PT88945B

PT88945B - Processo para a preparacao de formas de dosagem farmaceuticas de libertacao controlada contendo um antagonista do calcio, tal como cloridrato de diltiazem

Info

Publication number: PT88945B
Application number: PT88945A
Authority: PT
Inventors: Masayoshi Samejima; Kazuo Noda; Masao Kobayashi; Shigeyuki Ishikawa
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1987-11-06
Filing date: 1988-11-04
Publication date: 1993-05-31
Also published as: DK175249B1; RU1816213C; NO176233B; DK618088D0; FI96273B; NO176233C; HK44593A; IE883246L; FI885101A0; CA1331565C; ES2027013T3; PT88945A; FR2622799B1; BG60638B1; CN1033007A; BG85941A; DE3865631D1; DK618088A; PH25905A; IE60785B1

Description

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PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE FORMAS DE DOSAGEM FARMACÊUTICAS, DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA, CONTENDO UM ANTAGONISTA DO CÁLCIO, TAL COMO CLORIDRATO DE DILTIAZEM

Requerente

TANABE SEIYAKU CO., LIMITED, japonesa, industrial, com sede no n2. 21, Dosho-machi 3-chome, Higashi-ku, Osaka-shi, Osaka-fu, Japão.

A presente invenção diz respeito a formas de dosagem farmacêuticas de libertação controlada e ao processo para a sua preparação.

São já conhecidas da especialidade várias técnicas para a libertação de medicamentos ao longo de um intervalo de tempo. Por exemplo, a patente de invenção europeia n2. 149920 descreve uma composição farmacêutica de absorção controlada que compreende aglomerados constituídos por (i) um núcleo de diltiazem em associação com um ácido orgânico e um lubrificante e (ii) uma membrana exterior que permite a libertação da diltiazem em um meio aquoso. Além disso, prepara-se uma forma de dosagem de pinacidil mediante as fases de revestimento de um núcleo que contém pinacidil com um polímero entero-solúvel tal como um copolimero de ácido metacrílico e de metacrilato de metilo, depois do que se aplica a camada de revestimento que contém pinacidil sobre a superfície do núcleo revestido como se referiu antes £vidé Chemical Abstract. 102, 172661g (1 985), publicação da patente invenção japonesa (não examinada) n2. 41 20/1 985].

Um objecto da presente invenção é proporcionar uma forma de dosagem de libertação controlada que permita contro-

lar a libertação de um medicamento, isto é, obter um nível sanguíneo do medicamento terapeuticamente eficaz imediatamente apos a respectiva administraçao oral e ao mesmo tempo manter esse nível sanguíneo eficaz durante um longo período. Um outro objecto da invenção é proporcionar um processo para a preparaçao de formas de dosagem controlada me diante técnicas mais simples, do que as utilizadas em outros métodos conhecidos. Nomeadamente, de acordo com a pr£ sente invenção, proporciona-se uma forma de dosagem farmacêutica de libertação controlada que consiste essencialmen te em um núcleo contendo um medicamento, uma camada de revestimento interna constituída por etilcelulose e uma subs. tância hidrófoba e uma camada de revestimento exterior que contém um medicamento.

Na preparação da referida forma de dosagem de libertação controlada, pode utilizar-se como núcleos contendo um medicamento, um composto activo do ponto de vista farmacêutico ou uma mistura de um composto activo do ponto de vis ta farmacêutico e excipientes tais como diluentes, agregantes ou agentes lubrificantes anti-agregantes. Os núcleos são de preferência utilizados sob a forma de grânulos ou de grânulos finos com diâmetros compreendidos entre 300 ^ím e 2000 /im, em especial entre 500 ^nm e 850 pm. Embora se tenham utilizado nú cleos hidrófobos em certos métodos conhecidos para retardar a libertação do medicamento por formas de dosagem, os núcleos da presente invenção não são necessariamente hidráfobos, podendo utilizar-se tanto núcleos solúveis na água como núcleos insolúveis na água. Deste modo, pode utilizar-se para a preparação dos núcleos da presente invenção uma grande variedade de excipientes incluindo diluentes, agregantes, agentes lubrificantes ou anti-agregantes, os quais são convencionalmente utilizados neste campo. Os diluentes que podem ser utilizados na presente invenção incluem, por exemplo, sacaridos tais como sacarose, lactose ou manitol, amido, celulose cristalina, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, lactato de cálcio e dextrose. Os agregantes incluem, por exemplo, τ

