JP2009500428A - 高水溶性薬剤用徐放性医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、製薬上活性な薬剤、特に高水溶性、高用量、および/または短半減期を有する製薬上活性な薬剤の制御放出用医薬組成物を提供する。さらに本出願は、このような医薬組成物の製造方法および使用方法を提供する。
【選択図】 図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第119条(e)に基づき2005年7月7日に出願された米国仮特許出願第60/697,912号の利益を主張し、ここでこの仮出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
発明の背景
発明の分野
本発明は、高水溶性の製薬上活性な薬剤、例えば、高水溶性として分類され、短い代謝半減期を有し、また高日用量で治療上有効な製薬上活性な薬剤の徐放(SR)、持続放出(ER)、または制御放出を提供する組成物に関する。
関連技術の記載
高溶解性、短半減期、および高用量の薬剤のための徐放性経口製剤の提供は困難である。高水溶性の薬剤は、水または胃腸環境中で容易に溶解する可能性があり、その製剤から一気に放出する傾向があり、このため急速に吸収され、薬剤血中濃度の急増をもたらす。溶解性の低い薬剤と比較すると、高水溶性の薬剤を製剤（例えば錠剤）中に捕捉してこの薬剤の放出を遅延させることは、特に薬剤の用量が高い場合には困難であることが多い。
高水溶性薬剤が短半減期(すなわち体内で急速に代謝され、これによりその活性を失う)でもある場合、この薬剤は短時間だけ血液中に残留し、作用の持続時間は短くなるだろう。このような薬剤については、血液中でその有効濃度レベル以上の安定した薬剤濃度を維持するために、複数回の日用量レジメン(1日に3、4回以上)が必要となる。1日に複数回の投与は不便であり、患者のコンプライアンスを著しく低下させる。このため、投与頻度の削減（例えば1日1回）を可能とする徐放性製剤が非常に望ましい。
高水溶性且つ短半減期の薬剤が高用量の薬剤(例えば、500mgを上回る日用量を必要とする薬剤)でもある場合、徐放性経口製剤の開発はさらに困難となる。短半減期薬剤について1日1回の錠剤を提供するためには、日用量を与えるために1回の用量単位に大量の薬剤が組み込まれるだけでなく、ヒトまたは非ヒト被験体の嚥下を容易にすることができるように、該用量単位のサイズが小さいことも必要である。より小さなサイズの必要性から、上記の用量単位には、薬剤の放出を制御するために必要とされる他の成分のための空間的余裕はほとんど残されないだろう。従来の徐放(SR)法に従うと、徐放特性を提供するために実に大量の不活性成分(例えば総重量の50％以上)が通常必要となるため、用量単位のサイズは高水溶性の薬剤についてさらに重要となる。
典型的には、総重量が約1〜1.5gの錠剤は、通常の成人の患者が不快感なく容易に飲み込むことができる最も大きな錠剤と考えられ、同様の制限は動物の患者、例えばイヌにも適用される。したがって徐放性(SR)組成物は、薬剤含量が高い(例えば総重量の50％以上)だけでなく、適度な大きさであることも重要である。
手短に言えば、高溶解性、短半減期および高用量の複合的な特性は、高溶解性、短半減期および高用量のカテゴリーに入る多くの薬剤について、嚥下容易で1日1回または1日2回の製剤の開発を非常に困難にする。
錠剤は、経口投与については間違いなく最も一般的な剤形である。通常、徐放性錠剤は多くの様式（例えばマトリックス錠剤、コーティング錠剤およびこれらの組み合わせ）で製造される。マトリックス錠剤において、薬剤は通常ゲル化物質と混合されるが、この物質は水と接触すると、ゆっくりとした浸食を受けながら薬剤の拡散を減速させるゲルの厚い層を形成することができる。拡散と浸食はいずれも薬剤放出に寄与する。コーティングは、錠剤の中心からの薬剤放出と浸食を抑制する障壁を提供することができる。
マトリックス錠剤は、恐らく最も重要な徐放形態であり、その徐放性成分は一般に、ハイドロゲルポリマー（例えばセルロースポリマー）または他の合成水溶性ポリマー（例えばポリエチレンオキシド(polyox)もしくはメタクリレートポリマー(カルボマー)）から選択される。非イオン性セルロースエーテル、またさらに高い頻度で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC、hypromellose)は、経口徐放(SR)系の用途に広範囲に用いられている。
マトリックス錠剤は獣医学的用途において特に興味深い。なぜなら、患者(例えば、イヌ、ネコ、ウマ等)が錠剤を噛み砕く可能性が高いからである。従って、好ましい錠剤形態は、その徐放特性を失うことなくある程度の粉砕に耐えることが可能でなければならない。コーティングされた徐放性錠剤(すなわち、徐放性がコーティングの層のみによりあるいは主にコーティングの層を通して制御される)と比較すると、マトリックス錠剤は有利である。なぜならば、コーティングされた徐放性錠剤の主な障壁である徐放性(SR)コーティングは、動物の咀嚼によって容易に破壊され、薬剤含量の大部分はバーストとして放出される危険に晒されるが、これはさらに重篤な場合には毒性であり得るからである。
発明の概要
本発明は、製薬上活性な薬剤の制御放出用医薬組成物、ならびにこのような医薬組成物の製造方法および使用方法を提供する。この医薬組成物は、1つ以上の下記の特徴：(1)製薬上活性な薬剤（例えば、高水溶性、短半減期、および/または高用量の製薬上活性な薬剤）の持続的な血漿レベルを与える；(2)高薬剤搭載が可能である(例えば、医薬組成物の総重量の約50％以上の量の薬剤を含有する)；(3)ヒトと動物の両方に対する使用に適している；ならびに(4)1日1回または1日2回の製剤とすることができる、を有し得る。
1つの態様において、本発明は、(i)高水溶性、高日用量、短半減期を有する製薬上活性な薬剤と、(ii)親水性ポリマーを含むマトリックスとを含み、該製薬上活性な薬剤が微粉化され該マトリックス中に分散している、医薬組成物を提供する。
特定の実施形態において、製薬上活性な薬剤は、医薬組成物の総重量の約15％、20％、30％、40％、50％、もしくは60％以上に寄与する。
特定の実施形態において、製薬上活性な薬剤は、少なくとも約10mg/ml、例えば、少なくとも約100mg/mlまたは約200mg/mlの水溶性を有する。
特定の実施形態において、製薬上活性な薬剤は、ヒト(例えば、成人のヒト患者)または非ヒト被験体(例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ等)に対して、少なくとも約90mg、例えば少なくとも約100mg、300mg、または500mgの日用量で治療上有効である。
特定の実施形態において、製薬上活性な薬剤は、ヒト(例えば、成人のヒト患者)または非ヒト被験体(例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ等)に対して、被験体の体重1kg当たり少なくとも約5mg、例えば、被験体の体重1kg当たり少なくとも約7.5、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、または50mgの日用量で治療上有効である。
特定の実施形態において、製薬上活性な薬剤は、即時放出形態で、ヒト(例えば、成人のヒト患者)または非ヒト被験体(例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ等)において約10時間以下(例えば約8、6、もしくは4時間以下)の半減期を有する。
特定の実施形態において、製薬上活性な薬剤は、約100mg/ml以上の水溶性を有し、少なくとも約90mg(例えば、少なくとも約100、150、200、250、300、350、400、450、もしくは500mg)の日用量で治療上有効であり、即時放出形態で、ヒト(例えば、成人のヒト患者)または非ヒト被験体(例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ等)において約8時間以下の半減期を有する。
特定の実施形態において、製薬上活性な薬剤は、トラマドール、グルコサミン、コンドロイチン、メトホルミン、ガバペンチン、ビタミンC、ビタミンB1、ビタミンB2、アミノ酸、またはこれらの製薬上許容される塩である。
特定の実施形態において、製薬上活性な薬剤は、約50重量％〜約80重量％、例えば約55重量％〜約75重量％、また約60重量％〜約70重量％の量で医薬組成物中に存在する。
特定の実施形態において、医薬組成物は、第2の製薬上活性な薬剤をさらに含む。特定の実施形態において、上記の第2の製薬上活性な薬剤もまた、高水溶性、高用量、および/または短半減期である。
特定の実施形態において、製薬上活性な薬剤はトラマドール、グルコサミン、またはこれらの製薬上許容される塩であり、第2の製薬上活性な薬剤は、コンドロイチン、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、またはこれらの製薬上許容される塩である。
特定の実施形態において、製薬上活性な薬剤はトラマドールであり、第2の製薬上活性な薬剤は、アセトアミノフェン、カルプロフェン、アスピリン、またはグルコサミンである。
特定の実施形態において、製薬上活性な薬剤は、約210ミクロン(70メッシュ)以下の上限粒径と約63ミクロン(230メッシュ)以上の下限粒径（例えば、約177ミクロン(80メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径、約149ミクロン(100メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径、および約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン（200メッシュ)以上の下限粒径）の粒径範囲になるように微粉化され、またはこの粒径範囲から選択される。
特定の実施形態において、親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリ(エチレンオキシド)、アルギン酸塩、ペクチン、グアーガム、キトサン、カラギーナン、デンプン、デキストリン、トラガカント、キサンタンガム、ポビドン、カルボマー、またはこれらの塩である。特定の実施形態において、親水性ポリマーは、約15重量％〜約50重量％、例えば、約20重量％〜約40重量％および約20重量％〜約30重量％の量で存在する。
特定の実施形態において、医薬組成物は、投与を必要とするヒトまたは非ヒト患者に対する経口投与の際に、制御放出を少なくとも約8、10、12、14、16、18、20、24、36、48、72、96、120、144、または168時間提供する。
特定の実施形態において、医薬組成物は、投与を必要とする患者に対する1日2回以下または1日1回以下の投与に適している。特定の実施形態において、医薬組成物は、投与を必要とする患者に対する1日1回以下、2日、3日、4日、5日、6日、または7日に1回以下の投与に適している。
特定の実施形態において、医薬組成物は、2時間後に製薬上活性な薬剤の約5重量％〜約40重量％が放出され、4時間後に製薬上活性な薬剤の約15重量％〜約55重量％が放出され、8時間後に製薬上活性な薬剤の約40重量％〜約80重量％が放出され、12時間後に製薬上活性な薬剤の約60重量％〜約95重量％が放出され、また18時間後に製薬上活性な薬剤の約70重量％〜約100重量が％放出されるin vitro溶解速度を有する。
特定の実施形態において、医薬組成物は投与を必要とするヒトまたは非ヒト患者に対する経口投与の際に、2時間後に製薬上活性な薬剤の約10重量％〜約30重量％が放出され、4時間後に製薬上活性な薬剤の約25重量％〜約45重量％が放出され、8時間後に製薬上活性な薬剤の約50重量％〜約70重量％が放出され、12時間後に製薬上活性な薬剤の約70重量％〜約90重量％が放出され、また18時間後に製薬上活性な薬剤の約80重量％〜約100重量％が放出されるin vitro溶解速度を有する。
特定の実施形態において、医薬組成物は、経口的に送達可能な錠剤の形態である。特定の実施形態において、錠剤はコーティング(例えば、放出制御層あるいは薬剤の錠剤からの放出を制御しないコーティング）を含む。特定の実施形態において、コーティング層は、錠剤の約1重量％〜約5重量％(例えば、約1重量％〜約2重量％)を構成する。特定の実施形態において、錠剤は、錠剤結合剤、充填剤、および/または滑沢剤をさらに含む。
特定の実施形態において、錠剤は、2つ以上の断片に分割された後でもそのin vitro徐放特性を維持する。特定の実施形態において、錠剤は、2つ以上の断片に分割された後でもそのin vivo徐放特性を維持する。
特定の実施形態において、医薬組成物は、小片化された(fragmented)または粉砕された(crushed)マトリックス錠剤の形態である。特定の実施形態において、小片化または粉砕されたマトリックス錠剤の形態の組成物は、経口投与の際、少なくとも約8、10、12、14、16、18、20、24、36、48、72、96、120、144、または168時間の制御放出を提供する。
特定の実施形態において、組成物は、投与を必要とする患者に対する経口投与の際に、同量の製薬上活性な薬剤を含有する即時放出製剤より少なくとも約100％、150％、200％、または250％長い時間、治療上有効な濃度以上の血漿中濃度を提供する。
特定の実施形態において、組成物は、投与を必要とする患者に対する経口投与の際に、同量の製薬上活性な薬剤を含有する即時放出製剤により提供される曲線下面積(Area Under the Curve(AUC))(0〜無限大)(血漿中濃度-時間)より少なくとも約50％、100％、150％、200％、または250％高いAUC(0〜無限大)を提供する。
特定の実施形態において、製薬上活性な薬剤はトラマドールであり、イヌに対する経口投与の際、医薬組成物は、約2、4、または6μg hr/mL以上のトラマドールのAUC(0〜無限大)(血漿中濃度-時間)を提供する。特定の実施形態において、このような医薬組成物は、イヌに対する経口投与の際、さらに約10μg/mL以下のトラマドールのCmax(最大濃度)を提供する。
特定の実施形態において、製薬上活性な薬剤はトラマドールであり、イヌに対する経口投与の際、医薬組成物は、約0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、もしくは1.2μg hr/mL以上のトラマドールの活性代謝物であるM1(O-デスメチルトラマドール)のAUC(0〜無限大)(血漿中濃度-時間)を提供する。特定の実施形態において、このような医薬組成物は、イヌに対する経口投与の際、さらに約2 μg/mL以下のM1のCmaxを提供する。
