 minut. Vlhké částice se suší v zařízení pro fluidní granulaci typu Aeromatic STE 15, suché granule se znovu granulují prosíváním přes síto s jemností 0,8 mm a získané granule se homogenizují s 3,50 kg mikrokrystalické celulózy stupně jakosti 102, 1,05 kg karboxymethylcelulózy sodné a směsí 0,14 kg stearátu horečnatého a 0,07 kg oxidu křemičitého ve spádové míchačce s kapacitou 100 litrů. Z homogenizované směsi se na rotačním tabletovacím přístroji Manesty Betapress připraví 295 mg lentikulámí tablety o průměru 10 mm nebo se na tabletovacím přístroji Kilián RTS 21 připraví 590 mg vejčité tablety o délce 17,5 mm a šířce 7,5 mm. Připravené tablety obsahují 150 mg, resp. 300 mg ranitidinu
Kritické parametry připravených tablet jsou následující.
Parametry tablet byly stanoveny podle příslušných předpisů amerického lékopisu (US Pharmacopeia):
Požadavek na rozpouštění podle USP:
Rozpouštění aktivních složek za použití 6 tablet ke stanovení:
Ve 45 minutách ne více než 85 %.
| Tableta ranitidinu | 150 mg | 150 mg | 300 mg | 300 mg |
| Parametr | Požadavek | Stanovená hodnota | Požadavek | Stanovená hodnota |
| Průměrná hmotnost (g) | 0,2803-0,3097 | 0,2934 | 0, 5605-0,6195 | 0,5870 |
| Odchylka hmotnosti (%) | ±5 | -2,1;+ 2,5 | -1,9;+ 1,5 | -2,0; + 3,4 |
| Výška (mm) | 4,14-4,66 | 4,50 | 4,79-5,41 | 5,04 |
| Mez pevnosti v lomu (N) | min.60 N | 105 | min. 100 N | 159 |
| Mez pevnosti v tahu (MPa) | min. 1 | 2,33 | min. 1 | 1,80 |
| Ztráta odíráním (%) | max. 1 | 0,0 | max. 1 | 0,0 |
- 11 CZ 296100 B6
Tablety byly potaženy filmem na bázi 12 mg, resp. 24 mg hydroxypropyl(methyl)celulózy, která je rozpustná ve vodě. Poté byla stanovena rychlost rozpouštění podle USP. Byly získány následující hodnoty:
| Rozpouštění aktivní složky v | V případě 150 mg tablety v % hmotn. | V případě 300 mg tablety v % hmotn. |
| 15 min. | 85,5-90,0 | 76,0-85,4 |
| 30 min. | 92,9-99,6 | 94,5-100,9 |
Čili na základě údajů z testů by mohly být připraveny tablety s velmi dobrou mechanickou pevností, přičemž rozpouštění aktivní složky je významně rychlejší než jsou předepsány podle USP.
Příklad 4
Příprava tablet obsahujících metoprolol
3,2 kg poly(vinylpyrrolidonu) se rozpustí ve směsi 17 litrů vody a 17 litrů 95 % obj. ethanolu, poté se v tomto roztoku suspenduje 4,8 kg mikrokrystalické celulózy stupně jakosti 105. Látky ke granulaci (40,0 kg tartrátu metoprololu, 61,60 kg mikrokrystalické celulózy stupně jakosti 105, 12,0 kg sodné soli karboxymethylškrobu, 1,6 kg oxidu křemičitého) se homogenizuje v granulačním zařízení Diosna s turbulentním prouděním a kapacitou 400 litrů po dobu asi 3 minut. Shora uvedená granutační suspenze se přidává po dobu asi 1-2 minut za konstantního míchání a granulace se provádí dalších 10 minut. Vlhké částice se suší ve fluidním granulačním zařízení typu Glatt WSG 120, suché granule se znovu granulují prosíváním přes síto s jemností 0,8 mm a získané granule se homogenizují se směsí 3,2 kg stearátu horečnatého a 1,6 kg oxidu křemičitého ve spádové míchačce o kapacitě 450 litrů.
Z homogenní směsi mohou být na rotačním tabletovacím přístroji (např. Manesty Betapress, Kilián T300 A100, Fette Perfecta 300, atd.) lisovány 80, 160 a 320 mg tablety pomocí plošně zabroušených nebo lentikulámích a rytých nebo rozdělených forem o průměru 6, 8 a 10 mm. Shora uvedené tablety obsahují 25 mg, 50 mg a 100 mg tartrátu metoprololu.
