CZ181094A3 - Pharmaceutical compositions exhibiting excellent solubility - Google Patents

Description

Oblast vynálezu

Vynález se týká farmaceutických přípravků, s výhodou ve formě tablet nebo kapslí, mírně kyselé povahy ve formě které obsahují jaká lék látku soli, jako je tomu v případě sodné soli'látky EMS 180 291j takový přípravek se vyzná čuje dobrými vlastnostmi z hledisko rozpouštění, a’to i po delším uchovávání.

Γ1

Dosavadní stav techniky

Rozpustnost léku je důležitá se zřetelem na rychlost rozpuštění léku z pevné formy dávkování s následující biologickou dostupností pro systematické absorbování.

Pokud se volná kyselá forma slabě kyselého léku vyznačuje chabou rozpustností ve vodě, pak se v praxi používají takové léky ve formě jejich odpovídajících solí, rozpustných ve vodě. Takové soli, rozpustné ve vodě, se obvykle vyznačující vhodnými vlastnostmi při rozpouštění a ted^ i přijatelnou charakteristikou pro biologickou dostupnost,

BlůS 180 291, receptorový antagonist thromboxanu A₂, popsaný v americkém patentovém spise 5 100 889 (Misra a spol·), má vzorec i

ri

a._slo žením je to amino)-karbonyl) -2-oxazolyl) -7-oxabicyklo’2,2,l] hept-2-ylj methy l^-benzenpropanová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl, jako je sůl sodná, draselná, vápenatá nebo horečnatá.

S ohledem na zjednodušení bude zde napříště látka BUS 180 291 označována jako ifetroban.

Ve formě volné kyseliny je ifetroban chabě rozpustný ve vodě, asi 7 mcg/ml. Sodná sůl ifetrobanu se ve vodě rozpouští hladce, nad 450 mg/ml s vynikající chemickou i fyzikální stálostí. Zprvu se přípravky ve formě kapslí či tablet se sodnou solí ifetrobanu vyznačují dobrou chemickou stálostí a velikou rychlostí rozpouštění. Avšak skladováním po 2 týdny při 10°C klesá rychlost rozpouštění těchto přípravků, a to dramaticky. Je to skutečně překvapující s přihlédnutím k vynikající chemické stálosti a vysoké rozpoustnsti sodné soli ifetrobanu ve vodě. Ve skutečnosti pak bylo nalezeno, /že stárnutím podléhá sodná sůl ifetrobanu rakci kyselina/báze's tím, že vzniká volná kyselina ifetrobanu a následkem toho je snížení rychlosti rozpouštění.

Podstata tohoto vynálezu

Ve shodě s tímto vynálezem je jeho předmětem farmaceutichy r-ripr avek vynikajícími vl? stnos tmi co do rozpouštění během stárnutí, i když nuže obsahovat lék, který i ve formě soli rozpustné ve vodě může nit vlastností horčízo rozpouštění běhen stárnutí.

Farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu, který je výhodně ve formě tablety nebo kapsle, obsahuje lék ve formě soli, rozpustné ve vodě, která se může směnit v kyselém nebo takřka neutrálním prostředí za vzniku volné kyselé formy, jež se rozpouští ve vodě má.lo. Týká se to solí ifetrobanu s alkalickými kovy a kovy žíravých zemin, jako je sůl sodná, draselná, vápenatá nebo horečnatá. Přípravek podle tohoto vynálezu bude rovněž obsahovat jedno či více alkalizujících činidel, jako je oxid hořečnatý nebo uhličitan vápenatý, aby se pH vodné disperse přípravku upravilo na hodnotu nejméně 7. Dále pak přípravek podle tohoto vynálezu může obsahovat jedno či více z obvyklých plniv, jako je aannitol a/nebo mikrokrystalická celulosa, jedno či více z kluzných činidel, jako je horečnatá sůl kyseliny stearové· •íe'

M·

Přípravek podle tohoto vy nálezu ve formě tablet bude rovněž obsahovat jedno či více z činidel, rozrušujících formu tablety, jako je sodná sůl kroskarmellosy a případně jedno či více z pojiv, jako je miktokrystalická celdlosa (pojivo za sucha) nebo polyvinylpyrrolidon (vlhké pojivo), případně jedno či více z kluzných činidel, jako je koloidní oxid křemičitý a případně krycí činidlo ve formě filmu, jak je zde bude jeste dále popsáno.

Přípravek podle tohoto vynálezu ve formě k_spsle bude případně obsahť&vat Činidlo, způsobující rozpad, jako je sodná sůl kroskarmellosy a případně jedno či více z činidel kluzných, jako je koloidní oxid křemičitý.

Bylo nalezeno, že udržováním přípravku podle tohoto vynálezu na hodnotě pH nejméně 7 ( při dispergování ve voděj} za použití vhodného alkalízujíčího činidla, aby se tak předešlo acido-bázické A®akci soli ifetrobanu dojde k udržení

-4formy soli (předejde se tvorbě kyselé formy) a dosáhne se velké rychlosti rozpouštění dávkované formy přípravku i po jeho stárnutí.