別の態様において、本発明は、経口的に送達可能な錠剤の形態の医薬組成物であって、約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する塩酸トラマドールを約75mg〜約1000mg(例えば、約90、100、180、200、300、400、500、600、700、800、900、または1000mg)の量で含み、これが(a)錠剤の約20重量％〜約30重量％の量の高分子量のHPMC、(b)錠剤の約10重量％〜約20重量％の量の約210ミクロン以下の粒径を有する微結晶性セルロース、および(c)錠剤の約1重量％〜約3重量％の量の打錠用(tableting)滑沢剤を含むマトリックス中に分散している、上記医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、経口的に送達可能な錠剤の形態の医薬組成物であって、約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する塩酸トラマドールを約150mg〜約500mg(例えば、約150、200、250、300、350、400、450、または500mg)の量で含み、これが(a)錠剤の約20重量％〜約40重量％の量の高分子量のHPMC、(b)錠剤の約10重量％〜約30重量％の量の約210ミクロン以下の粒径を有する微結晶性セルロース、および(c)錠剤の約1重量％〜約3重量％の量の打錠用滑沢剤を含むマトリックス中に分散している、上記医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、経口的に送達可能な錠剤の形態の医薬組成物であって、約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する塩酸グルコサミンを約500mg〜約1000mg(例えば、約500、600、700、800、900、または1000mg)の量で、また約210ミクロン(70メッシュ)以下の上限粒径を有するコンドロイチン硫酸を約300mg〜約1000mgの量で含み、これらが(a)錠剤の約20重量％〜約30重量％の量の高分子量のHPMC、(b)錠剤の約2重量％〜約20重量％の量の約210ミクロン以下の粒径を有する結合剤、および(c)錠剤の約1重量％〜約3重量％の量の打錠用滑沢剤を含むマトリックス中に分散している、上記医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、経口的に送達可能な錠剤の形態の医薬組成物であって、約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する塩酸グルコサミンを約500mg〜約1500mg(例えば、約500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、または1500mg)の量で含み、これが(a)錠剤の約20重量％〜約30重量％の量の高分子量のHPMC、(b)錠剤の約2重量％〜約20重量％の量の約210ミクロン以下の粒径を有する結合剤、および(c)錠剤の約1重量％〜約3重量％の量の打錠用滑沢剤を含むマトリックス中に分散している、上記医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、経口的に送達可能な錠剤の形態の医薬組成物であって、約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有するガバペンチンを約300mg〜約1500mg(例えば、約300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、または1500mg)の量で含み、これが(a)錠剤の約20重量％〜約30重量％の量の高分子量のHPMC、(b)錠剤の約2重量％〜約20重量％の量の約210ミクロン以下の粒径を有する結合剤、および(c)錠剤の約1重量％〜約3重量％の量の打錠用滑沢剤を含むマトリックス中に分散している、上記医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、経口的に送達可能な錠剤の形態の医薬組成物であって、約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有するアセトアミノフェンを約300mg〜約1500mg(例えば、約300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、または1500mg)の量で含み、これが(a)錠剤の約20重量％〜約30重量％の量の高分子量のHPMC、(b)錠剤の約2重量％〜約20重量％の量の約210ミクロン以下の粒径を有する結合剤、および(c)錠剤の約1重量％〜約3重量％の量の打錠用滑沢剤を含むマトリックス中に分散している、上記医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、経口的に送達可能な錠剤の形態の医薬組成物であって、約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する塩酸メトホルミンを約300mg〜約1500mg(例えば、約300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、または1500mg)の量で含み、これが(a)錠剤の約20重量％〜約30重量％の量の高分子量のHPMC、(b)錠剤の約2重量％〜約20重量％の量の約210ミクロン以下の粒径を有する結合剤、および(c)錠剤の約1重量％〜約3重量％の量の打錠用滑沢剤を含むマトリックス中に分散している、上記医薬組成物を提供する。
特定の実施形態において、上記の錠剤は、場合により、エチルセルロース、オレイン酸、水酸化アンモニウムおよび水を含有する水性分散液と、ポリエチレングリコールを含有する溶液とを含むコーティング組成物を用いて、フィルム層でコーティングされている。
特定の実施形態において、本明細書に記載される錠剤は直接圧縮法により処理される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物(例えば、そのままの(無傷の(intact))、小片化された、または粉砕されたマトリックス錠剤)は、ヒト(例えば、成人のヒト患者)または動物被験体(例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ等)への送達に適している。
別の態様において、本発明は、経口的に送達可能な錠剤の形態の徐放性医薬組成物の製造方法であって、(a)製薬上活性な薬剤を微粉化するステップ、(b)約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する製薬上活性な薬剤を選択するステップ、(c)ステップ(b)で得られた製薬上活性な薬剤を親水性ポリマーおよび結合剤と共に乾式混合するステップ、(d)ステップ(c)の混合物を、滑沢剤、流動促進剤、またはその両方と混ぜるステップ、(e)ステップ(d)の混合物を錠剤（例えば、硬度約10〜約20kpの錠剤）に圧縮するステップ、ならびに(f)場合により錠剤をコーティングする（例えば、スプレーパン塗布機または流動床プロセッサーを用いてコーティングする)ステップを含んでなる、上記の方法を提供する。
本発明のこれらのおよび他の実施形態は、以下の詳細な説明から明らかとなるだろう。
発明の詳細な説明
本発明は、製薬上活性な薬剤、特に高水溶性、高用量、および/または短半減期を有する製薬上活性な薬剤の制御放出用医薬組成物を提供する。さらに、本出願はこのような医薬組成物の製造方法および使用方法を提供する。
1つの態様において、本発明は、(i)高水溶性、高日用量、短半減期を有する製薬上活性な薬剤と、(ii)親水性ポリマーを含むマトリックスとを含み、該製薬上活性な薬剤が微粉化され該マトリックス中に分散している、医薬組成物を提供する。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、経口的に送達可能な錠剤(すなわち、経口的に送達可能なマトリックス錠剤)の形態である。特定の他の実施形態において、本発明の医薬組成物は、小片化されまたは粉砕されたマトリックス錠剤の形態である。
「マトリックス錠剤」とは、薬剤が従来の賦形剤と共にポリマー中に実質的に均質に分散している錠剤の剤形を指す。この混合物は、通常は加圧下で圧縮されて錠剤を生成する。薬剤は、拡散と浸食により錠剤から放出される。マトリックス錠剤系は、The Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, D. L. Wise (編), Marcel Dekker, Inc., New York (2000)、およびTreatise on Controlled Drug Delivery: Fundamentals, Optimization, and Applications, A. Kydonieus (編), Marcel Dekker, Inc., New York, (1992)に詳述されている。
「マトリックス」という用語は、薬剤またはコーティング以外のマトリックス錠剤の成分の組み合わせを指す。この用語は、主に1種以上のポリマーを包含し、また他の賦形剤を包含し得る。
「製薬上活性な薬剤」という用語(「薬剤」と同じ意味で使用される)は、化合物または組成物、例えば有益な製薬上、栄養上、治療上、または化粧上の効果を有する植物抽出物、薬草粉、鉱物性の物質、または天然の成分を指す。
「高水溶性」、または「高度に溶解性」もしくは「高度に水溶性」の製薬上活性な薬剤は、室温(20〜25℃)で約10mg/mlを上回る水溶性を有する製薬上活性な薬剤(その遊離塩基、遊離酸または塩の形態)を指す。特定の実施形態において、本発明の製薬上活性な薬剤は、室温で約20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、もしくは250mg/mL以上の水溶性を有する。
高日用量の製薬上活性な薬剤は、ヒト(例えば、成人のヒト患者)または非ヒト被験体(例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ等)に対して約75mg以上の用量で経口的に投与される製薬上活性な薬剤を指す。特定の実施形態において、本発明の製薬上活性な薬剤は、ヒト(例えば、成人のヒト患者)または非ヒト被験体(例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ等)について、約90、100、200、250、300、350、400、450、もしくは500mg以上の日用量を有する。例となる高用量の製薬上活性な薬剤としては、トラマドール(100mg/日用量以上)、アシクロビル(200mg/日用量)、アセトアミノフェン(300mg/日用量)、メトホルミン(500mg/日用量)、ガバペンチン(100〜800mg/日用量)、グルコサミン(500mg/日用量)、等が挙げられる。
特定の実施形態において、製薬上活性な薬剤は、ヒト(例えば、成人のヒト患者)または非ヒト被験体(例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ等)について、被験体の体重1kg当たり少なくとも約5mg、例えば、被験体の体重1kg当たり少なくとも約7.5、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、または50mgの日用量で治療上有効である。
製薬上活性な薬剤の「半減期」という用語は、製薬上活性な薬剤を即時放出形態で投与した場合に、製薬上活性な薬剤を投与したヒト(例えば、成人のヒト患者)または非ヒト被験体(例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ等)における製薬上活性な薬剤の血漿中濃度が半分に減少する時間を指す。
「短半減期」の製薬上活性な薬剤は、約10時間以下の半減期を有する製薬上活性な薬剤を指す。特定の実施形態において、本発明の製薬上活性な薬剤は、ヒト(例えば、成人のヒト患者)または非ヒト被験体(例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ等)において約9、8、7、6、5、4、3、もしくは2時間以下の半減期を有する。一般的に、短半減期の製薬上活性な薬剤は、即時放出形態では、その有効血中濃度レベルを一日中維持するために、1日2回以上投与することが必要とされる。
高水溶性、高日用量および短半減期の製薬上活性な薬剤は、(1)高水溶性、(2)高日用量、および(3)短半減期であることについて3つの全ての必要条件を満たす薬剤を指す。特定の実施形態において、本発明の製薬上活性な薬剤は、約100mg/ml以上の水溶性を有し、約90mg以上(例えば、約100、150、200、250、300、350、400、450、もしくは500mg以上)の日用量で治療上有効であり、また即時放出形態では、ヒト(例えば、成人のヒト患者)または非ヒト被験体(例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ等)において、約8時間以下の半減期を有する。
高水溶性、短半減期、および高用量の薬剤の例としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：塩酸ベラパミル、塩化カリウム、セフジニル、塩酸プロパフェノン、ヒドロキシウレア、酒石酸水素ヒドロコドン、メシル酸デラビルジン、メシル酸ネルフィナビル、ペントサン多硫酸ナトリウム、塩酸トカイニド、フマル酸クエチアピン、塩酸フェキソフェナジン、カラフェート（carafate）、リファンピン、塩酸モキシフロキサシン、プラジカンテル、シプロフロキサシン、リン酸ナトリウム/カリウム、マンデル酸メテナミン、塩酸ソタロール、セフプロジル、セファドロキシル、塩酸メトホルミン、イルベサルタン、塩酸ネファゾドン、ガチフロキサシン、ジダノシン、モダフィニル、エファビレンツ、メエタキサロン、塩酸アマンタジン、硫酸モルフィン、メフェナム酸、塩酸ジルチアゼム、塩酸セベラマー、アルベンダゾール、アモキシシリン、クラブラン酸カリウム、炭酸リチウム、ラミブジン、コハク酸スマトリプタン、ナブメトン、ジドブジン、シメチジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸バラシクロビル、塩酸ブプロピオン、ラニチジン、硫酸アバカビル、アシクロビル、アミノ安息香酸カリウム、臭化ピリドスチグミン、塩化カリウム、一硝酸イソソルビド、ナイシン、塩酸デメクロサイクリン、セフィキシム、ナプロキセンナトリウム、塩酸テトラサイクリン、セフロキシムアキセチル、ナプシル酸プロポキシフェン、ピラジナミド、酢酸フレカイニド、シメチコン、メベンダゾール、メスドーパ(methdopa)、クロラチアジド、インジナビル、ペニシラミン、メチロシン、ロサルタンカリウム、チアベンダゾール、ノルフロキサシン、ヒドロキシウレア、プロカインアミド、エンタカポン、バルサルタン、塩酸テルビナフィン、酒石酸メトプロロール、オフロキサシン、レボフロキサシン、クロルゾキサゾン、トルメチンナトリウム、塩酸トラマドール、塩酸ベプリジル、フェニトインナトリウム、アトロバスタチンカルシウム、ガバペンチン、セレコキシブ、フルコナゾール、塩酸ドキセピン、メシル酸トロバフロキサシン、アジスロマイシン、塩酸セルトラリン、リファブチン、セフポドキシムプロキセチル、メサラミン、エチドロン酸2ナトリウム、ニトロフラントイン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、テオフィリン、ニザチジン、パンクレアチン、硫酸キニジン、メトカルバモール、ミコフェノール酸モフェチル、ガンシクロビル、メシル酸サキナビル、トルカポン、塩酸チクロピジン、塩酸バルガンシクロビル、カペシタビン、オルリスタット、塩酸コレセベラム、イルベサルタン、スクシマー、塩酸メペリジン、硫酸ヒドロキシクロロキン、グアイフェネシン、メシル酸エプロサルタン、塩酸アミオダロン、フェルバメート、硫酸シュードエフェドリン、カリソプロドール、ベンラファキシン、塩酸プロパノロール、エトドラク、アセブトロール、コンドロイチン、ピルビン酸塩、水溶性ビタミン類、クレアチン、イソフラボン、塩酸ベタイン、プシリウム、パントテン酸、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、硫酸亜鉛、植物エストロゲン、ピクノジェノール、プロアントシアニジン、サンテアニン、メチルスルホニル-メタン、L-グルタミン、コロストルム、ビオチン、アセチル-L-カルニチン、イノシトール、L-チロシン、s-アデノシルメチオニン、ブロメライン、2-ジメチルアミノエタノール、ピコリン酸クロミウム、およびこれらの組み合わせ。
高水溶性、短半減期、および高用量の薬剤のさらなる例としては、限定するものではないが、アミノ酸類、糖類(sugar)、炭水化物類、タンパク質類、単糖類(saccharide)、リン脂質、イチョウ、標準化されたセイヨウオトギリソウ、標準化されたエキナセア、酵母類、酵素類、細菌、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
