ES2266496T3 - Procedimiento para la preparacion de comprimidos a partir de sustancias farmaceuticamente activas que presentan propiedades de compresion desfavorables con un liquido de granulacion que comprende la celulosa microcristalina. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de comprimidos a partir de sustancias farmaceuticamente activas que presentan propiedades de compresion desfavorables con un liquido de granulacion que comprende la celulosa microcristalina. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la preparación de comprimidos que pueden comprimirse bien y que presentan buena resistencia mecánica a partir de ingrediente(s) farmacéuticamente activo(s) que presentan propiedades de compresión desfavorables mezclando el o los ingrediente(s) farmacéuticamente activo(s) con los vehículos convencionales utilizados en la compresión, preferentemente agente(s) aglutinante(s) y/o agente(s) de relleno y/o agente(s) de disgregación y/o tensioactivo(s), granulando la mezcla en presencia de un líquido de granulación mediante un procedimiento de pulverización por fluidificación o de amasado y comprimiendo los gránulos obtenidos utilizando vehículos adicionales empleados convencionalmente en la compresión, preferentemente lubricante(s) y/o agente(s) disgregador(es) y/o fluidificante(s), en el que el líquido de granulación es una suspensión de 5 a 30% de celulosa microcristalina, de la que 90% presenta un tamaño de partícula que es inferior a 50 µm, y la cantidad de celulosa microcristalina hace referencia a la masa de comprimido final, en agua y/o etanol y/o isopropanol, y dicha suspensión puede contener además una parte de los ingredientes de los gránulos en forma disuelta.
Description
Procedimiento para la preparación de comprimidos
a partir de sustancias farmacéuticamente activas que presentan
propiedades de compresión desfavorables con un líquido de
granulación que comprende la celulosa microcristalina.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de comprimidos que pueden comprimirse bien y que
presentan buena resistencia mecánica a partir del o de los
ingrediente(s) farmacéuticamente activo(s) que
presentan propiedades de compresión desfavorables al mezclar el o
los ingrediente(s) farmacéuticamente activo(s) con
los vehículos convencionales utilizados en la preparación de
comprimidos, preferentemente agente(s) aglutinante(s)
y/o agente(s) de relleno y/o agente(s) de disgregación
y/o tensioactivo(s), granulando la mezcla en presencia de un
líquido de granulación que comprende celulosa microcristalina
mediante un procedimiento de pulverización por fluidificación de
amasado y comprimiendo los gránulos obtenidos utilizando vehículos
adicionales empleados convencionalmente en la compresión,
preferentemente lubricante(s) y/o agente(s)
disgregador(es) y/o fluidificante(s).
En la utilización terapéutica de los
ingredientes farmacéuticamente activos, la forma galénica empleada
más generalmente es el comprimido (y el comprimido recubierto). Las
empresas farmacéuticas preparan una cantidad casi inapreciable de
comprimidos en todo el mundo, teniendo en consideración que la
capacidad de preparación de comprimidos de una máquina de
preparación de comprimidos moderna es de aproximadamente 500.000
piezas cada hora. Al mismo tiempo, estas máquinas de preparación de
comprimidos de gran rendimiento necesitan gránulos que puedan ser
comprimidos sin ningún problema ya que puede aparecer un enorme
perjuicio debido a una caída súbita de la producción cuando se para
una máquina o debido a la formación de una enorme cantidad de
rechazos cuando se preparan comprimidos de calidad insatisfactoria.
Por consiguiente, antes de preparar los comprimidos, los
ingredientes activos deben de transformarse en gránulos que sean
adecuados para la compresión. En general, dichos gránulos están
constituidos por partículas que presentan un tamaño entre 0,1 y 1,0
mm, y se preparan durante diferentes procedimientos denominados
preparatorios. Una descripción detallada de estos procedimientos
puede encontrarse en los libros de texto correspondientes [tal como
Rácz, 1. y Selmeczi, B.: Gyógyszertechnológia (Pharmaceutical
Technology), vol. 1-3, Medicina, Budapest,
1994].
Principalmente, se emplean tres tipos de
procedimientos preparatorios:
- -
- tecnología en la que se mezclan polvos,
- -
- tecnología de granulación en seco,
- -
- tecnología de granulación en húmedo.
En el caso de la tecnología en que se mezclan
polvos, el ingrediente activo se homogeneiza con los vehículos que
pueden comprimirse fácilmente. Esta tecnología se denomina también
compresión directa. El inconveniente de este procedimiento es que
puede emplearse solamente en una pequeña parte de los ingredientes
activos que pueden comprimirse también sin vehículos o utilizarse
en una dosis baja.
En el caso de la tecnología de granulación en
seco, el ingrediente activo se homogeneiza con los vehículos que
pueden comprimirse fácilmente, la mezcla obtenida se comprime
(formada en briquetas o comprimida previamente), el material
comprimido se muele, se pasa a través de un tamiz, se mezcla con más
vehículos y se comprime. De nuevo, esta tecnología se emplea
solamente en una pequeña parte de los ingredientes activos
(normalmente los que son sensibles al secado) ya que las
propiedades de compresión de los ingredientes activos no pueden
mejorarse adecuadamente por este método.
En el caso de la tecnología de granulación en
húmedo, el ingrediente activo o, si se desea, la mezcla del
ingrediente activo y los vehículos utilizados en la compresión se
humedece con el denominado agente de granulación. De esta manera,
la superficie de las partículas sólidas se recubrirá de una película
que se forma a partir de los materiales disueltos en el agente de
granulación, y esta película se secará en la superficie en la etapa
de secado siguiente a la humectación. Por lo tanto, en la última
tecnología, las propiedades superficiales de las partículas
constituidas por el ingrediente activo y los demás vehículos sólidos
añadidos al ingrediente activo antes de la granulación pueden
cambiarse de manera significativa y, desde el punto de vista de la
compresión, de manera favorable. Recientemente, en la mayoría de
los casos, la tecnología de granulación húmeda se emplea como el
procedimiento preparatorio para la preparación de comprimidos.
En el procedimiento de granulación en húmedo, a
partir del o de los ingrediente(s) activo(s) o, si se
desea, a partir de una mezcla del o de los ingrediente(s)
activo(s) y vehículos que presentan un tamaño de partícula
de partida principalmente inferior a 0,1 mm, los gránulos se
preparan 70% en masa de los que presentan un tamaño de partícula de
0,1 a 1,0 mm. Aunque la tecnología de granulación en húmedo puede
realizarse en varios equipos, recientemente, se utiliza
exclusivamente la tecnología de granulación por atomización en flujo
en vórtice o de fluidificación.
Los equipos de granulación contienen un elemento
mezclador de flujo en vórtice accionado por dos motores
independientes. El mezclador principal coloca el material que debe
granularse en movimiento en vórtice, y amasa, agrega los polvos
sólidos con el líquido de granulación añadido en el equipo. El
cabezal de corte que gira a alta velocidad muele los agregados
formados durante el amasado. Los gránulos húmedos resultantes pueden
secarse en un secador por separado o en el propio equipo de
granulación.
En el caso de la tecnología de granulación por
atomización con fluidificación, las partículas que deben granularse
están en estado fluido en la columna de fluidificación debido a una
corriente de aire, y el líquido de granulación se atomiza sobre las
partículas. Las partículas humedecidas se acumulan, y los gránulos
pueden secarse en el aparato cuando ya no se atomiza más solución
de granulación.