álcool polivinílico, ácido poliacrilico, ácido polimetacrílico, polivinilpirrolidona, glucose, sacarose, lactose, mal. tose, sorbitol, manitol, hidroxietilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, macrogois, goma arábi ca, gelatina, agar e amido. Além disso, utiliza-se de pref£ rêneia como agentes lubrificantes ou anti-agregantes, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, sílica coloidal, ácido esteárico, ceras, óleo hidrogenado, polietilenoglicois, benzoato de sódio, laurilsulfato de sódio e laurilsulfato de magnésio.

Os núcleos contendo um medicamento, de acordo com a presente invenção, podem ser facilmente preparados de acor do com técnicas convencionais. Por exemplo, os referidos núcleos contendo medicamento podem ser preparados misturando um medicamento com um excipiente ou excipientes apropriados (isto é, diluentes, agregantes, lubrificantes, etc.) e em se. guida granulando a mistura pelo método de granulação extrusi^ va em fase húmida» granulação rotativa ou granulação em leito fluidizado, tal como se descreve em Remingto^s Pharmaceutical Sciences, Mark Publishing Gompany, 17th Edition, 1985, páginas 1603 a 1632. Em alternativa, os núcleos contendo medicamento podem ser preparados de acordo com o método de gra nulaçao rotativa ou revestimento em autoclave ou revestimento em leito fluidizado, tal como se descreve em Remington* s Pharmacêutical Sciences, 17th Edition, páginas 1633 a 1643. Por exemplo, pulveriza-se sobre a superfície das partículas de um veículo inerte, uma solução de um agregante em um dissolvente (por exemplo, água, um alcanol inferior tal como me tanol, etanol, propanol, isopropanol ou butanol, uma alcanona inferior tal como, acetona, metiletilcetona, clorofórmio, diclorometano, dicloroetano ou uma sua mistura) e durante a referida pulverização adiciona-se gradualmente uma mistura de um medicamento e de um excipiente ou de excipientes tais como, diluentes ou lubrificantes, obtendo-se assim facilmente os núcleos contendo medicamento. No último caso, quaisquer partículas de diâmetros compreendidos entre 300 /im e 1500^ constituídas por sacarose, lactose, amido, celulose cristali- 4 1

na ou outros materiais inertes podem ser utilizadas como partículas de veículo inerte. Entre os componentes da camada de revestimento interna a formar sobre a superfície dos núcleos contendo medicamento, a etilcelulose deverá de preferência ser etilcelulose insolúvel na água e deverá ter um teor de grupos etoxi compreendido entre cerca de 40 e 55%» de preferência entre 43 e 51% e uma viscosidade compreendida entre cerca de 4 e 350 cP (determinada em uma solução a 5% p/p de tolueno em etanol na proporção de 4:1, â temperatura de 25°C.).

Por outro lado, pode utilizar-se como substância hidrófoba um grande número de produtos insolúveis na água e que se misturam facilmente com etilcelulose. Como exemplos de substâncias hidráfobas podem referir-se, talco, estearato de metais alcalino-terrosos, tais como estearato de magné sio ou estearato de cálcio, oxido de titânio, carbonato de cálcio precipitado, óxido de zinco, sílica coloidal e similares. Entre estes, são preferidos o talco e os estearatos de metais alcalino-terrosos, dando-se maior preferência ao talco no âmbito da presente invenção. Estas substâncias hidrófobas estão de preferência sob a forma de partículas finas com diâmetros compreendidos entre 0,1 jum e 100/im, de preferência entre 0,1 /im e 20/im. Para a preparação da camada de revestimento interna, a relação quantitativa de etilcelulose e de substância hidrófoba está de preferência compreendida entre cerca de 1:1 e cerca de 1:15 (em peso), de preferência entre cerca de 1:2 e 1:4 (em peso).

