BG60638B1 - Лекарствена форма с контролирано освобождаване иметод за получаването й - Google Patents
Лекарствена форма с контролирано освобождаване иметод за получаването й Download PDFInfo
- Publication number
- BG60638B1 BG60638B1 BG85941A BG8594188A BG60638B1 BG 60638 B1 BG60638 B1 BG 60638B1 BG 85941 A BG85941 A BG 85941A BG 8594188 A BG8594188 A BG 8594188A BG 60638 B1 BG60638 B1 BG 60638B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- ethylcellulose
- diltiazem
- drug
- coating layer
- granules
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 75
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 74
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 50
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 50
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 50
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 43
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 95
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 57
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 claims description 34
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 31
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 30
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 29
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 29
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 24
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 24
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 22
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 19
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 7
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 6
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 5
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 4
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007771 core particle Substances 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 11
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 26
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- -1 alkaline earth metal stearates Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 1-cyano-2-[(2s)-3,3-dimethylbutan-2-yl]-3-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound CC(C)(C)[C@H](C)N=C(NC#N)NC1=CC=NC=C1 IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229960002310 pinacidil Drugs 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- UHSXRTHJCJGEKG-UQKRIMTDSA-N (1s)-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-6,7-diol;chloride Chemical compound Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC(C[C@H]2C3=CC(O)=C(O)C=C3CCN2)=C1 UHSXRTHJCJGEKG-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXDXANRCLTZYDP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1,4-diazepan-1-ylmethyl)-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound N1(CCNCCC1)CC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 JXDXANRCLTZYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N [4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylhexyl]-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-methylazanium;chloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YABIJFIPTNEISW-UHFFFAOYSA-M [O-2].[Ti+4].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Ca+2] Chemical compound [O-2].[Ti+4].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Ca+2] YABIJFIPTNEISW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 229940077373 diltiazem hydrochloride 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- XRDGMZURKJHKPO-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecyl sulfate;sulfuric acid Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O XRDGMZURKJHKPO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960000881 verapamil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Лекарствената форма се състои от водоразтворимо ядро, включващо веществото дилтиазем или дилтиаземхлорид, вътрешен обвиващ слой от етилцелулоза и хидрофобно вещество и външен обвиващ слой, съдържащ лекарственото вещество. Тази форма осигурява бързо повишаване на концентрацията на медикамента в кръвта, като поддържането й на високо ниво е за по-продължителен период от време.
Description
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до лекарствена форма с контролирано освобождаване и до метод за получаването й, които намират приложение във фармацевтичната промишленост.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ
НА ТЕХНИКАТА
Известна е лекарствена форма за контролирано освобождаване на лекарственото вещество за по-дълъг период от време, под формата на дражета, които имат 1) ядро от дилтиазем в комбинация с органична киселина и мазилно вещество и 2) външна мембрана, позволяваща освобождаването на дилтиазема във водна среда /ЕР 149920/.
Известна е също форма за дозиране на пинацидил, приготвена чрез степенно покриване на ядро, съдържащо пинацидил, с разтворим в храносмилателния тракт полимер, напр. съполимер на метакрилова киселина-метилметакрилат и последващо нанасяне на слой, съдържащ пинацидил върху повърхността на ядрото, покрито по описания по-горе начин (Chem. Abstract, 102, 172661 g 1985).
Известна е публикация на ЕР-А-0 220 670, която се отнася до бавно освобождаваща се многопластова гранула, съдържаща бавно освобождаващо ядро, включващо лекарствено вещество, бързо разтварящ се обвиващ слой, състоящ се от лекарствено вещество, и филмово покритие от метален стеарат като основен компонент.
Известните форми имат незадоволителна еднородност в съдържанието на медикамента. Освен това не може сигурно да се контролира освобождаването на лекарството в тях.
Обект на изобретението е да се създаде лекарствена форма с контролирано освобождаване, при която да се получава високо ниво на концентрация на лекарството в кръвта бързо след оралното му приемане, като това ниво да се поддържа продължително време.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ
НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съгласно изобретението е създадена лекарствена форма с контролирано освобож даване, която се състои от водоразтворимо ядро, съдържащо дилтиазем или дилтиазем хидрохлорид; вътрешен обвиващ слой от етилцелулоза и хидрофобно вещество, избрано от групата на талк, магнезиев стеарат, калциев стеарат, титанов оксид, калциев карбонат преципитат, цинков оксид и колоиден силиций, като количественото съотношение на етилцелулозата спрямо хидрофобното вещество е от 1:1 до 1:15 тегл.ч.; и външен обвиващ слой, съдържащ дилтиазем или дилтиазем хидрохлорид.
С цел повишаване точността на контрола върху скоростта на освобождаване на лекарственото вещество между вътрешния и външния обвиващ (покриващ) слой, може да има среден обвиващ слой, съдържащ или само целулоза, или смес от етилцелулоза с водоразтворимо вещество.
Методът за получаване на лекарствена форма с контролирано освобождаване включва следните етапи:
а) покриване на водоразтворимо ядро, съдържащо дилтиазем или дилтиазем хидрохлорид с вътрешен обвиващ слой, от етилцелулоза и хидрофобно вещество, избрано от групата на талк, магнезиев стеарат, калциев стеарат, титанов оксид, калциев карбонат преципитат, цинков оксид и колоиден силиций, като количественото съотношение на етилцелулозата спрямо хидрофобното вещество е в границите от 1:1 до 1:15 тегл.ч.; и
б) върху продукта, получен в етап а), се нанася покритие от външен обвиващ слой, съдържащ дилтиазем или дилтиазем хидрохлорид.
Предпочита се използването на водонеразтворимата етилцелулоза, която има съдържание на етоксигрупи около 40-55 %, по-специално 43-51 % и вискозитет 4-350 cP (измерен в 5 тегл.% разтвор от толуен-етанол (4:1) при 25°С).
При получаване на вътрешния обвиващ слой количественото съотношение на етилцелулозата към хидрофобното вещество е в граници от 1:1 до 1:15 тегл.ч.
Лекарственото вещество, самостоятелно или негови смеси с подходящо спомагателно вещество или вещества, като разредители, свързващи вещества, мазилни средства и/или средства, възпрепятстващи агрегацията, могат да бъдат използвани в качеството на външен покриващ слой. Количеството на лекарственото средство, включено във външния покриващ слой, може да бъде нагласено в зависимост от желаната първоначална плазмена доза на лекарственото средство. Подходящото количествено съотношение на лекарственото средство в сърцевината към лекарственото средство във външния покриващ слой е в границите от 1:1 до 20:1 тегл.ч.
Когато диаметърът на частиците на съдържащото лекарство ядро е от 300 до 2000 ш, предпочитаното покриващо съотношение между теглото на етилцелулозата и хидрофобното вещество и теглото на съдържащото лекарствено средство ядро /х 100/ варира в зависимост от вида и съдържанието на лекарствените, свързващите, омасляващите вещества или средствата, възпрепятстващи агрегацията, които трябва да бъдат включени в ядрото или от желаната скорост на освобождаване, споменатото покриващо съотношение обикновено е в границите от 5 до 50 %, а количеството на етилцелулозата в средния покриващ слой е от 0,1 до 10 % спрямо теглото на покриващия ядрото вътрешен покриващ слой.