Antes de la granulación, se añaden varios
vehículos al ingrediente activo para obtener las propiedades del
comprimido adecuadas.
Basándose en la función que influye en las
propiedades del comprimido, los vehículos pueden clasificarse de la
forma siguiente,
- -
- agentes de relleno o de dilución,
- -
- agentes aglutinantes,
- -
- agentes de disgregación que facilitan la disolución del ingrediente activo.
Los agentes de relleno o de dilución se
utilizan, en el caso de la preparación de comprimidos de baja dosis
que contienen cada uno menos de 100 mg de ingrediente activo, para
aumentar la masa del comprimido, mientras que en otros casos para
mejorar las propiedades de compresión del ingrediente activo. Con
más frecuencia se emplean los siguientes agentes de relleno o de
dilución: monohidrato de lactosa, manitol, celulosa, celulosa
microcristalina, fosfato ácido de calcio (anhidro o
dihidratado).
Los agentes aglutinantes se utilizan para formar
un enlace entre las pequeñas partículas de los ingredientes activos
y los vehículos al preparar los gránulos por una parte, y para
mejorar la resistencia mecánica de los comprimidos finales por
otra. Los agentes aglutinantes utilizados en la granulación en
húmedo podrían disolverse en el líquido de granulación. En general,
los agentes aglutinantes son materiales naturales o artificiales de
alto peso molecular, por ejemplo gelatina, maltodextrina, goma
arábiga, poli(vinilpirrolidona), éteres y ésteres de
celulosa (metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa),
copolímeros de acrilato, poli(acetato de vinilo),
poli(butirato de vinilo), etc. Sin embargo, el enlace entre
las partículas puede formarse también con las soluciones de agentes
de bajo peso molecular (tales como lactosa, manitol, sacarosa,
glucosa) o incluso con los ingredientes activos disueltos en el
líquido de granulación. En este caso, el enlace entre las
partículas primarias de los gránulos es proporcionado por el
ingrediente activo o el vehículo que cristaliza entre las
partículas.
Los agentes de disgregación y los agentes
auxiliares que facilitan la disolución del ingrediente activo,
respectivamente, son agentes hidrófilos que se hinchan en el medio
acuoso, de este modo proporcionan la disgregación de los
comprimidos en gránulos, y la disgregación de los gránulos en
partículas primarias en medio acuoso. Por otra parte, esta clase de
vehículos incluye tensioactivos que facilitan la humectación de los
comprimidos y de los gránulos y aumentan la solubilidad de
ingrediente activo. Los agentes disgregadores más importantes son
los siguientes: varios almidones (maíz, patata, trigo), sales de
sodio o calcio del carboximetil almidón, sales de sodio o calcio de
carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
poli(vinilpirrolidona), etc. Debe observarse que el almidón
y los éteres de celulosa utilizados como agentes disgregadores
contienen una cantidad menor de grupos funcionales en comparación
con las utilizadas como agente aglutinante, de este modo, el almidón
y los éteres de celulosa adecuados como agente de disgregación
solamente se hinchan en agua, mientras que los útiles como agentes
aglutinantes forman una solución coloidal en agua.
En la práctica, la solución del o de los
agente(s) aglutinante(s), vehículo(s) de bajo
peso molecular o el/los ingrediente(s) activo(s) se
utiliza(n) como líquido de granulación, sin embargo, también
puede utilizarse un disolvente o una mezcla de disolventes que
disuelva una parte o todos los componentes en la mezcla en polvo
que debe granularse.
Además de los vehículos mencionados
anteriormente, que utilizan normalmente una tecnología en la que se
mezclan polvos, también se mezclan fluidificantes y lubricantes
(agentes antifricción y antiadhesivos) a los gránulos preparados
como se describió anteriormente para facilitar la descompresión. Los
fluidificantes favorecen que los gránulos que rellenan la matriz se
corten a lo largo de la máquina de compresión más uniformemente,
reduciendo de este modo la desviación de la masa de los
comprimidos. Los agentes antifricción reducen la fricción entre el
material que debe comprimirse o el comprimido final y la pared de la
matriz, mientras que los agentes antiadhesivos eliminan la
adherencia entre los moldes de compresión y la superficie de los
comprimidos que proporcionan la superficie brillante de los
comprimidos.
Más frecuentemente, se utilizan sílice coloidal
y talco como fluidificantes, estearato de magnesio, ácido esteárico
y aceites vegetales hidrogenados se emplean como lubricantes (agente
antifricción) y estearato de magnesio y talco se utilizan como
agentes antiadhesivos. En el desarrollo de la tecnología de
compresión de un ingrediente farmacéuticamente activo, el grado y
la cantidad de los vehículos anteriores así como la tecnología de
granulación debería seleccionarse para obtener comprimidos que
satisfagan los requisitos de calidad.
La calidad de los comprimidos se regula
esencialmente mediante prescripciones de la farmacopea. Aunque estas
prescripciones no están completamente unificadas todavía, sin
embargo, principalmente las de las Farmacopeas Europeas
(Ph-Eur) y U.S. (USP) se consideran como modelo para
la industria farmacéutica internacional.
Actualmente, las prescripciones más severas que
se refieren a los parámetros de comprimidos que son críticos desde
el punto de vista de la compresión son las siguientes:
| Parámetros de la tabla | Receta de la Farm. Eur. | Receta de la USP |
| Desviación de la masa del comprimido | menos de 80 mg: \pm 10% | ninguna |
| 80-250 mg: \pm 7,5% | ||
| más de 250 mg: \pm 5% | ||
| Contenido del ingrediente activo del | valor nominal \pm 5% | valor nominal \pm 10% |
| comprimido | ||
| Desviación del contenido del | valor medio \pm 15% | valor nominal \pm 15 desviación relativa |
| ingrediente activo | no más de 1% | |
| Tiempo de disgregación | no más de 15 min. | Depende de la preparación específica |
| Disolución del ingrediente activo | no existe requisito general | 75-85% en 30-60 min. |
| dependiendo de la preparación específica | ||
| Pérdida por fricción | no más de 1% | no más de 1% |
| Resistencia del comprimido^{x} | no existe requisito | no existe ningún requisito |
| * \begin{minipage}[t]{155mm} Como resistencia del comprimido, se aconseja un valor de 1 Mpa para la resistencia a la deformación por tracción en la bibliografía. (La resistencia a la deformación por tracción es la relación de la fuerza de flexión por compresión y el área superficial que se rompe).\end{minipage} |
Sin embargo, en el caso de varios ingredientes
activos, es sumamente difícil alcanzar los valores prescritos para
los parámetros críticos del comprimido a causa de las propiedades de
compresión desfavorables de los ingredientes activos.
Las siguientes propiedades de los ingredientes
activos influyen en la preparación desfavorable del comprimido:
- -
- fuerte adherencia,
- -
- débil cohesión,
- -
- mala solubilidad en agua.
En el caso de los materiales que presentan débil
cohesión, la resistencia requerida del comprimido no puede
conseguirse por compresión. En principio, este problema podría
eliminarse mediante la adición de una gran cantidad de agente
aglutinante, sin embargo, grandes cantidades de agentes aglutinantes
prolongarían de forma inaceptable la disgregación de los
comprimidos y el medio acuoso y disminuirían la velocidad de
disolución del ingrediente activo, por lo tanto, de nuevo, los
comprimidos obtenidos no corresponderían a las prescripciones de
calidad.