特定の実施形態において、本発明において有用な製薬上活性な薬剤は、塩酸トラマドール、アシクロビル、グルコサミン、コンドロイチン、アセトアミノフェン、メトホルミン、ガバペンチン、ビタミンC、ビタミンB類、アミノ酸類、またはこれらの製薬上許容される塩である。
製薬上活性な薬剤の「製薬上許容される塩」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応等をもたらすことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させる用途に適しており、且つこの製薬上活性な薬剤の使用目的に有効な、製薬上活性な薬剤の塩を指す。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、1種以上の他の製薬上活性な薬剤をさらに含む。特定の実施形態において、上記の他の製薬上活性な薬剤もまた、高水溶性、高用量、および/または短半減期のものであってよい。例えば特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、塩酸グルコサミンとコンドロイチン硫酸、塩酸トラマドールと塩酸グルコサミン、または塩酸トラマドールとアセトアミノフェンを含む。特定の他の実施形態において、他の製薬上活性な薬剤は、高水溶性、高用量、および/または短半減期のものでなくてよい。
特定の実施形態において、他の製薬上活性な薬剤は、医薬組成物において、高水溶性、高用量、および/または短半減期の製薬上活性な薬剤と同一のまたは類似の医薬効果を有していてもよい。例えば、本発明の医薬組成物は、トラマドールと別の鎮痛薬を含み得る。特定の実施形態において、他の製薬上活性な薬剤は、医薬組成物において、高水溶性、高用量、および/または短半減期の製薬上活性な薬剤とは異なる医薬効果を有していてもよい。例えば、本発明の医薬組成物は、トラマドールと1種の抗菌化合物とを含み得る。
医薬組成物が相加的な医薬効果を生じさせる薬剤を2種以上含む場合の実施形態において、各薬剤の量は、通常、単剤療法（すなわち、薬剤が単独で与えられる場合）で各薬剤について使用される量より低い。例えば、1つの実施形態において、組成物中の各薬剤の用量は、単剤療法で使用される用量の0.1〜0.75（例えば、単剤療法で使用される用量の0.25〜0.75）であってよい。別の実施形態において、1種の薬剤の用量は単剤療法で使用される該薬剤の通常の用量の4分の1であり、他の薬剤の用量は単剤療法で使用される該薬剤の通常の用量の4分の3である。別の実施形態において、各薬剤の用量は単剤療法で使用される場合の該薬剤の通常の用量の約半分である。
医薬組成物が相乗的な医薬効果を生じさせる薬剤を2種以上含む場合の実施形態において、これらの薬剤の併用量は、これら2種の薬剤が相加的な医薬効果のみを生じさせる場合より低い。例えば、1つの実施形態において、1種の薬剤の用量は単剤療法で使用される該薬剤の通常の用量の4分の1であり、他の薬剤の用量も単剤療法で使用される該薬剤の通常の用量の4分の1である。
医薬組成物が異なる医薬効果を生じさせる薬剤を2種以上含む場合の実施形態において、各薬剤の量は、該薬剤の目的とする効果を生じさせるのに十分でなければならない。大部分の実施形態において、各薬剤の用量は、単剤療法で使用される用量と同様である。特定の他の実施形態において、各薬剤の用量は、単剤療法で使用される用量より高くまたは低くてよい。
本発明の医薬組成物中の高水溶性、短半減期、および/または高用量の薬剤と別の薬剤との重量比は、両方の薬剤および単剤療法で使用されるこれらの用量によって決まる。特定の実施形態において、医薬組成物中の高水溶性、短半減期、および/または高用量の薬剤と別の薬剤との重量比は、約1:1000〜1000:1、例えば1:100〜100:1、1:50〜50:1、1:10〜10:1、1:5〜5:1、1:2〜2:1、1:1〜1:10、1:1〜1:50、1:1〜1:100、100:1〜1:1、50:1〜1:1、または10:1〜1:1である。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物はトラマドールと別の鎮痛薬とを含む。例えば、特定の実施形態において、本発明の医薬組成物はトラマドールと1種のオピオイド鎮痛薬とを含む。特定の他の実施形態において、本発明の医薬組成物は、トラマドールと1種の非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)とを含む。
トラマドール含有医薬組成物に含まれ得る典型的なオピオイド鎮痛薬類としては、例えば、限定するものではないが、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルフィン、ベータプロジン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、コデイン、コデイノン、シクロファン、シクラゾシン、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジアモルフィン(ヘロイン)、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エトヘプタジン、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、イソメタドン、レバロルファン、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン、メタドン、メトポン、モルヒネ、モルヒノン、ナルブフィン、ノルモルヒネ、N-(2-フェニルエチル)-ノルモルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、ペチジン(メペリジン)、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセモルファン、レミフェンタニル、およびスフェンタニルが挙げられる。
トラマドール含有医薬組成物に含まれ得る典型的な非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)類としては、例えば、限定するものではないが、アスピリン、カルプロフェン、デラコキシブ、エトドラク、フィロコキシブ、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メフェナム酸、メロキシカム、ナプロキセン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、スリンダク、およびバルデコキシブが挙げられる。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物はトラマドールとアセトアミノフェンの両方を含む。特定の実施形態において、組成物中のトラマドールとアセトアミノフェンとの重量比は、約1:10〜約1:5である。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、トラマドールとジクロフェナクの両方を含む。特定の実施形態において、トラマドールとジクロフェナクとの重量比は約1:4〜4:1、例えば1:2〜3:1、および1:1〜2.5:1である。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、トラマドールとアスピリンの両方を含む。特定の実施形態において、トラマドールとアスピリンとの重量比は約1:4〜4:1、例えば1:2〜2:1である。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、トラマドールとカルプロフェンの両方を含む。特定の実施形態において、トラマドールとカルプロフェンとの重量比は、約3:1〜10:1である。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、トラマドールとフルピルチンの両方を含む。特定の実施形態において、トラマドールとフルピルチンとの重量比は、約1:1〜1:5である。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、トラマドールとコデインまたはオキシコドンの両方を含む。特定の実施形態において、トラマドールとコデインまたはオキシコドンとの重量比は約1:20〜約20:1、例えば約1:2〜約2:1および約1:1〜2:1である。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、トラマドールと非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)の両方を含み、ここでトラマドールとNSAIDとの重量比は、約1:1〜約1:200、約1:2〜約1:200、および約1:2〜約1:20である。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、トラマドールとカルシウムチャネル拮抗薬(例えば、ニモジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、ガロパミル、フルナリジン、およびシナリジン)の両方を含む。特定の実施形態において、トラマドールとカルシウムチャネル拮抗薬との重量比は、約200:1〜約5:1である。
特定の実施形態において、本発明のトラマドール含有医薬組成物は、さらにケトプロフェン、シプロヘプタジン(セロトニン拮抗薬)、プラゾシン(α-1-アドレナリン受容体拮抗薬)、クロニジン(α-2-アドレナリン受容体作動薬)、クロミプラミン(セロトニンのニューロンへの取り込みの選択的阻害薬)、またはキシラミン(ノルエピネフリン取り込みの選択的非可逆的阻害薬)を含む。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、グルコサミンと鎮痛剤(例えば、NSAID)を含む。典型的なNSAID類としては、限定するものではないが、アスピリン；フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、ジピロンおよびアパゾン；インドメタシン；スリンダク；フェナメート類(例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸およびエトフェナム酸(etofenamice acid))；アリール酢酸およびプロピオン酸化合物類(例えば、2-(p-イソブチルフェニル)プロピオン酸(イブプロフェン));アルファメチル-4-(2-チエニルカルボニル)ベンゼン酢酸(スプロフェン)；4,5-ジフェニル-2-オキサゾールプロピオン酸(オキサプロジン)；rac-6-クロロ-アルファメチルカルバゾール-2-酢酸(カルプロフェン)；2-(3-フェニルオキシフェニル)-プロピオン酸、特にそのカルシウム塩二水和物(フェノプロフェンおよびフェノプロフェンカルシウム)；2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロピオン酸(ナプロキセン)；4-(1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2H-イソインドール-2-イル)-α-メチルベンゼン酢酸(インドプロフェン)；2-(3-ベンゾイルフェニル)プロピオン酸(ケトプロフェン)；ならびに2-(2-フルオロ-4-ビフェニル)プロピオン酸(フルルビプロフェン)および1-5-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-2-酢酸(トルメチン)、が挙げられる。さらなる典型的なNSAID類は、例えば、ナトリウム5-(4-クロロベンゾイル)-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-酢酸二水和物(ゾメピラックナトリウム)；4-ヒドロキシ-2-メチル-N-(2-ピリジル-2H-1,2-ベンゾチアジン-3-カルボキシアミド-1,1-ジオキシド(ピロキシカム)；2',4'-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-3-ビフェニルカルボン酸(ジフルニサル)または1-イソプロピル-7-メチル-4-フェニル-2(1H)-キン-オゾリノン(プロクアゾン)、ならびにCox-2阻害剤類（例えば、ロフェコキシブおよびセレコキシブ）の種類の範囲内の化合物類である。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物におけるグルコサミンと鎮痛剤との重量比は約1:10〜約100:1、例えば約1:1〜約20:1および約1:2〜約10:1である。
特定の実施形態において、本発明のグルコサミン含有医薬組成物は、イブプロフェン、ジクロフェナク、トラマドール、またはアセトアミノフェンをさらに含む。特定の実施形態において、グルコサミンの、イブプロフェン、ジクロフェナク、トラマドール、またはアセトアミノフェンに対する重量比は、約1:10〜約100:1、例えば、約1:1〜約20:1、および約1:2〜約10:1である。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、グルコサミン(例えば、塩酸グルコサミンおよび硫酸グルコサミン)、加水分解されたコラーゲン、およびバイオフラバノール(例えば、プロアントシアニジン、ロイコシアニジン、ピクノジェノール、およびブドウの種、松の樹皮またウコンの根から抽出されたもの)を含む。
通常、高溶解性、短半減期、および高用量の薬剤について徐放性経口製剤を提供することは困難である。高水溶性の原薬(drug substance)は固体製剤中に封鎖するのが難しく、胃腸管中でしばしばバーストとして急速に放出され、血漿レベル濃度の急増およびそれに続く減少をもたらす。高水溶性の薬剤の放出を減速させまたは持続させるためには、比較的大量の放出制御成分が必要とされる。
このような高水溶性の原薬がin vivoで急速に代謝される場合も、血中の薬剤をその有効濃度レベルを上回る濃度に維持するために、複数回の投与が必要となるだろう。1日1回製剤を製造するために日用量に必要とされる薬剤の総量は、1日1回製剤の製造に必要とされる所要の不活性成分と一緒になると、患者が飲み込むには多すぎる量となるだろう。
例えば、以下に示す構造およびrac-(1R,2R)-2-(ジメチルアミノメチル)-1-(3-メトキシフェニル)-シクロヘキサノールの系統(IUPAC)名を有するトラマドールは中枢作用性の鎮痛剤であり、短半減期(ヒトでは5.6〜7.0時間、またイヌでは0.8〜1.7時間)を有する。このトラマドールは、高水溶性の塩酸塩として利用することができる。現在のヒト錠剤製剤(ULTRAM(登録商標)、Ortho-McNeil社製)は、高頻度で（すなわち、6時間毎または1日4回で50〜100mg）投与される。1日1回錠剤は、嚥下を容易にするため、総重量が1000mg未満(例えば800mg未満)の1個の錠剤に製剤化される400〜500mgのトラマドールを必要とすると見積もられる。
Figure 2009500428
獣医学的用途において、KuKanich & Papich (J. Vet. Pharmacol. Therap. 27, 239-46, 2004)は、動物の体重1kg当たりトラマドール5mgを6時間毎に(すなわち1日4回)投与すると、ヒトの鎮痛と一致するトラマドールおよびその活性代謝物M1の血漿中濃度を達成すると断定されると報告した。1日1回の徐放性錠剤には、動物の体重1kg当たりトラマドール15mg以上の用量が必要であると見積もられ、体重10、20および30kgのイヌにはそれぞれ150、300、および450mgの用量が必要であると言い換えられる。