Dále pak ve shodě s postupem podle tohoto vynálezu se popisuje způsob udržování dobrých vlastností z hlediska rozpouštění farmaceutického přípravku, obsahujícího sůl ifetrobenu, jako je sůl alkalického kovu, tedy sodíku, draslíku nebo lithia a to znemožněním přeměny soli na odpoví_ d’a’jrcí—vo-l-nou-kyse-lůu~formu-,—-kd-e-že—se—použ-ij-e—jad-no—či_ví.c.e_____ alkalizujících činidel spolu se solí ifetrobanu k udržení hodnoty pH nejméně na 7 (u připravené vodné disperse).

- * - —Hodnota pH přípravku se., dá. .stanovit zjištěním_pH v kapalině nad ssedlinou při testování 70%ní (hmotnostně) suspense přípravku ve vodě.

Vynález je zvláště vhodný a. použitelný pro farmaceutické přípravky, obs₃hující jako lék sůl ifetrobanu, jež může být tarnže obsažena v množství od asi 1 do asi 6055, s výhodou od asi 5 do asi 50% hmotnostně, přepočteno na hmotnost přípravku.

Soli ifetrobanu, vhodné k tomuto použití, zahrnují soli glkalických kovů, jako je sůl sodná, draselná ni lithná, soli kovů žíravých zemin, jako je sůl výpenatá nebo horečnatá. Dále pak soli aminů, jako je dicyklo amin, sůl adamantan-aminu, soli aminokyselin, třeba argininu či lysinu, jakož i kteroukoli jinou sůl, jak se o nich jedná v americkém patentovém spise 5 100 S89, na který se zde odkazuje.

K zaručení přijatelné a vhodné rychlosti rozpouštění přípravku podle tohoto vynálezu během stárnutí bude přípravek obsahovat alkalizující činidlo, jež zvýší hodnotu pH vodné disperse přípravku nejméně na 7 až asi 12, s výhodou pak na pH negméně 8 a ještě výhodněji na pH od 9 do asi 11. Alkalizující činidlo se přidává v množství v rozsahu od asi 0,2 do asi 75% (hmotnostně) a s výhodou od asi 1 do asi 10% (hmotnostně), přepočteno na hmotnost přípravku. Příklady alkalizu-5jících činidel, vhodných k takovému použití, ale bez jakéhokoli omezení, zahrnují oxidy horečnatý, hlinitý, amonný, magaldrat, dále soli alkalických kovů a soli kovů žíravých zemin, jako je hydroganuhlicitan sodný, uhličitan vápenatý nebo sodná sůl kyseliny citrónové, i hydroxidy alkalických kovů, jako he hydroxid sodný, draselný nebo lithný, nebo některý hydroxid kovu žíravých zemin, jako je hydroxid vápenatý či horečnatý, přičemž oba dva posléze uvedené hydroxidy lze označit zs látky výhodné₀

Přípravek podle tohoto vynálezu může obsahovat také jedno či více plniv či excipientií v množství v rozsahu od ssi 5 do asi 95% hmotnostně, s výhodou od.'.asi 10 do asi 90% hmotnostně, jako je třeba laktosa, dihydrát dikalciumfosfátu, modifikovaný kukuřičný škrob, mannitol, sorbitol, maltodextrin, síran vápenatý, další anorganické soli, jako je uhličitan vápenatý a/nebo deriváty celulosy,, třeba celulosy ze dřeva i mikrokrystalické celulosy.

Pokud je přípravek podle tohoto vynálezu ve fdrmě tablety, může obsahovat jedno Či více činidel, rozrušujících formu tablety a to v množství v rozsahu od ssi 0,5 do asi 10%, s výhodou od asi 2 do asi 8% hmotnostně na hmotnost přípravku, a lze jmenovat sodnou sůl kroskarmellosy, krospovidon, sodnou sůl glykolátu škrobu, předem želatinovaný škrob nebo kukuřičný škrob či/nikrokrystálic kou oelulosu, jakož i jedno či více z činidel kluzných v množství v rozmezí od asi 0,2 do asi 8%, s výhodou od. asi 0,5 do asi 2% hmotnostně, přepočteno na hmotnost přípravku, jako je horečnatá sůl kyseliny stearové, kyselina stearová, palmitová, sodná sůl kyseliny stearylfumarové, vápenatá sůl kyseliny stearové, talek, karnaubský vosk a podobné látky.

Tableta podle tohoto vynálezu může obsahovat dále navíc, jedno Či více pojiv jako trazných Činidel, jež tam bu.dou navífisck vlastním plnivům či. mÍ3to nich a. to v množství v rozsahu od asi 1 do asi 35%, s výhodou od asi 2 do asi 20% hmotnostně, přepočteno na hmotnost přípravku. Jako příklady —o— takových pojiv, vhodných k tomuto použití, lze zde jmenovat povidon (za vlhka) c molekulární hmotností od asi yCQC do asi 80000, o výhodou asi 3-0000, předem odstiňovaný škrob (za sucha), další škroby, jako je kukuřičný škrob, modifikovaný kukuřičný škrob, cukry, hydroxypropylraethylcelulosu, gumu z akacií a podobné látky, jakož i voskovitá pojivá v jemné! práškované formě (velikost částeček pod 500 -mi-kr-onů)-,—j.aJío^j.e-Jžgrnsuboyý vosk, parafin, spermacetum, polyethyleny nebo mikrokrystslický vosk.