Si el ingrediente activo presenta una mala
solubilidad en agua, la fuerte adherencia o la débil cohesión de
los mismos crea problemas en un grado creciente ya que la
utilización de grandes cantidades de ambos lubricantes (agentes
antifricción) y agentes aglutinantes imposibilita el conseguir la
rápida disolución del ingrediente activo.
Debido a las dificultades anteriores, se han
desarrollado varios procedimientos patentados para la preparación
de los comprimidos de determinados ingredientes activos que
presentan propiedades de compresión desfavorables.
En la patente UK nº 1.445.983 se describe la
preparación de comprimidos de allopurinol. Para reducir los tamaños
de los comprimidos que contienen de 55 a 79% en masa de ingrediente
activo, se emplean de 15 a 35% en masa de agente de relleno inerte
(tal como manitol, fosfato dicálcico, celulosa microcristalino o,
preferentemente, lactosa), de 5 a 15% en masa de agente de
disgregación (tal como ácido algínico, almidón glucolato sódico,
goma guar, carboximetilcelulosa cálcica o, preferentemente almidón)
y del 1 al 10% en masa de agente de granulación (tal como pasta de
almidón, gelatina, metilcelulosa o, preferentemente,
poli(vinil pirrolidona).
En la patente DE nº 342.774, se describe la
preparación de comprimidos que contienen de 80 a 90% en masa de
allopurinol. Los comprimidos comprenden, además del ingrediente
activo, de 5 a 8% en masa de celulosa microcristalina, de 3,5 a 7%
en masa de un agente de disgregación a base de almidón, además
agente aglutinante (tal como poli(vinilpirrolidona) y
fluidificante (tal como sílice coloidal).
Según ambos documentos mencionados
anteriormente, el ingrediente activo se granula de la forma
siguiente: el ingrediente activo, el agente de relleno y el agente
de disgregación se mezclan en forma de polvo, la mezcla obtenida se
granula utilizando la solución acuosa del agente aglutinante
[poli(vinilpirrolidona)], y, después del secado y tamizado,
se añaden los fluidificantes seguido de la compresión.
La patente HU nº 191.384 describe la preparación
de comprimidos de disolución rápida que comprenden por lo menos 80%
en masa de alfa-metildopa. Se utilizan en el proceso
de 5 a 15% en masa de celulosa microcristalina como agente de
relleno, de 1 a 3% en masa de carboximetilcelulosa sódica como
agente de disgregación, además una mezcla de 0,05 a 5% en masa de
polivinilbutiral y de 0,5 a 5% en masa de copolímero de acrilato
como agente aglutinante.
Según la patente US nº 5.281.421, para la
preparación de comprimidos de disolución rápida que contienen
gemfibrócilo, se utilizan de 1 a 4% en masa de un agente
tensioactivo que presenta un valor de HLB (equilibrio lipófilo
hidrófilo) comprendido entre 10 y 50.
Para la preparación de los comprimidos de
disolución rápida que contienen gemfibrócilo, la patente HU nº
212.428 describe la utilización de 0,05 a 0,5% en masa de
[bis(2-etil-hexil)-sodio-sulfosuccinato]
de diotilano como agente tensioactivo.
Según la patente HU nº 196.710, los comprimidos
o cápsulas de ciprofloxacina de disolución rápida pueden prepararse
utilizando un agente aglutinante a base de celulosa microcristalina,
un agente de disgregación a base de almidón, un fluidificante, un
agente de disgregación adicional a base de derivado de celulosa y/o
poli(vinil pirrolidona) y un lubricante. En los ejemplos
utilizados a modo de comparación en la descripción, la disolución
rápida de ciprofloxacina es proporcionada por la presencia de
agentes disgregadores, almidón de maíz y
poli(vinilpirrolidona).
En el caso de los cuatro últimos documentos, la
técnica de granulación se realiza granulando la mezcla de polvo del
ingrediente activo, el/los agente(s) aglutinante(s) y
opcionalmente el/los agente(s) disgregador(es) con
una solución del agente aglutinante (patentes HU nº 191.384, US nº
5.281.421, HU nº 196.710) o solamente con el disolvente de
granulación (patente HU nº 196.710).
Por lo tanto, hasta ahora, los procedimientos
para mejorar la compresión de los ingredientes farmacéuticamente
activos han prescrito la utilización de agentes aglutinantes cada
vez más eficaces y aumentar la cantidad de agentes aglutinantes y
de lubricantes (agentes antifricción), respectivamente. Al mismo
tiempo, estas etapas adolecen de una influencia desfavorable en la
disgregación de los comprimidos y en la velocidad de disolución del
ingrediente activo, respectivamente. Para contrarrestar esta
influencia, se propone la utilización de agentes tensioactivos. Sin
embargo, éstos pueden también ser perjudiciales ya que pueden
facilitar la absorción de agentes tóxicos que están eventualmente
presentes en el sistema gastrointestinal. Por consiguiente, desde
el punto de vista de la preparación de comprimidos farmacéuticos,
sería muy ventajoso un procedimiento que permitiese la utilización
de una baja cantidad de agentes aglutinantes (indispensables para la
resistencia mecánica de los comprimidos) y lubricantes (agentes
antifricción) (esenciales para la compresión) ya que posible y
simultáneamente mejoran el tiempo de disgregación de los comprimidos
y la velocidad de disolución del ingrediente activo.
Al estudiar la tecnología de preparación de
comprimidos de varios ingredientes farmacéuticamente activos, se ha
descubierto que incluso a partir de ingredientes activos que
presentan propiedades de compresión desfavorables es posible
producir comprimidos con buena resistencia mecánica y utilizar
únicamente una pequeña cantidad de agentes aglutinantes de alto
peso molecular y de lubricantes hidrófobos (agentes antifricción),
obteniendo de este modo comprimidos de disgregación rápida en los
que el ingrediente activo se disuelve fácilmente, cuando la
granulación se realiza con un líquido de granulación que es una
suspensión de 5 a 30% de celulosa microcristalina, 90% de la cual
posee un tamaño de partícula que es inferior a 50 \mum (la
cantidad de celulosa microcristalina se refiere a la masa de
comprimido final).
Desde aproximadamente 1970 se han utilizado
varios tipos de celulosa microcristalina en la preparación de
comprimidos principalmente como agente de relleno. En primer lugar,
se han empleado principalmente en el caso de tecnologías de
compresión directa, sin embargo, actualmente, se utilizan
ampliamente también en procedimientos de granulación en húmedo.
Para diferentes finalidades están disponibles en el mercado
diferentes calidades de celulosa microcristalina que se diferencian
unas de otras en el tamaño de partícula, densidad y humedad
(contenido de humedad) [Wade, A. y Weller, P. J.: Handbook of
Pharmaceutical Excipients, The Pharmaceutical Press, Londres,
1994].
Se distinguen varias clases de celulosa
microcristalina por los números de código. Basándose en los números
de código, en la tabla siguiente se proporcionan los parámetros
físicos característicos de cada calidad y el campo de utilización
recomendado por los fabricantes.