さらに、このように高水溶性で代謝の早い原薬が偶然に高用量薬剤でもある(すなわち、治療上有効であるために高用量を必要とする)場合、このことが従来の製剤技術を用いた1日1回製剤をさらに困難にするだろう。薬学分野の当業者に公知の現在の技術を用いてこのような投与を達成するために、技術者はほぼ常に極めて大型の錠剤もしくはカプセル剤(すなわち、飲み込むには大きすぎる)、または極めて大量の錠剤もしくはカプセル剤(すなわち、飲み込むには多すぎる)を製造する結果となる。この理由は、現在の徐放技術が、活性薬剤の適切な徐放性を提供するために比較的大量の不活性成分(例えば、製剤の総重量の50％以上)を必要とするためである。この大量の不活性成分は、必然的に錠剤またはカプセル剤の全体の大きさ（総重量）を、飲み込むには大きすぎるレベルにまで増大させる。
本発明は、特定の実施形態において、不活性成分が約50％未満（例えば、組成物の総重量の約45％、40％、35％、または30％未満）に減量されている新たな組成物およびこの組成物(例えばマトリックス錠剤)の製造方法を開示する。使用する不活性成分の量を低減させることにより、本発明の医薬組成物(例えばマトリックス錠剤)は、1日1回または1日2回製剤(例えば、1日1回または1日2回錠剤)で高水溶性、短半減期および高用量の薬剤を送達することが可能であり、ここで各製剤中の薬剤の量は約500mg以上（例えば、約600、700、800、900、1000、1100、または1200mg以上）であり得る一方、錠剤の総重量は約1000〜1500mg以下に維持され、また製剤のサイズは通常のヒトまたは非ヒト被験体が飲み込むのに適している。
本発明において、不活性成分の量を最小限にする一方で医薬組成物中の薬剤の徐放性を維持するために用いられる1つの方法は、以下に詳述される特定の粒径範囲から薬剤粒子を選択することである。
原薬(原料)の粒径は、通例、粒径の上限により規定される(例えば、薬剤粒子の90〜95％は210マイクロメータ未満である)。原薬粉末の大部分が特定のサイズ（メッシュ）のふるいを通過する(例えば、薬剤粒子の90〜95％が70メッシュのふるいを通過する)能力で特定されることも一般的に見られる。一般的な薬剤の粒径と有用なふるいの種類は、以下の表にリストされている。
Figure 2009500428
本発明の医薬組成物(例えばマトリックス錠剤)において使用される原薬の粒径は、従来の粒径よりかなり小さく、約210ミクロン(70メッシュ)以下の上限粒径と約63ミクロン(230メッシュ)以上の下限粒径（例えば、約177ミクロン(80メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径、約149ミクロン(100メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径、および約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン（200メッシュ)以上の下限粒径）を有する範囲内である。
原薬の「上限粒径」または「上限」は、原薬粒子の95重量％以上がこのサイズ未満であるサイズを指す。
原薬の「下限粒径」または「下限」は、原薬粒子の95重量％以上がこのサイズを上回るサイズを指す。
上記の粒径範囲内の原薬粒子（例えば、約210ミクロン(70メッシュ)以下の上限粒径と約63ミクロン(230メッシュ)以上の下限粒径を有する範囲）は、「微粒子」または「微粉粒子」と考えられる。なぜなら、大部分の市販されている原薬は、本発明のための最も典型的な粒径範囲を上回る粒径範囲で提供されるからである。本願の発明者らは、上記の好ましい上限粒径より大きな粒径を有する薬剤粒子は所望の徐放特性を生じさせることができないことが多く、一方、上記の好ましい下限粒径より小さな粒径を有する薬剤粒子は、不十分な圧縮性（圧縮により錠剤を形成することができない）および不十分な流動特性(自動錠剤圧縮機により加工することができない)を有することが多く、結果的にかなり大きな粒径の錠剤（低密度の錠剤）を生じることを見出した。
不活性成分の量を最小限にするため原薬粒子を微粉化し、同時に医薬組成物中の高水溶性、高用量、および/または短半減期の薬剤の徐放性を維持することは、当技術分野における公知の技術に反する。微細な、または微粉化した薬剤粒子の使用は、反対の目的、すなわち、不溶性(高水溶性ではない)薬剤の高速(徐放ではない)放出のために一般的に用いられている。原薬の微粉化により粒径は減少し、その結果固体粒子の表面積が増大し、周囲の液体とのより良好な接触または周囲の液体に対する暴露が可能となる。微粉原薬を含有する錠剤は、通常、周囲の液体（例えば胃腸環境または唾液）への薬剤の溶解を増大させることが意図される。さらに、原薬の微粉化はほぼ例外なく不水溶性原薬に適用され、これらの溶解および溶解特性を改良し、吸収の改善およびより短時間での薬の作用開始をもたらしてきた。多数の、微粉化された不水溶性原薬を含有する製剤が米国内で市販されている。微粉化された原薬を含む錠剤またはカプセル剤は、微粉化されていない形態のものより速い作用および優れた薬剤吸収を有することが要求される。例としては、微粉化フェノフィブレート(TRICOR(登録商標)、Abbott labs社製)、微粉化グリブリド(MICRONASE(登録商標)、Pfizer社製)、微粉化タダラフィル(CIALIS(登録商標)、Eli Lilly社製）、微粉化プロゲステロン（プロゲステロン微粉化USP)、微粉化グリセオフルビン(グリセオフルビン微粉化、USP)等が挙げられ、これらは全て不水溶性薬剤である。
特定の実施形態において、本発明は、高水溶性、高日用量および/または短半減期の製薬上活性な薬剤を含み、この薬剤が微粉化されて親水性ポリマーを含むマトリックス中で分散しており、また医薬組成物の総重量の約15％、20％、30％、40％、50％、もしくは60％以上に寄与する医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物中でマトリックスを形成するのに役立つ親水性ポリマーとしては、限定するものではないが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ビニルアセテートコポリマー、多糖類(例えば、アルギン酸塩、キトサン、キサンタンガム、ペクチン、グアーガム、デンプン、デキストリン等）、ポリエチレンオキシド、メタクリル酸コポリマー(カルボマー類)、無水マレイン酸/メチルビニルエーテルコポリマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ならびに上記のポリマー類の誘導体および混合物が挙げられる。
特定の実施形態において、上記のポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウムポリエチレンオキシド、メチルセルロースおよびメタクリル酸コポリマー類(カルボマー類)、ならびに上記のポリマー類の誘導体および混合物から選択される。特定の実施形態において、上記のポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。特定の他の実施形態において、上記のポリマーは、約4,000mPa s〜約10,000mPa s(2％水溶液として測定)の高粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。特定の他の実施形態において、上記の高粘度ポリマーは、The Dow Chemical CompanyからMETHOCEL K100M Premium CRの商標で市販されているヒドロキシプロピルメチルセルロースである。METHOCEL K100M Premium CR EPは、米国薬局方XXVおよび欧州薬局方第4版の要件を満たし、コーシャーとして認定されているヒプロメロース2208である。これは、回転による16922〜19267mPa.s(公称値18243mPa.s)またはウッベローデ(Ubbelhode)法による80000〜120000cP(公称値100000cP)の見かけ粘度規格を満たす。
特定の実施形態において、上記のポリマーは高分子量のHPMCである。HPMCの分子量はその粘度に比例し、一般的に、その2％水溶液中の粘度によって表される。「高分子量のHPMC」は、2％水溶液中で測定された約4000〜10,000の公称粘度（mPas）を有するHPMCポリマーとして定義される。
製剤中のポリマーの量は、通常、組成物(例えばマトリックス錠剤)の約10重量％〜約50重量％の範囲で変化する。特定の実施形態において、ポリマー類の量は、組成物(例えばマトリックス錠剤)の約15重量％〜約50重量％、約15重量％〜約40重量％、約15重量％〜約30重量％、約15重量％〜約25重量％、約20重量％〜約50重量％、約20重量％〜約40重量％、約20重量％〜約30重量％、約25重量％〜約50重量％、または約25重量％〜約40重量％の範囲で変化する。
本発明の医薬組成物はまた、一般的には製薬上許容される賦形剤も含有する。当業者に周知のとおり、医薬品賦形剤は、通常は固体製剤中に組み込まれている。これは、製造工程を容易にし、さらに上記製剤の性能を高めるためになされる。一般的な賦形剤としては、結合剤、希釈剤または増量剤、滑沢剤等が挙げられる。このような賦形剤は、本発明の製剤において日常的に用いられる。結合剤は製剤中に組み込まれ、原末混合物の圧縮性を高め、これにより結果として得られる錠剤の硬度と破砕性を改善することができる。好適な結合剤の例としては、ポビドン、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、セルロースガム類(例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシセルロース）、ゼラチン、デンプン、およびアルファ化デンプンが挙げられる。
個別用量の量を錠剤圧縮に適したサイズまで増大させるために、希釈剤または充填剤を本発明の組成物に加えることができる。好適な希釈剤としては、粉砂糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、ソルビトール等が挙げられる。特定の実施形態において、上記の希釈剤または充填剤は、微結晶性セルロースとラクトースから選択される。特定の実施形態において、上記の希釈剤または充填剤は、The FMC Biopolymer Companyから商標名AVICELで市販されている微結晶性セルロースである。
各種の理由で、滑沢剤も本発明の組成物に組み込むことができる。滑沢剤は、圧縮および放出の間、粉末とダイ壁との間の摩擦を低減させる。これにより粉末が錠剤パンチに粘着するのを防ぎ、錠剤パンチ等からの粉末の放出を容易にする。好適な滑沢剤の例としては、タルク、ステアリン酸、植物油、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
流動促進剤も本発明の組成物に組み込むことができる。流動促進剤は、粉末の流動特性を高める。好適な流動促進剤の例としては、タルク、二酸化ケイ素、およびコーンスターチが挙げられる。
本発明の組成物に組み込むことができる他の賦形剤としては、保存剤、抗酸化剤、または製薬業界において一般的に用いられる任意の他の賦形剤が挙げられる。製剤中で使用される賦形剤の量は、マトリックス系において一般的に用いられる量に相当する。賦形剤、充填剤、および増量剤等の総量は、製剤の約2重量％〜約20重量％の範囲で変化する。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、組成物中の製薬上活性な薬剤に対して徐放性を提供する。
「徐放性」という用語は、薬剤の血中レベルが、治療範囲内(すなわち、最小有効濃度(MEC)以上)であるが毒性レベル以下に、長時間(例えば、約8、10、12、14、16、18、20、22、24時間以上)にわたり維持される速度における、薬剤の製剤(例えば錠剤)からの放出を指す。「徐放性」という用語は、「持続放出(slow-release)」、「制御放出」または「持続放出(extended release)」と同じ意味で使用することができる。製剤の徐放特性は、一般的にin vitro溶解法で測定し、in vivo血中濃度-時間プロファイル(すなわち、薬剤動態プロファイル)によって確認する。
ヒトまたは非ヒト患者における、目的の製薬上活性な薬剤の最小有効濃度(MEC)は、当技術分野において公知の適切な技術を用いて測定することができる(例えば、ヒトにおけるトラマドールの最小有効濃度(MEC)の測定に関するGrondら, British Journal of Clinical Pharmacology 48: 254-7, 1999；およびLehmannら, Clinical Journal of Pain 6: 212-20, 1990を参照されたい)。
In vitro溶解の望ましい規格は、本発明の製剤がその薬剤含量の90〜100％を、直線的に(0次)またはほぼ直線的に、1日1回製剤については約18〜24時間で、1日2回製剤については10〜12時間で放出するものである。このように、望ましい薬剤動態プロファイルは、その有効レベルもしくはそれ以上且つその毒性レベル以下に、1日1回製剤について約18〜24時間、または1日2回製剤について10〜12時間維持される薬剤の血中濃度レベルである。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載されるin vitro溶解分析において、その製薬上活性な薬剤の約90〜100％を、直線的にまたはほぼ直線的に、少なくとも約8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、または24時間放出する。製薬上活性な薬剤は、薬剤の放出速度が特定の時間内のいずれの時間も20％以上変化しない場合、特定の時間中「ほぼ直線的に」放出される。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、投与を必要とするヒトまたは非ヒト患者に対する経口投与の際に、Ph. Eur. Paddle法（100rpmの回転数で、37℃の900 ml 0.1 Nの塩酸を使用して、270nmのUV検出を用いる）により、または実施例2もしくは11に記載の方法により測定されるin vitro溶解速度であって、2時間後に製薬上活性な薬剤の約5重量％〜約40重量％が放出され、4時間後に製薬上活性な薬剤の約15重量％〜約55重量％が放出され、8時間後に製薬上活性な薬剤の約40重量％〜約80重量％が放出され、12時間後に製薬上活性な薬剤の約60重量％〜約95重量％が放出され、また18時間後に製薬上活性な薬剤の約70重量％〜約100重量％が放出される上記速度を有する。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、投与を必要とするヒトまたは非ヒト患者に対する経口投与の際に、上記の方法の1つにより測定されるin vitro溶解速度であって、2時間後に製薬上活性な薬剤の約10重量％〜約30重量％が放出され、4時間後に製薬上活性な薬剤の約25重量％〜約45重量％が放出され、8時間後に製薬上活性な薬剤の約50重量％〜約70重量％が放出され、12時間後に製薬上活性な薬剤の約70重量％〜約90重量％が放出され、また18時間後に製薬上活性な薬剤の約80重量％〜約100重量％が放出される上記速度を有する。
In vitro溶解速度に関する上記の実施形態の一部において、医薬組成物はマトリックス錠剤の形態であり、投与を必要とする患者に対して、そのままの錠剤または粉砕された錠剤のいずれかとして経口投与することができる。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物(例えばマトリックス錠剤)は、投与を必要とするヒトまたは非ヒト患者に対する経口投与の際に、組成物中の製薬上活性な薬剤の徐放性を、少なくとも約8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、36、48、72、96、120、144、または168時間提供する。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、ヒトまたは非ヒト患者に対する1日1回または1日2回投与に好適なマトリックス錠剤の形態である。特定の他の実施形態において、本発明の医薬組成物は、ヒトまたは非ヒト患者に対する2、3、4、5、6、または7日間に1回以下の投与に好適なマトリックス錠剤の形態である。特定の実施形態において、上記の患者はネコであり、本発明の医薬組成物はトラマドールを含有するマトリックス錠剤の形態であり、3日間に1回または1週間に1回の経口投与用の投与に適している。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、投与を必要とするヒトまたは非ヒト患者に対する経口投与の際に、約1〜18時間、例えば約1〜16、1〜14、1〜12、1〜10、1〜8、1〜6、2〜16、2〜14、2〜12、2〜10、2〜8、2〜6、4〜16、4〜14、4〜12、4〜10、4〜8、または4〜6時間のTmaxを有する薬剤動態プロファイルを生じる。