Диаметърът на частичките на лекарствената форма с контролирано освобождаване на дози, когато последното е във форма на гранули, е в границите от 500 до 2500 т.
От друга страна, голям брой вещества, които са неразтворими във вода и лесно се смесват с етилцелулозата, могат да се използват в качеството на хидрофобно вещество, например талк, стеарати на алкалоземни метали, такива като магнезиев или калциев стеарат, титанов оксид, утаен калциев карбонат, цинков оксид, колоидален силициев двуоксид и други. За предпочитане е използването на талка и стеаратите на алкалоземни метали. По-специално талкът е най-предпочитан съгласно изобретението. Желателно е тези хидрофобни вещества да бъдат под формата на фини частички с диаметър 0,1-100 т.
За забавяне освобождаването на лекарствените средства могат да се използват както водоразтворими, така и водонеразтворими вещества. Следователно може да се използва голямо разнообразие от спомагателни средства, включително разредители, свързващи вещества, омасляващи средства или средства възпрепятстващи агрегирането, за приготвяне на ядрата. Разредители, които се използват съг ласно изобретението, включват например захариди като захароза, лактоза или манитол, нишесте, кристална целулоза, калциев фосфат, калциев сулфат, калциев лактат и декстроза. Свързващите вещества могат да бъдат: поливинилалкохол, полиакрилова киселина, полиметакрилова киселина, поливинилпиролидон, глюкоза, захароза, лактоза, малтоза, сорбитол, манитол, хидроксиетилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, макроголи, гума арабика, желатин, агар и нишесте. За предпочитане съгласно изобретението като омасляващи средства или като средства, възпрепятстващи агрегацията, се използват талк, магнезиев и калциев стеарат, колоидален силициев двуоксид, стеаринова «киселина, восъци, хидрирани масла, полиетиленгликоли, натриев бензоат, натриев лаурилсулфат и магнезиев лаурилсулфат.
Подходящи примери за водоразтворими вещества са захароза, лактоза, макроголи, манитол и сорбитол. В случай, че се използват водоразтворими вещества заедно с етилцелулозата, предпочитано количествено съотношение на водоразтворимото вещество към етилцелулозата е от 1:1 до 20:1 тегл.ч.
Лекарствената форма с контролирано освобождаване на лекарствено средство, съгласно изобретението, може да се прилага при множество лекарствени средства, медикаменти или терапевтично активни съединения. Лекарствените средства, препарати или терапевтично активни съединения, към които формата за контролирано освобождаване, съгласно изобретението, може да се приложи, включват например антагонисти на калция, такива като дилтиазем хидрохлорид, верапамил хидрохлорид, никардипин, нитрендипин или нимодипин; антиасматични средства, такива като теофилин, триметохинол; водоразтворими витамини; антибиотици; антитуморни средства; антипиретици, аналгетични средства, понижаващи кръвната захар, средства и други.
Задачата се решава и чрез метод за производство на лекарствената форма с контролирано освобождаване на дози, съгласно който съдържащите лекарствено средство ядра могат да бъдат получени по обичайните методики. Например, съдържащите лекарствено средство ядра могат да бъдат приготвени чрез смесване на лекарствено средство с подходящо спомагателно вещество или вещества /т.е.
разредители, свързващи, омасляващи средства и т.н./ и последващо гранулиране на сместа чрез влажно екструзионно гранулиране, барабанно гранулиране или гранулиране във флуидизиран слой по известен начин /3/. Алтернативно, съдържащите лекарствено средство ядра могат да се приготвят чрез барабанно гранулиране, покритие във вани или гранулиране във флуидизиран /кипящ/ слой по известен начин /4/. Например, разтвор на свързващо средство в разтворител /вода, нисш алканол като метанол, етанол, пропанол, изопропанол или бутанол, нисш алканон като ацетон или метилетилкетон, хлороформ, дихлорметан, дихлоретан или техни смеси/ се пулверизират върху повърхността на частичките на инертен носител и по време на пулверизирането, сместа от лекарствено средство и спомагателно вещество или вещества, такива като разредители или омасляващи средства, се прибавят постепенно, при което лесно се получава съдържащото лекарствено средство ядро. В последния случай като частички на инертен носител могат да се използват всякакви частички с диаметър от 300 до 1500 т, направени от захароза, лактоза, нишесте, кристална целулоза или други инертни материали.
Вътрешният покривен слой може да се образува върху повърхността на съдържащите лекарствено средство ядра, по обичайните начини за покриване, например покриване във флуидизиран слой или във вана, както в цитираните по-горе литературни източници. Сместа от етилцелулозата и хидрофобното вещество, за да бъде пулверизирана върху съдържащите лекарствено средство ядра, може да бъде или под формата на разтвор или във вид на суспензия. Водата, низшият алканол, низшите алканони, посочени по-горе, хлороформ, дихлорметан или смеси от тях, са подходящи в качеството на разтворители за покриващия разтвор или суспензия. Покриващият разтвор или суспензия, за предпочитане, би трябвало да съдържат около 0,1-50 % тегл., по-специално от 0,1-30 % тегл., по-специално около 3-30 % тегл., още по-добре от 3 до 20 % тегл. от покриващите материали /т.е. етилцелулозата и хидрофобното вещество/.
При приготвяне на вътрешния покривен слой, количественото съотношение на етилцелулозата към хидрофобното вещество, за предпочитане, е в границите от около 1:1 до около 1:15 тегл.ч.
Средният покриващ слой може да се нанесе както вътрешният покриващ слой, например чрез покриване във флуидизиран слой или чрез методите за покриване във вана, описани по-горе. По-точно споменатият среден покриващ слой може лесно да бъде получен чрез пулверизиране върху повърхността на вътрешния покриващ слой на разтвор на етилцелулоза или разтвор на етилцелулоза и водоразтворимо вещество в разтворител /например нисш алканол, вода или смеси от тях/. Алтернативно, когато се използва смес от етилцелулоза и водоразтворимо вещество като среден покриващ слой, покриването може да се осъществи също чрез едновременно пулверизиране на разтвор на етилцелулоза и на разтвор на водоразтворимото вещество.
В случай, че се използват водоразтворими вещества заедно с етилцелулозата, количественото съотношение на водоразтворимото вещество към етилцелулозата е от 1:1 до 20:1 тегл.ч.
Външният покриващ слой може да се приготви по обичайните начини, например чрез пулверизиране на покриващ разтвор на лекарствено средство или покриващ разтвор, съдържащ лекарственото средство и спомагателно вещество/а/, по описаните по-горе начини чрез покриване във флуидизиран слой или във вана. Алтернативно, покритието може да се нанесе чрез пулверизиране на разтвор на лекарственото средство /или разтвор, съдържащ лекарственото средство и омасляващо и/или възпрепятстващо агрегацията средство/ и разтвора на свързващото средство едновременно. Като разтворители за предпочитане се използват вода, нисш алканол, нисш алканон, хлороформ, дихлорметан, дихлоретан или техни смеси.