A camada de revestimento interna pode ser formada sobre a superfície dos núcleos contendo medicamento mediante um método de revestimento convencional tal como, por exemplo, o método de revestimento em leito fluidizado ou o método de revestimento em autoclave, tal como se referiu antes. A mistura de etilcelulose e de substância, hidrófoba a pulverizar sobre os núcleos contendo medicamento pode ser utilizada, quer sob a forma de uma solução, quer de uma suspensão. A água, um alcanoi inferior e uma alcanona inferior referidos antes, o clorofórmio diclorometano, dicloroetano ou uma sua mistura são apropriados como dissolventes para a solução ou suspensão de revestimento. A referida solução ou sus pensão de revestimento deverá, de preferência, conter entre cerca de 0,1 e 50% e, de preferência, entre 0,1 e 50% em peso, especialmente entre 5 e 50%, e com maior preferência entre 5 e 20% em peso dos produtos de revestimento (ou seja, etilcelulose e a substância hidrófoba).

Embora a relação de revestimento preferida [(peso de etilcelulose + substância hidrófoba/peso de núcleo contendo medicamento)x 100] varie em função do tipo e do teor de medicamentos, diluentes, agregantes, agentes lubrifí cantes ou anti-agregantes a incorporar no núcleo, ou da velo cidade de libertação pretendida, a referida relação de reves. timento está usualmente compreendida entre cerca de 5 θ 50%, de preferência entre cerca de 5 θ 40% e com maior preferência entre cerca de 10 e 50%.

Com o objectivo de aumentar o rigor do conirolo da velocidade de libertação de um medicamento pode eventualmente depositar-se sob a superfície da camada de revestimento inter na, uma camada de revestimento média constituída por etilcelu lose isolada ou etilcelulose e uma substância solúvel na água, antes da deposição da camada de revestimento exterior.

A quantidade de etilcelulose apropriada para utilizar como ca madas de revestimento médias está compreendida entre cerca de 0,1 e 10%, de preferência entre cerca de 1 e 5% em peso, da quantidade de núcleo revestido com a camada de revestimento interna. Como exemplos de substâncias solúveis na água apropriadas para este fim, referem-se a sacarose, lactose, macrogois, manitol e sorbitol. Por outro lado, a etilcelulose refe rida antes é de preferência utilizada para a camada de revestimento média. No caso de se utilizar uma substância solúvel em água juntamente com etilcelulose, prefere-se uma relação quantitativa de substância solúvel na água e de etilcelulose compreendida entre 1:1 e 20:1 (em peso). A deposição da camada de revestimento média pode ser efectuada do mesmo modo que

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a deposição da camada de revestimento interna, por exemplo, mediante métodos de revestimento em leito fluidizado ou reves. timento em autoclave. Nomeadamente, a referida camada de revestimento média pode ser facilmente obtida pulverizando a superfície da camada de revestimento interna com uma solução de etilcelulose ou uma solução de etilcelulose e uma substãn cia solúvel em água em um dissolvente (por exemplo, um alcanol inferior, água ou uma sua mistura). Em alternativa, quan do se utiliza como camada de revestimento média uma mistura de etilcelulose e de substância solúvel em água, o referido revestimento pode ser também efectuado mediante pulverização simultânea de uma solução de etilcelulose e de uma solução de substância solúvel era água.