Z každé z posledně jmenovaných tabletových kompozic byly vyrobeny 3 další várky a kritické parametry připravených tablet jsou následující. Parametry tablet byly stanoveny podle příslušného předpisu amerického lékopisu (US Pharmacopeia):
Požadavek na rozpouštění podle USP:
Rozpouštění aktivních složek za použití 6 tablet ke stanovení:
Po 30 minutách ne méně než 80 %
| Tableta metoprololu 25 mg | Požadavky | Várka č. 1 | Várka č. 2 | Várka č. 3 |
| Průměrná hmotnost (g) | 0,072-0,088 | 0,0826 | 0,0809 | 0,0812 |
| Odchylka hmotnosti (%) | ± 10 | -4,6; + 5,3 | -2,1;+ 3,4 | -1,2;+ 1,7 |
| Výška (mm) | 2,71-3,19 | 2,85 | 2,87 | 2,86 |
| Mez pevnosti v lomu (N) | min. 20 | 35 | 36 | 38 |
| Mez pevnosti v tahu (MPa) | min. 1 | 2,04 | 2,09 | 2,21 |
| Ztráta hmotnosti odíráním (%) | max. 1 | 0,11 | 0,12 | 0,11 |
| Rozpouštění aktivní složky (%) po 10 min | 98,2-104,4 | 94,8-102,3 | 96,1-100,5 |
- 12CZ 296100 B6
| Tableta metoprololu 50 mg | Požadavky | Várka č. 1 | Várka č. 2 | Várka č. 3 |
| Průměrná hmotnost (g) | 0,148-0,172 | 0,1605 | 0,1605 | 0,1597 |
| Odchylka hmotnosti (%) | ± 10 | -2,5; + 3,3 | -2,5;+ 1,6 | -1,7;+ 3,2 |
| Výška (mm) | 3,10-3,50 | 3,27 | 3,24 | 3,25 |
| Mez pevnosti v lomu (N) | min.30 | 40 | 40 | 46 |
| Mez pevnosti v tahu (MPa) | min. 1 | 1,52 | 1,54 | 1,76 |
| Ztráta hmotnosti odíráním (%) | max. 1 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| Rozpouštění aktivní složky (%) po 10 min | 91,7-107,1 | 95,5-101,3 | 88,7-90,2 |
| Tableta metoprololu 100 mg | Požadavky | Várka č. 1 | Várka č. 2 | Várka č. 3 |
| Průměrná hmotnost (g) | 0,304-0,336 | 0,3242 | 0,321 | 0,3233 |
| Odchylka hmotnosti (%) | ± 10 | -2,1;+ 2,2 | -1,7;+ 2,2 | -3,5;+ 3,0 |
| Výška (mm) | 3,95-+1,45 | 4,37 | 4,27 | 4,28 |
| Mez pevnosti v lomu (N) | min. 40 | 44 | 45 | 51 |
| Mez pevnosti v tahu (MPa) | min. 1 | 1,01 | 1,05 | 1,19 |
| Ztráta hmotnosti odíráním (%) | max. 1,0 | 0,03 | 0,06 | 0,06 |
| Rozpouštění aktivní složky (%) po 10 min | 91,6-97,6 | 89,35-91,93 | 95,0-101,1 |
Tedy na základě údajů z testů by mohly být připraveny tablety s velmi dobrou mechanickou pevností, přičemž rozpouštění aktivní složky je významně rychlejší než je předepsáno podle USP.
Příklad 5
Příprava tablet obsahujících deramciklan
K připravení granulační kapaliny se 192 g poly(vinylpyrrolidonu) rozpustí v 720 ml vody a v připraveném roztoku se disperguje 120 g mikrokrystalické celulózy stupně jakosti 105 (z níž 90 % má velikost částic menší než 25 pm).
K připravení granulí se 504 g fumarátu deramciklanu, 360 g mannitolu a 480 g mikrokrystalické celulózy stupně jakosti 101 (z níž 90 % má velikost částic s menší než 50 pm) převede do kontejneru zařízení typu Glatt GPCG 1 pro fluidní granulaci, provede se fluidace zavedením vzduchu o teplotě 40 °C a shora uvedená granulační kapalina se rozprašuje na fluidizovaný prášek po dobu asi 23 minut. Získané částice se suší a prosívají přes síto s jemností 1 mm. Do získaných granulí se přidá 120 g karboxymethylcelulózy sodné (dezintegrační prostředek), 24 g stearátu horečnatého a směs se tabletuje na tabletovacím přístroji Manesty Betapress za vzniku lentikulárních tablet o průměru 7 mm. Každá tableta má hmotnost 150 mg ± 5% a obsahuje 30 mg deramciklanové báze. Během tabletace nebyly zjištěny žádné příznaky ukazující na lepení k formám nebo lepení na povrchu tablet.
