TR2021013354A1 - Sakubi̇tri̇l ve valsartan i̇çeren kati bi̇r farmasöti̇k bi̇leşi̇m - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda sacubitril veya bunun kristalin polimorfunu ve serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda valsartan veya bunun kristalin polimorfunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardımcı madde içeren, özelliği bağlayıcı miktarının toplam bileşimin ağırlıkça %0.1 ila %20.0'si kadar olduğu katı bir farmasötik bileşim ile ilgilidir. Dahası mevcut buluş ayrıca basit, hızlı, maliyet etkin, zamandan tasarruf sağlayan ve endüstriyel olarak uygun bir prosesle ilgilidir.

Description

TARIFNAME SAKUBITRIL VE VALSARTAN IÇEREN KATI BIR FARMASÖTIK BILESIM Bulusun Alani Mevcut bulus, serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda sacubitril veya bunun kristalin polimorfunu ve serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda valsartan veya bunun kristalin polimorfunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci madde içereni özelligi baglayici miktarinin toplam bilesimin agirlikça %01 ila %20.0'si kadar oldugu kati bir farmasötik bilesim ile ilgilidir. Dahasi mevcut bulus ayrica basit, hizli, maliyet etkin, zamandan tasarruf saglayan ve endüstriyel olarak uygun bir prosesle ilgilidir. Bulusun Geçmisi Sakubitril, valsartan ile birlikte kullanilan bir antihipertansif ilaçtir. Kimyasal tanimi 4-(((2S,4R)- olup asagidaki Formül I kimyasal yapisina sahiptir. Formül I Valsartan, AT1-reseptörlerini seçici ve rekabetçi bir sekilde bloke eden ve anjiyotensin Il'nin vazopresör ve aldosteron etkilerine aracilik eden spesifik bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Kimyasal tanimi N-(1-oksopentil)-N-[[2'-(1H-tetrazoI-5-iI)-[1,1'-bifenil]-4-il]metil]- L-valin seklinde olup, asagidaki Formül II kimyasal yapisina sahiptir. Formül II Bir anjiyotensin reseptör antagonisti olan valsartan ve bir nörolizin inhibitörü olan Sacubitril'den olusan bir kompleks, ABD Gida ve Ilaç Dairesi (FDA) tarafindan düsük ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliginin tedavisi için Novartis'e ait ENTRESTO® ticari adi ile onaylanmistir. Entresto®, oral uygulama için aninda salimli film kapli tabletler olarak üç güçte saglanir: Valsartan ve Sakubitril içeren bir bilesimi açiklamaktadir. US 8796331 dökümani, bir birim doz formunda veya iki ayri birim doz formunda uygulanan bir Valsartan ve Sakubitril kombinasyonunun uygulanmasiyla hipertansiyon ve kalp yetmezliginin tedavi edilmesine yönelik bir yöntemi açiklamaktadir. Sakubitril ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve valsartan ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari kati fakat çok higroskopik maddelerdir. Higroskopik aktif bilesenlerin kati farmasötik formülasyonlar halinde islenmesinin ve formüle edilmesinin zor oldugu ve kapsamli önlemler gerektirdigi iyi bilinmektedir. Imalat sirasinda su absorpsiyonu meydana geldiginde, sonuçlar arasinda yapiskanlik, kümelenme, zimbadan zayif ayrilma, zayif akis özellikleri ve zayif sikistirilabilirlik gibi isleme problemleri bulunmaktadir. Ayrica depolama sonrasinda stabilite problemleri ortaya çikmaktadir. Diger bir problem, valsartanin pH'in 5'in altindaki çok zayif çözünürlüge sahip olmasidir. pH 'in üzerinde, hem sakubitril hem de valsartan sulu ortamda yüksek çözünürlük sergiler. Ilacin en büyük sinirlamasi, zayif biyoyararlanima yol açan düsük çözünürlügü ve geçirgenligidir. Önceki teknikte, aktif maddelerin düsük çözünürlügü ve stabilite problemlerine çesitli sekillerde yaklasilmistir. Bununla birlikte, önceki teknikteki bu çalismalar, valsartan ve sakubitril