Další vhodné přísady, které mohou být případně obsazeny ..v ..tabletách podle tohoto vynálezu, zahrnují konservační Činidla, stabilizátory, činidla proti přilnavosti’ nebo”' látky povahy oxidu kženicitého, usnadňující pohyb s dále kluzná Činidla, jako je právě oxid křemičitý, jakož i bsrviva PDand C, jako jsou oxidy železář

Tablety podle tohoto vynálezu mohou rovněž obsahovat krycí vrstvu, zahrnující od 0 do asi 15%, s výhodou od asi 0,5 do asi 12%, nejvýhodněji od asi 2 do asi 4% hmotnostně na hmotnost tablety s krycí vrstvou. Krycí vrstva, jež se nanáší ns základ tablety, může sestávat z jakéhokoli běžného krycího přípravku a bude pak obsahovat jedno či více činidel, vytvářejících film, nebo pojiv, jakomje některý hydrofilní polymer, jako třeba hydroxypropylmethylcelulosa, methylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy a/nebo hydroforbní polymer, jako je ethylcelulosa, ecetát celulosy, kopolymery polyvinylalkoholu s anhydridem maleinové kyseliny, polymery akrylové kyseliny a pod; dále ještě jeden či více plastifikátorů, jako je triacetylderivát 1,2,3-propantriolu, triethylester kyseliny citrónové, třibutylester téže kyseliny, diethyle^ter kyseliny ftalové, ricinový olej, polyethylenglykol a pod. Jak základ tablety, tak i krycí přípravek mohou obsahovat sloučeniny hliníku nebo oxidy železa ke zbarvení.

-7.átky..vytvářející^fils, se.. nanáše.jí,_rz rozpouštedlové.

soustavy, obsahující jedno či více rozpouštědel počítaje v to vodu, alkoholy j-ko je methylalkohol, ethylalkohol, nebo isopropylalkohol, ketony, jako je aceton nebo etliylmethylkston, chlorované deriváty uhlovodíků, jslco je methylenchlorid, dichlormethan a 1,1,1, trichlorethan.

Pókud se pouíšije barvivo, pak se nanáší třeba některý' a oxidů železa, sloučeniny hliníku nebo barviva FD sne C, oxid titaničitý a pod. a to spolu s látkou, vytvářející film, plastifikátorejn a rozppuštědlovou soustavou.

Jinak se může použít soustava, vytvářející film, jako je OPADRY¹¹¹¹, Pharmacoat 606^. . ?hromakote^im či jakýkoli * ΐ n jiný dostupný a použitelný systém, OPADRY ¹ sestává z hydroxypropylmethylcelulosy, polyethylenglykolu, oxidu titaničitého a polysorbátu 80. Pharmacoat 606^im spolu s Chromacote^lm je směs hydroxypropylmethylcelulosy, vody, jranthanové gumy, methylparabenu, propy$parabenu, draselné soli kyseliny sorbov.é, oxidu titaničitého a barviv.

Výhodná krycí soustava obsahuje triacetylderivát

1,2,3-trihydroxypropanu (plastifikátor) a hydroxypropýlmethylcelulosu nebo QPADRY¹¹¹¹ jako původce filmu, vodu jako rozpouštědlo a oxid železitý a/nebo oxid titaničitý jako barvivo.

Pokud se má použít přípravek podle tohoto vynálezu ve formě kapsle, pak taková kapsle obsahuje případně činidlo, způsobující rozpad a/nebo napomáhající skluzu, jak to zde již bylo výše uvedeno.

Výhodná tableta nebo kapsle jako přípravek podle tohoto vynálezu obsahuje od asi 5 do asi 70% hmotnostně sodné soli fetrobanu, od asi 1 do asi 10% hmotnostně oxidu horečnatého, od asi 10 do asi 80% hmotnostně mannitolu, od asi 10 do asi 80% hmotnostně mikrokrystalické celulosy, od asi 2 do asi 8% hmotnostně krospovidonu a od asi 0,5 do asi 2% hmotnostně horečnaté soli kyseliny steárové,. a. pokud se tablet týká, od asi 2% do asi 4% hmotnostně krycí filmové vrstvy,

-ccož je GPABRY^ira nebo hydroxypropylmethylcaliilosa a. triacetylderivát 1,2,3-propantriolu.