Така получената форма за контролирано освобождаване на дози, съгласно изобретението, по-нататък може да бъде покрита, например със захароза, лактоза, магнезиев стеарат, восъци, талк или смес от тях по обичайния начин.
Когато формата за контролирано освобождаване съгласно изобретението с многослойна структура, се приема орално от топлокръвни, например от хора, лекарственото средство, включено във външния покриващ слой, бързо се освобождава от нея. От друга страна, скоростта на освобождаване и разтваряне на лекарственото средство, включено в ядрото, се контролира, тъй като вътрешният покриващ слой, който обгръща ядрото, забавя проникването или дифузията на разтварящия сок в ядрото и забавя по този начин освобождаването на лекарството през слоя. Формата с контролирано освобождаване се характеризира с това, че хидрофобното вещество, използвано за образуване на равномерен вътрешен покриващ слой, е положено в етилцелулозна матрица и подобрява непропускливостта на етилцелулозата за получаване на водопропускливост върху вътрешния покриващ слой. Нещо повече, споменатият строеж на вътрешния покриващ слой остава непокътнат, когато разяждащият сок прониква в ядрото през покриващите слоеве и така служи за освобождаване на лекарственото средство постепенно при постоянна скорост. Изделието с контролирано освобождаване, след прием, бързо повишава концентрацията на лекарственото вещество в кръвта и в същото време поддържа високото ниво на кръвната концентрация на лекарството за продължителен период от време, поради бързото освобождаване на лекарственото средство от външния покриващ слой и забавеното освобождаване на лекарственото средство от ядрото.
По-нататък, формата за контролирано освобождаване показва отлична бионаличност на лекарственото средство и твърде ефективно понижаване на промените в концентрацията на лекарственото средство в кръвта, т.е. свежда до минимум промените между най-високата и най-ниската концентрация на лекарството в кръвта. Затова дори когато минималната терапевтично ефективна концентрация в кръвта на лекарственото средство е близка до токсичната кръвна концентрация, формата за контролирано освобождаване може да се използва за повишаване на терапевтичния ефект на това лекарствено средство, поддържайки концентрацията му в кръвта по-ниско от токсичното количество.
Формата за контролирано освобождаване има равномерно съдържание на лекарственото средство и се приготвя по прост начин, използвайки обичайните в тази област на техниката апарати. Скоростта на освобождаване на лекарственото средство от ядрото може лесно да се контролира чрез промяна в количест веното съотношение на етилцелулозата към хидрофобното вещество, които ще се използват за вътрешните покриващи слоеве или чрез промяна на покриващото отношение на вътрешните покриващи слоеве.
Изобретението се илюстрира със следните фигури, от които:
Фигури 1, 2 и 3 представляват графики на зависимостта на разтворимостта на гранулите /капсулите/, в проценти от времето, измерено в часове, в примерни изпълнения 4 до 7, 8 до 11 и 14 и 15 съответно;
Фигура 4 - графика на зависимостта на концентрацията на плазмата в ng/ml от времето /в часове/, измерено след оралното приемане на капсула, приготвена съгласно пример 15.
Изобретението се илюстрира по-добре и чрез следните примери.
Пример 1. Получаване на гранули /1/ Съдържащо лекарствено средство ядро.
| Ингредиенти | Тегловни % |
| Частички на инертен носител | 17,5 |
| Дилтиазем хидрохлорид | 69,7 |
| Поливинилпиролидон | 7,0 |
| Талк | 5,8 |
| Общо | 100,0 |
800 g частички от инертен пълнител / захароза с големина на частичките 20 до 24 меша, търговски продукти с наименование: Non-pareil, производство на Freund Ind.Co./ се поставят в центрофужен флуидизиращ гранулатор /Freund Ind.Co., по-нататък обозначаван като CF гранулатор/. Смес от 3200 g дилтиазем хидрохлорид и 276 g талк се разпръскват върху частичките на инертния пълнител степенно, дока то се пулверизира 3520 g 80 %ен етанолов разтвор на поливинилпиролидон /съдържание на поливинилпиролидон 320 g/ при скорост 15 ml/min.
Така полученият продукт се суши на въздух при температура 50°С, след това се пресява, при което се получават около 4400 g съдържащо лекарственото средство ядро, с едрина на частичките 10 до 20 меша.
| /2/ Вътрешен покриващ слой. | |
| Ингредиенти | Тегловни % |
| Получена по т.1, съдържащо | |
| лекарственото средство ядро | 87,0 |
| Етилцелулоза | 2,6 |
| Талк | 10,4 |
| Общо | 100,0 |
4388 g от съдържащото лекарствено средство ядро, получено в т.1 по-горе, се зареждат в CF гранулатор. Разтвор на 133,2 g етилцелулоза /етокси съдържание: 48-49,5 %, вискозитет/ измерен при температура 25°С по отношение на толуол/етанолов /4:1/ разтвор/ 911 cP и 525,6 g талк в 2530 g 80 %-ен етанол се пулверизира върху частичките на ядрото със скорост около 30 ml/min. След нанасяне на покритието, продуктът се суши на въздух при температура 50°С и след това се пресява, при което се получават около 5000 g гранули с размер 10 до 20 меша.
/3/ Среден покриващ слой.
Ингредиенти Тегловни %
Гранули, получени в т.З91,5
Дилтиазем хидрохлорид8,5
Общо100,0
5450,2 g гранули, получени в т.З, се зареждат в CF гранулатор. Разтвор на 510 g дилтиазем хидрохлорид в 2040 g 60 %-ен етанол се пулверизира върху гранулите при скорост 20 ml/min. След нанасяне на покритието полученият продукт се суши на въздух при температура 50°С и след това се пресява през сито, при което се получават около 5850 g гранули, с размер на частичките 10 до 20 меша.
/5/ Повърхностен покриващ слой.
Ингредиенти Тегловни %
| Гранули, получени в т.4 | 92,3 |
| Захароза | 7,1 |
| Талк | 0,6 |
| Общо | 100,0 |
Ингредиенти Тегловни %
| Гранули, получени в т.2 | 87,4 |
| Етилцелулоза | 1,5 |
| Захароза | 11,1 |
| Общо | 100,0 |
4907 g гранули, получени в т.2 по-горе, се зареждат в гранулатор CF. Разтвор на 77 g етилцелулоза /етокси съдържание и вискозитет както посочените по-горе в т.2/ и 626,5 g захароза в 1463 g 60 %-ен етанол се пулверизират върху гранулите при скорост около 30 ml/min. След нанасяне на покритието така полученият продукт се суши при температура 50°С и след това се пресява през сито, при което се получават около 5500 g гранули, с размер на частичките 10 до 20 меша.