içeren farmasötik bilesimlerin çözünme profilini güçlü bir sekilde etkiledigi ve bu nedenle belirli bir çözünme profiline sahip bir farmasötik formülasyonun gelistirilmesinde problemlere neden oldugu seklinde olmustur. Uygun çözünürlük özelliklerine sahip bir bilesimin gelistirilmesi için sadece farmasötik bilesimlerde geleneksel olarak kullanilan yardimci maddelerin, baglayicilarin, dagiticilarin ve diger bilesenlerin dikkatli seçiminin veya aktif maddenin partikül boyutunun küçültülmesinin önemli olmasi söz konusu degildir. Bu nedenle, serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda sakubitril veya bunun kristalli polimorfunu, serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda valsartan veya bunun kristalin polimorfunu içeren, istenen stabiliteye, çözünme profiline, sertlige ve sikistirilabilirlige sahip kati bir farmasötik bilesim saglayan, baska bir deyisle aktif maddede görülen dezavantajlarin üstesinden gelebilecek kati bir farmasötik bilesime hala ihtiyaç vardir. Formülasyon, basit ve maliyet etkin bir yöntem olan standart teknikler kullanilarak gelistirilmistir. Bulusun Detayli Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, aktif maddelerin neden oldugu problemleri ortadan kaldirmak ve ilgili önceki teknige ilave avantajlar getirmektir. Mevcut bulusun baska bir amaci, serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda sakubitril veya bunun kristalin polimorfunu ve serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda valsartan veya bunun kristalin polimorfunu içeren, yüksek stabiliteye sahip olan, arzu edilen düzeyde çözünme hizina sahip olan, yukarida açiklanan önceki teknikteki problemlerin üstesinden gelen ve onlara göre ilave avantajlara sahip olan kati bir farmasötik bilesim saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda sakubitril, bunun kristalin polimorfunu ve serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda valsartan, bunun kristalin polimorfunu içeren, iyilestirilmis içerik tekdüzeligine ve sikistirilabilirligine sahip olan film kapli bir tablet saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda sacubitril veya bunun kristalin polimorfunu ve serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda valsartan veya bunun kristalin polimorfunu içeren, iyilestirilmis stabilite ve çözünme profiline sahip olan film kapli bir tablet saglamaktir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, kati bir farmasötik bilesim, serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda sakubitril veya bunun kristalin polimorfunu, serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda valsartan veya bunun kristalin polimorfunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci maddeyi içermekte olup, baglayici miktari toplam bilesimin agirlikça %0.1 ila %20.0'si Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre sakubitril, sakubitril sodyum formunda bulunmaktadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre valsartan, valsartan disodyum formunda bulunmaktadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, baglayici miktari toplam bilesimin agirlikça %1.0 ila Bulusta kritik baglayici niteliklerinin tanimlanmasi, iyi çözünür ve zayif çözünür formülasyonlarin rasyonel ve verimli baglayici seçimini saglamaktadir. Baglayici ilavesi, özellikle az çözünür bir formülasyon için degerlidir. Baglayici, hizli asiri granülasyon, tablet sertliginin artmasi ve çözünme uyumunun azalmasi gibi isleme problemlerine yol açabilmektedir. Özellikle, bazi baglayicilar söz konusu oldugunda, genellikle güçlü parçalayicilarin ilavesi gerekmektedir, ancak bunlar çok pahalidir ve ürün