Farmaceutický přípravek, podlá tohoto vynálezu, sé může vyrobit postupem přímého lisování, e to takto» Směs léku (s výhodou sodné soli fetrobanu), glkalizujícíbo činidla (s výhodou oxidu horečnatého), plniva (s výhodou mannitolu a/nebo mikrolcrystalické celulosy), pojivá (s výhodou předem

-Ξθ-1-a-t-i-no-v-a-ného—í-kr-o-bu-)—čini.Q.la,_s_?.Ů3Obujícího rozpad (jako _ je krospovidon) s nebo bez harviva se promíchá a proseje sítem o velikosti ok 0,055 až 0,007 mm. Přidá se kluzné činidlo,

-jako. je horečnatá hů! kyseliny,stearové a vře se dobře promíchá za vzniku homogenní směsi.

Ze získané směsi se potom vylisují tablety hmotnostně až do 1 g, nebo se touto směsí-az do 1 g plní tvrdé aelatinové kapsle.

Pokud je to vhodné, pak se přípravek podle tohoto vynálezu může upravovat postupem granulování zs vlhka, kdy se lék, s výhodou sodná sůl ..iifetrobanu rozpustí ve vodě. Získaný roztok se použij® ke granulování směsi za vlhka.použitím odp. frakce (méně než 50%) nebo případně veškerého množství plniva, jako je mannitol a/nebo mikrokrystalická celulosa či jiné látky, dále se použije alkalizující Činidlo (jako je oxid horečnatý) a část (pod 50%) činidla, způsobujícího rozpad (jako je sodná sůl kroskarmelosy) a případně suché pojivo, jako je předem Šelatinovaný škrob. Granulovaná směs se pak suší na míse v sušárně (nebo za použití jakéhokoli jiného sušícího prostředku). Sušený granulát se potom rozdrtí vhodným prostředkem za vzniku Částeček velikosti, jak zde již byla výše uvedena, přidá se zbývající část plniva, činidla, způsobujícího rozpad a kluzného činifls, jako je horečnatá sůl kyseliny stearové a získané grabulky se stlačí do formy tablet nebo se jimi plní kapsle.

.0?rípřavěE^-poďTě’’Tohbtč'vjVnáiezu se může zpracovávat ještě dalším postupem granulování za vlhka, kdy se směs léku (s výhodou sodné soli . nfetrobanu), alkalizujícího činidla (s výhodou oxidu horečnatého), suchého pojivá(jako je předem želatinovaný škrob) a části plniva (pod 50%), jako je třeba mannitol za použití barviva nebo bez něj granuluje za vlhka s vodou nebo vodným pojivém (jako je povidon, tedy de facto polyvinylpyrrolidon) v roztoku. Grabulát se potom vysuší na mísách v sušárně nebo jinak, vysušený a rozdrcený granulát se proseje sítem, jak to bylo zde již uvedeno, přidá se část činidla, způsobujícího rozpad (jako je sodná sůl kroskarmellosy) a zbývající mannitol, vše se dobře promísí, přidá se zbytek plniva, činidlo způsobující rozpad, jakož i kluzné činidlo (jako je horečnatá sůl kyseliny stearové)a se získaného granulátu se vylisují tablety nebo se jím plní kapsle.

Přípravek podle tohoto vynálezu se může vyrobit postupem grahulování za sucha takto. Lék, t jdy sodná sůl lifetrobanu se smíchá s části plniva (asi 50%), alkalizujícího činidla, pojivá za sucha s Částí jako činidla, způsobujícího rozpad, tak i kluzné látky (asi 50% každé z nich). Směs za pak zhustí za vzniku velkých tablet za použití lisovacího stroje nvbo válcovací stolice. Velikost tablet se potom sníží průchodem mlýnkem nebo vhodným drtičem na velikost Částeček, jak to zde již bylo uvedeno, přidá se zbytek plniva, Činidla, způsobujícího rozpad a kluzné látky a zé získané směsi se lisují tablety nebo se toůto směsí plní kapsle.

Takto připravené základy tablet lze pokrýt vrstvou filmu tak, že se látky, určené k tvorbě filmu, rozpustí či suspendují ve vodě a nastříkáním se vytvoří krycí vrstva na základu tablet.

Příklady provedení vynálezu

Další příklady jsou uvedeny jako výhodná provedení postupu podle tohoto vynálezu. Všechny teplotní stupně jsou uváděny ve stupních Celsia.

-10Příklad 1

Přípravek, obsahující sodnou sůl ifetrobanu ve formě tablet s násleáujícícm složenin se připraví přímo vylisováním za nouzití zde výše popsaného postupu.

>i, hmotnostně

Sočná sůl ifetrobanu 5,25 msnniťol ----~-------———7-§-,-5-— --raikrokrystaliCká celulosa 10,0 krospovid.on 3,0 oxid horečnatý - ....... .2,0..... .....

horečnatá sůl kyseliny stearové 1,25

Sodná sůl ifetrobanu, oxid hořečnatý, mannitol, mikrokrystaíická celulosa a krospovidom se promíchávají 2-10 minut ve vhodném zařízení pro tento účel, získaná směs se proseje sítem s oky uvedené již velikosti, dále se přidá horečnatá sůl kyseliny stearové a v míchání se pokračuje minutu až 3 minuty.