/4/ Външен покриващ слой
5837,5 g гранули, получени в т.4 погоре, се зареждат в CF гранулатор. Суспензия от 450 g захароза и 40 g талк в 460 g 25 %-ен етанол се пулверизират върху гранулите при скорост около 25 ml/min. След нанасяне на покритието, полученият продукт се суши на въздуха при температура 50°С и след това се пресява през сито, при което се получават 6200 g гранули с едрина на частичките 10 до 20 меша.
Пример 2. /Гранули/ /1/ Среден покриващ слой.
Ингредиенти Тегловни %
Гранули, получени в пример 1, т.298,3
Етилцелулоза1,7
Общо100,0
Разтвор на етилцелулоза /етокси съдържание и вискозитет както е описано в пример 1, т.2 в 1600 g 80 %-ен етанол се нанася върху гранулите, получени в пример I, т.2 по същия начин, както е описано в пример 1, т.З, при което се получават около 4900 g гранули с едрина на частичките 10 до 20 меша.
/2/ Външен покриващ слой.
| Ингредиенти | Тегловни % |
| Гранули, получени в | |
| пример 2, т.1 | 87,7 |
| Дилтиазем хидрохлорид | 6,1 |
| Захароза | 6,2 |
| Общо | 100,0 |
Ингредиенти Тегловни %
| Гранули, получени в т.1 | 89,8 |
| Етилцелулоза | 0,7 |
| Дилтиазем хидрохлорид | 9,5 |
| Общо | 100,0 |
4891,2 g гранули, получени в т.1, се зареждат в CF гранулатор. Разтвор на 514,5 g дилтиазем хидрохлорид и 41,2 g етилцелулоза /етокси съдържание и вискозитет както е посочено в пример 1, т.2/ и 3080 g 70 %-ен етанол се пулверизира върху гранулите със скорост около 25 ml/min. След нанасяне на покритието, полученият продукт се суши на въздуха при температура 50°С, след което се пресява през сито, като в резултат се получават около 5300 g гранули с големина на частичките 10 до 20 меша.
/3/ Повърхностен покриващ слой.
4980 g гранули, получени в пример 2, т.1, се зареждат в CF гранулатор. 349 g дилтиазем хидрохлорид се прибавя постепенно, докато върху гранулите се пулверизира разтвор на 349 g захароза в 25 %-ен етанол при скорост около 20 ml/min. След нанасяне на покритието, полученият продукт се суши на въздух при температура 50°С и след това се пресява, при което се получават около 5450 g гранули, с размер на частичките 10 до 20 меша.
Пример 4. /Гранули/ /1 / Вътрешен покриващ слой.
Ингредиенти Тегловни %
| Съдържащо лекарствено | |
| средство ядро,получено | |
| в пример 1, т.1 | 77,0 |
| Етилцелулоза | 11,5 |
| Талк | 11,5 |
| Общо | 100,0 |
Ингредиенти Тегловни %
| Гранули, получени в т.2 | 83,6 |
| Захароза | 13,8 |
| Талк | 2,6 |
| Общо | 100,0 |
875,8 g захароза, 880 g 25 %-ен етанол и 163,2 g талк се прилагат към 5288 g гранули, получени в т.2 по-горе, по описания в пример 1, т.5 начин, при което се получават около 6200 g гранули с едрина на частичките от 10 до 20 меша.
Пример 3. /Гранули/ /1/ Външен покриващ слой.
658,8 g етилцелулоза /етокси съдържание и вискозитет както са посочени в пример 1, т.2/,
658,8 g талк и 6000 g 80 %-ен етанол се прилагат върху 4388 g съдържащо лекарствено средство ядро, получено в пример 1, т.1 по описания в пример 1, т.2 начин, при което се получават около 5600 g гранули с едрина на частичките 10 до 20 меша.
/2/ Външен покриващ слой.
| Ингредиенти | Тегловни % |
| Гранули, получени в т.1 | 94,1 |
| Дилтиазем хидрохлорид | 5,9 |
| Общо | 100,0 |
5547 g гранули, получени в т.1, се разреждат в CF гранулатор. Разтвор на 350 g дилтиазем хидрохлорид в 1400 g 25 %-ен етанол се пулверизира върху гранулите при скорост около 30 ml/min. След нанасяне на покритието, полученият продукт се суши на въздух при температура 50°С и след това се пресява, при което се получават около 5780 g гранули с едрина на частичките 10 до 20 меша.
/3/ Повърхностен покриващ слой.
| Ингредиенти | Тегловни % |
| Гранули, получени в т.2 | 92,1 |
| Захароза | 7,4 |
| Талк | 0,5 |
| Общо | 100,0 |
459 g захароза, 34 g талк и 60 g 25 %ен етанол се прилагат към 5712 g гранули, получени в т.2 по-горе по описания в пример 1, т.5 начин, при което се получават около 5 6000 g гранули с размер на частичките 10 до меша.
Примери от 5 до 7. /Гранули/
Вътрешният, външният и повърхностният покриващ слой се нанасят върху 4388 g 10 съдържащо лекарствено средство ядро, получено съгласно пример 1, т.1 по начина, описан в пример 4, с изключение на това, че се използват за вътрешния покриващ слой ингредиентите, посочени в таблица 1. 15 Получават се съответно около 6000 g гранули с едрина на частичките от 10 до 20 меша.
Таблица 1
Ингредиенти на вътрешния покриващ слой /Тегловни %/
Пример Съдържащо лекарство ядро, получено в пример 1, т.1
Етилце- Талк лулоза*
Общо
| 5 | 77,0 | 7,6 | 15,4 | 100,0 |
| 6 | 77,0 | 4,6 | 18,4 | 100,0 |
| 7 | 77,0 | 1,4 | 21,6 | 100,0 |
♦Етокси съдържанието и вискозитетът са същите, както посочените в пример 1, т.2.
Примери от 8 до 11. /Гранули/ /1 / Вътрешен покриващ слой.
Вътрешният покриващ слой се прилага към 4388 g съдържащо лекарствено вещество ядро, получено в пример 1, т.1, по начина, описан в пример 1, т.2, с изключение на това, 35 че за вътрешния покриващ слой се използват ингредиентите, посочени в таблица 2. Получават се гранули с едрина на частичките от 10 до 20 меша.
Таблица 2
Ингредиенти на вътрешния покриващ слой /Тегловни %/
| Пример | Съдържащо лекарство ядро, получено в пример 1, т. 1 | Етилце- Талк лулоза* | Общо | |
| 8 /1/ | 90,9 | 1,5 | 7,6 | 100,0 |
| 9 /1/ | 83,3 | 2,8 | 13,6 | 100,0 |
| 10 /1/ | 76,9 | 3,9 | 19,2 | 100,0 |
| 11 /1/ | 71,4 | 4,8 | 23,8 | 100,0 |
•Етокси съдържанието и вискозитетът са както е посочено в пример 1, т.2.
/2/ Външен покриващ слой.