Como camada de revestimento exterior, podem utilizar-se um medicamento isolado ou uma sua mistura com um exci piente ou excipientes apropriados, tais como, diluentes, agregantes, agentes lubrificantes e/ou anti-agregantes. Quais quer diluentes, agregantes, agentes lubrificantes ou anti-agregantes referidos antes podem ser utilizados. A quantidade de medicamento a incorporar na camada de revestimento exte rior pode ser ajustada, dependendo do nível plasmático inicial pretendido para o medicamento. Contudo, em geral, a rela ção apropriada entre as quantidades de medicamento no núcleo e de medicamento na camada de revestimento exterior está compreendida entre cerca de 1:1 e cerca de 20:1 (em peso).

A camada de revestimento exterior pode ser preparada por uma técnica convencional, por exemplo, pulverizando uma solução de revestimento do medicamento ou uma solução de revestimento contendo medicamento e excipiente (s) de acordo com o método de revestimento em leito fluidizado ou de reve.s timento em autoclave referidos antes. Em alternativa, o referido revestimento pode ser efectuado por pulverização simultâ nea de uma solução do medicamento (ou uma solução contendo o medicamento e um agente lubrificante e/ou anti-agregante) e da solução de um agregante. De preferência, utilizam-se como dissolvente um alcanol inferior, uma alcanona inferior, cloro

fórmio, diclorometano, dicloroetano ou uma sua mistura. Os grânulos que constituem a forma de dosagem de libertação controlada, preparados de acordo com a presente invenção, tem diâmetros de preferencia compreendidos entre .cerca de 500 /im e 2500 yum, esp ecialmente entre 700 /im e 2000 jum.

A forma de dosagem, de acordo com a presente invenção, assim obtida pode ser, eventuaímente, ainda revesti da com, por exemplo, sacarose, lactose, estearato de magnésio, ceras, talco ou uma sua mistura, mediante uma técnica convencional.

Quando se administra por via oral a forma de dosagem de libertação controlada de acordo com a presente invenção, tendo uma estrutura em várias camadas, a um animal de sangue quente tal como, seres humanos, o medicamento incorporado nas camadas de revestimento exteriores é rapidamen te libertado destas. Por outro lado, a velocidade de liberta ção e dissolução dc medicamento incorporado nos núcleos é controlada devido â camada de revestimento interna que rodeia o núcleo, a qual retarda a penetração ou difusão do suco gástrico nos núcleos e a libertação do medicamento através da camada. Em especial, a forma de dosagem da presente invenção é caracterizada pelo facto de a substância hidrofoba utilizada para formar a camada de.revestimento interna uniforme estar embebida numa matriz de etilcelulose e melhorar a impermeabilidade da etilcelulose para proporcionar permeabilidade à água na camada de revestimento interna. Além disso, a referida estrutura da camada de revestimento interna permanece in tacta quando o suco gástrico penetra nos núcleos através das camadas de revestimento e, deste modo, serve para libertar o medicamento gradualmente, a uma velocidade constante. Assim, a forma de dosagem da presente invenção, quando administrada, proporciona ura rápido aumento da concentração sanguínea do me dicamento e ao mesmo tempo, mantém o alto nível da concentração sanguínea do medicamento durante um longo período devido à libertação rápida do medicamento pela camada de revestimento exterior e também devido à libertação controlada e sustida do medicamento pelo núcleo.

A forma de dosagem farmacêutica de libertação controlada, de acordo com a presente invenção, pode ser apli cada a uma grande variedade de fármacos, medicamentos ou com postos activos sob o ponto de vista terapêutico. Os fármacos, medicamentos ou compostos activos sob o ponto de vista farma cêutico, aos quais, a forma de dosagem da presente invenção pode ser aplicada compreendem, por exemplo, antagonistas de cálcio tais como, cloridrato de diltiazem cloridrato de vera pamil, nicardipina, nitrendipina ou nimodipina; antiasmáticos tais como, teofilina ou trimetoquinol; vitaminas' solúveis em água; antibióticos; agentes anti-tumor; agentes antipiréticos, analgésicos, agentes redutores do teor de açúcar no sangue, etc....