「Tmax」という用語は、製薬上活性な薬剤を含む医薬組成物が患者に投与された後に、この製薬上活性な薬剤の血漿中濃度がその最高値に到達する時間を指す。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、投与を必要とするヒトまたは非ヒト患者に対する経口投与の際に、約6〜18時間、例えば約8〜16、8〜14、8〜12、または8〜10時間の範囲のW50値を有する薬剤動態プロファイルを生じる。
「W50」という用語は、50％ Cmaxにおける薬剤動態プロファイルの幅、すなわち、この間に血漿中濃度が最高血漿中濃度(すなわちCmax)の50％と等しいか、またはこれ以上である期間を指す。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、投与を必要とするヒトまたは非ヒト患者に対する経口投与の際に、同量の製薬上活性な薬剤を含有する即時放出製剤により提供される曲線下面積(AUC)(0〜無限大)(血漿中濃度-時間)より少なくとも約50％、100％、150％、200％、または250％高い、製薬上活性な薬剤のAUC(0〜無限大)を生じさせる。
「曲線下面積(AUC)」という用語は、実際のまたは理論上の血漿プロファイル(濃度-時間)のグラフによる提示から決定され、このようなプロファイルの曲線下の面積を表すパラメータを指す。「AUC(0〜無限大)」という用語は、投与時〜無限大時間の血漿中濃度-時間プロファイルの曲線下の総面積を指す。AUCは、当技術分野において公知の適切な方法により測定または決定することができる。1つの例となる方法は、KuKanich & Papich (J. Vet. Pharmacol. Therap. 27, 239-46, 2004)に記載されている。
薬剤の「即時放出製剤」(または「即時放出形態」等)は、in vitro溶解法（例えば、本明細書に記載の溶解法）で測定して1時間以内に薬剤の少なくとも80％を放出する製剤を指す。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物はトラマドールを含み、イヌに対する経口投与の際、約2、4、または6μg hr/mL以上のトラマドールのAUC(0〜無限大)(血漿中濃度-時間)を提供する。特定の実施形態において、このような医薬組成物は、イヌに対する経口投与の際、約10μg/mL以下のトラマドールのCmaxをさらに提供する。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物はトラマドールを含み、イヌに対する経口投与の際、約0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、または1.2μg hr/mL以上のトラマドールの活性代謝物であるM1(O-デスメチルトラマドール)のAUC(0〜無限大)(血漿中濃度-時間)を提供する。特定の実施形態において、このような医薬組成物は、イヌに対する経口投与の際、約2μg/mL以下のM1のCmaxをさらに提供する。
特定の実施形態において、本発明の組成物は、投与を必要とする患者に対する経口投与の際に、同量の製薬上活性な薬剤を含有する即時放出製剤より少なくとも約100％、150％、200％、または250％長い時間、治療上有効な濃度以上の血漿中濃度を与える。
本発明の医薬組成物(例えばマトリックス錠剤)は、通常、当技術分野において周知の標準技術を用いて調製される。特定の実施形態において、上記の医薬組成物は、(a)必要に応じて高水溶性、短半減期および高用量の薬剤を微粉化し、(b)約210ミクロン(70メッシュ)以下の上限粒径と約63ミクロン(230メッシュ)以上の下限粒径（例えば、約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する薬剤粒子を選択し、(c)場合により、親水性ポリマーと賦形剤を70メッシュのふるいに通過させ、(d)上記の薬剤を、親水性ポリマー、希釈剤、結合剤、および/または1種以上の他の賦形剤と均一になるまで乾式混合し、(e)場合により上記の粉末混合物を滑沢剤/流動促進剤を用いて滑沢化し、(f)結果として得られた上記の混合物を錠剤へと圧縮し(例えば、従来の錠剤プレスを用いて硬度約10〜20kpの錠剤へと圧縮)、また(g)場合により上記の錠剤を、例えばスプレー塗布機または流動床塗布機を用いてコーティングすることにより調製することができる。
特定の実施形態において、本発明のマトリックス錠剤は、以下のステップにより調製することができる：(a)高水溶性、短半減期および高用量の薬剤を、Fitzpatrick Corp(Elmhurst, IL)社製のFITZMILL(登録商標)粉砕機を用いて微粉化する。FITZMILL（登録商標）粉砕機は、特定の粒径範囲に粉砕するために、または微粉砕するために設定することができる。微粉化ステップは、所望の粒径範囲の上限（すなわち、210ミクロン(70メッシュ)）を上回る粒径を有する粗原薬に対してのみ適用される。大部分の市販されている原薬は、本発明に関しては「粗い」と見なされ、このため粒径縮小を必要とする。そもそも微粒子径を有する原薬についてはこのステップは必須ではない。
(b)微粉化されている、または微粉化されていない原薬をふるいにかけ、約210ミクロン(70メッシュ)以下の上限粒径と約63ミクロン(230メッシュ)以上の下限粒径（例えば、約177ミクロン(80メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径、約149ミクロン(100メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径、および約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン（200メッシュ)以上の下限粒径）を有する画分を選択する。上記のふるい分けは、従来の標準的なふるいおよびふるい装置（例えば、Russel Model 16300 Portable Sieve）を使用して行うことができる。
(c)さらに、親水性ポリマーと全ての賦形剤を個別に、または組み合わせて70メッシュのふるいに通過させる。
(d)ふるいにかけた原薬(約50重量パーセント〜約80重量パーセント)、親水性ポリマー(約10重量パーセント〜約40重量パーセント)、および賦形剤(充填剤および/または結合剤)(約2重量パーセント〜約20重量パーセント)の混合物を混合および乾式混合し、均一な粉末混合物を得る。上記の乾式混合は、従来の粉末混合機(例えばPatterson-Kelly V混合機)を用いて行うことができる。標準的な混合時間は、約15〜30分間である。
(e)ステップ(d)で作成した粉末混合物に、約1重量パーセント〜約3重量パーセントの滑沢剤および/または流動促進剤を添加し、1〜5分間、好ましくは約2分間混合する。
(f)ステップ(e)で得た粉末混合物を、従来の錠剤プレス（例えば、Colton rotary press）を用いて約10〜20kpの硬度を有する錠剤へと圧縮する。錠剤の重量は、約400〜2000mgまで変化し得る。容易に飲み込める任意の錠剤形が望ましい。割線または特定の商標的特徴をこの錠剤に付加することもできる。
(g)場合により、上記の錠剤を、味遮蔽、嚥下力の軽減、持続放出または酸からの保護等の目的で、フィルムコーティング、放出-制御コーティングまたは腸溶性コーティングを用いてスプレーコーティングする。上記のコーティングは、製薬上許容される色素を用いて着色することができる。上記の工程は、従来のスプレー塗布機(例えばVECTOR HI-COATER)または流動床プロセッサー(例えばGLATT MODEL GPCG-5 COATER)を用いて達成することができる。
特定の実施形態において、上記の錠剤は直接圧縮法により加工する。直接圧縮は、錠剤の全ての成分を乾式混合して均一な混合物を形成し、その後錠剤へと直接的に圧縮する場合、錠剤の製造の最も簡単な工程である。直接圧縮法は、錠剤成分の混合物が十分な流動特性および圧縮性を有することを必要とする。直接圧縮は、他の工程段階（例えば、好適な流動特性または圧縮特性を有さない錠剤成分の混合物に必要とされる造粒）を排除する。
上記のコーティング液は、通常、フィルム形成ポリマー類、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエステル類またはセルロースエーテル類(例えば、酢酸セルロースまたはエチルセルロース)、アクリルポリマーまたはポリマーの混合物を含む。このコーティング溶液は、通常、プロピレングリコール、ソルビタンモノオレエート、ソルビン酸、二酸化チタンなどの充填剤、製薬上許容される色素をさらに含む水溶液または有機溶媒である。
味遮蔽、嚥下力の軽減、および/または持続放出のための典型的なコーティング系は、エチルセルロース、オレイン酸、水酸化アンモニウムおよび水の水分散液(Colorcon社製の商標Surelease E-7-19010)と、ポリエチレングリコール水溶液(Colorcon社製の商標Opadry II)とを含む。典型的なコーティング系は、約20〜50％ Surelease E-7-19010、約0.5〜5％ Opadry、および水の混合物である。
特定の実施形態において、本発明のマトリックス錠剤は、このマトリックス錠剤中の薬剤の放出を制御するコーティング層(「放出制御コーティング」、「放出制御層」、または「放出制御コーティング層」と呼ばれる)を含む。コーティングは、コーティングを有するマトリックス錠剤中の薬剤の長時間にわたる放出が、コーティングを有さないマトリックス錠剤中の薬剤の放出と統計的に有意差がある場合、マトリックス錠剤中の薬剤の放出を制御する。特定の実施形態において、上記のコーティングは、マトリックス錠剤中の薬剤の放出を延長する。例えばこのコーティングは、上記のマトリックス錠剤を投与した後の患者における薬剤の有効血漿中濃度が維持される時間を約1、2、3、4、または5時間増加させることができる。
特定の他の実施形態において、本発明のマトリックス錠剤は、マトリックス錠剤中の薬剤の放出を制御しないコーティング層を含む。このようなコーティングは、例えば、味遮蔽または嚥下促進などの1つ以上の他の特性を有し得る。
特定の実施形態において、本発明のマトリックス錠剤は、錠剤の長軸に対して垂直な単一の割線を有する卵形である。このようなデザインは、マトリックス錠剤の小片化を容易にし、結果として得られる錠剤の小片の完全性(integrity)の崩壊を最小限にする。
典型的な高溶解性、短半減期および高用量の薬剤の持続放出用マトリックス錠剤組成物は：約55重量パーセント〜約75重量パーセントの微粉塩酸トラマドール；約20重量パーセント〜約25重量パーセントのヒドロキシプロピルメチルセルロース(METHOCELTM K100M Premium CR)；約2重量パーセント〜約20重量パーセントの微結晶性セルロース(AVICEL PH102)；約0.5重量パーセント〜約2重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、USP；ならびに約1重量パーセント〜約3重量パーセントのSurelease E-7-19010およびOpadry IIを含むフィルムコーティングを含む。
別の典型的な、経口的に送達可能な徐放性(SR)錠剤の形態のマトリックス組成物は、約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する塩酸トラマドールを、約75、90、100、180、200、300、400、500、600、700、800、900、または1000mgの量で含み、これが(a)錠剤の約20重量％〜約30重量％の量の、高分子量のHPMC(例えばDow Chemical社製のMETHOCELTM K100M)、(b)錠剤の約10重量％〜約20重量％の量の、210ミクロン以下の粒径を有する微結晶性セルロース、(c)錠剤の約1重量％〜約3重量％の量の打錠用滑沢剤、および(d)場合により錠剤の約1重量パーセント〜約3重量パーセントのフィルムコーティング(例えばSurelease E-7-19010とOpadry IIとを含むフィルムコーティング)を含むマトリックス中に分散している、上記マトリックス組成物である。この典型的なマトリックス組成物において、上記の塩酸トラマドールは、錠剤の総重量の約44％〜約69％を占め得る。
別の態様において、本発明は、経口的に送達可能な錠剤の形態の医薬組成物であって、約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する塩酸トラマドールを約150mg〜約500mg(例えば、約150、200、250、300、350、400、450、または500mg)の量で含み、これが(a)錠剤の約20重量％〜約40重量％の量の、高分子量のHPMC(例えばDow Chemical社製のMETHOCELTM K100M)、(b)錠剤の約10重量％〜約30重量％の量の、約210ミクロン以下の粒径を有する微結晶性セルロース、(c)錠剤の約1重量％〜約3重量％の量の打錠用滑沢剤、および(d)場合により錠剤の約1重量パーセント〜約3重量パーセントのフィルムコーティング(例えば、Surelease E-7-19010とOpadry IIを含むフィルムコーティング)を含むマトリックス中に分散している、上記医薬組成物を提供する。この典型的なマトリックス組成物において、上記の塩酸トラマドールは、錠剤の総重量の約27％〜約69％を占め得る。
別の典型的な、経口的に送達可能な徐放性(SR)錠剤の形態のマトリックス組成物は、約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する塩酸グルコサミンまたは別の塩（例えば、N-ブチリルグルコサミン）を約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、または1500mgの量で含み、これが(a)錠剤の約20重量％〜約30重量％の量の、高分子量のHPMC(例えばDow Chemical社製のMETHOCELTM K100M)、(b)錠剤の約2重量％〜約20重量％の量の、約210ミクロン以下の粒径を有する結合剤、(c)錠剤の約1重量％〜約3重量％の量の打錠用滑沢剤、および(d)場合により錠剤の約1重量パーセント〜約3重量パーセントのフィルムコーティング(例えばSurelease E-7-19010とOpadry IIとを含むフィルムコーティング)を含むマトリックス中に分散している、上記マトリックス組成物である。この典型的なマトリックス組成物において、塩酸グルコサミンまたは別の塩（例えばN-ブチリルグルコサミン）は、上記マトリックス組成物の総重量の約50％〜約77％を占め得る。