\newpage
| Calidad | Tamaño medio | Contenido de | Densidad en g/cm^{3} | Campo de utilización |
| en mm | humedad en % | |||
| 101 | 50 | máx. 5 | aproximadamente 0,30 | \begin{minipage}[t]{50mm}Este tipo se utiliza más frecuentemente para la granulación en húmedo y la compresión directa o esferonización.\end{minipage} |
| 102 | 100 | máx. 5 | aproximadamente 0,33 | \begin{minipage}[t]{50mm}Mejores propiedades de fluibilidad (fluidificación) que la calidad 101, principalmente por compresión directa.\end{minipage} |
| 103 | 50 | máx. 3 | aproximadamente 0,30 | \begin{minipage}[t]{50mm}Similar a la calidad 101, recomendado para materiales de contenido de humedad (húmedo) inferiores que son sensibles a la humedad.\end{minipage} |
| 105 | 25 | máx. 5 | aproximadamente 0,23 | \begin{minipage}[t]{50mm}Vehículo inerte para materiales que no cristalizan. Agente de sedimentación y dispersión y preparación de supositorios.\end{minipage} |
| 112 | 100 | máx. 3 | aproximadamente 0,33 | \begin{minipage}[t]{50mm}Similar a la calidad 102, recomendado para materiales de contenido de humedad (húmedo) inferiores que son sensibles a la humedad.\end{minipage} |
| 200 | 180 | máx. 5 | aproximadamente 0,38 | \begin{minipage}[t]{50mm}Esta calidad presenta las mejores propiedades de fluidez (fluidificación), se recomienda para la compresión directa.\end{minipage} |
| 301 | 50 | máx. 5 | aproximadamente 0,40 | \begin{minipage}[t]{50mm}Esta calidad es similar a la calidad 101 pero presenta propiedades de mayor densidad y mejor fluidez (fluidificación), se recomienda para compresión directa.\end{minipage} |
| 302 | 50 | máx. 5 | aproximadamente 0,40 | \begin{minipage}[t]{50mm}Esta calidad es similar a la calidad 102 pero presenta propiedades de mayor densidad y mejor fluidez (fluidificación), se recomienda para compresión directa.\end{minipage} |
| 12 | 160 | máx. 5 | aproximadamente 0,39 | \begin{minipage}[t]{50mm}Buenas propiedades de fluidez (fluidificación), recomendada para compresión directa.\end{minipage} |
| 20 | 30 | máx. 5 | aproximadamente 0,21 | \begin{minipage}[t]{50mm}Calidades y utilización similares a las de la calidad 105.\end{minipage} |
Según el estado de la técnica, las diferentes
calidades de celulosa microcristalina descritas anteriormente se
utilizan mezclando la celulosa microcristalina con el ingrediente
activo y, si se desea, otros vehículos en forma de polvo, y, en
caso de compresión directa, la mezcla en polvo se comprime. Si las
propiedades de fluidez (fluidificación) y/o de compresión de la
mezcla en polvo no son suficientes, se realiza la granulación en
húmedo. En este último procedimiento, la mezcla en polvo se granula
con la solución de un agente aglutinante y/o con un disolvente
adecuado, los gránulos obtenidos se secan, tamizan, mezclan con un
fluidificante y se comprimen.
Por lo tanto, la posible utilización de celulosa
microcristalina en suspensiones acuosas o alcohólicas acuosas para
mejorar las tecnologías de compresión de los ingredientes activos
que presentan propiedades de compresión desfavorables no se ha
conocido en la técnica anterior.
Por lo tanto, según la invención, los
comprimidos que pueden comprimirse bien y presentan buena
resistencia mecánica se preparan a partir de ingrediente(s)
farmacéuticamente activo(s) que presentan propiedades de
compresión desfavorables mezclando el/los ingrediente(s)
farmacéuticamente activo(s) con vehículos convencionales
utilizados en la compresión, preferentemente agente(s)
aglutinante(s) y/o agente(s) de relleno y/o
agente(s) de disgregación y/o tensioactivo(s),
granulando la mezcla en presencia de un líquido de granulación
mediante un procedimiento de atomización por fluidificación o
amasado y comprimiendo los gránulos obtenidos utilizando además
vehículos empleados en la compresión, preferentemente
agente(s) lubricante(s) y/o de disgregación y/o
fluidificante(s), en cuyo proceso el líquido de granulación
es una suspensión de 5 a 30% de celulosa microcristalina, de la que
90% presenta un tamaño de partícula que es inferior a 50 \mum, y
la cantidad de celulosa microcristalina se expresa en masa de
comprimido final, en agua y/o etanol y/o isopropanol, y dicha
suspensión puede contener también una parte de los ingredientes de
los gránulos en forma disuelta.
En la preparación de los gránulos, se emplean
los vehículos convencionales que se utilizan en la compresión.
Preferentemente, dichos vehículos comprenden uno o más
agente(s) aglutinante(s) (la cantidad total del mismo
está comprendida entre 1 y 10% de la masa del comprimido final, en
general), opcionalmente uno o más agente(s) de relleno (si
se utiliza, en general, la cantidad total del mismo no es superior a
50% de la masa de comprimido final, sin embargo, dependiendo del
contenido de ingrediente activo, la cantidad total del mismo puede
ser también 99%), uno o más agente(s) de disgregación (la
cantidad total del mismo es de 1 a 40% de la masa de comprimido
final, en general) y opcionalmente uno o más tensioactivo(s)
(si se utiliza la cantidad total del mismo no es superior a 5% de
la masa de comprimido final, en general).
Para la compresión de los gránulos finales, en
general, se emplean los vehículos adicionales utilizados
convencionalmente en la compresión. Dichos vehículos incluyen,
preferentemente, uno o más lubricante(s) (la cantidad total
del mismo es de 0,1 a 5% de la masa del comprimido final, en
general), opcionalmente uno o más agentes de disgregación (si se
utilizan, la cantidad total del mismo no es superior a 20% de la
masa de comprimido final, en general) y opcionalmente uno o más
fluidificante(s) (si se utiliza, la cantidad total del mismo
no es superior a 3% de la masa de comprimido final, en
general).
En el procedimiento de la invención, el
contenido de celulosa microcristalina del comprimido final está
total o parcialmente en suspensión en el líquido de granulación y
esta suspensión se utiliza para la granulación. El líquido de
granulación puede ser agua, etanol, isopropanol o cualquiera de sus
mezclas o una solución de los agentes aglutinantes o cualquier o
cualesquiera otro(s) material(es) que esté(n)
presente(s) en el comprimido final en agua, etanol,
isopropanol o cualquiera de sus mezclas. Para la preparación de la
suspensión, solamente las celulosas microcristalinas con un tamaño
bajo de partícula esto es 90% de las partículas de celulosa son
inferiores a 50 \mum (tales como las calidades 20, 105, 101 y
103), preferentemente 90% de las partículas de celulosa son
inferiores a 25 \mum (tales como las calidades 20 y 105) se
emplean ya que las celulosa microcristalinas de tamaño de partícula
mayor o de densidad mayor no pueden ponerse en suspensión de manera
adecuada.