stabilitesi üzerinde olumsuz bir etkiye sahiptir. Uygun baglayicilar, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, polivinilpirolidon, hidroksipropil selüloz, karboksimetilselüloz sodyum, selüloz asetat ftalat, kitosan, nisasta, misir nisastasi, nisasta müsilaji, akasya müsilaji, dekstratlar, dekstrin, etil selüloz, gliseril behenat, hidroksietil selüloz, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil nisasta, hipromelloz, magnezyum alüminyum silikat, metilselüloz, poloksamer, polikarbofil, polidekstroz, polietilen oksit, polimetakrilatlar, alüminyum hidroksit, stearik asit, sakaroz, polioksietilen-alkil eterler, pullulan veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, selüloz türevleri baglayici olarak kullanilmaktadir, çünkü selülozik baglayicilar düsük maliyet, tekrarlanabilirlik, biyouyumluluk ve geri dönüstürülebilirlik gibi birkaç ilginç özellik göstermektedir. Örnegin; düsük ikameli hidroksipropil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksietil selüloz, hidroksietilmetil selüloz. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, baglayici düsük ikameli hidroksipropil selüloz veya polivinilpirolidondur. Özellikle düsük ikameli hidroksipropil selüloz kullanilmasi, istenen çözünme profilini ve istenen kararliligi saglar. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre sakubitril sodyum miktari, toplam bilesimin agirlikça Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre sakubitril sodyum miktari, toplam bilesimin agirlikça Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, valsartan disodyum miktari, toplam bilesimin agirlikça Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, valsartan disodyum miktari, toplam bilesimin agirlikça Genel anlamda, bir formülasyonda saglanan yardimci maddeler, örn. bir aktif maddenin çözünürlügü, absorpsiyonu, biyoyararlanimi gibi fizikokimyasal ve farmakokinetik özelliklerini olumlu veya olumsuz etkileyebilir. Bu nedenle formülasyon gelistirilirken aktif maddeye eslik eden yardimci maddeler dikkatli ve bilinçli bir sekilde seçilmelidir. Formülasyonlar, aktif maddeler ve yardimci maddeler arasinda herhangi bir fizikokimyasal uyumsuzluga sahip olmamalidir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeler, dolgu maddeleri, parçalayicilar, pH ayarlayicilar, Iubrikantlar, glidantlar veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmektedir. Uygun dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz, prejelatinize nisasta, manitol, maltodekstrin, dekstrin, dekstroz, eritritol, fruktoz, maltoz, sukroz, ksilitol, dikalsiyum fosfat, hidroksipropil betadeks, Iaktoz monohidrat, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, susuz laktoz, kalsiyum fosfat, kalsiyum fosfat dehidrat, nötr topaklar, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, dekstratlar, dekstrin, etilselüloz, gliseril palmitostearat, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, polidekstroz, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, sodyum klorür, sorbitol, nisasta, seker küreleri, sülfobütileter beta-siklodekstrin, kitre, trehaloz veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dolgu maddeleri, mikrokristalli selüloz, prejelatinize nisasta, mannitol, maltodekstrin, dekstrin, dekstroz, eritritol, fruktoz, maltoz, sukroz, ksilitol, dikalsiyum fosfat, hidroksipropil betadeks veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmektedir. Dolgu maddeleri istenen çözünme profilini saglamaya yardimci olur. Ayrica istenilen stabilitenin saglanmasina yardimci olur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dolgu maddesi mikrokristalin