さらに別の典型的な、経口的に送達可能な徐放性(SR)錠剤の形態のマトリックス組成物は、約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する塩酸グルコサミンを約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400もしくは1500mgの量で、また約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有するコンドロイチン硫酸を約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400もしくは1500mgの量で含み、これらが(a)錠剤の約20重量％〜約30重量％の量の、高分子量のHPMC(例えばDow Chemical社製のMETHOCELTM K100M)、(b)錠剤の約2重量％〜約20重量％の量の、約210ミクロン以下の粒径を有する結合剤、(c)錠剤の約1重量％〜約3重量％の量の打錠用滑沢剤、および(d)場合により錠剤の約1重量パーセント〜約3重量パーセントのフィルムコーティング(例えばSurelease E-7-19010とOpadry IIとを含むフィルムコーティング)を含むマトリックス中に分散している、上記マトリックス組成物である。この典型的なマトリックス組成物において、塩酸グルコサミンとコンドロイチン硫酸は、共に上記マトリックス組成物の総重量の約50％〜約77％を占め得る。
さらに別の典型的な、経口的に送達可能な徐放性(SR)錠剤の形態のマトリックス組成物は、約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有するガバペンチンを約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400または1500mgの量で含み、これが(a)錠剤の約20重量％〜約30重量％の量の、高分子量のHPMC(例えばDow Chemical社製のMETHOCELTM K100M)、(b)錠剤の約2重量％〜約20重量％の量の、約210ミクロン以下の粒径を有する結合剤、(c)錠剤の約1重量％〜約3重量％の量の打錠用滑沢剤、および(d)場合により錠剤の約1重量パーセント〜約3重量パーセントのフィルムコーティング(例えばSurelease E-7-19010とOpadry IIとを含むフィルムコーティング)を含むマトリックス中に分散している、上記マトリックス組成物である。この典型的なマトリックス組成物において、ガバペンチンは、上記マトリックス組成物の総重量の約50％〜約77％を占め得る。
他の典型的な、経口的に送達可能な徐放性(SR)錠剤の形態のマトリックス組成物は、約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する塩酸メトホルミンを約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400または1500mgの量で含み、これが(a)錠剤の約20重量％〜約30重量％の量の、高分子量のHPMC(例えばDow Chemical社製のMETHOCELTM K100M)、(b)錠剤の約2重量％〜約20重量％の量の、約210ミクロン以下の粒径を有する結合剤、(c)錠剤の約1重量％〜約3重量％の量の打錠用滑沢剤、および(d)場合により錠剤の約1重量パーセント〜約3重量パーセントのフィルムコーティング(例えばSurelease E-7-19010とOpadry IIとを含むフィルムコーティング)を含むマトリックス中に分散している、上記マトリックス組成物である。この典型的なマトリックス組成物において、塩酸メトホルミンは、上記マトリックス組成物の総重量の約44％〜約77％を占め得る。
他の典型的な、経口的に送達可能な徐放性(SR)錠剤の形態のマトリックス組成物は、約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有するアセトアミノフェンを、約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400または1500mgの量で含み、これが(a)錠剤の約20重量％〜約30重量％の量の、高分子量のHPMC(例えばDow Chemical社製のMETHOCELTM K100M)、(b)錠剤の約10重量％〜約20重量％の量の、約210ミクロン以下の粒径を有する微結晶性セルロース、(c)錠剤の約1重量％〜約3重量％の量の打錠用滑沢剤、および場合により(d)錠剤の約1重量パーセント〜約3重量パーセントのフィルムコーティング(例えばSurelease E-7-19010とOpadry IIとを含むフィルムコーティング)を含むマトリックス中に分散している、上記マトリックス組成物である。この典型的なマトリックス組成物において、アセトアミノフェンは、上記マトリックス組成物の総重量の約44％〜約69％を占め得る。
1つの態様において、本発明は、本明細書に記載される医薬組成物を使用するための方法を提供する。このような医薬組成物は、この組成物中の製薬上活性な薬剤が治療または予防に適している疾患または障害の治療または予防（すなわち、リスクの低減）に使用することができる。
特定の実施形態において、本発明は、有効量のトラマドール、塩酸トラマドールまたは別の製薬上許容される塩を含む本明細書に記載の医薬組成物を、投与を必要とする患者に経口的に投与することを含んでなる、痛みを緩和する方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、有効量のグルコサミン、塩酸グルコサミンまたは別の製薬上許容される塩を含む本明細書に記載の医薬組成物を、投与を必要とする患者に経口的に投与することを含んでなる、関節の不快感を軽減し、または関節の柔軟性を増大させる方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、有効量の塩酸グルコサミンとコンドロイチン硫酸を含む本明細書に記載の医薬組成物を、投与を必要とする患者に経口的に投与することを含んでなる、関節の不快感を軽減し、または関節の柔軟性を増大させる方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、有効量のアセトアミノフェンを含む本明細書に記載の医薬組成物を、投与を必要とする患者に経口的に投与することを含んでなる、痛みまたは熱を軽減する方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、有効量のガバペンチンを含む本明細書に記載の医薬組成物を、投与を必要とする患者に経口的に投与することを含んでなる、発作を治療または予防する(すなわち、リスクを低減する)、または神経因性疼痛を軽減する方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、有効量の塩酸メトホルミンを含む本明細書に記載の医薬組成物を、投与を必要とする患者に経口的に投与することを含んでなる、血糖レベルを低下させる方法を提供する。
疾患または障害の治療または予防を必要とする患者には、ヒト患者(例えば、成人のヒト患者)と非ヒト患者(例えば、イヌ、ネコ、ウマ、および他のペットまたは家畜)の両方が含まれる。上記のとおり、本発明のマトリックス錠剤は、動物に対する使用に特に適している。なぜなら、このような錠剤は、薬剤の制御放出がそのままのコーティングに依存する他の錠剤とは異なり、噛み砕かれ、小片化されまたは粉砕された後であっても薬剤の制御放出を提供するからである。
「有効量」は、疾患または障害の治療または予防に有効な製薬上活性な薬剤の量を指す。このような量は、当技術分野において公知の適切な方法によって決定することができる。例えば、本発明の医薬組成物中の鎮痛剤(1種または複数)(例えば、トラマドールとアセトアミノフェン)の十分量は、鎮痛を測定するための様々な方法、例えば、米国特許出願公開第20050089558号、Collierら, Br. J. Pharmacol. 32: 295, 1968；D'Amourら, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72: 74, 1941；およびHargreavesら, Pain 32: 77, 1988に記載の方法などを用いて決定することができる。
本発明の徐放性組成物を用いて達成した結果を例示するため、以下の実施例を提供するが、本発明の範囲を実施例中の考察に限定することを意図するものではない。別段の指示がない限り、全ての部およびパーセントは、重量を基準とする。
実施例1：トラマドール徐放性(SR)マトリックス錠剤を調製するための組成および方法
本明細書の以下に、本発明において開示する方法により調製される塩酸トラマドール徐放性錠剤の成分、組成、製造工程、試験および規格を記載する。塩酸トラマドールは、米国薬局方(USP)の定義によれば水中で「溶けやすい」。トラマドールの徐放性(SR)錠剤は短半減期であるため、疼痛管理（例えば、イヌおよびヒトの変形性関節症を伴う疼痛）に望ましい。
成分と組成
本実施例で与えられるトラマドール徐放性錠剤は、本発明のコーティングされたマトリックス錠剤である。素錠およびコーティングの成分と組成は、以下の表に別々にリストする：
Figure 2009500428
本実施例の錠剤の特徴は、以下のとおりである：
各錠剤は、600mgの塩酸トラマドールを含有する。
素錠の平均重量は1000mgであり、コーティングの平均重量は1錠当たり20mgである。
錠剤は片面に2等分する割線を有する卵形である。
素錠は一体型であり、非崩壊性である。
トラマドールのin vitro 放出は、製剤中にイオン性賦形剤および可溶性賦形剤が含まれないことにより溶出溶媒のpHに対して非感受性であり、また錠剤の非崩壊性とゆっくりした浸食のため攪拌速度に対して非感受性である。
錠剤は、薬剤の放出をさらに制御するため（図1）、および錠剤の味を改善し、嚥下を容易にするためにコーティングされている。このコーティングは、(1)素錠の初期のバースト放出を抑制すること、(2)改善された0次の放出を提供すること、(3)放出を(素錠の12〜16時間から)約20〜24時間まで延ばすこと、(4)味遮蔽のため(塩酸トラマドールは非常に塩辛く、やや苦い）、(5)保護層としての機能を果たすこと、そして最終的に(6)嚥下を容易にするため、を目的とする。
素錠は1日2回錠剤となる可能性があるが、コーティング錠剤は1日1回の使用に用いることができる。
素錠は、回転錠剤プレスを用いて直接圧縮法により製造される。
錠剤は、パン型塗布機内でスプレーコーティングされる。
製造工程
本実施例の錠剤は、以下に記載される一般的なステップに従って製造することができる。
微粉化
1. 粗塩酸トラマドール原薬を、FitzMill Model DAS06粉砕機に装填する。この粉末を10〜60分間粉砕して粒径を減少させる。
2. 生成物を回収し、120メッシュのふるいに通過させる。120メッシュのふるいを通過した画分を回収する。
3. 回収した画分に含まれる極細粒子(すなわち、74ミクロン未満の粒子)の％を測定し、極細粒子の重量％が総重量の10％を上回る場合、この画分を200メッシュのふるいにかけて極細粒子を除去する。
錠剤化
1. HPMC(METHOCEL K100M Premium CR)、微結晶性セルロース(AVICEL PH102)および塩酸トラマドール(微粉)を量り、Vブレンダーに移し、2〜10分間混合する。
2. この混合物を70メッシュのふるいに通過させる。
3. この混合物を再度Vブレンターに装填し、20分間混合して均一な粉末混合物を形成する。
4. ステアリン酸マグネシウムを添加し、0.5〜2分間混合する。
5. 圧縮し、適切な重さおよび硬度(10〜20kp)の卵形の錠剤とする。
6. 錠剤を真空除塵する。
7. コーティング工程用に、錠剤を専用の容器に保存する。
コーティング
1. Opadry IIとSurelease分散液を混合し、最終のコーティング分散液を形成する。
2. 適切な数の錠剤をコーティングパンに装填し、以下の近似条件：
パン回転数：10〜50 RPM
液体スプレー速度：5〜30 mL/分
乾燥空気温度：40〜70℃
を用いてコーティングを開始する。
3. 最終的な重量増加は、平均の素錠重量を基準として2.0±0.2％である。
規格
本実施例の錠剤は、以下の品質規格に対して試験することができる。
Figure 2009500428
実施例2：薬剤の粒径がトラマドール徐放性(SR)マトリックス錠剤のIN VITRO溶解速度に及ぼす影響
本実施例は、本発明に従って調製した錠剤から放出される薬剤の粒径がin vitro溶解速度に及ぼす顕著な影響を示す。さらに本実施例は、本発明の開示において定義されるサイズ規格の微細または微粉原薬粒子が、高溶解性、短半減期および高用量の薬剤の徐放または持続放出を提供するために必要とされることを示す。
複数ロットの、各種粒径(下表)の塩酸トラマドール原薬を使用して、実施例1に記載の方法を用いてマトリックス錠剤を調製した。
Figure 2009500428
本発明に従って調製した錠剤について、標準的な米国薬局方(USP)の溶解装置II(パドル法)を用いてin vitro溶解試験を行った。この方法の詳細は、以下のとおりである。
装置： 米国薬局方(USP)の溶解装置II(パドル法)
溶剤： 米国薬局方(USP)模擬胃液(酵素なし)
溶剤容量： 1000 mL
温度： 37℃
攪拌： 50RPM
サンプル容量： 1 mL(新たな溶剤の補充なし)。各サンプルは、HPLCバイアルに充填する前に10ミクロンフィルターを通してろ過した。
サンプリング時間： 0.25、0.5、0.75、1、2、3、6、12、18および24時間
錠剤シンカー： 直径約0.8mmで重さ1gの金属線のシンカーを使用し、各錠剤に巻きつけて錠剤を容器の底に保持し、攪拌中の浮遊や移動を防いだ。
サンプル分析： HPLC
日付正規化： 24時間後、残留錠剤塊（軟らかいゲル）を機械攪拌機を用いて溶剤中で均質化して均一な分散液を形成し、その後この分散液を10ミクロンのフィルターを通してろ過し、「100％放出」サンプルとしてHPLCで分析した。前の全てのサンプル(0.25〜24時間)のin vitro放出(％)値は、以下の等式を用いて、「100％放出」を基準として正規化した。
％放出 = 100*(前のサンプルのトラマドール濃度)/(「100％放出サンプル」中のトラマドール濃度)
溶剤サンプル中のトラマドール濃度は、以下の条件を使用して逆相HPLC法を用いて分析した。
系： 二元グラジエント溶出とUV検出の実施が可能なHPLC系
カラム： Luna C18 5μ、4.6 x 250 mm、Phenomenex Part社製
No. 00G-4041-E0
移動相A： 0.1％ v/vのトリフルオロ酢酸を溶解させた水、0.8ミクロンろ過
移動相B： 0.1％ v/vのトリフルオロ酢酸を溶解させたアセトニトリル、0.8ミクロンろ過
カラム温度： 40℃
注入： 5 μL
UV検出： 270 nm
実行時間： 5分
溶出： 65％(v/v)の移動相Aと35％(v/v)の移動相Bの定組成
これらの錠剤によって生じるin vitro溶解を図2に表す。特定の粒径範囲内の塩酸トラマドール原薬の微粉粒子で作製した錠剤のみが所望の規格の徐放特性を提供することができた(すなわち、コーティング錠剤が約18〜24時間で約80〜100％を放出する)ことは明らかである。粗薬剤粒子を用いて調製した錠剤は著しく速い溶解速度を示し、これらの錠剤に対して示される徐放性の要件を満たすことはできなかった。上記の極細塩酸トラマドールは、本願に記載の方法を用いた場合に適切に流動せず、また圧縮されなかった。形成された錠剤は非常に軟らかく且つもろく、極めて高い破砕性のため、コーティングすることができなかった。
実施例3：コーティングされた、またコーティングされていないトラマドール徐放性(SR)マトリックス錠剤のIN VIVO薬物動態分析
実施例1に従って調製した塩酸トラマドール徐放性(SR)錠剤(すなわち、600mg錠剤)を、絶食させた体重約10kgのビーグル犬に経口的に投与した。グループNo.1(イヌ6匹、n=6)では、各600mgのコーティングされていない徐放性(SR)塩酸トラマドール錠剤を割線で分割し、半分の錠剤(300mgの塩酸トラマドールを含む)を各イヌに与えた。グループNo.2(イヌ6匹、n=6)では、各600mgのコーティングされた徐放性(SR)塩酸トラマドール錠剤を割線で分割し、半分の錠剤(300mgの塩酸トラマドールを含む)を各イヌに与えた。血液サンプルは、20分、40分、60分、1.5時間、2時間、2.5時間、3時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間、24時間および36時間で採取し、トラマドールおよびその活性代謝物M1(O-デスメチル-トラマドール)の濃度について高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で分析した。この血中濃度プロファイルは、図3Aおよび3Bに示す。