En la preparación de la suspensión de la
celulosa microcristalina, los agentes aglutinantes que deben
disolverse en el disolvente o mezcla de disolventes comprenden los
agentes aglutinantes utilizados generalmente en la preparación de
comprimidos o de agentes de relleno. Por ejemplo, los polímeros
hidrófilos tales como poli(vinilpirrolidona) o el copolímero
vinil pirrolidona acetato de vinilo, poli(alcohol vinílico),
poli(etilenglicol), éteres de celulosa tales como
etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropil celulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidrolizados
de almidón tales como maltodextrina, hidrolizados de proteína tales
como gelatina, etc. pueden disolverse. De los agentes de relleno,
pueden disolverse principalmente azúcar y alcoholes de azúcar tales
como lactosa, glucosa, sacarosa, manitol, sorbitol, etc.
Por lo tanto, según el procedimiento de la
invención, el contenido en celulosa microcristalina del comprimido
que debe prepararse está total o parcialmente en suspensión en agua
y/o etanol y/o isopropanol. En el líquido de granulación obtenido
de este modo, puede también disolverse una parte de los componentes
de los gránulos, generalmente 30% en masa de la misma como máximo.
Estos componentes se disuelven uno por uno, en cualquier orden de
secuencia o simultáneamente. También es posible disolver el
ingrediente activo o una parte del mismo en el líquido de
granulación.
La composición de la suspensión de granulación
se ajusta de manera adecuada para obtener un líquido que puede
verterse todavía, en caso de granulación en flujo de remolino, o
atomizarse de manera satisfactoria, en el caso de granulación con
atomización por fluidificación, al igual que los disolventes de
granulación. En cuanto a la concentración de los agentes
aglutinantes, los expertos en preparación de comprimidos poseen la
experiencia correspondiente. La cantidad de celulosa
microcristalina es de 5 a 30% de la masa total del líquido de
granulación.
Utilizando el líquido de granulación de la
invención, el propio proceso de granulación y a partir de los
gránulos obtenidos la compresión se realiza de una manera conocida
de por sí.
El procedimiento de la invención, es decir, la
nueva utilización de celulosa microcristalina según la invención es
un progreso significativo en el campo de las tecnologías de
granulación ya que las partículas de celulosa microcristalina
aplicadas a la superficie de las partículas de los materiales que
deben granularse en la suspensión forman una capa en ésta por lo
que mejoran las propiedades de compresión y lubricación (fricción)
de las partículas. Por consiguiente, la cantidad de agentes
aglutinantes y fluidificantes puede reducirse en la composición y
se obtienen la resistencia adecuada del comprimido así como la
disolución rápida del ingrediente activo.
Por lo tanto, la utilización del procedimiento
de la invención ha de ser tenida en consideración principalmente
para los ingredientes activos que "se pegan" en la compresión o
la velocidad de disolución de los cuales es reducida
significativamente por los agentes aglutinantes poliméricos
empleados. El primer grupo incluye ingredientes activo como el
tartrato de metoprolol [tartrato de
1-[4-(2-metoximetil)fenoxi]-3-[(1-metiletil)amino]-2-propanol]
y fumarato de bencidina [fumarato de
N,N-dimetil-3-[1-(fenilmetil)cicloheptiloxi]-1-propanamina].
En la compresión los gránulos de los mismos preparados por el
procedimiento de granulación convencional, los problemas de
adherencia en la superficie del comprimido así como los
"problemas de extracción" en el lateral del comprimido se
experimentan, regularmente. El segundo grupo comprende p. ej.
hidroclorotiazida [1,1-dióxido de
6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonaimida],
ranitidina
[N-2-[5-(dimetilaminoemetil)-2-furanilmetiltioetil]-N’-metil-2-nitro-1,1-etendiamina],
paracetamol [p-hidroxiacetanilida], deramciclano
[N,N-dimetil-2-[(1R,2S,4R)-2-fenil-2-bromiloxi]etilamina],
etc. En caso de utilizar los agentes aglutinantes en una cantidad
que es necesaria para producir la resistencia del comprimido
requerida, la disolución de los últimos ingredientes activos es muy
lenta.
Los comprimidos preparados presentan gran
resistencia a la rotura preferentemente superior a 90 N, y tiempo
de disgregación, preferentemente de 5 a 9 min.
La invención se explica con mayor detalle
haciendo referencia a los ejemplos siguientes:
Para preparar el líquido de granulación, se
disuelven 45 g de hidroxipropilmetilcelulosa en 900 ml de agua, y,
en la solución obtenida, se dispersan 48 g de celulosa
microcristalina calidad 105 (90% de la cual presenta un tamaño de
partícula que es inferior a 25 \mum).
Para preparar los gránulos, se transfieren al
interior de un recipiente de un aparato de fluidificación y
granulación de tipo Glatt GPCG 1, 126 g de fumarato de deramciclano,
180 g de manitol y 300 g de celulosa microcristalina calidad 101
(90% de la cual presenta un tamaño de partícula que es inferior a 50
\mum), se fluidifica introduciendo aire a 40ºC, y el líquido de
granulación anterior se pulveriza sobre el polvo fluidificado en
aproximadamente 20 minutos. Las partículas obtenidas se secan, y se
pasan a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1 mm. A los
gránulos obtenidos, se añaden 54 g de carboximetilcelulosa sódica
(agente de disgregación), 18 g de talco (lubricante) y 9 g de
estearato de magnesio (lubricante), y se comprime la mezcla para
producir comprimidos lentiformes de 9 mm de diámetro. Cada
comprimido tiene una masa de 260 mg. Durante la compresión no se
hallaron señales indicadoras de adherencia en los moldes o sobre la
superficie de los comprimidos.
Los parámetros críticos de los comprimidos
determinados según las prescripciones pertinentes de la Farmacopea
Europea son las siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
| Fuerza de | Erosión en | Relación de | Resistencia | Altura en | Masa | Disolución en %** tras | ||
| compresión | disgregación | a la rotura en | ||||||
| en kN | % | en min. | N | mm | en mg | 5 min | 15 min | 30 min |
| 8 | 0,23 | 3,97 | 66,7 | 4,35 | 260 | |||
| 10 | 0,19 | 8,6 | 61,24 | 4,23 | 260 | |||
| 12 | 0,19 | 7,33 | 93,31 | 4,18 | 262 | |||
| 14 | 0,18 | 8,4 | 97,74* | 4,16 | 283,1 | 41,65 | 86,15 | 92,34 |
| 16 | 0,19 | 8,55 | 106,5 | 4,13 | 265,5 | |||
| 20 | 0,26 | 9,31 | 110,17 | 4,10 | 265,9 | |||
| * Valor de la resistencia a la tracción: 2,61 MPa. | ||||||||
| ** La velocidad de disolución no está prescrita en la Farmacopea Europea. |
Teniendo en consideración los requisitos
proporcionados en la página 8, la calidad de los comprimidos de
deramciclano preparados es muy favorable.
Ejemplo de
comparación
Para la comparación, se prepararon comprimidos
de deramciclano utilizando un líquido de granulación que no
contenía nada de celulosa microcristalina, mientras que la cantidad
de celulosa microcristalina en la mezcla en polvo se aumentó de
forma correspondiente. En la compresión, la superficie del molde de
la prensa inferior se volvió mate lo que indica la adherencia de
una capa fina, por lo tanto, la adherencia de la composición.