selülozdur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dolgu maddesi prejelatinize nisastadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dolgu maddesi manitol, maltodekstrin, dekstrin, dekstroz, eritritol, fruktoz, maltoz, sakaroz, ksilitol veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dolgu maddesi dikalsiyum fosfattir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dolgu maddesi hidroksipropil betadekstir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, dolgu maddesi miktari toplam bilesimin agirlikça Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, dolgu maddesi miktari toplam bilesimin agirlikça Uygun parçalayicilar, krospovidon, sodyum nisasta glikolat, kroskarmeloz sodyum, karboksimetil selüloz, sodyum aljinat, misir nisastasi, aljinik asit, magnezyum alüminyum silika, sodyum glisin karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, parçalayici krospovidondur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, parçalayici miktari toplam bilesimin agirlikça %05 ila %20'si kadardir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, parçalayici miktari toplam bilesimin agirlikça %20 ila %10.0'u kadardir. Uygun Iubrikantlar talk, magnezyum stearat, sodyum stearil fumarat, kalsiyum stearat, çinko stearat, borik asit, magnezyum Iauril sülfat, sodyum oleat, polietilen glikol, stearik asit, gliseril palmito sülfat, sodyum Iauril sülfat veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, Iubrikant talk veya magnezyum stearat veya bunlarin karisimlaridir. Toz isleme özelliklerini gelistirmektedir. Ayrica partiküller arasi sürtünmeyi azaltarak toz akisini arttirmaktadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, Iubrikant miktari toplam bilesimin agirlikça %01 ila Uygun glidantlar, silika koloidal susuz, silikon dioksit, alüminyum silikat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, glidant silika koloidal susuzdur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, glidant miktari toplam bilesimin agirlikça %O.1 ila Aktif bilesenler pH'a bagli çözünürlüge sahip oldugunda, daha düsük ilaç absorpsiyonuna ve biyoyararlanimina neden olmaktadir. Valsartan, 5'in altindaki pH degerinde suda çözünürlügü çok zayif olan bir maddedir. pH 5'in üzerinde, hem sakubitril hem de valsartan sulu ortamda yüksek çözünürlük sergilemektedir. Uygun pH ayarlayici kullanilarak istenilen çözünme profiline ulasilmaktadir. Uygun pH ayarlayicilar, disodyum fosfat, potasyum bikarbonat, potasyum sitrat, sodyum bikarbonat, sodyum sitrat, alüminyum potasyum sülfat, susuz sitrik asit, susuz disodyum hidrojen fosfat, potasyum karbonat, susuz sodyum dihidrojen fosfat, dibazik potasyum sülfat, kalsiyum karbonat, nikotinik asit, seyreltik hidroklorik asit, buzlu asetik asit, Iaktik asit, maleik asit, monobazik potasyum fosfat, fosforik asit, adipik asit, sodyum asetat, sodyum karbonat, sodyum dihidrojen fosfat dihidrat, tartarik asit, tribazik sodyum fosfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre pH ayarlayici, disodyum fosfat veya potasyum bikarbonat veya potasyum sitrat veya sodyum bikarbonat veya sodyum sitrat veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre kati farmasötik bilesim, bir tablet veya kapsül formundadir. Bu mevcut bulusun bir baska düzenlemesinde kati farmasötik bilesim, bir tablet, özellikle film kapli tablet formundadir. Tablet üzerindeki bir film kaplamasi, nemden korumakta ve ayrica yutulma kolayligina da katkida bulunmaktadir. Ayrica stabilite problemlerini en aza indirmek için kullanilmaktadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre kati farmasötik bilesim, mini kapsüller