Ze získané homogenní směsi se potom vylisují tablety, ks zdá s obsahem 5,25 mg sodné soli ifetrobanu.

Hodnota pH dibpeřge po dispergování tablety činí asi

10,1.

Pokud byla sledována hodnota pH takto rozpuštěné tablety po 2 týdny za teploty 30°C, pak bylo zjištěno, že se vyznačuje sodná sůl ifetrobanu vynikajícími vlastnostmi z hlgái$k£ Rozpouštění a rozpustí se rychle a dokonale.

Podobná tableta be^ alkalizujícího činidla s hédnotou pH vodné disperse pod 7 se ukázala být po skladování 2 týdny za teploty 30°C pomalu a špatně rozpustná.

Příklad 2

Přípravek, obsahující sodnou sůl ifetrobanu se vyrobí

-11 vs

‘ormé tablet ? zóe to již byle .1-'! uvedsn’’?’. složením lisovací“ uvedeno v oříklsdu 1 ,-4> d? °-7., zvč.r.á. sůl ifetrobanu rďsnnitol mi icr o kr y stálická c e1ulo sa předen želatinovaný Škrob oxid horečnatý sodná sůl stearylfumarové kyselin , hmotnostně f— or“ ? ,... o f -> π r— ου, i ?

20,0

10,0

2,0

2,0

Změna spočívá v tom, že předem želatinovaný škrob a sodná sůl kyseliny stearylfumarové byly použity místo krospovidonu a horečnaté soli kyseliny stearové.

Disperse tablet ve vodě měla hodnotu pH asi 10,

Příklad 3

Přípravek se sodnou solí ifetrobanu ve formě tablet, z nichž každá obsahuje 1 mg uvedené soli, s následujícím složením se připraví postupem granulování za vlhka, jak to zde bylo popsáno· %, hmotnostně sodná sůl ifetrobanu 1,05 dihydrát dikalciumfosfáťu 85,95 předem želatinovaný škrob 10,0 oxid horečnatý 2,0 horečnatá sůl kyseliny stearové 1,0

Hodnota pH disperse tablet ve vodě: asi 10·

Byly-li takto připravené tablety sledovány při rozpouštění za 2 týdny po uchovávání za teploty 30%, _{b lQ} nalezeno, že tyto tablety, zahrnující sodnou sůl ifetrobanu,

-12se rozpouštějí rychle a dokonale.

Podobné tablety, ale bez alkalizujícího činidla, jejichž vodná disperse mela hodnotu pod asi 7, se rozpouštěly pomalu, a neúplně, byly-li testovány za 2 týdny při uchovávání při 3Q°C.

Příklad 4

Přípravek s obsahem sodné doli ifetrobanu ve formě tablet s obsahem po 1,05 mg uvedené solí, s následujícím ,alo_žením, býl připraven postupem granulování za vlhka, jak to zde bylo popsáno· %, hmotnostně sodná sůl ifetrobanu mannitol mikrokrystalická celulosa předem želatinovgný škrob uhličitan vápenatý krospovidon horečnatá sůl kyseliny stearové

1,05

51,95

31,0

10,0..

1,0

4,0

1,0

Hodnota pH dispersa ve vodě za použití těchto tablet:

asi 10·

Pokud se tyto tablety testují na rozpuštění po uchovávání 2 týdny při 30°C, pak bylo zjištěno, že se tyto tablety i s ifetrobanem rozpouštějí rychle a‘dokonale·

Podobné tablety, ale bez alkalizujícího činidla, kdy hodnota pH disperse byla pod 7, se po uchovávání 2 týdny při 30°C rozpouštějí pomalu a neúplně·

Příklad 5

Přípravek se sodnou solí ifetrobanu ve formg tablet, každá s obsahem 20 mg uvedené soli, s následujícím složením

-13.= „se. •.připraví...prvýrn Z,. postU13Ů.-.£r.aQUlováílír...za...Vlhks_#. -jak.— to zde bylo popsáno·

sodná sůl ifetrobanu	%, hmotnostně 20,0
laktosa	45,0
škrob	20,0
hydroxid hlinitý	10,0
povidon	2,5
oxid železitý	0,5
hořečnatá sůl kyseliny stearové	1,5
koloidní oxid křemičitý	0,5 '

Hodnota disperse tablety ve vodí: asi 10.

Byla-li takto připravená tableta testována co do rozpustnosti za 2 týdny uchovávání při 30°C, pak bylo zjištěno, že se tato tableta i sodná sůl ifetrobanu rozpouštějí rychle a dokonale.

Podobné tablety bez alkalizájícího činidla, jejichž vodná disperse má hodnotu pod 7, se při testování za 2 týdny uchovávání při 30°C rozpouštějí pomalu a nedokonale.

Příklad 6

Přípravek se sodnou solí ifetrobanu ve formě tablet, z nichž každá obsahuje 10,5 mg uvedené soli, s následujícím složením se připraví granulováním za sucha, jak to bylo zde popsáno již výše.