Гранулите, получени в т.1 по-горе и дилтиазем хидрохлорид се обработват по описания в пример 4, т.2 начин, с изключение на това, че за външния покриващ слой се използват ингредиентите, посочени в таблица 3. Получават се гранули с едрина на частичките от 10 до 20 меша. Добивите от гранули са отразени също в таблица 3.
Ингредиенти
Таблица 3 /Тегловни %/
Пример Гранули, получени в т.1 по-горе
Дилтиазем хидрохлорид
Общо
Добив от гранули,g
| 8 /2/ | 93,1 | 6,9 | ' 100,0 | Около 4900 |
| 9 /2/ | 93,6 | 6,4 | 100,0 | Около 5200 |
| 10 /2/ | 94,1 | 5,9 | 100,0 | Около 5750 |
| 11 /2/ | 94,5 | 5,5 | 100,0 | Около 6200 |
Примери 12 и 13. /Гранули/ /1 / Вътрешен покриващ слой.
Вътрешният покриващ слой се прилага върху 4388 g съдържащо лекарствено средство ядро, получено в пример 1, т.1, по начина, описан в пример 1, т.2, с изключение на това, 25 че вместо талк се използва магнезиев стеарат в посоченото на таблица 4 количество.
Таблица 4
Ингредиенти за вътрешния покриващ слой /Тегловни %/
| Пример | Съдържащо лекарство ядро, получено в пример 1, т.1 | Етилцелулоза+ | Магнезиев стеарат | Общо |
| 12 /1/ | 90,9 | 1,9 | 7,2 | 100,0 |
| 13 /1/ | 83,3 | 3,4 | 13,3 | 100,0 |
+Етокси съдържанието и вискозитетът са същите, посочени в пример 1, т.2.
/2/ Външен покриващ слой.
Гранули, получени в т.1 по-горе, и дилтиазем хидрохлорид се обработват по начина, описан в пример 4, т.2. Получават се гранули с едрина на частичките 10 до 20 меша.
Количеството на използваните ингредиенти и на получените гранули е отразено в следващата таблица 5.
Таблица 5
Ингредиенти /Тегловни %/
| Пример Гранули, получени | Дилтиазем хидрохлорид | Общо | Добив от гранули,g | |
| в т.1 по-горе | ||||
| 12 /2/ | 93,6 | 6,4 | 100,0 | Около 5200 |
| 13 /2/ | 94,1 | 5,9 | 100,0 | Около 5700 |
Пример 14. /Капсули/
Гранули, получени в пример 1, се пълнят в твърди капсули №3 до получаването на капсули, съдържащи 100 mg дилтиазем хидрохлорид във всяка капсула.
Пример 15. /Капсули/
Гранули, получени в пример 2, се пълнят в твърди капсули №3 до получаването на капсули, съдържащи 100 mg дилтиазем хидрохлорид във всяка капсула.
Пример 16. /Гранули/ /1/ Съдържащо лекарствено средство ядро.
Ингредиенти Тегловни %
Раздробен инертен носител 28,0
Теофилин56,0
Захароза16,0
Общо100,0
1400 g раздробен инертен носител /захарозни зърна с големина 20 до 40 меша, с търговско наименование Non-pareil, производство на Freund Ind.Co./ се зареждат в CF гранулатор. 2800 g теофилин се разпръскват в гранулите по време на пулверизиране на 3200 ml 25 %-ен воден разтвор на захароза върху частичките, със скорост 15 ml/min. Полученият продукт се суши на въздух при температура 50°С и се пресява, при което се получават около 4400 g гранули с едрина на частичките от 10 до 20 меша.
/2/ Вътрешен покриващ слой.
| 20 Ингредиенти | Тегловни % |
| Ядро, получено в т.1, | |
| съдържащо лекарството | 84,4 |
| Етилцелулоза | 2,6 |
| 25 Талк | 13,0 |
| Общо | 100,0 |
4220 g съдържащо лекарството ядро, по30 лучено в т,1 по-горе, се зареждат в CF гранулатор. Разтвор на 130,0 g етилцелулоза /етокси съдържание и вискозитет, посочени в пример 1, т.2/ и 650 g талк в 2530 g 80 %-ен етанол се пулверизират върху гранулите със 35 скорост около 30 ml/min. След нанасяне на покритието полученият продукт се суши на въздуха при температура 50°С и след това се пресява, при което се получават около 4950 g гранули с едрина на частичките от 10 до 20 40 меша.
/3/ Външен покриващ слой.
Ингредиенти Тегловни % _________________________________________
| Гранули, получени в т.2 | 74,0 |
| Теофилин | 17,5 |
| Захароза | 8,5 |
| 50 Общо | 100,0 |
4800 g гранули, получени в т.2 по-горе, се зареждат в CF гранулатор. 1135 g теофилин се разпределят сред гранулите, докато 920 ml 60 %-ен воден разтвор на захароза се пулверизира върху тях със скорост около 20 ml/min. . Полученият по този начин продукт се суши на въздух при температура 50°С и след това се пресява, при което се получават около 6400 g гранули с едрина на частичките 10 до 20 меша.
Пример 17. /Гранули/ /1 / Вътрешен покриващ слой гранули с едрина на частичките 10 до 20 меша. /2/ Външен покриващ слой.
| 5 нгредиенти | Тегловни % |
| Гранули, получени в т.1 | по-горе 74,0 |
| Теофилин | 17,5 |
| 10 Захароза | 8,5 |
| Общо | 100,0 |
Ингредиенти Тегловни %
| Съдържащо лекарство ядро, | |
| получено в пример 16, т.1 | 84,4 |
| Етилцелулоза | 1,7 |
| Талк | 13,9 |
| Общо | 100,0 |
4220 g от съдържащото лекарствено средство ядро, получено в пример 16, т.1, 85,0 g етилцелулоза, 695,0 g талк и 600 g 80 %-ен етанол, се обработват по същия начин,както в пример 16, т.2, при което се получават 4900 g
4800 g гранули, получени в т.1 по-горе, и 1135 g теофилин се обработват по начина, описацв пример 16, т.З, при което се получават около 6400 g гранули с едрина на частичките от 10 до 20 меша.
Примери от 18 до 22. /Гранули/.
Вътрешният, външният и повърхностният покриващ слой се оформят последователно върху съдържащото лекарствено средство ядро, получено в пример 1, т.1 по описания в пример 1, т.2-5 начин, с изключение на това, че за получаване на вътрешния покриващ слой се използва хидрофобно вещество, посочено по-долу в таблица 6. Получават се гранули с размер на частичките от 10 до 20 меша.
Таблица 6
| Пример | Хидрофобно вещество, използвано за вътрешен покриващ слой |
| 18 19 20 21 22 | Калциев стеарат Титанов оксид Утаен калциев карбонат Цинков оксид Колоиден силициев двуоксид |
Примери от 23 до 26. /Гранули/.
Вътрешният, външният и повърхностният покриващ слой се оформят последователно върху съдържащото лекарствено средство ядро, получено в пример 1, т.1, по описания в при мер 1, т.2 начин, с изключение на това, че за създаването на среден покриващ слой се използва посоченото в таблица 7 водоразтворимо вещество на мястото на захароза. Получават се гранули с едрина на частичките от 10 до 20 меша.