Kritické parametry tablet určené podle evropského lékopisu (European Pharmacopeia) jsou následující:
- 13CZ 296100 B6
| Síla v tlaku | Abraze | Dezintegrace | Mez pevnosti v lomu | Výška | Hmotnost | Rozpouštění v (%)’ Ρθ | ||
| (kN) | (%) | (min) | (N) | (mm) | (mg) | 5 min | 15 min | 30 min |
| 6 | 0,08 | 8,2 | 39,5 | 4,48 | 148,7 | |||
| 8 | 0,10 | 9,1 | 49,5 | 4,38 | 148,3 | |||
| 10 | 0,05 | 9,3 | 53,6 | 4,36 | 148,0 | |||
| 11 | 0,09 | 9,2 | 53,9 | 4,34 | 148,9 | 39,7 | 82,8 | 95,6 |
| 12 | 0,02 | 9,8 | 55,5 | 4,40 | 151,5 |
Test rozpouštění byl proveden v 900 ml pufru majícím hodnotu pH 6,8 a na lopatkovém zařízení při rychlosti 50 ot./min.
Vzhledem k požadavkům uvedeným na straně 5, je kvalita připravených deramciklanových tablet velmi příznivá.
Příklad 6
Příprava tablet obsahujících deramciklan
K připravení granulační kapaliny se 192 g poly(vinylpyrrolidonu) rozpustí v 700 ml vody a v připraveném roztoku se disperguje 120 g mikrokrystalické celulózy stupně jakosti 105 (z níž 90 % má velikost částic menší než 25 pm).
K připravení granulí se 504 g fumarátu deramciclanu, 360 g mannitolu a 480 g mikrokrystalické celulózy stupně jakosti 101 (z níž 90 % má velikost částic menší než 50 pm) převede do kontejneru zařízení pro fluidní granulací typu Glatt GPCG 1, provede se fluidace zavedením vzduchu o teplotě 40 °C a shora uvedená granulační kapalina se rozprašuje na fluidizovaný prášek po dobu asi 20 minut. Získané částice se suší a prosívají přes síto s jemností 1 mm. K získaným granulím se přidá 120 g karboxymethylcelulózy sodné (dezintegrační prostředek), 120 g mikrokrystalické celulózy stupně jakosti 102 (z níž 90 % má velikost částic menší než 90 pm) a 36 g stearátu horečnatého a směs se tabletuje na tabletovacím přístroji Manesty B3B za vzniku lentikulámích tablet o průměru 10 mm. Každá tableta má hmotnost 320 mg a obsahuje 60 mg deramciklanové báze. Během takové tabletace nebyly zjištěny žádné příznaky ukazující na lepení k formám nebo na povrchu tablet.
Claims (8)
1. Způsob přípravy tablet, které mohou být dobře lisovány a mají dobrou mechanickou pevnost, z farmaceuticky aktivní složky(ek) mající nevýhodné tabletační vlastnosti smícháním farmaceuticky aktivní složky(ek) se standardními nosiči používanými při tabletaci, výhodně pojivem(y) a/nebo plnidlem(y) a/nebo dezintegračním prostředkem(y) a/nebo povrchově aktivním prostředkem(y), granulací směsi v přítomnosti granulační kapaliny hnětením nebo fluidním rozprašováním a tabletaci vzniklých granulí pomocí dalších nosičů standardně používaných při tabletaci, výhodně lubrikantu(ů) a/nebo dezintegračního prostředku(ů) a/nebo kluzné látky(ek), vyznačující se t í m , že granulační kapalinou je suspenze 5 až 30 % mikrokrystalické celulózy, z níž 90 % má velikost částic menších než 50 pm a množství mikrokrystalické celulózy
- 14CZ 296100 B6 se vztahuje na finální hmotnost tablety, ve vodě a/nebo ethanolu a/nebo izopropanolu, a uvedená suspenze může také obsahovat část složek z granulí v rozpuštěné formě.