%, hmotnostně

sodná sůl ifetrobanu	10,5
mannitol	74,75
migrokrystalická celulosa	10,0
krospovidon	4,0 '
hydrogenuhličitan sodný	0,5
hořečnatá sůl kyseliny stearové	0,25

-14Hodnots pH disperse tablet ve vodě: asi 8.

$1 sdující-1 i se tablety při testu na rozpouštění po 2 týdny při 30°C, pak se zjistí, ze se i potom tablety i s obsaženou solí výtečně rozpouštějí, a to rychle a dokonale.

Podobné tablety, ale bez alkalizujícího činidla, kdy pH vodné disperse činí pod 7, se po 2 týdnech uchovávání při 30°G rozpouštějí pomalu a nedokonale^

Příklad 7

Přípravek se sodnou solí ifetrobanu ve formě tablet, z nichž každá obsahuje 35 mg uvedené soli, se s následujícím složením připraví granulováním za sucha, jak to zde již bylo dříve popsáno.

	%, hmotnostně
sodná sůl ifetrobanu	15,0
mannitol	50,2
mikrokrystalická celulosy	8,0
krospovidon	3,0
oxid hořečnatý	'3,0
koloidní oxid křemičitý	0,1
horečnatá sůl kyseliny stearové	1,5

Hodnota pH disperse těchto tablet ve vodě: asi 10. Testují-li se tablety na rozpustnost .po 2 týdnech uchovávání při 30°C, zjistí, se, že tyto tablety incl.soli se * rozpouštějí eychle a dokonale.

Podobné tablety bez alkalizujícího činidla, kdy hod nota pH činí méně než 7 ve vodném prostředí odpovídající disperse, se po testu za 2 týdny uchovávání při 3Ó°C rozpouštějí pomalu-a nedokonale.

Je pochopapitelné, že také kapsle, připravené ve shodě s tímto vynálezem, obsahující sůl ifetrobanu, plnivo,

I ·*>·.·

-15.. i. i_ _ τ _ L· j j-t* i_n_____i . U. -· - - j τ - 'Λ i_Y,.n Zi i _

Kiajfi£aujxi;r-ffxuiu 4.u^-j^--ii.i:uz.Lrcí--yxuiuxv••-«.-ί-ρχ-χ-ρα-Μ.-ιΐ'ϊ—χαι» &uj----ovlivňující rozpad a/nebo pohyb se oodou vyznačovat vynikajícími vlastnostmi z hlediska rozpuštění.

Příklad 8

Tableta s krycí vrstvou filmu, obsahující 5,1 mg sodné soli ifetrooanu, a s následující! složením se připraví takto:

%, hmotnostně sodná sůl ifetrooanu 5,1 mannitol 76,2 mikrokrystalioká celulosa 9,7 krospovidon 2,9 oxid hořečnatý . 1,9 horečnatá sůl kyseliny stearové 1,2

Krycí vrstva filmu hydroxypropylmethylcelulosa 1,7 triacetylderivát 1,2,3-propantriolu 0,7 oxid žele žitý 0,3oxid titaničitý 0,3

Základ tablety se připraví postupem podle příkladu 1

Tablety s krycí vrstvou filmu se připraví rozpuštěním nebo suspendováním složek, tvořících krycí film ve vodě a potom nastříkáním krycího roztoku na základ tablet#

Hodnota vodné disperse tablet s krycí vrstvou z hlediska pH: asi 10«

Pokud se testují takto upravené tablety za 2 týdny uchovávání při 30°C na rozpustnost,, pak se incl. sodné soli ifetrobanu rozpouštějí rychle a úplně.

-16Podobné tablety, ale bez alkalizujícího činidla, jejichž vodná disperse má pH pod 7, se při podobném testu za 2 týdny při 30°G rozpouštějí pomalu a neúplně*

Příklad 9

Tablety s krycí vrstvou filmu, každá s obsahem 34 mg sodné soli ifetrobanu s následujícím složením se připraví takto:

%, hmotnostně sodná sůl ifetrobanu ........**' 34,0 raannitol 48,7 mikrokrystalická celulosa 7,8 krospovidon 2,9 oxid horečnatý 1,9 koloidní oxid křemičitý 0,3 horečnatá sůl kyseliny stearové 1,2

Krycí filmová vrstva im 30

0ΡΑΏΚΧ

Tablety se připraví, jak popsáno v příkladu 1,

Tablety a krycí vrstvou filmu se připraví rozpuštěním nebo suspendováním složek, tvořících film, ve vodě a nastříkáním roztoku na jádro tablet.

Hodnota pH disperse krytých tablet ve vodě: pH asi 10. Pokud se sleduje rozpuštění takto upravené tablety za týdny uchovávání při 30°C, pak bylo nalezeno, že tablety, incl.sodnou .sůl ifetrobanu, se rozpouštějí dokonale a rychle .

Podobná tablet , ale bez alkalizujícího Činidla, kdy hodnota pH vodné disperse je pod 7, se po dvou týdnech ucho-17vávání za teploty 30°C rozpouští pomalu a nedokonale.