veya mini tabletler veya peletler veya granüller veya toz veya bunlarin karisimlarini içeren kapsül dozaj formundadir. Bu mevcut bulusun bir düzenlemesinde, formülasyonun formu, kapsül içindeki pelet formunda olup, pelet en az bir aktif madde içermektedir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, bazi peletler sadece sakubitril sodyum içerebilir, diger peletler valsartan disodyum içerebilir ve daha sonra bu peletler karistirilir. Peletler bir kapsül içinde bulunmaktadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre aktif bilesenler, ayri bir katman olarak ayri ayri bir pelet üzerine kaplanabilir. Daha sonra pelet, bir kapsül içine yerlestirilir. Mevcut bulusun kati farmasötik bilesimi, dogrudan basim, islak veya kuru granülasyon, sicak eriyik granülasyon, sicak eriyik ekstrüzyon, akiskan yatakli granülasyon, ekstrüzyon/küresellestirme, yigma, püskürtmeli kurutma veya solvent buharlastirma teknigi ile hazirlanabilir. Bulusun bu uygulamasina göre kati farmasötik bilesim, basit ve maliyet etkin bir yöntem olan islak granülasyon veya kuru granülasyon ile hazirlanmaktadir. Ayrica bu prosesler, kati farmasötik bilesimin stabilitesini ve çözünme profilini temin etmeye yardimci olur. HCI, metanol, izopropil alkol, benzil alkol, propilen glikol, polietilen glikol, gliserin, siklometikon, gliserin triasetat, dietilen glikol monoetil eter, gliserol formal, propilen karbonat veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, islak granülasyon sirasinda çözücü, su veya etanol veya bunlarin karisimlari olmaktadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre kati farmasötik bilesim, sakubitril sodyum, valsartan disodyum içermekte olup, - baglayici olarak düsük ikameli hidroksipropilselüloz miktari, toplam bilesimin agirlikça - Dolgu maddesi mannitol, maltodekstrin, dekstrin, dekstroz, eritritol, fruktoz, maltoz, sakaroz, ksilitol veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre kati farmasötik bilesim, sakubitril sodyum, valsartan disodyum içermekte olup, - baglayici miktari, toplam bilesimin agirlikça %1.0 ila %8.0'i kadardir, - Dolgu maddesi manitol, maltodekstrin, dekstrin, dekstroz, eritritol, fruktoz, maltoz, sakaroz, ksilitol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre kati farmasötik bilesim, sakubitril sodyum, valsartan disodyum içermekte olup, - baglayici miktari, toplam bilesimin agirlikça %1.0 ila %8.0'i kadardir, - dolgu maddeleri, prejelatinize nisasta, dikalsiyum fosfat, hidroksipropil betadeks veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre kati farmasötik bilesim, sakubitril sodyum, valsartan disodyum içermekte olup, - baglayici miktari, toplam bilesimin agirlikça %1.0 ila %8.0'i kadardir, - Dolgu mikrokristalin selülozdur. Bulusun koruma kapsami, ekteki istemlerde belirtilmistir ve örnekler saglamak adina ayrintili açiklamada açiklananlarla sinirlandirilamaz. Teknikte uzman kisiler tarafindan gerçeklestirilebilecek alternatif düzenlemeler, istemlerde ortaya konan korumanin temel yönlerine dayali olarak bulusun ihlalini teskil edecektir. Örnek 1: Sakubitril sodyum ve valsartan disodyum içeren bir tablet Bilesenler Agirlikça % Sakubitril Sodyum 10.0 - 35.0 Düsük ikameli 0.1 - 8.0 hidroksipropilselüloz (L-HPC) Mikrokristalin selüloz 25.0 - 70.0 Krospovidon 0.5 - 15.0 Kolloidal susuz silika 0.1 - 5.0 Magnezyum stearat 0.1 - 5.0 Toplam Çekirdek Tablet 100 Film kaplama Örnek 2: Sakubitril sodyum ve valsartan disodyum içeren bir tablet Bilesenler Agirlikça % Sakubitril Sodyum 20.48 Valsartan Disodyum 22.64 Düsük ikameli 2.4 hidroksipropilselüloz (L-HPC) Mikrokristalin selüloz 48.68 Krospovidon 