2. Způsob podle nároku 1, vy z n ač u j í cí se t í m , že 90 % mikrokrystalické celulózy suspendované v granulační kapalině má velikost částic menší než 25 pm.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se tí m , že granulační kapalina obsahuje kromě mikrokrystalické celulózy jako pojivo v rozpuštěné formě také poly(vhylpyrrolidon), hydroxypropyl(methyl)celulózu, hydroxypropylcelulózu, ethylcelulózu a/nebo želatinu.
4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že granulační kapalina obsahuje kromě mikrokrystalické celulózy jako plnidlo v rozpuštěné formě také laktózu, mannitol a/nebo glukózu.
5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až4, vy zn ač u j í cí se t í m , že aktivní složka je deramciklan nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
6. Tablety připravené podle způsobu z nároku 5, vyznačující se tím, že mají vysokou mez pevnosti v lomu a dezintegrační dobu.
7. Tablety podle nároku 6, vy z n a č u j í c í se t í m , že mají mez pevnosti v lomu nad 90 N.
8. Tablety podle nároku6, vyznačující se tím, že mají dezintegrační dobu 5 až 9 minut.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/HU2002/000035 WO2003092658A1 (en) | 2002-04-29 | 2002-04-29 | A process for the preparation of tablets from pharmaceutically active substances having unfavourable tabletting properties with a granulating liquid comprising microcrystalline cellulose |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20041145A3 CZ20041145A3 (cs) | 2005-03-16 |
| CZ296100B6 true CZ296100B6 (cs) | 2006-01-11 |
Family
ID=29287270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20041145A CZ296100B6 (cs) | 2002-04-29 | 2002-04-29 | Zpusob prípravy tablet z farmaceuticky aktivních látek majících nevýhodné tabletacní vlastnosti s granulacní kapalinou obsahující mikrokrystalickou celulózu |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050163836A1 (cs) |
| EP (1) | EP1501484B2 (cs) |
| AT (1) | ATE329582T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002258002A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296100B6 (cs) |
| DE (1) | DE60212464T2 (cs) |
| DK (1) | DK1501484T3 (cs) |
| EA (1) | EA006008B1 (cs) |
| ES (1) | ES2266496T3 (cs) |
| PT (1) | PT1501484E (cs) |
| SK (1) | SK50232004A3 (cs) |
| UA (1) | UA75831C2 (cs) |
| WO (1) | WO2003092658A1 (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9720061D0 (en) | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Crosfield Joseph & Sons | Metal compounds as phosphate binders |
| US20050163846A1 (en) * | 2001-11-21 | 2005-07-28 | Eisai Co., Ltd. | Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same |
| HUP0301537A3 (en) * | 2003-06-03 | 2005-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Deramcyclane fumarate tablets and process for producing them |
| AU2004261143B2 (en) * | 2003-07-25 | 2009-11-05 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | A doxycycline metal complex in a solid dosage form |
| JPWO2005092336A1 (ja) * | 2004-03-26 | 2008-02-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 溶出制御製剤とその製造方法 |
| EP1930030A1 (en) * | 2005-09-29 | 2008-06-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pulse preparation having improved disintegration properties in vivo |
| MY157620A (en) | 2006-01-31 | 2016-06-30 | Cytochroma Dev Inc | A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate |
| WO2008062320A2 (en) | 2006-10-06 | 2008-05-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Extended release formulations of a proton pump inhibitor |
| GB0714670D0 (en) | 2007-07-27 | 2007-09-05 | Ineos Healthcare Ltd | Use |
| GB0720220D0 (en) | 2007-10-16 | 2007-11-28 | Ineos Healthcare Ltd | Compound |
| GB0913525D0 (en) | 2009-08-03 | 2009-09-16 | Ineos Healthcare Ltd | Method |
| GB201001779D0 (en) | 2010-02-04 | 2010-03-24 | Ineos Healthcare Ltd | Composition |
| US20130338121A1 (en) * | 2011-03-01 | 2013-12-19 | Le Tien Canh | Two speed monolithic system for controlled release of drugs |
| WO2015198304A1 (en) | 2014-06-22 | 2015-12-30 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof |
| RU2657424C1 (ru) * | 2017-02-27 | 2018-06-13 | Павел Владимирович Алексенко | Способ производства таблеток |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3146168A (en) † | 1962-04-10 | 1964-08-25 | Fmc Corp | Manufacture of pharmaceutical preparations containing cellulose crystallite aggregates |
| US4543332A (en) * | 1982-03-29 | 1985-09-24 | Miles Laboratories, Inc. | Method for the preparation of spherical microorganism cell aggregates |
| US5073380A (en) * | 1987-07-27 | 1991-12-17 | Mcneil-Ppc, Inc. | Oral sustained release pharmaceutical formulation and process |
| US4911921A (en) † | 1989-02-02 | 1990-03-27 | Mallinckrodt, Inc. | High ibuprofen content granulations |
| ATE171838T1 (de) † | 1991-01-16 | 1998-10-15 | Fmc Corp | Träger für wirkstoffe und damit hergestellte feste darreichungsformen |
| HU214588B (hu) † | 1994-07-01 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására |
| JPH10139659A (ja) * | 1996-09-10 | 1998-05-26 | Freunt Ind Co Ltd | 球形粒子群、その製造方法及びそれを用いた球形粒子製剤 |
| HU226061B1 (en) * | 1996-10-17 | 2008-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
| JPH11506473A (ja) * | 1997-02-25 | 1999-06-08 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 湿式粒状化方法 |
| US6852337B2 (en) * | 1998-04-09 | 2005-02-08 | Roche Diagnostics Gmbh | Carvedilol-galenics |
-
2002
- 2002-04-29 WO PCT/HU2002/000035 patent/WO2003092658A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-04-29 PT PT02727807T patent/PT1501484E/pt unknown
- 2002-04-29 CZ CZ20041145A patent/CZ296100B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 US US10/512,957 patent/US20050163836A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-29 SK SK5023-2004A patent/SK50232004A3/sk unknown
- 2002-04-29 EA EA200401418A patent/EA006008B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 UA UA20041109803A patent/UA75831C2/uk unknown
- 2002-04-29 DE DE60212464T patent/DE60212464T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 DK DK02727807T patent/DK1501484T3/da active
- 2002-04-29 ES ES02727807T patent/ES2266496T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 AT AT02727807T patent/ATE329582T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 AU AU2002258002A patent/AU2002258002A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-29 EP EP02727807A patent/EP1501484B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ20041145A3 (cs) | 2005-03-16 |
| EA200401418A1 (ru) | 2005-04-28 |
| US20050163836A1 (en) | 2005-07-28 |
| EP1501484A1 (en) | 2005-02-02 |
| UA75831C2 (en) | 2006-05-15 |
| ES2266496T3 (es) | 2007-03-01 |
| HK1073263A1 (en) | 2005-09-30 |
| EP1501484B1 (en) | 2006-06-14 |
| DE60212464T2 (de) | 2007-01-11 |
| DE60212464D1 (de) | 2006-07-27 |
| AU2002258002A1 (en) | 2003-11-17 |
| WO2003092658A1 (en) | 2003-11-13 |
| SK50232004A3 (sk) | 2005-04-01 |
| ATE329582T1 (de) | 2006-07-15 |
| EA006008B1 (ru) | 2005-08-25 |
| DK1501484T3 (da) | 2006-10-23 |
| PT1501484E (pt) | 2006-10-31 |
| EP1501484B2 (en) | 2010-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101052436B1 (ko) | 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출형 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도 | |
| US20030133982A1 (en) | Zero-order sustained release dosage forms and method of making same | |
| JP2005508331A (ja) | 糖尿病の処置のための投与製剤 | |
| CZ296100B6 (cs) | Zpusob prípravy tablet z farmaceuticky aktivních látek majících nevýhodné tabletacní vlastnosti s granulacní kapalinou obsahující mikrokrystalickou celulózu | |
| WO2006082523A2 (en) | Pharmaceutical sustained release composition of metformin | |
| WO2011037976A2 (en) | Pramipexole pharmaceutical formulations | |
| US20030190354A1 (en) | Extended release composition comprising as active compound venlafaxine hydrochloride | |
| SK50442006A3 (sk) | Pelety obsahujúce hydrochlorid venlafaxínu | |
| JP2003267889A (ja) | 持続性医薬製剤 | |
| US20060258745A1 (en) | Deramciclane-fumarate tablets | |
| CA3048968A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof | |
| HK1073263B (en) | A process for the preparation of tablets from pharmaceutically active substances having unfavourable tabletting properties with a granulating liquid comprising microcrystalline cellulose | |
| WO2010112221A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising memantine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090429 |