測定した薬剤動態パラメータは、以下の表にリストする：
Figure 2009500428
Figure 2009500428
Figure 2009500428
Figure 2009500428
図3Aと3Bに示すように、コーティングされていない錠剤(グループNo.1、図3A)およびコーティングされた錠剤(グループNo.2、図3B)はいずれも、トラマドールおよびM1について持続的な血中濃度プロファイルを示した。
実施例4：トラマドール徐放性(SR)マトリックス錠剤のIN VIVO胃貯留研究
別のin vivo研究において、実施例1に従って調製したコーティングされたトラマドール徐放性(SR)錠剤を、体重約10kgのビーグル犬に経口投与した。投与の3時間後、これらのイヌを人道的に屠殺し、胃および腸の内容物を回収した。崩壊しておらず、変形して膨張した錠剤塊を小腸領域に発見した。これは、錠剤はイヌの胃に最大3時間残留していたが、観察されたトラマドールの徐放は12〜16時間持続していたことを示し、持続性のトラマドール血中濃度プロファイルは、錠剤の胃貯留に起因するものではないことを示唆している。本発明において開示されるマトリックス徐放性(SR)錠剤は、胃貯留錠剤ではないと結論付けられる。
実施例5：トラマドール徐放性(SR)マトリックス錠剤の安定性分析
実施例1に従って調製したコーティングされた塩酸トラマドール徐放性(SR)錠剤を、プラスチック製のねじ口瓶(高密度ポリエチレン)に乾燥剤を入れずに詰め、25℃/相対湿度60％で保存した。錠剤サンプルを指定時点で取り出し、トラマドールの安定性についてHPLCで分析した。1錠中の塩酸トラマドールの量(濃度)は、以下にリストする：
Figure 2009500428
上記の安定性データは、本発明に開示される組成物および方法により調製した塩酸トラマドール徐放性(SR)錠剤が安定しており、製品化に適していることを示唆する。
実施例6：グルコサミン徐放性(SR)マトリックス錠剤の組成、調製方法およびIN VITRO溶解研究
グルコサミンはアミノ糖であり、関節の健全性のために広く用いられている。数十年間、臨床試験において、グルコサミンが関節の不快感を和らげ、また柔軟性を大きく増大させるのに有効であるということが示されている。一部の研究は、グルコサミンが軟骨の再建に役立つ可能性があることすら示唆する。従来の非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)の鎮痛薬であるものは、再建を行うことはできない。
グルコサミンは通常、極めて水に溶けやすい(任意の割合で水に溶解する)塩酸塩として入手することができる。グルコサミンはまた、単位用量が1000〜1500mg以下の高用量薬剤でもある。その高代謝(短半減期)により、従来の錠剤(すなわち、非徐放性錠剤または即時放出錠剤)の形態のグルコサミンは、1日3〜6回の投与を必要とする。このように塩酸グルコサミンは、高溶解性、高用量および短半減期を有する薬剤の好例であり、本発明に開示されるマトリックス徐放性(SR)錠剤組成物およびその調製方法のための優れた候補となる。現在市販されているグルコサミンの製品は、ほぼ全てが即時放出製剤である。
1日3〜6回の投与の不便さ以外に、上記の即時放出グルコサミン製剤は、投与のほぼ直後に急増するグルコサミンのバーストを送達する。考慮に入れるべき複雑化要素は、バーストに伴うインスリンスパイク(グルコサミンは、インスリン放出を引き起こすグルコースに構造的に類似している）と、場合により高用量が短時間で放出されることによってグルコサミンが役に立たない可能性があることである。多くの高水溶性薬剤の経口バイオアベイラビリティ（吸収される薬剤の量）は、所与の用量と線形的に相関していない(例えば、ガバペンチン)、つまり投与される高水溶性薬剤の用量が大きいほど、吸収されない薬剤の割合が多くなり、このためさらに薬剤が無駄になるからである。
従って、グルコサミン徐放性(SR)錠剤は、以下の利点を有することが期待されれる。
(1)投与の利便性、すなわち、1日2回または1日1回。
(2)インスリンスパイクを伴う合併症の抑制。これは糖尿病患者には特に重要である。
(3)バイオアベイラビリティの改善による総日用量の低減。
グルコサミン徐放性(SR)マトリックス錠剤は、本出願に開示される組成および方法を用いて調製した。
塩酸グルコサミンのみを含有する徐放性(SR)マトリックス錠剤と、塩酸グルコサミンを、関節の健全性に用いられる別の一般的な薬剤であるコンドロイチン硫酸と組み合わせて含有する徐放性(SR)マトリックス錠剤は、実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて以下の組成で調製した。
Figure 2009500428
徐放性(SR)マトリックス錠剤からのグルコサミンのin vitro 放出プロファイルを図4に示す。この錠剤の素錠はグルコサミンを約12時間徐放し、コーティング錠は約18時間徐放した。本出願に開示される徐放性(SR)マトリックス錠剤の組成および製造方法は、塩酸グルコサミンとコンドロイチン硫酸(高度水溶性、高用量および短半減期の2種の薬剤)に適用することができる。
実施例7：アセトアミノフェン徐放性(SR)マトリックス錠剤の組成および調製方法
アセトアミノフェンは、別の高水溶性、高用量および短半減期の薬剤である。この薬剤はTYLENOL（登録商標）の商標名で一般に入手可能である。疼痛管理または解熱のため、TYLENOL（登録商標）は4時間毎に(1日6回)経口的に摂取される。アセトアミノフェン徐放性(SR)マトリックス錠剤は、本出願に開示される組成および方法を用いて調製することができる。例えば、以下の組成を有するアセトアミノフェン徐放性(SR)マトリックス錠剤は、実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて調製することができる。
Figure 2009500428
実施例8：ガバペンチン徐放性(SR)マトリックス錠剤の組成および調製方法
ガバペンチンは発作抑制に適応し、神経因性疼痛に用いられている。ガバペンチンは水に溶けやすい。現在の即時放出錠剤(NEURONTIN(登録商標))は、成人の患者に対して900〜1800mg/日の3分割量（すなわち、1日3回で毎回300〜600mg）で経口的に与えられる。高用量の要求のため、NEURONTIN(登録商標)800mg錠剤は、入手可能な最大の処方錠剤の1つであると考えられている。排出半減期が約5〜7時間であるため、ガバペンチンは、本出願に開示されるマトリックス徐放性(SR)錠剤組成物および製造方法を用いた徐放性(SR)送達のための別の優れた候補薬剤となる。
ガバペンチン徐放性(SR)マトリックス錠剤は、本出願に開示される組成および方法を用いて調製することができる。例えば、以下の組成を有するガバペンチン徐放性(SR)マトリックス錠剤は、実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて調製することができる。
Figure 2009500428
本実施例のガバペンチン徐放性(SR)錠剤は、1日1回摂取が可能であると同時に、その適応のための有効血中濃度レベルを提供する。
実施例9：ULTRAM(登録商標)錠剤とトラマドール徐放性(SR)マトリックス錠剤
との比較IN VITRO溶解研究
300mg塩酸トラマドールを含有するコーティングされた持続放出性(ER)錠剤を、実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。これらの錠剤の成分と濃度を以下の表に示す。
Figure 2009500428
300mg塩酸トラマドールを含有する徐放性(SR)錠剤(そのままの錠剤および4片に切断した錠剤)のin vitro溶解を、ULTRAM(登録商標)持続放出(ER)300mg錠剤(そのままの錠剤および各々4片に切断した錠剤)のin vitro溶解に対して、米国特許第6,254,887号に記載の方法(すなわち、100rpmの回転数で、37℃の900 ml 0.1 N塩酸を使用して、且つ270nmのUV検出を用いるPh. Eur. Paddle法）を使用して比較した。この結果は、図5および以下の表に示す。
Figure 2009500428
ULTRAM(登録商標)持続放出性(ER)錠剤は、錠剤が切断されずそのままである場合にのみ徐放特性を示した。ULTRAM(登録商標)持続放出性(ER)錠剤を4片に切断した場合、これらの小片は徐放特性を失い、本質的に1回の速放（バースト）で全日用量を放出する即時放出製剤となった。このようなバーストは、錠剤を噛み砕く可能性が高い非ヒト患者(例えば、ネコ、イヌ、またはウマ)に対する顕著な安全性の懸念を生じさせるだろう。したがって、ULTRAM(登録商標)持続放出性(ER)錠剤または薬剤放出障壁としてのコーティングに依存する他の徐放技術は、動物に対する使用には適さないと考えられる。これと比較すると、本発明に従って調製したマトリックス錠剤は、錠剤を4片に切断した場合であってもin vitro徐放特性を維持した。
実施例10：そのままのトラマドール徐放性(SR)マトリックス錠剤対粉砕したトラマドール徐放性(SR)マトリックス錠剤のIN VIVO薬剤動態研究
300mg塩酸トラマドールを含有するコーティング徐放性錠剤を、実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。これらの錠剤の成分およびそれらの濃度は、実施例9の表に示す。上記の錠剤を、イヌに対して、体重1kg当たり15±2mgで、300mg錠剤の半分として、または300mg錠剤の粉砕された半分として経口的に投与した。イヌには1日2回餌を与え、錠剤の投与前には絶食させなかった。血液サンプルを多様な時点で採取し、高速液体クロマトグラフィーにより血漿中トラマドール濃度について分析した。
この結果は、粉砕した錠剤とそのままの錠剤のいずれもが、持続性の血中トラマドール濃度プロファイル(図6)およびトラマドールの活性代謝物であるM1の持続性血中濃度プロファイル(図7)を示したことを表している。したがってこのような錠剤は、そのままの錠剤が動物の患者により噛み砕かれる可能性が高い場合、特に獣医学的用途に用いられると結論付けられる。
実施例11：各種用量のトラマドール徐放性(SR)マトリックス錠剤のIN VITRO溶解研究
90mg、180mg、300mg、または600mgの塩酸トラマドールを含有するコーティング錠剤を、実施例1に記載の方法または実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。300mgの塩酸トラマドールを含有する錠剤の成分およびそれらの濃度は、実施例9の表に示す。90mg、180mg、および600mgの塩酸トラマドールを含有する錠剤の成分およびそれらの濃度を以下の表に示す。
Figure 2009500428
Figure 2009500428
Figure 2009500428
上記のin vitro溶解研究は、米国薬局方(USP)装置1(USP<711>)の回転バスケット法を用いて実施した。これらの錠剤から得られた結果は、全てのコーティング錠剤が徐放特性を約18時間示したことを表す(図8)。
実施例12：各種の摂食条件および投与量条件下でイヌに投与されたトラマドール徐放性(SR)マトリックス錠剤のIN VIVO薬剤動態研究
1つの研究において、300mg塩酸トラマドールを含有する徐放性(SR)錠剤を、実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。この錠剤の成分およびそれらの濃度は、実施例9の表に示す。この錠剤を各種の摂食条件および投与量条件下で、体重1kg当たり30mgで、単一の300mg錠剤としてイヌに投与した。血液サンプルを多様な時点で採取し、高速液体クロマトグラフィーにより血漿中のトラマドールとその代謝物(M1)の濃度について分析した。グループNo.1は、投与の直前に摂食させたイヌであり、グループNo.2は12時間絶食させ、投与し、さらに4時間絶食させたイヌであり、グループNo.3は、12時間絶食させ、投与し、さらに12時間絶食させたイヌである。様々なグループのイヌにおけるトラマドールとM1の薬剤動態プロファイルを、図9(グループNo.1)、図10(グループNo.2)、および図11(グループNo.3)に示す。
別の研究において、180mgの塩酸トラマドールを含有する持続放出性(ER)錠剤を、実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。この錠剤の成分およびそれらの濃度は、実施例11に示す。この錠剤を、体重1kg当たり18mgで、単一の180mg錠剤として12時間絶食させたオスおよびメスのイヌに投与し、投与の30分以内に摂食させた。血液サンプルを多様な時点で採取し、高速液体クロマトグラフィーにより血漿中のトラマドールとその代謝物(M1)の濃度について分析した。トラマドールとM1の薬剤動態プロファイルは図12に示す。
両者の研究の結果は、トラマドールとその活性代謝物であるM1のいずれもが、各種の摂食条件および投与量条件下でイヌの血液中に長時間存在していたことを表している。
実施例13：ネコに投与されたトラマドールマトリックス錠剤のIN VIVO薬剤動態研究
300mg塩酸トラマドールを含有するコーティングされた持続放出性(ER)錠剤を、実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。錠剤の成分およびそれらの濃度は、実施例9の表に示す。この錠剤を、体重1kg当たり30mgで、単一の300mg錠剤の半分として、投与前に絶食させたネコに投与し、投与の1時間以降に餌を与えた。血液サンプルを多様な時点で採取し、高速液体クロマトグラフィーにより血漿中のトラマドールとその代謝物(M1)の濃度について分析した。結果として得られた薬剤動態プロファイル(図13)は、トラマドールとM1の両方がネコの血液中に長時間存在していたことを示す。
実施例14：グルコサミン徐放性(SR)マトリックス錠剤のIN VIVO薬剤動態研究
実施例1で挙げた方法と同様の方法で調製した4種類のコーティングされていないマトリックス錠剤を、イヌ1匹当たり1600mgのグルコサミン用量で絶食させたビーグル犬に投与した。各錠剤は、400mgの塩酸グルコサミン、200mgのコンドロイチン硫酸、20mgのEster-CTM(ビタミンC)、5mgの硫酸マンガン、230mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、135mgの微結晶性セルロース、および10mgのステアリン酸マグネシウムを含む。血液サンプルを採取し、質量分析計(LC-MS)と組み合わせた高速液体クロマトグラフィーによりグルコサミン濃度について分析した。
結果として得られたグルコサミンの薬剤動態プロファイルは、グルコサミンが血漿中に長時間存在していたことを示す(図14)。
本明細書中で言及される上記の米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許文献は全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
上記から、本明細書には、本発明の特定の実施形態が例示の目的で記載されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な改変を行うことができると理解されるだろう。従って、本発明は、添付の請求項によるものを除いて限定されない。