3.2 Kolloidal susuz silika 1 Magnezyum stearat 0.6 Toplam Çekirdek Tablet 100 Film kaplama Örnek 1 veya 2 için bir proses asagidaki adimlari içermektedir; a) L-HPC'nin yarisinin, mikrokristalin selülozun yarisinin ve krospovidonun yarisinin karistirilmasi, ) Magnezyum stearat ilave edilerek karistirilmasi, ) Sakubitril sodyum ilave edilerek karistirilmasi, d) Valsartan disodyum ilave edilerek karistirilmasi, ) L-HPC, mikrokristalin selüloz ve krospovidonun kalan kisimlarinin ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi. f) Talk ilave edilerek karistirilmasi, 9) Tablet formunda basilmasi, h) Tabletlerin film kaplama ile kaplanmasi. Örnek 3: Sakubitril sodyum ve valsartan disodyum içeren bir tablet Bilesenler Agirlikça % Sakubitril Sodyum 10.0 - 35.0 Düsük ikameli 0.1 - 8.0 hidroksipropilselüloz (L-HPC) Prejelatinize nisasta (Düsük 25.0-700 nem - %10'dan daha az) Krospovidon 0.5 - 15.0 Kolloidal susuz silika 0.1 - 5.0 Talk 0.1 - 5.0 Magnezyum stearat 0.1 - 5.0 Toplam Çekirdek Tablet 100 Film kaplama Örnek 4: Sakubitril sodyum ve valsartan disodyum içeren bir tablet Bilesenler Agirlikça % Sakubitril Sodyum 20.48 Valsartan Disodyum 22.64 Düsük ikameli 2.4 hidroksipropilselüloz (L-HPC) Prejelatinize nisasta (Düsük 48.68 nem - %10'dan daha az) Krospovidon 3.2 Kolloidal susuz silika 1 Magnezyum stearat 0.6 Toplam Çekirdek Tablet 100 Film kaplama Örnek 3 veya 4 için bir proses asagidaki adimlari içermektedir; Prejelatinize nisastanin yarisi ile sakubitril sodyumun karistirilmasi, Magnezyum stearatin yarisinin ilave edilerek karistirilmasii Prejelatinize nisastanin kalan kismi ile valsartan disodyumun karistirilmasi ve ardindan karistirilmasi, Magnezyum stearatin kalan kisminin ilave edilerek karistirilmasi, Adim (b) ve adim (d)'deki karisimlarin karistirilmasi, Krospovidon ilave edilerek karistirilmasi, Kolloidal susuz silika ilave edilerek karistirilmasi, Talk ilave edilerek karistirilmasi, Tablet formunda basilmasi, Tabletlerin film kaplama ile kaplanmasi. Örnek 5: Sakubitril sodyum ve valsartan disodyum içeren bir tablet Bilesenler Agirlikça % Sakubitril Sodyum 10.0 - 35.0 Düsük ikameli hidroksipropilselüloz (L-HPC) 0.1 - 8.0 Mannitol veya maltodekstrin veya dekstrin veya 25.0 - 70.0 dekstroz veya eritritol veya fruktoz veya maltoz veya sakaroz veya ksilitol Krospovidon 0.5 - 15.0 Kolloidal susuz silika 0.1 - 5.0 Magnezyum stearat 0.1 - 5.0 Toplam Çekirdek Tablet 100 Film kaplama Örnek 6: Sakubitril sodyum ve valsartan disodyum içeren bir tablet Bilesenler Agirlikça % Sakubitril Sodyum 20.48 Valsartan Disodyum 22.64 Düsük ikameli hidroksipropilselüloz (L-HPC) 2.4 Dolgu maddesi olarak mannitol veya 48.68 maltodekstrin veya dekstrin veya dekstroz veya eritritol veya fruktoz veya maltoz veya sakaroz veya ksilitol Krospovidon 3.2 Kolloidal susuz silika 1 Magnezyum stearat 0.6 Toplam Çekirdek Tablet 100 Film kaplama Örnek 5 veya 6 için bir proses asagidaki adimlari içermektedir; Bir dolgu maddesinin (mannitol veya maltodekstrin veya dekstrin veya dekstroz veya eritritol veya fruktoz veya maltoz veya sakaroz veya ksilitol) yarisi ile sakubitril sodyumun karistirilmasi, Magnezyum stearatin yarisinin ilave edilerek karistirilmasi, Dolgu maddesinin kalan kismi ile valsartan disodyumun karistirilmasi ve ardindan karistirilmasi, Magnezyum stearatin kalan kisminin ilave edilerek karistirilmasi, Adim (b) ve adim (d)'deki karisimlarin karistirilmasi, Krospovidon ilave edilerek karistirilmasi, Kolloidal susuz silika ilave edilerek karistirilmasi, Talk ilave edilerek karistirilmasi, Tablet formunda basilmasi, Tabletlerin film kaplama ile kaplanmasi. Örnek 7: Sakubitril sodyum ve valsartan disodyum içeren bir tablet Bilesenler Agirlikça % Sakubitril Sodyum 10.0 - 35.0 Düsük ikameli 0.1 - 8.0 hidroksipropilselüloz (L-HPC) Dikalsiyum fosfat 25.0 - 70.0 Krospovidon 0.5 - 15.0 Kolloidal susuz silika 0.1 - 5.0 Magnezyum stearat 0.1 - 5.0 Toplam Çekirdek Tablet 100 Film kaplama Örnek 8: Sakubitril sodyum ve valsartan disodyum içeren bir tablet Bilesenler Agirlikça % Sakubitril Sodyum 20.48 Valsartan Disodyum 22.64 Düsük ikameli 2.4 hidroksipropilselüloz (L-HPC) Dikalsiyum fosfat 48.68 Krospovidon 3.2 Kolloidal susuz silika 1 Magnezyum stearat 0.6 Toplam Çekirdek Tablet 100 Film kaplama Örnek 7 veya 8 için bir proses asagidaki adimlari içermektedir; Dikalsiyum fosfatin yarisinin sakubitril sodyum ile karistirilmasi, Magnezyum stearatin yarisinin ilave edilerek karistirilmasi, Dikalsiyum fosfatin kalan kismi ile valsartan disodyumun karistirilmasi ve ardindan karistirilmasi, Magnezyum stearatin kalan kisminin ilave edilerek karistirilmasi, Adim (b) ve adim (d)'deki karisimlarin karistirilmasi, Krospovidon ilave edilerek karistirilmasi, Kolloidal susuz silika ilave edilerek karistirilmasi, Talk ilave edilerek karistirilmasi, Tablet formunda basilmasi, Tabletlerin film kaplama ile kaplanmasi. Örnek 9: Sakubitril sodyum ve valsartan disodyum içeren bir tablet Bilesenler Agirlikça % Mikrokristalin Selüloz 4.0 - 30.0 Krospovidon 0.1 - 10.0 Granülasyon çözeltisi - 1 Sakubitril Sodyum 6.0 - 25.0 Bir dolgu maddesi (örnegin; Hidroksipropil Betadeks) 10.0 - 40.0 Çözücü (su veya etanol veya bunlarin karisimi) yeterli miktarda Granülasyon çözeltisi Valsartan Disodyum 6.0 - 25.0 Bir dolgu maddesi (örnegin; Hidroksipropil Betadeks) 10.0 - 40.0 Çözücü (su veya etanol veya bunlarin karisimi) yeterli miktarda Krospovidon 0.4 - 10.0 Kolloidal susuz silika 0.1 - 5.0 Magnezyum stearat 0.1 - 5.0 Toplam Çekirdek Tablet 100 Film kaplama Örnek 10: Sakubitril sodyum ve valsartan disodyum içeren bir tablet Bilesenler Agirlikça % Mikrokristalin Selüloz 12.84 Krospovidon 2.0 Granülasyon çözeltisi - 1 Sakubitril Sodyum 10.24 Bir dolgu maddesi (örnegin; Hidroksipropil Betadeks) 26.8 Çözücü (su veya etanol veya bunlarin karisimi) yeterli miktarda Granülasyon çözeltisi Valsartan Disodyum 11.32 Bir dolgu maddesi (örnegin; Hidroksipropil Betadeks) 26.8 Çözücü (su veya etanol veya bunlarin karisimi) yeterli miktarda Krospovidon 3.0 Kolloidal susuz silika 1.0 Magnezyum stearat 1.0 Toplam Çekirdek Tablet 100 Film kaplama Örnek 9 veya 10 için bir proses asagidaki adimlari içermektedir; a) Akiskan yatakli kurutmada mikrokristalin selüloz, krospovidon ilave edilmesi, Granülasyon çözeltisi - 1 b) Pvp K30, sakubitril sodyum, hidroksipropil betadeks'in karistirilmasi ve ardindan çözücü içinde çözülmesi ve granülasyon çözeltisi-Tin elde edilmesi c) Akiskan yatakli kurutucuda adim (b)'daki granülasyon çözeltisi-Tin adim (a)'deki tozun üzerine püskürtülmesi ve ardindan kurutulmasi, Granülasyon çözeltisi - 2 d) Pvp K30, valsartan disodyum, hidroksipropil betadeks'in karistirilmasi ve ardindan çözücü içinde çözülmesi ve granülasyon çözeltisi-?nin elde edilmesi e) Akiskan yatakli kurutucuda adim (d)'daki granülasyon çözeltisi-2'nin adim (0)'deki tozun üzerine püskürtülmesi ve ardindan kurutulmasi, Dis faz; f) Krospovidon, kolloidal susuz silikanin ilave edilerek karistirilmasi, g) Talk ilave edilerek karistirilmasi, h) Magnezyum stearat ilave edilerek karistirilmasi, i) toplam karisimin tabletler halinde basilmasi ve film kaplama ile kaplanmasi. TR TR TR TR

Claims (1)