Příklad 10 í ^{—1 J 1 1 T}”

Připraví se formulace sodné soli ifetrobanu ve formě kapslí, každá sobsehem 5,25 mg uvedené soli, s přidáním oxidu hořečnatého jako álkalizujícího činidla ve shodě s postupem podle tohoto vynálezu a s tímto složením:

%, hmotnostně

sodná sůl ifetrobanu	5,25
dihydrát dikalciumdifosfátu	82,29
předem želatinovaný škrob	10,0
oxid hořečnatý	2,0
horečnatá sůl kyseliny 3tearové	0,5

Hodnota pH disperse složek kapsle z příkladu 10:

asi 8,0.

Pro kontrolní účely se připraví kapsle se sodnou solí ifetrobanu, každá s obsahem 5,25 mg této soli, ale bez oxidu hořečnatého jako alkalisujícího činidla %, hmotnostně sodná sůl ifetrobanu 5,25 dihydrát dikalciumfosfátu 84,25 předem želatinovaný škrob 10,0 hořečnatá sůl kyseliny stearové 0,5

Hodnota pH disperse složek kontrolní kapsle ve vodě; asi 6,8.

Kapsle z příkladu 10 i kontrolní kapsle se skladují při 30° a 40°/75%RH, ve specificky uvedených odstupech doby se kapsle vyjmou a provede se test rozpouštění jak kapslí z příkladu 10, tak i kontrolních tímto způsobem.'

-18Způspb stanovení rozpuštění používá americký přístroj II (lopatkový), 900 ml destilované vody, 50 otáček za minutu, teplota 37°C. Vzorky byly odebírány za 10, 20, 30, 45 a 60 minut, každý byl filtrován filtrem 0,45 um, přepraven do nádobek pro vysokotlakovou kapalinovou chromatografii a takto analyzován.

Byla naiezena tato data jak pro kapsle z příkladu 10 tak i pro kontrolní kapsle.

Údaje rozpouštění přípravků z příkladu 10 ( s oxidem hořečnatým jako slkalizujícím činidlem) % rozpuštěného ifetrobanu

	Líin.	10	20	30	45	60
začátek		101	101	101	101 ’	101+
30°C/37 dní		101	102!	102	103	103
40°/75% BH, 37	dní	96	99	101	102	103

Údaje rozpouštění kontrolního přípravku⁺⁺ (bez oxidu horečnatého jako glkalizujícího činidla)

Min	10	20	30	45	60
začátek	100	102	103	103	103
30°C/39 dní	63	76	84	88	92
40°C/75% BH, 30 dní	3	12	18	27	32

⁺ Pozorování s hodnotou mírně nad 100% je podmíněno a ovlivněno variabilitou testu.

Z výše uvedených údajů je patrné, že kapsle se sodnou solí ifetrobanu, obsahující oxid horečnatý jako alkalizující činidlo (přípravek z příkladu 10) se rozpouštějí dokonale a rychle na počátku testování a za 37 'dní.

-19ϋ podobných vzorků,ale bez oxidu hořečnatého jako 8lkalisujíčihó~7:inidl'5”sě^- jeví 'pomstách'“fiěWKeWlě rospouště ní při testování ihned, za 30 i 35 dní, ^Kontrolní přípravek byl skladován při 40°C/75% RH a 30°C. Bylo plánováno testovat tento přípravek ζε 30 dní uchovávání při 4O°C/75á RH a za 3 měsíce uchovávání při 30°C. Avšak bylo pozorováno neočekávané zpomalení rozpouštění za urychlených podmínek (40°0/75% RH), cos zavdalo příčinu k testování vzorků 30°C dří_ ve, než to bylo plánováno.

výsledků je patrné, že i za mírnějších podmínek (30°C) klesá silně možnost rozpuštění tohoto přípravku.

Claims (19)

1, Farmaceutický přípravek s dobrou rozpustností i po stárnutí, obsahující lék, jímž je sůl ifetrobanu a jedno či více alkalizujících činidel, aby vodná disperse řečeného přípravku měla hodnotu pH nejméně 7.

2_β Farmaceutický přípravek počle nároku 1, kde solí ifetrobanu je sůl sodná, draselná, vápenatá nebo horečnatá.

3. Farmaceutický přípravek podle nároku I, obsahující řečenou sůl ifetrobanu v množství v rozmezí od asi 1 do asi 60% hmotnostně, přepočteno na hmotnost přípeavku.

4· Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde lékem je sodná sůl ifetrobanu.

5. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde alkalizující činidlo je přítomno v množství v rozmezí od asi 0,2 do asi 75% hmotnostně, přepočteno na hmotnost přípravku.

6. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde alkalizujícím Činidlem je hydroxid či sůl alkalického kovu, hydroxid nebo sůl kovu žíravých zemin nebo hydroxid amonný.

7· Farmaceutický přípravek podle nároku 6, kde alkalizujícím Činidlem je oxid horečnatý, hydroxid horečnatý, hydroxid vápenatý, sodný, draselný, lithný, amonný, hlinitý, magajdret, uhjicátá^ vápenatý nebo hydrogenuhličitan sodný.

8. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 ve formě tablet, obsahující navíc plnivo v množství v rozmezí od asi 5 do asfc 95% hmotnostně.

9· Farmaceutický přípravek podle nároku 8, kde se jako plnivo používá, laktosa, cukr, kukuřičný škrob, modifie '1 kovaný kukuřičný škrob, mannitol, dihydrát dikalciumdifosfátu, maltodextrin, síran vápenatý, sorbitol, celulosa ze dřeva, .-¾½ míkr okr ystalická- c elulo sgr,--uhličitýn směsi·

1. - J _Λ J J _Λ Vb __ _

UU”J e-JXUlf—--

10· Farmaceutický přípravek podle nároku 1, kde je případný obsaženo pojivo v množství od asi 1 do asi 35% hmotnostně·

11· Farmaceutický přípravek podle nároku 10, kde se jako pojivo použije mikrokrystalická celulosa, povidon, kukuřičný škrob, modifikovaný kukuřičný škrob, hydroxypropylmethyleylulosa, eukry, akaciová guma, karnaubový vosk, parafin, vorvaňovina, polyethyleny nebo mikrokrystalický vosk.

12· Farmaceutický přípravek podle nároku 8, obsahující ještě navíc činidlo, způsobující rozpad a to v množství v rozsahu od asi 0,5 do asi 10% hmotnostně·

13· Farmaceutický příúravek podle nároku 12, kde se . jako činidlo, způsobující rozpad používá sodná sůl kroskařmelosy, krospovidon, sodná sůl glykolátu škrobu, předem želatinovgný škrob, kukuřičný škrob nebo mikrokrystalická celulosa·

14 Farmaceutický přípravek podle nároku 1 ve formě tablet s tímto složením:

od asi 5 do asi 70% hmotnostně sodné soli ifetrobanu, od asi 1 do asi 10% hmotnostně alkalizujíčího činidla, jímž je oxid hořečnatý, uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitan sodný nebo hydroxid hlinitý k úpravě hodnoty pH nejméně na 7, dále od asi 10 do asi 900 hmotnostně plniva, jímž je mannitol, mikrokrystalická celulosa, laktósa a/nebo dihydrát dikalciumfosfátu, případně obsahující ještě od asi 2 do asi 20% hmotnostně mikrokrystalickou celulosu, škrob a/nebo polyvinylpyrrolidon jako pojivo, případně obsahující ještě od asi 2 do asi 8%

-22hmotnostně jako činidlo, způsobující rozpad sodnou sůl kroskarmělosy nebo krospovidon, a e obsahující jako kluzný prostředek hmotnostně od j asi 0,5 do asi 2% horečnaté soli kyseliny stearové.

15. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 s hodnotou pH ve vodě nejméně 7·

16. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 ve formě tablet nebo kapslí.

17· Farmaceutický přípravek podle nároku 1 ve formě tablety s krycí vrstvou, obsahující krycí vrstvu ve formě filmu.

18. Farmaceuticky přípravek podle nároku 1, kde krycí vrstva ve formě filmu Činí přepočteno na hmotnost tablety s vrstva je tvořena jednou Či více pojivý či plastickými látkami.

hmotnostně až asi do 15£>, krycí vrstvou s tím, že krycí vrstvami, tvořícími film, nebo ' 19. Farmaceutický přípravek podle nároku 18, kde látkou, ze které se tvoří krycí film, jehydrofilní polymer, jako je hydroxypropylmethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy nebo methylcelulosa, a/nebo hydrofobní polymer, jako je ethylcelulosa, acetylcelulosa, polymer pólyviny1-anhydrid kyseliny maleinové, polymer akrylové kyseliny a jako plastifikátor triacetylderidát

1,2,3-propantriolu, triethylester kyseliny citrónové, tributylester kyseliny citrónové, diethylester kyseliny ftalové, ricinový olej a/nebo polyethylenglykol.

2o·.· Způsob udržování nebo zlepšování rozpustnosti sodné soli ifetrobanu během stárnutí, vyznačující se tím, že se do přípravku s obsahem uvedené soli přidává jedno či více alkalizujících Činidel, kompatibilních se sodnou soli ifetrobaňu, aby se hodnota pH vodné disperse přípravku údržela na hodnotě nejméně 7·

-23On — J- '·

J___ τ' •Μ i

»» v

Z-pusob-poule · tíaíOku ^áy—vyznacujicT· cs^rim“ že řečená sůl ifetrobanu je v přípravku obsažena v množství v rozsahu od asi 1 óo asi 60% hmotnostně, přepočteno na hmotnost přípravku, a alkalizu.jící činidlo je tamže obsaženo v množství v rozsahu od asi 1 do asi 75%, přepočteno na limotnost přípravku·

22. Způsob podle nároku 20,- vyznačující se tím, že se jako alkalizující činidlo používá hydroxid nebo sůl alkalického kovu, hydroxid nebo sůl kovu žíravých zemin nebo hydroxid amonný·