Los parámetros críticos de los comprimidos
determinados según las prescripciones pertinentes de la Farmacopea
Europea son los siguientes:
| Fuerza de | Erosión en | Relación de | Resistencia | Altura en | Masa | Disolución en %** tras | ||
| compresión | disgregación | a la rotura en | ||||||
| en kN | % | en min. | N | mm | en mg | 5 min | 15 min | 30 min |
| 8 | 0,19 | 1,55 | 46,7 | 4,50 | 264,9 | |||
| 10 | 0,15 | 2,30 | 59,4 | 4,33 | 263,6 | |||
| 12 | 0,23 | 2,82 | 67,0 | 4,25 | 263,4 | |||
| 14 | 0,19 | 3,53 | 74,6* | 4,22 | 265,4 | 73,1 | 95,89 | 98,79 |
| 16 | 0,19 | 3,73 | 79,5 | 4,13 | 261,0 | |||
| 20 | 0,27 | 4,10 | 86,4 | 4,10 | 262,8 | |||
| * Valor de la resistencia a la tracción: 1,96 MPa. | ||||||||
| ** La velocidad de disolución no está prescrita en la Farmacopea Europea. |
En cuanto a los parámetros físicos de los
comprimidos obtenidos, la resistencia a la rotura y el tiempo de
disgregación son menores, e, igualmente, la velocidad de disolución
es algo mayor que la de los comprimidos obtenidos en el Ejemplo 1.
Sin embargo, el aspecto de los comprimidos no es adecuado debido a
la adherencia a los moldes.
Se disuelven 1,5 kg de lactosa en 6.000 ml de
agua caliente entre 60 y 70ºC, y, en la solución obtenida, se ponen
en suspensión 1,5 kg de celulosa microcristalina calidad 105.
Durante la utilización, la suspensión se mantiene entre 60 y 70ºC.
Se fluidifican 7,5 kg de hidroclorotiazida en un aparato de
granulación por fluidificación tipo Aeromatic STE 15 utilizando una
corriente de aire a 60\pm5ºC, y el líquido de granulación
preparado anteriormente se pulveriza sobre el ingrediente activo a
200 riet/min de alimentación (velocidad de alimentación) y a una
presión de atomización de 1,5 bar. A continuación se secan los
gránulos hasta que el contenido en humedad no sea superior a 1% en
masa, y se pasan a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1
mm.
Los gránulos obtenidos pueden diluirse con
vehículos convencionales utilizados en la compresión directa y/o
con ingredientes activos que presentan una disposición para reducir
la presión sanguínea o se comprimen los gránulos de los mismos, a
continuación para obtener comprimidos que contienen uno o más
ingredientes activos.
Para preparar una composición de la combinación
en la que cada comprimido contiene 15 mg de hidroclorotiazida y 50
mg de captopril
[(S)-9-(3-mercapto-2-metil-1-oxopropil)-L-prolina),
1,05 kg de los gránulos anteriores, además de 2,50 kg de captopril,
4,85 kg de lactosa monohidratada secada por pulverización, 4,85 kg
de celulosa microcristalina calidad 102, 1,50 kg de almidón de
maíz, 0,15 kg de estearina y 0,05 kg de estearato de magnesio se
transfieren al interior de un mezclador por gravedad de 50 litros de
capacidad, se homogeneizan durante 25 minutos, a continuación se
comprimen hasta comprimidos de 300 mg mediante una máquina de
compresión rotativa Manesty Betapress utilizando moldes de prensa
con bridas planos de 10 mm de diámetro. Cada comprimido obtenido
contiene 15 mg de hidroclorotiazida y 50 mg de captopril.
Para preparar una composición de la combinación
en la que cada comprimido contiene 25 mg de hidroclorotiazida y 25
mg de captopril, 1,750 kg de los gránulos anteriores, además de
9,250 kg de captopril, 2,425 kg de de lactosa monohidratada secada
por pulverización, 2,425 kg de celulosa microcristalina calidad 102,
0,750 kg de almidón de maíz, 0,075 kg de estearina y 0,025 kg de
estearato de magnesio se transfieren al interior de un mezclador
por gravedad de 30 litros de capacidad, se homogeneizan durante 25
minutos, a continuación se comprimen hasta comprimidos de 174 mg
mediante una máquina de compresión rotativa Manesty Betapress
utilizando moldes de prensa con bridas planos de 8 mm de diámetro.
Cada comprimido obtenido contiene 25 mg de hidroclorotiazida y 25
mg de captopril.
Se prepararon 3 lotes más de cada composición
del comprimido último, y los parámetros críticos de los comprimidos
obtenidos fueron los siguientes. Los parámetros del comprimido se
determinaron según las prescripciones pertinentes de la Farmacopea
US.
Requisitos para la disolución de la USP:
- disolución de los ingredientes activos utilizando 6 comprimidos para la determinación:
- captopril después de 20 min \hskip4,4cm no inferior a 85%,
- hidroclorotiazida después de 20 min \hskip3,25cm no inferior a 65%.
\vskip1.000000\baselineskip
| Comprimido de captopril/hidroclorotiazida 50/15 mg | Requisito | Lote nº 1 | Lote nº 2 | Lote nº 3 |
| Masa media en g | 0,284-0,314 | 0,3096 | 0,3062 | 0,3034 |
| Altura en mm | 3,10-3,50 | 3,30 | 3,32 | 3,25 |
| Desviación de la masa en % | \pm5 | 2,2; +3,3 | -1,4; +2,0 | -2,0; +3,4 |
| Resistencia a la rotura en N | mín. 35 | 51 | 43 | 48 |
| Resistencia a la tracción en Mpa | mín. 1 | 1,54 | 1,29 | 1,47 |
| Pérdida por desgaste en % | 1 | 0,01 | 0,06 | 0,03 |
| Disolución del ingrediente activo en % de | ||||
| captopril tras 10 min | 103,0-106,1 | 104,4-106,7 | 96,8-101,4 | |
| hidroclorotiazida tras 10 min | 97,1-96,4 | 88,7-93,0 | 75,0-87,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Comprimido de captopril/hidroclorotiazida 25/25 mg | Requisito | Lote nº 1 | Lote nº 2 | Lote nº 3 |
| Masa media en g | 0,161-0,1871 | 0,1757 | 0,1750 | 0,1766 |
| Altura en mm | 2,73-3,07 | 2,96 | 2,94 | 2,93 |
| Desviación de la masa en % | \pm5 | -1,0; +2,8 | -4,6; +2,3 | -2,7; +2,0 |
| Resistencia a la rotura en N | mín. 30 | 33 | 36 | 42 |
| Resistencia a la tracción en Mpa | mín. 1 | 1,39 | 1,53 | 2,04 |
| Pérdida por desgaste en % | max.1 | 0,04 | 0,03 | 0,07 |
| Disolución del ingrediente activo en % de | ||||
| captopril tras 10 min | 101,7-105,3 | 102,3-106,4 | 103,7-107,2 | |
| hidroclorotiazida tras 10 min | 94,7-100,3 | 99,5-105,3 | 102,1-107,5 |
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, según los resultados de la prueba,
pudieron producirse comprimidos que presentan buena resistencia
mecánica. En los comprimidos obtenidos, los ingredientes activos
pudieron disolverse significativamente más rápido que los
prescritos por la Farmacopea U.S.