1.ISTEMLER Serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda sacubitril veyabunun kristalin polimorfunu, serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda valsartan veya bunun kristalin polimorfunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci madde içeren kati bir farmasötik bilesim olup, özelligi baglayici miktarinin toplam bilesimin agirlikça %0.1 ila %20.0'si kadar olmasidir. Istem 1'e göre kati farmasötik bilesim olup, özelligi sakubitrilin, sakubitril sodyum formunda bulunmasidir. Istem 1'e göre kati farmasötik bilesim olup, özelligi valsartanin, valsartan disodyum formunda bulunmasidir. Istem 1'e göre kati farmasötik bilesim olup, özelligi baglayici miktarinin toplam bilesimin agirlikça %10 ila %10.0'u veya agirlikça %1.0 ila %8.0'i kadar olmasidir. Istem 4'e göre kati farmasötik bilesim olup, özelligi baglayicilarin, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, polivinilpirolidon, hidroksipropil selüloz, karboksimetilselüloz sodyum, selüloz asetat ftalat, kitosan, nisasta, misir nisastasi, nisasta müsilaji, akasya müsilaji, dekstratlar, dekstrin, etil selüloz, gliseril behenat, hidroksietil selüloz, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil nisasta, hipromelloz, magnezyum alüminyum silikat, metilselüloz, poloksamer, polikarbofil, polidekstroz, polietilen oksit, polimetakrilatlar, alüminyum hidroksit, stearik asit, sakaroz, polioksietilen-alkil eterler, pullulan veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 4'e göre kati farmasötik bilesim olup, özelligi baglayicinin, düsük ikameli hidroksipropil selüloz veya polivinilpirolidon olmasidir. Istem 1'e göre kati farmasötik bilesim olup, özelligi farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddelerin, dolgu maddeleri, parçalayicilar, pH ayarlayicilar, Iubrikantlar, glidantlar veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmesidir. Istem T'ye göre kati farmasötik bilesim olup, özelligi dolgu maddelerinin, mikrokristalin selüloz, prejelatinize nisasta, manitol, maltodekstrin, dekstrin, dekstroz, eritritol, fruktoz, maltoz, sukroz, ksilitol, dikalsiyum fosfat, hidroksipropil betadeks, laktoz monohidrat, amonyum aljinati kalsiyum karbonat, susuz Iaktoz, kalsiyum fosfat, kalsiyum fosfat dehidrat, nötr topaklar, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, dekstratlar, dekstrin, etilselüloz, gliseril palmitostearat, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, polidekstroz, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, sodyum klorür, sorbitol, nisasta, seker küreleri, sülfobütileter beta-siklodekstrin, kitre, trehaloz veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmesidir. Istem T'ye göre kati farmasötik bilesim olup, özelligi dolgu maddelerinin mikrokristalin selüloz, prejelatinize nisasta, mannitol, maltodekstrin, dekstrin, dekstroz, eritritol, fruktoz, maltoz, sakaroz, ksilitol, dikalsiyum fosfat, hidroksipropil betadeks veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 1'e göre kati farmasötik bilesim olup, özelligi kati farmasötik bilesimin bir tablet veya kapsül formunda olmasidir. Istem 11'e göre kati farmasötik bilesim olup, özelligi bilesim formunun bir tablet formunda olmasidir. Istem 10'e göre kati farmasötik bilesim olup, özelligi bilesimin mini kapsüller veya mini tabletler veya peletler veya granüller veya tozlar veya bunlarin karisimlarini içeren kapsül dozaj formunda olmasidir. Istem 11'e göre kati farmasötik bilesim olup, özelligi bilesim formunun, peletin en az bir aktif madde içerdigi, kapsül içindeki pelet olmasidir. Istem 11'e göre kati farmasötik bilesim olup, özelligi aktif bilesenlerin ayri bir katman olarak bir pelet üzerine ayri olarak kaplanmasidir. TR TR TR TR