Таблица 7
| Пример | Водоразтворимо вещество,използвано за средния слой |
| 23 | Лактоза |
| 24 | Макрогол 6000 |
| 25 | Манитол |
| 26 | Сорбитол |
Пример 27. /Тест за разтваряне/
Влиянието на количественото съотношение на етилцелулозата и хидрофобното вещество във вътрешния покриващ слой върху скоростта на разтваряне на лекарственото средство е изследвано при използване на гранулите, получени в примери от 4 до 7.
/Използвана проба/
1. Гранули, получени в пример 4, т.З.
2. Гранули, получени в пример 5.
3. Гранули, получени в пример 6.
4. Гранули, получени в пример 7.
/Методика на теста/
Тестът за разтворимост се осъществява по втория метод за изпитване на разтворимост /Paddle Method/, описан в 10-тата Японска фармакопея, чрез прибавяне на всяка проба гранули /дозата на дилтиазем хидрохлорид 100 mg/ към 900 ml дестилирана вода при разбъркване и температура 37°С. На определени интервали се вземат проби от по 10 ml и се определя процентът на разтваряне на лекарственото средство /дилтиазем хидрохлорид/, като се изчислява на базата на абсорбцията на проба от разтвора, измерен при 285 nm.
Получените резултати са отразени в таблица 1. Кривите А, В, С и D отразяват зависимостта: време-ход на промяна на процента на разтворимост на лекарственото вещество / дилтиазем хидрохлорид/ от гранулите, получени съответно в пример от 4 до 7. Тези резултати показват, че има различни граници на разтваряне на лекарственото вещество в зависимост от количественото съотношение на етил целулозата спрямо талка от 1:1 до 1:15.
Пример 28. /Тест за разтваряне/
Влиянието на покриващото количество на вътрешния покриващ слой върху скоростта на разтваряне на лекарственото средство се изследва с помощта на описаната в пример 27 методика при използване на гранулите, получени в примери от 8 до 11.
Проби
1. Гранули, получени в пример 8.
2. Гранули, получени в пример 9.
3. Гранули, получени в пример 10.
4. Гранули, получени в пример 11.
Получените резултати са отразени на фигура 2. Кривите Е, F, G и Н представляват зависимостта време-ход на промените в процентите на разтваряне на лекарственото средство от гранулите, получени съответно в примери от 8 до 11. От тези резултати е видно, че ходът на разтваряне на лекарственото вещество може да бъде контролиран също чрез нагласява не на покриващите количества на вътрешния покриващ слой.
Пример 29. /Тест за разтваряне/
Проучва се процентът на разтваряне на лекарственото средство от дозажната форма, съгласно изобретението, с метода, описан в пример 27, при използване на капсули, получени в примери 14 и 15. Получените резултати са отразени на фигура 3. Кривите I и J представляват зависимостта време-ход на промените в процентите на разтворимост на лекарственото средство в капсулите, получени в примери 14 и 15. Тези резултати показват, че скоростта на разтваряне на дозажната форма съгласно изобретението може също така добре да се контролира за продължителен период от време.
Пример 30. /Тест за разтворимост/
Тестовете за разтворимост на гранулите, получени в примери 12, 13, 16 и 17, се осъществяват по описания в пример 27 метод. При това изпитване скоростта на разтваряне на теофилина се определя на базата на абсорбция на проба от разтвора, измерена при 292 nm.
Процентите на разтваряне на лекарственото средство /теофилина/ са показани на таблица 8.
Таблица 8
Проба
Време на разтваряне Време, h
| 0,5 | 1 | 3 | 5 | 7 | 10 | 14 | 20 | |
| Гранули от пример 12 | 11 | 12 | 18 | 26 | 40 | 65 | 89 | 100 |
| Гранули от пример 13 | 10 | 11 | 14 | 18 | 20 | 26 | 39 | 66 |
| Гранули от пример 16 | 35 | 37 | 43 | 49 | 55 | 68 | 80 | 92 |
| Гранули от пример 17 | 40 | 46 | 67 | 85 | 95 | 100 | 100 | 100 |
Пример 31./Измерване на плазмени нива/ Една капсула, получена в пример 15 / доза на дилтиазем хидрохлорид 100 mg/ се дава орално, заедно със 100 ml вода на болни доброволци /възрастни мъже с телесно тегло 55 до 68 kg/. На интервали се вземат кръвни проби от вената в предната част на ръката и след това чрез центрофугиране се получават плазмените проби. Концентрациите на лекарственото средство /дилтиазем хидрохлорид/ в плазмата се определят при използване на високоефективна течна хроматография.
Получените резултати са отразени на фигура 4. Кривите, посочени на фигурата, представляват плазмените нива на лекарственото средство. От получените резултати става ясно, че дозажната форма съгласно изобретението осигурява удължен плазмен профил при подходяща първоначална плазмена концентрация.
Claims (9)
- Патентни претенции1. Лекарствена форма с контролирано освобождаване, характеризираща се с това, че се състои от водоразтворимо ядро, съдържащо дилтиазем или дилтиазем хидрохлорид; вътрешен обвиващ слой от етилцелулоза и хидрофобно вещество, избрано от групата на талк, магнезиев стеарат, калциев стеарат, титанов оксид, калциев карбонат преципитат, цинков оксид и колоиден силиций, като количественото съотношение на етилцелулозата спрямо хидрофобното вещество е в граници от 1:1 до 1:15 тегл.ч.; и външен обвиващ слой, съдържащ дилтиазем или дилтиазем хидрохлорид.
- 2. Лекарствена форма с контролирано освобождаване, съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че между вътрешния20 обвиващ слой и външния обвиващ слой има среден обвиващ слой, съдържащ само етилцелулоза или смес от етилцелулоза и водоразтворимо вещество, избрано от захароза, лактоза, макрогол, манитол и сорбитол, като количест25 веното съотношение на водоразтворимото вещество спрямо етилцелулозата е в граници 1:1 до 20:1 тегл.ч.
- 3. Лекарствена форма с контролирано освобождаване, съгласно претенции 1 и 2, ха-30 рактеризираща се с това, че количественото съотношение на дилтиазема или дилтиазем хидрохлорида, включен в ядрото, спрямо дилтиазема или дилтиазем хидрохлорида, който е включен във външния обвиващ слой, е 1:1 до 35 20:1 тегл.ч.
- 4. Лекарствена форма с контролирано освобождаване, съгласно претенции от 1 до 3, характеризираща се с това, че диаметърът на частиците на ядрото, съдържащи дилтиазем40 или дилтиазем хидрохлорид, е в граници от 300 до 2000 μτη, покриващото съотношение [(съотношение на теглото на етилцелулоза + хидрофобно вещество спрямо теглото на ядрото, съдържащо медикамента) х 100] на 45 вътрешния обвиващ слой е в граници
- 5-50 %, и количеството на етилцелулозата, която се използва в средния обвиващ слой е в граници от 0,1 до 10 % спрямо теглото на покриващия ядрото вътрешен обвиващ слой.50 5. Лекарствена форма с конролирано освобождаване, съгласно претенция 4, характеризираща се с това, че е под формата на гранули с диаметър на частиците в граници от 500 до 2500рт.