Se ponen en suspensión 1,05 kg de celulosa
microcristalina calidad 105 en una mezcla de 7.000 ml de 95% en
volumen de etanol y 1.000 ml de agua. Los materiales que deben
granularse (11,76 kg de hidrocloruro de ranitidina y 3,08 kg de
celulosa microcristalina calidad 105) se homogeneizan en un equipo
de granulación de flujo de vórtice Diosna de 100 litros de
capacidad durante aproximadamente 3 minutos. La suspensión de
granulación anterior se añade en aproximadamente 5 minutos bajo
mezclado (agitación) constante y se realiza el procedimiento de
granulación durante más de 12 minutos. Se secan las partículas
húmedas en un aparato de granulación por fluidificación tipo
Aeromatic STE 15, se vuelven a granular los gránulos secos
pasándolos a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,8 mm, y
los gránulos obtenidos se homogeneizan con 3,50 kg de celulosa
microcristalina calidad 102, 1,05 kg de carboximetilcelulosa sódica
y una mezcla de 0,14 kg de estearato de magnesio y 0,07 kg de
sílice en un mezclador por gravedad de 100 litros de capacidad. A
partir de la mezcla homogeneizada, se preparan 295 mg de
comprimidos lentiformes de 10 mm de diámetro utilizando una máquina
de compresión rotativa Manesty Betapress o se producen 590 mg de
comprimidos oviformes de 17,5 mm de longitud y 7,5 mm de anchura
con una máquina de compresión Kilian RTS 21. Los comprimidos
obtenidos contienen 150 mg y 300 mg de ranitidina,
respectivamente.
Los parámetros críticos de los comprimidos
obtenidos fueron los siguientes. Los parámetros del comprimido se
determinaron según las prescripciones pertinentes de la Farmacopea
US.
Requisito para la disolución de la USP:
- disolución del ingrediente activo utilizando 6 comprimidos para la determinación:
- en 45 min no inferior a 85%.
| Comprimido de ranitidina | 150 mg | 150 mg | 300 mg | 300 mg |
| Parámetro | Requisito | Valor determinado | Requisito | Valor determinado |
| Masa media en g | 0,2803-0,3097 | 0,2934 | 0,6605-0,6195 | 0,5870 |
| Desviación de masa en % | \pm5 | -2,1; +2,5 | -1,9; +1,5 | -2,0; +3,4 |
| Altura en mm | 4,14-4,66 | 4,50 | 4,79-5,41 | 5,04 |
| Resistencia a la rotura en N | mín. 60 N | 105 | mín. 100 N | 159 |
| Resistencia a la tracción en Mpa | mín. 1 | 2,33 | mín. 1 | 1,80 |
| Pérdida por desgaste en % | máx. 1 | 0,0 | máx. 1 | 0,0 |
Se recubrieron los comprimidos con una película
a base de 12 mg y 24 mg de hidroxipropilmetilcelulosa soluble en
agua, respectivamente, a continuación se determinó la velocidad de
disolución según la prescripción de USP. Se obtuvieron los valores
siguientes:
| Disolución del ingrediente | en el caso del comprimido de | en el caso del comprimido de |
| activo en | 150 mg en % en peso | 300 mg en % en peso |
| 15 min. | 85,5-90,0 | 76,0-85,4 |
| 30 min. | 92,9-99,6 | 94,5-100,9 |
Por lo tanto, basándose en los datos de la
prueba, se pudieron preparar comprimidos con buena resistencia
mecánica en los que la disolución del ingrediente activo es
significativamente más rápida que la prescrita por la USP.
Se disuelven 3,2 kg de poli(vinil
pirrolidona) en una mezcla de 17 litros de agua y 17 litros de 95%
en volumen de etanol, y, en la solución obtenida, se ponen en
suspensión 4,8 kg de celulosa microcristalina grado 105. Los
materiales que deben granularse (40,0 kg de tartrato de metropolol,
61,60 kg de celulosa microcristalina calidad 105, 12,0 de
carboximetilalmidón sódico y 1,6 kg de sílice) se homogeneizan en un
equipo de granulación de flujo de vórtice Diosna de 400 litros de
capacidad durante aproximadamente 3 minutos. La suspensión de
granulación anterior se añade en aproximadamente 1 a 2 minutos en
mezclado (agitación) constante y se realiza el procedimiento de
granulación durante más de 10 minutos. Se secan las partículas
húmedas en un aparato de granulación por fluidificación tipo
Aeromatic Glati WSG 120, se vuelven a granular los gránulos secos
pasándolos a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,8 mm, y
los gránulos obtenidos se homogeneizan con una mezcla de 3,2 kg de
estearato de magnesio y 1,6 kg de sílice en un mezclador por
gravedad de 450 litros de capacidad.
A partir de la mezcla homogénea pueden
comprimirse 80, 160 y 320 mg de comprimidos en una máquina de
compresión rotativa (p. ej. Manesty Betapress, Kilian T300 A100,
Fette Perfecta 300, etc.) utilizando troqueles embridados planos o
lentiformes y gravados o divididos de 6 mm, 8 mm y 10 mm de
diámetro. Los comprimidos obtenidos contienen 25 mg, 50 mg y 100 mg
de tartrato de metoprolol, respectivamente.
Se prepararon 3 lotes más de cada composición
del último comprimido y se obtuvieron los parámetros críticos de
los comprimidos de la manera siguiente. Los parámetros del
comprimido se determinaron según las prescripciones pertinentes de
la Farmacopea US.
Requisitos para la disolución de la USP:
- disolución de los ingredientes activos utilizando 6 comprimidos para la determinación:
- después de 30 min \hskip5cm no inferior a 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
| Comprimido de metropolol, 25 mg | Requisito | Lote nº 1 | Lote nº 2 | Lote nº 3 |
| Masa media en g | 0,072-0,088 | 0,0826 | 0,0609 | 0,0812 |
| Desviación de la masa en % | \pm 10 | -4,6; +5,3 | -2,1; +3,4 | -1,2; +1,7 |
| Altura en mm | 2,71-3,19 | 2,85 | 2,87 | 2,86 |
| Resistencia a la rotura en N | mín. 20 | 35 | 36 | 38 |
| Resistencia a la tracción en Mpa | mín. 1 | 2,04 | 2,09 | 2,21 |
| Pérdida por desgaste en % | máx. 1 máx. 1 | 0,11 0,11 | 0,12 0,12 | 0,11 0,11 |
| Disolución del ingrediente activo en % tras 10 min | 98,2-104,4 | 94,8-102,3 | 96,1-100,5 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Comprimido de metropolol, 50 mg | Requisito | Lote nº 1 | Lote nº 2 | Lote nº 3 |
| Masa media en g | 0,148-0,172 | 0,1605 | 0,1605 | 0,1597 |
| Desviación de la masa en % | \pm 10 | -2,5; +3,3 | -2,5; +1,6 | -1,7; +3,2 |
| Altura en mm | 3,10-3,50 | 3,27 | 3,24 | 3,25 |
| Resistencia a la rotura en N | mín. 30 | 40 | 40 | 46 |
| Resistencia a la tracción en Mpa | mín. 1 | 1,52 | 1,54 | 1,76 |
| Pérdida por desgaste en % | máx. 1 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| Disolución del ingrediente activo en % tras 10 min | 91,7-107,1 | 95,5-101,3 | 88,7-90,2 |
| Comprimido de metropolol, 100 mg | Requisito | Lote nº 1 | Lote nº 2 | Lote nº 3 |
| Masa media en g | 0,304-0,336 | 0,3242 | 0,321 | 0,3233 |
| Desviación de la masa en % | \pm 10 | -2,1; +2,2 | -1,7; +2,2 | 3,5; +3,0 |
| Altura en mm | 3,95-4,45 | 4,37 | 4,27 | 4,28 |
| Resistencia a la rotura en N | mín. 40 | 44 | 44 | 51 |
| Resistencia a la tracción en Mpa | mín. 1 | 1,01 | 1,05 | 1,19 |
| Pérdida por desgaste en % | máx. 1,0 | 0,03 | 0,06 | 0,06 |
| Disolución del ingrediente activo en % tras 10 min | 91,6-97,6 | 69,35-91,93 | 95,0-101,1 |
Por lo tanto, basándose en los datos de la
prueba, se pudieron preparar comprimidos con buena resistencia
mecánica en los que la disolución del ingrediente activo es
significativamente más rápida que la prescrita por la USP.