図１は、微粉塩酸トラマドール原薬を用いて本出願の実施例1に従って調製した、(a)コーティングされていないマトリックス徐放性(SR)錠剤(1ロット)と、(b)コーティングされたマトリックス徐放性(SR)錠剤(2ロット)からの塩酸トラマドールのin vitro放出を表すグラフである。この徐放性(SR)錠剤は、その薬剤含量の全てを、素錠(コーティングされていない錠剤)からは約12〜16時間以内に、またコーティング錠からは約18〜24時間以内に放出した。 図２は、(a)塩酸トラマドールの「微粉」粒子(Dai-Ichi Karkaria, Ltd. ロットTDL/M/03/04004)と、(b)「粗」塩酸トラマドール原薬(Degussa, ロット0041194237)とを用いて本出願の実施例1に従って調製したコーティングされたマトリックス錠剤組成物からの塩酸トラマドールのin vitro放出速度を比較するグラフである。「粗」粒子を用いて作成した錠剤は、溶解規格(すなわち、コーティングされた錠剤が約18〜24時間において80〜100％のトラマドールを放出する)を満たすことができなかった。 図３(Ａ)は、イヌにおける、塩酸トラマドールの微粒子を使用して本願の実施例3に従って調製した徐放性(SR)塩酸トラマドールマトリックス錠剤からの、塩酸トラマドールのin vivo放出速度を表すグラフである。錠剤は、コーティングされていない600mg錠剤である(割線に沿って分割された1/2錠剤として投与される）。 図３(Ｂ)は、イヌにおける、塩酸トラマドールの微粒子を使用して本願の実施例3に従って調製した徐放性(SR)塩酸トラマドールマトリックス錠剤からの、塩酸トラマドールのin vivo放出速度を表すグラフである。錠剤は、コーティングされた600mg錠剤である(割線に沿って分割された1/2錠剤として投与される）。 図４は、実施例6に従って調製したマトリックス錠剤からの塩酸グルコサミンのin vitro放出を示すグラフである。 図５は、ULTRAM(登録商標)持続放出(ER)300mg錠剤と、本発明の実施例3に従って調製した塩酸トラマドール持続放出(ER)マトリックス錠剤からの、トラマドールのin vitro放出を示すグラフである。錠剤は両方とも、動物の患者に噛み砕かれた後の錠剤片を模擬するためほぼ等しい大きさの4つの切片に切断した。 図６は、粉砕された、またはそのままの、300mgの塩酸トラマドールを含有する徐放性(SR)マトリックス錠剤のいずれかを体重1kg当たり約15mgの用量で投与したビーグル犬における、塩酸トラマドールの血中濃度を示すグラフである。 図７は、粉砕された、またはそのままの、300mgの塩酸トラマドールを含有する徐放性(SR)マトリックス錠剤のいずれかを体重1kg当たり約15mgの用量で投与したビーグル犬における、塩酸トラマドールのM1代謝物の血中濃度を示すグラフである。 図８は、90mg、180mg、300mg、または600mgの塩酸トラマドールを含有する徐放性(SR)マトリックス錠剤のin vitro溶解を示すグラフである。 図９は、300mgの塩酸トラマドールを含有する単一の持続放出(ER)マトリックス錠剤として体重1kg当たり30mgで投与したイヌにおけるトラマドールおよびその活性代謝物M1の血漿中濃度を示すグラフである。これらのイヌは投与の直前に餌を与えた。 図１０は、300mgの塩酸トラマドールを含有する単一の持続放出(ER)マトリックス錠剤として体重1kg当たり30mgで投与したイヌにおけるトラマドールおよびその活性代謝物M1の血漿中濃度を示すグラフである。これらのイヌは12時間絶食させ、投薬し、さらに4時間絶食させた。 図１１は、300mgの塩酸トラマドールを含有する単一の持続放出(ER)マトリックス錠剤として体重1kg当たり30mgで投与したイヌにおけるトラマドールおよびその活性代謝物M1の血漿中濃度を示すグラフである。これらのイヌは12時間絶食させ、投薬し、さらに12時間絶食させた。 図１２は、180mgの塩酸トラマドールを含有する単一の持続放出(ER)マトリックス錠剤として体重1kg当たり約18mgで投与したオスおよびメスのイヌにおけるトラマドールおよびその活性代謝物M1の血漿中濃度を示すグラフである。これらのイヌは12時間絶食させ、投与のため30分以内に餌を与えた。 図１３は、300mgの塩酸トラマドールを含有する持続放出(ER)マトリックス錠剤を半分にして投与することにより体重1kg当たり30mgで処理したネコにおけるトラマドールおよびその活性代謝物M1の血漿中濃度を示すグラフである。 図１４は、絶食させ、1600mgのグルコサミンの徐放性(SR)製剤をコーティングされていないマトリックス錠剤として投与したビーグル犬におけるグルコサミンの血漿中濃度を示すグラフである。

Claims (38)

  1. (i) 高水溶性、高日用量、短半減期を有する製薬上活性な薬剤、および
    (ii) 親水性ポリマーを含むマトリックス
    を含み、該製薬上活性な薬剤が、微粉化され該マトリックス中に分散している医薬組成物。
  2. 製薬上活性な薬剤が医薬組成物の総重量の約15％以上を占めている、請求項１に記載の組成物。
  3. 製薬上活性な薬剤が医薬組成物の総重量の約50％以上を占めている、請求項１に記載の組成物。
  4. 経口的に送達可能な錠剤の形態である、請求項１に記載の組成物。
  5. 粉砕または小片化された経口的に送達可能な錠剤の形態である、請求項１に記載の組成物。
  6. 製薬上活性な薬剤が約100mg/ml以上の水溶性を有する、請求項１に記載の組成物。
  7. 製薬上活性な薬剤が、成人のヒト患者に対して約100ミリグラム以上の日用量で治療上有効である、請求項１に記載の組成物。
  8. 製薬上活性な薬剤が約8時間以下の半減期を有する、請求項１に記載の組成物。
  9. 親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリ(エチレンオキシド)、アルギン酸塩、ペクチン、グアーガム、キトサン、カラギーナン、デンプン、デキストリン、トラガカント、キサンタンガム、ポビドン、カルボマー、およびこれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  10. 製薬上活性な薬剤が約50重量％〜約80重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
  11. 製薬上活性な薬剤が、約210ミクロン(70メッシュ)以下の上限粒径および約63ミクロン(230メッシュ)以上の下限粒径を有する粒径範囲になるように微粉化され、または該粒径範囲から選択される、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の組成物。
  12. 第2の製薬上活性な薬剤をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか1項に記載の組成物。
  13. 製薬上活性な薬剤がトラマドール、グルコサミン、またはこれらの製薬上許容される塩であり、且つ第2の製薬上活性な薬剤がコンドロイチン、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、またはこれらの製薬上許容される塩である、請求項１２に記載の組成物。
  14. 製薬上活性な薬剤がトラマドールであり、且つ第2の製薬上活性な薬剤がアセトアミノフェン、カルプロフェン、アスピリンまたはグルコサミンである、請求項１２に記載の組成物。
  15. 製薬上活性な薬剤が、以下の構造：
    Figure 2009500428
     を有するトラマドールまたはその製薬上許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
  16. 製薬上活性な薬剤が、グルコサミン、コンドロイチン、メトホルミン、ガバペンチン、ビタミンC、ビタミンB1、ビタミンB2、アミノ酸、またはこれらの製薬上許容される塩である、請求項１に記載の組成物。
  17. 親水性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である、請求項１〜１６のいずれか1項に記載の組成物。
  18. 親水性ポリマーが約15重量％〜約50重量％の量で存在する、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の組成物。
  19. 錠剤結合剤、充填剤および滑沢剤をさらに含む、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の組成物。
  20. 錠剤上にさらにコーティングを含む、請求項２に記載の組成物。
  21. 前記コーティングが放出制御層である、請求項２０に記載の組成物。
  22. 前記コーティング層が錠剤の約1重量％〜約5重量％を構成する、請求項２０に記載の組成物。
  23. 投与を必要とする患者に対する経口投与の際に、少なくとも約12時間の持続放出を提供する、請求項１〜２２のいずれか1項に記載の組成物。
  24. 投与を必要とする患者に対する経口投与の際に、同量の製薬上活性な薬剤を含有する即時放出製剤より少なくとも50％長い時間、治療上有効な濃度以上の血漿中濃度を提供する、請求項１〜２３のいずれか1項に記載の組成物。
  25. 製薬上活性な薬剤がトラマドールであり、イヌに対する経口投与の際に、約1.0μg hr/mL以上のトラマドールの活性代謝物であるM1(O-デスメチルトラマドール)のAUC(0〜無限大)(血漿中濃度-時間)を提供し、かつ約2μg/mL以下のM1のCmaxを提供する、請求項１に記載の組成物。
  26. 経口的に送達可能な錠剤の形態の医薬組成物であって、約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する塩酸トラマドールを約300mg〜約1000mgの量で含み、これが(a)錠剤の約20重量％〜約30重量％の量の高分子量のHPMC、(b)錠剤の約10重量％〜約20重量％の量の約210ミクロン以下の粒径を有する微結晶性セルロース、および(c)錠剤の約1重量％〜約3重量％の量の打錠用滑沢剤を含むマトリックス中に分散している、前記医薬組成物。
  27. 経口的に送達可能な錠剤の形態の医薬組成物であって、約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する塩酸トラマドールを約150mg〜約500mgの量で含み、これが(a)錠剤の約20重量％〜約40重量％の量の高分子量のHPMC、(b)錠剤の約10重量％〜約30重量％の量の約210ミクロン以下の粒径を有する微結晶性セルロース、および(c)錠剤の約1重量％〜約3重量％の量の打錠用滑沢剤を含むマトリックス中に分散している、前記医薬組成物。
  28. 経口的に送達可能な錠剤の形態の医薬組成物であって、約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する塩酸グルコサミンを約500mg〜約1000mgの量で、また約210ミクロン(70メッシュ)以下の上限粒径を有するコンドロイチン硫酸を約300mg〜約1000mgの量で含み、これらが(a)錠剤の約20重量％〜約30重量％の量の高分子量のHPMC、(b)錠剤の約2重量％〜約20重量％の量の約210ミクロン以下の粒径を有する結合剤、および(c)錠剤の約1重量％〜約3重量％の量の打錠用滑沢剤を含むマトリックス中に分散している、前記医薬組成物。
  29. 経口的に送達可能な錠剤の形態の医薬組成物であって、約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する塩酸グルコサミンを約500mg〜約1500mgの量で含み、これが(a)錠剤の約20重量％〜約30重量％の量の高分子量のHPMC、(b)錠剤の約2重量％〜約20重量％の量の約210ミクロン以下の粒径を有する結合剤、および(c)錠剤の約1重量％〜約3重量％の量の打錠用滑沢剤を含むマトリックス中に分散している、前記医薬組成物。
  30. 経口的に送達可能な錠剤の形態の医薬組成物であって、約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有するガバペンチンを約300mg〜約1500mgの量で含み、これが(a)錠剤の約20重量％〜約30重量％の量の高分子量のHPMC、(b)錠剤の約2重量％〜約20重量％の量の約210ミクロン以下の粒径を有する結合剤、および(c)錠剤の約1重量％〜約3重量％の量の打錠用滑沢剤を含むマトリックス中に分散している、前記医薬組成物。
  31. 経口的に送達可能な錠剤の形態の医薬組成物であって、約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有するアセトアミノフェンを約300mg〜約1500mgの量で含み、これが(a)錠剤の約20重量％〜約30重量％の量の高分子量のHPMC、(b)錠剤の約2重量％〜約20重量％の量の約210ミクロン以下の粒径を有する結合剤、および(c)錠剤の約1重量％〜約3重量％の量の打錠用滑沢剤を含むマトリックス中に分散している、前記医薬組成物。
  32. 経口的に送達可能な錠剤の形態の医薬組成物であって、約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する塩酸メトホルミンを約300mg〜約1500mgの量で含み、これが(a)錠剤の約20重量％〜約30重量％の量の高分子量のHPMC、(b)錠剤の約2重量％〜約20重量％の量の約210ミクロン以下の粒径を有する結合剤、および(c)錠剤の約1重量％〜約3重量％の量の打錠用滑沢剤を含むマトリックス中に分散している、前記医薬組成物。
  33. 前記錠剤が、エチルセルロース、オレイン酸、水酸化アンモニウムおよび水を含有する水性分散液と、ポリエチレングリコールを含有する溶液とを含むコーティング組成物を用いるフィルム層で場合によりコーティングされている、請求項２または２０〜３２のいずれか1項に記載の組成物。
  34. 投与を必要とする患者に対する1日2回以下の投与に適している、請求項１〜３３のいずれか1項に記載の組成物。
  35. 錠剤を直接圧縮法により処理する、請求項２および２０〜３２のいずれか1項に記載の組成物。
  36. 経口的に送達可能な錠剤の形態の徐放性医薬組成物の製造方法であって、(a)製薬上活性な薬剤を微粉化するステップ、(b)約125ミクロン(120メッシュ)以下の上限粒径と約74ミクロン(200メッシュ)以上の下限粒径を有する製薬上活性な薬剤を選択するステップ、(c)ステップ(b)で得た製薬上活性な薬剤を親水性ポリマーおよび結合剤と共に乾式混合するステップ、(d)ステップ(c)の混合物を、滑沢剤、流動促進剤、またはその両方と混ぜるステップ、(e)ステップ(d)の混合物を錠剤に圧縮するステップ、ならびに(f)場合により錠剤をコーティングするステップを含んでなる、前記方法。
  37. (i)高水溶性、高日用量、および短半減期を有する製薬上活性な薬剤、ならびに(ii)親水性ポリマーを含むマトリックスを含む制御放出マトリックス錠剤であって、2時間後に製薬上活性な薬剤の約5重量％〜約40重量％が放出され、4時間後に製薬上活性な薬剤の約15重量％〜約55重量％が放出され、8時間後に製薬上活性な薬剤の約40重量％〜約80重量％が放出され、12時間後に製薬上活性な薬剤の約60重量％〜約95重量％が放出され、また18時間後に製薬上活性な薬剤の約70重量％〜約100重量％が放出されるin vitro溶解速度を有する、前記制御放出マトリックス錠剤。
  38. 2時間後に製薬上活性な薬剤の約10重量％〜約30重量％が放出され、4時間後に製薬上活性な薬剤の約25重量％〜約45重量％が放出され、8時間後に製薬上活性な薬剤の約50重量％〜約70重量％が放出され、12時間後に製薬上活性な薬剤の約70重量％〜約90重量％が放出され、また18時間後に製薬上活性な薬剤の約80重量％〜約100重量％が放出されるin vitro溶解速度を有する、請求項３７に記載の制御放出マトリックス錠剤。
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