- 6. Лекарствена форма с контролирано освобождаване, съгласно претенции от 1 до 5, характеризираща се с това, че водоразтворимото ядро и външният обвиващ слой съдържат дилтиазем хидрохлорид.
- 7. Метод за получаване на лекарствена форма с контролирано освобождаване, характеризиращ се с това, че включва следните етапи:а) покриване на водоразтворимо ядро, съдържащо дилтиазем или дилтиазем хидрохлорид, с вътрешен обвиващ слой, съдържащ етилцелулоза и хидрофобно вещество, избрано от групата на талк, магнезиев стеарат, калциев стеарат, титанов оксид, калциев карбонат преципитат, цинков оксид и колоиден силиций, като количественото съотношение на етилцелулозата спрямо хидрофобното вещество е в граници от 1:1 до 1:15 тегл.ч.; иб) върху продукта, получен в етап а) се нанася покритие от външен обвиващ слой, съдържащ дилтиазем или дилтиазем хидрохлорид.
- 8. Метод съгласно претенция 7, харак- теризиращ се с това, че върху гранулите, получени в етап (а), се нанася среден обвиващ слой, съдържащ само етилцелулоза или смес от етилцелулоза и водоразтворимо вещество, 5 избрано от захароза, лактоза, макрогол, манитол и сорбитол, като количественото съотношение на водоразтворимото вещество спрямо етилцелулозата е в граници 1:1 до 20:1 тегл.ч., преди да се нанесе външният обви10 ващ слой.
- 9. Метод съгласно претенции 7 или 8, характеризиращ се с това, че водоразтворимото ядро и външният обвиващ слой съдържат дилтиазем хидрохлорид.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28118987 | 1987-11-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG85941A BG85941A (bg) | 1993-12-24 |
| BG60638B1 true BG60638B1 (bg) | 1995-11-30 |
Family
ID=17635585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG85941A BG60638B1 (bg) | 1987-11-06 | 1988-11-03 | Лекарствена форма с контролирано освобождаване иметод за получаването й |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4963365A (bg) |
| EP (1) | EP0315414B1 (bg) |
| KR (1) | KR940002655B1 (bg) |
| CN (1) | CN1035099C (bg) |
| AT (1) | ATE68343T1 (bg) |
| AU (1) | AU610275B2 (bg) |
| BG (1) | BG60638B1 (bg) |
| CA (1) | CA1331565C (bg) |
| DE (1) | DE3865631D1 (bg) |
| DK (1) | DK175249B1 (bg) |
| ES (1) | ES2027013T3 (bg) |
| FI (1) | FI96273C (bg) |
| FR (1) | FR2622799B1 (bg) |
| GR (1) | GR3002915T3 (bg) |
| HK (1) | HK44593A (bg) |
| HU (1) | HU201468B (bg) |
| IE (1) | IE60785B1 (bg) |
| IL (1) | IL88083A (bg) |
| NO (1) | NO176233C (bg) |
| PH (1) | PH25905A (bg) |
| PT (1) | PT88945B (bg) |
| RU (1) | RU1816213C (bg) |
| SG (1) | SG15493G (bg) |
| ZA (1) | ZA888147B (bg) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5169642A (en) * | 1988-06-24 | 1992-12-08 | Abbott Laboratories | Sustained-release drug dosage units |
| US5268182A (en) * | 1988-06-24 | 1993-12-07 | Abbott Laboratories | Sustained-release drug dosage units of terazosin |
| DE59000232D1 (de) * | 1989-02-11 | 1992-09-10 | Bayer Ag | Arzneimittel mit kontrollierter wirkstoffabgabe. |
| US5258186A (en) * | 1989-03-10 | 1993-11-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug release controlling coating material for long acting formulations |
| KR0169115B1 (ko) * | 1989-03-22 | 1999-01-15 | 케이 티 팡 피터 | 부갑상선 고혈압성 인자 |
| US5886012A (en) * | 1989-03-22 | 1999-03-23 | Peter K. T. Pang | Method of treatment for disease associated with excessive PHF using combination therapy involving exogenous calcium and calcium channel blockers |
| US5122384A (en) * | 1989-05-05 | 1992-06-16 | Kv Pharmaceutical Company | Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance |
| US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
| JP2558396B2 (ja) * | 1990-06-28 | 1996-11-27 | 田辺製薬株式会社 | 放出制御型製剤 |
| US5286497A (en) * | 1991-05-20 | 1994-02-15 | Carderm Capital L.P. | Diltiazem formulation |
| ZA923474B (en) * | 1991-05-20 | 1993-01-27 | Marion Merrell Dow Inc | Diltiazem formulation |
| ES2073301T3 (es) * | 1991-05-20 | 1995-08-01 | Marion Laboratories Inc | Composicion multi-capa de liberacion controlada. |
| US5252337A (en) * | 1991-06-25 | 1993-10-12 | Eurand America, Inc. | Controlled release calcium channel blocker microcapsules |
| GB9117361D0 (en) * | 1991-08-12 | 1991-09-25 | Euro Celtique Sa | Oral dosage form |
| KR100221695B1 (ko) * | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
| US5492700A (en) * | 1991-11-26 | 1996-02-20 | Warner-Lambert Company | Process and composition for the development of controlled release gemfibrozil dosage form |
| PT571973E (pt) * | 1992-05-29 | 2000-05-31 | Nikken Chemicals Co Ltd | Comprimidos de valproato de sodio de libertacao retardada |
| DE4342091A1 (de) * | 1993-12-09 | 1995-06-14 | Asta Medica Ag | Erzeugnisse zur Anwendung von initial hohen Dosen von Cetrorelix und Herstellung einer Kombinationspackung zur Verwendung bei Therapie von Krankheiten |
| US5447729A (en) * | 1994-04-07 | 1995-09-05 | Pharmavene, Inc. | Multilamellar drug delivery systems |
| US5567441A (en) * | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
| US5830503A (en) * | 1996-06-21 | 1998-11-03 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Enteric coated diltiazem once-a-day formulation |
| WO1998010756A1 (fr) * | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Shionogi & Co., Ltd. | Preparation a liberation prolongee faisant appel au changement thermique et procede de fabrication |
| US6524620B2 (en) | 1998-07-20 | 2003-02-25 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture |
| KR100396171B1 (ko) * | 1998-08-10 | 2003-08-27 | 아사히 가세이 가부시키가이샤 | 염산 파수딜의 경구 서방성 제제 |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| US6635277B2 (en) | 2000-04-12 | 2003-10-21 | Wockhardt Limited | Composition for pulsatile delivery of diltiazem and process of manufacture |
| EP1385486A4 (en) * | 2001-04-18 | 2006-05-17 | Nostrum Pharmaceuticals Inc | NEW COATING OF SLOW RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
| US20040029959A1 (en) * | 2002-08-08 | 2004-02-12 | John Devane | Isosorbide mononitrate compositions and methods of their use |
| US9107804B2 (en) * | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
| US8802139B2 (en) | 2003-06-26 | 2014-08-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| CN1296046C (zh) * | 2003-12-23 | 2007-01-24 | 广州市医药工业研究所 | 盐酸地尔硫䓬控释胶囊剂及其制备方法 |
| US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| JP5649784B2 (ja) | 2006-02-07 | 2015-01-07 | エフ エム シー コーポレーションＦｍｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 組成物、基材を組成物でコーティングする方法、被覆基材、製品、フィルム、ペレット、タブレット及びカプセル |