Para preparar el líquido de granulación, se
disuelven 192 g de poli(vinilpirrolidona) en 720 ml de agua,
y, en la solución obtenida, se dispersan 120 g de celulosa
microcristalina calidad 105 (90% de la cual presenta un tamaño de
partícula que es inferior a 25 \mum).
Para preparar los gránulos, se transfieren al
interior de un recipiente de un aparato de fluidificación y
granulación de tipo Glatt GPCG 1, 504 g de fumarato de deramciclano,
360 g de manitol y 480 de celulosa microcristalina calidad 101 (90%
de la cual presenta un tamaño de partícula que es inferior a 50
\mum), se fluidifica introduciendo aire a 40ºC, y el líquido de
granulación anterior se pulveriza sobre el polvo fluidificado en
aproximadamente 23 minutos. Las partículas obtenidas se secan, y se
pasan a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1 mm. A los
gránulos obtenidos, se añaden 120 g de carboximetilcelulosa sódica
(agente de disgregación) y 24 g de estearato de magnesio y se
comprime la mezcla para producir comprimidos lentiformes de 7 mm de
diámetro utilizando una máquina de compresión Manesty Betapress.
Cada comprimido tiene una masa de 150 mg \pm 0,5% y contiene 30
mg de base deramciclano. Durante la compresión no se hallaron
señales indicadoras de adherencia en los moldes o sobre la
superficie de los comprimidos.
Los parámetros críticos de los comprimidos
determinados según las prescripciones pertinentes de la Farmacopea
Europea son las siguientes:
| Fuerza de | Erosión en | Disgregación | Resistencia | Altura en | Masa | Disolución en %* tras | ||
| compresión | a la rotura en | |||||||
| en kN | % | en min. | N | mm | en mg | 5 min | 15 min | 30 min |
| 6 | 0,08 | 8,2 | 39,5 | 4,48 | 148,7 | |||
| 8 | 0,10 | 9,1 | 49,5 | 4,38 | 148,3 | |||
| 10 | 0,05 | 9,3 | 53,6 | 4,36 | 148,0 | |||
| 11 | 0,09 | 9,2 | 53,9 | 4,34 | 148,9 | 39,7 | 82,6 | 95,6 |
| 12 | 0,02 | 9,6 | 55,5 | 4,40 | 151,5 |
Se realizó la prueba de disolución en 900 ml de
tampón con un valor de pH de 6,8 y utilizando un dispositivo con
aspas a 50 revoluciones/min.
Teniendo en consideración los requisitos
proporcionados en la página 8, la calidad de los comprimidos de
deramciclano preparados es muy favorable.
Para preparar el líquido de granulación, se
disuelven 192 g de poli(vinilpirrolidona) en 700 ml de agua,
y, en la solución obtenida, se dispersan 120 g de celulosa
microcristalina calidad 105 (90% de la cual presenta un tamaño de
partícula que es inferior a 25 \mum).
Para preparar los gránulos, se transfieren al
interior de un recipiente de un aparato de fluidificación y
granulación de tipo Glatt GPCG 1, 504 g de fumarato de deramciclano,
360 g de manitol y 480 de celulosa microcristalina calidad 101 (90%
de la cual presenta un tamaño de partícula que es inferior a 50
\mum), se fluidifica introduciendo aire a 40ºC, y el líquido de
granulación anterior se pulveriza sobre el polvo fluidificado en
aproximadamente 20 minutos. Las partículas obtenidas se secan, y se
pasan a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1 mm. A los
gránulos obtenidos, se añaden 120 g de carboximetilcelulosa sódica
(agente de disgregación), 120 g de celulosa microcristalina calidad
102 (90% de la cual presenta un tamaño de partícula que es inferior
a 90 \mum) y 36 g de estearato de magnesio y se comprime la mezcla
para producir comprimidos lentiformes de 10 mm de diámetro
utilizando una máquina de compresión Manesty B3B. Cada comprimido
tiene una masa de 320 mg y contiene 60 mg de base deramciclano.
Durante la compresión no se hallaron señales indicadoras de
adherencia en los moldes o sobre la superficie de los
comprimidos.
Claims (8)
1. Procedimiento para la preparación de
comprimidos que pueden comprimirse bien y que presentan buena
resistencia mecánica a partir de ingrediente(s)
farmacéuticamente activo(s) que presentan propiedades de
compresión desfavorables mezclando el o los ingrediente(s)
farmacéuticamente activo(s) con los vehículos convencionales
utilizados en la compresión, preferentemente agente(s)
aglutinante(s) y/o agente(s) de relleno y/o
agente(s) de disgregación y/o tensioactivo(s),
granulando la mezcla en presencia de un líquido de granulación
mediante un procedimiento de pulverización por fluidificación o de
amasado y comprimiendo los gránulos obtenidos utilizando vehículos
adicionales empleados convencionalmente en la compresión,
preferentemente lubricante(s) y/o agente(s)
disgregador(es) y/o fluidificante(s),
en el que el líquido de granulación es una
suspensión de 5 a 30% de celulosa microcristalina, de la que 90%
presenta un tamaño de partícula que es inferior a 50 \mum, y la
cantidad de celulosa microcristalina hace referencia a la masa de
comprimido final, en agua y/o etanol y/o isopropanol, y dicha
suspensión puede contener además una parte de los ingredientes de
los gránulos en forma disuelta.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
en el que 90% de la celulosa microcristalina en suspensión en el
líquido de granulación presenta un tamaño de partícula que es
inferior a 25 \mum.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó
2, en el que el líquido de granulación contiene, además de celulosa
microcristalina, poli(vinilpirrolidona),
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa y/o
gelatina como agente aglutinante en forma disuelta.
4. Procedimiento según la reivindicación 1 ó
2, en el que el líquido de granulación contiene, además de celulosa
microcristalina, lactosa, manitol y/o glucosa como agente de relleno
en forma disuelta.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el ingrediente activo es el
deramciclano o una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable del mismo.
6. Comprimidos preparados por el
procedimiento según la reivindicación 5, que presentan una
resistencia a la rotura alta y un tiempo de disgregación corto.
7. Comprimidos según la reivindicación 6, que
presentan una resistencia a la rotura superior a 90 N.
8. Comprimidos según la reivindicación 6, que
presentan un tiempo de disgregación de 5 a 9 minutos.
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