| WO2007112581A1 (en) | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Isa Odidi | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| US9603809B2 (en) | 2011-03-23 | 2017-03-28 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US10292937B2 (en) * | 2011-03-23 | 2019-05-21 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9119809B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-09-01 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US10905652B2 (en) | 2011-03-23 | 2021-02-02 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9283214B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-03-15 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9498447B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-11-22 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US8927010B2 (en) * | 2011-03-23 | 2015-01-06 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US11241391B2 (en) | 2011-03-23 | 2022-02-08 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US8916588B2 (en) * | 2011-03-23 | 2014-12-23 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| EP2529731A1 (en) * | 2011-06-01 | 2012-12-05 | Nitto Denko Corporation | Particulate preparation and method for producing the same |
| FR2996418B1 (fr) * | 2012-10-09 | 2015-05-29 | Seppic Sa | Compositions alimentaires comprenant des capsules obtenues par coacervation ne mettant pas en œuvre de reticulant toxique |
| EP2919903B1 (en) | 2012-11-14 | 2020-07-22 | W.R. Grace & CO. - CONN. | Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB857550A (en) * | 1956-01-25 | 1960-12-29 | Lowey Hans | Improvements in or relating to the coating of shaped medical preparations |
| US2921883A (en) * | 1957-05-03 | 1960-01-19 | Smith Kline French Lab | Novel coating material for medicaments |
| US2928770A (en) * | 1958-11-28 | 1960-03-15 | Frank M Bardani | Sustained action pill |
| US3492397A (en) * | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
| IT1153487B (it) * | 1982-04-15 | 1987-01-14 | Prophin Lab Spa | Prodotti farmaceutici in forma-ritardo e procedimento per ottenerli |
| US4390406A (en) * | 1982-07-23 | 1983-06-28 | Allied Corporation | Replaceable outer junction double junction reference electrode |
| JPS604120A (ja) * | 1983-06-22 | 1985-01-10 | Shionogi & Co Ltd | 作用持続型ピナシジル製剤 |
| IE56999B1 (en) * | 1983-12-22 | 1992-03-11 | Elan Corp Plc | Pharmaceutical formulation |
| SE457505B (sv) * | 1984-01-10 | 1989-01-09 | Lejus Medical Ab | Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
| DE3403329A1 (de) * | 1984-02-01 | 1985-08-01 | Horst Dr. 4019 Monheim Zerbe | Pharmazeutisches produkt in form von pellets mit kontinuierlicher, verzoegerter wirkstoffabgabe |
| IT1206166B (it) * | 1984-07-26 | 1989-04-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Dispositivo per rilasciare una sostanza in un fluido di dissoluzione con cinetica di ordine zero e procedimento per la sua preparazione |
| US4851228A (en) * | 1984-06-20 | 1989-07-25 | Merck & Co., Inc. | Multiparticulate controlled porosity osmotic |
| US4600645A (en) * | 1985-01-31 | 1986-07-15 | Warner-Lambert Company | Process for treating dosage forms |
| JPS62103012A (ja) * | 1985-10-23 | 1987-05-13 | Eisai Co Ltd | 多重顆粒 |
| US4842867A (en) * | 1986-05-09 | 1989-06-27 | Alza Corporation | Pulsed drug delivery of doxylamine |
| US4795644A (en) * | 1987-08-03 | 1989-01-03 | Merck & Co., Inc. | Device for pH independent release of drugs through the Donnan-like influence of charged insoluble resins |
-
1988
- 1988-10-19 IL IL88083A patent/IL88083A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-10-26 IE IE324688A patent/IE60785B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-10-31 ZA ZA888147A patent/ZA888147B/xx unknown
- 1988-11-01 DE DE8888310271T patent/DE3865631D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-01 AT AT88310271T patent/ATE68343T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-01 ES ES198888310271T patent/ES2027013T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-01 EP EP88310271A patent/EP0315414B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-03 BG BG85941A patent/BG60638B1/bg unknown
- 1988-11-03 CA CA000582132A patent/CA1331565C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 PH PH3772A patent/PH25905A/en unknown
- 1988-11-04 HU HU885710A patent/HU201468B/hu unknown
- 1988-11-04 NO NO884947A patent/NO176233C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 PT PT88945A patent/PT88945B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 FR FR888814466A patent/FR2622799B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 FI FI885101A patent/FI96273C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 AU AU24727/88A patent/AU610275B2/en not_active Expired
- 1988-11-04 DK DK198806180A patent/DK175249B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 US US07/267,085 patent/US4963365A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 RU SU884356826A patent/RU1816213C/ru active
- 1988-11-05 KR KR1019880014528A patent/KR940002655B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-11-05 CN CN88107687A patent/CN1035099C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-17 GR GR91401439T patent/GR3002915T3/el unknown
-
1993
- 1993-02-11 SG SG154/93A patent/SG15493G/en unknown
- 1993-05-06 HK HK445/93A patent/HK44593A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG60638B1 (bg) | Лекарствена форма с контролирано освобождаване иметод за получаването й | |
| US4806361A (en) | Medicaments in sustained release unit dose form | |
| EP0642335B1 (en) | Controlled release preparation containing a salt of morphine | |
| JP2009527554A (ja) | コハク酸メトプロロールｅ．ｒ．の錠剤およびその調製方法 | |
| US5622716A (en) | Process for preparing a retard product containing diltiazem for a single daily administration | |
| EP1154762B1 (en) | Pharmaceutical capsule compositions containing loratadine and pseudoephedrine | |
| JPH07552B2 (ja) | 持効性製剤 | |
| KR0133531B1 (ko) | 액체 약제 제형용 서방성 치료 시스템 | |
| US20020172727A1 (en) | Multiparticulate formulations of lithium salts for oral administration suitable for once-a-day administration | |
| ZA200505180B (en) | Process for manufacturing sustained release microbeads containing venlafaxine HCI | |
| JPH0328404B2 (bg) | ||
| US20040092480A1 (en) | Medicinal composition | |
| JPH04103525A (ja) | 難水溶性薬物の持続性製剤化方法 | |
| KR890003331B1 (ko) | 디클로페낙 소디움의 마이크로캡슐화 방법 |