Além disso, a forma de dosagem de acordo com a pre sente invenção apresenta uma excelente biodisponibilidade do medicamento e é muito eficaz para reduzir a variação do nível sanguíneo do medicamento, ou seja para minimizar a variação entre as respectivas concentrações máxima e mínima. Deste modo, mesmo quando o nível sanguíneo terapeuticamente eficaz mí nimo, de um medicamento, for próximo do seu nível sanguíneo de toxicidade, a forma de dosagem da presente invenção pode ser utilizada para exercer um efeito terapêutico desse medica mento, mantendo ao mesmo tempo o respectivo nível sanguíneo inferior ao nível tóxico.

Além disso, de acordo com a presente invenção, pode preparar-se uma forma de dosagem de libertação controlada ten do um teor uniforme do medicamento, de um modo simples e utilizando aparelhagem convencional. Por outro lado, a forma de dosagem de acordo com a presente invenção, apresenta também a vantagem de a velocidade de libertação do medicamento pelo nú cleo poder ser facilmente controlada modificando a relação en tre as quantidades de etilcelulose e de substancia hidrófoba a utilizar nas camadas de revestimento interna ou alterando a relação de revestimento das camadas de revestimento internas

- 9 Exemplo 1 (grânulos) (1) Núcleo contendo medicamento (Ingredientes) (% em peso)

Partícula de transporte inerte 17,5

Cloridrato de diltiazem 69,7

Polivinilpirrolidona 7,0

Talco 5,8

Total 100,0

Num granulador de fluidização centrífugo (Freund Industry Co., a seguir referido como granulador CF) faz-se rolar 800 g de partículas de transporte inerte (graos de sa carose de 20 a 24 malhas, nome comercial: Non-pareil fabricado por Freund Industry Co.). Gradualmente espalha-se uma mistura de '3200 g de cloridrato de diltiazem e 267 g de talco sobre as partículas de transporte inerte, ao mesmo tempo que se pulveriza com 3520 g de uma solução de polivinilpirrolidona e etanol a 80% (teor de polivinilpirrolidona: 320 g) a um caudal de 15 ml/minuto.

Secam-se com ar, à temperatura de 50°C, os produtos assim obtidos, depois do que se peneiram, obtendo-se cerca de 4400 g de núcleos contendo medicamento com um tamanho de partículas compreendidos entre 10 e 20 malhas.

(2) Camada de revestimento interna (Ingredientes) (% em peso)

Núcleo contendo medicamento obtido no parágrafo (1) 87,0

Etilcelulose 2,6

Talco 10,4

Total

100,0

Fazem-se rolar num granulador CF, 4388 g de núcleos contendo medicamento obtidos no parágrafo (1). Pulveriza-se sobre os núcleos, a um caudal de cerca de 30 ml/minuto uma solução de 133,2 g de etilcelulose [teor de grupos etoxi: 48 a 49,5%, viscosidade (determinàda â temperatura de 25°C, em relação a uma solução de tolueno e etanol (4:1): 9 a 11 cP] e 525,6 g de talco em 2530 g de etanol a 80%. Depois do revestimento secam-se os produtos com ar à temperatura de 50°C, depois do que se peneiram, obtendo-se deste modo 5000 g de grânulos com tamanhos com preendidos entre 10 e 20 malhas.

(3) Camada de revestimento media (Ingredientes) (% em peso)

Grânulos obtidos no parágrafo (2) 87,4

Etilcelulose 1,5

Sacarose 11,1

Total 100,0

Fa2-se rolar num granulador CF, 4907 g de grânulos obtidos no parágrafo (2). Pulveriza-se sobre os grânulos com um caudal de cerca de 30 ml/minuto, uma solução de 77 g de etilcelulose [o teor de grupos etoxi e a viscosidade são os mesmos que se definiram no parágrafo (2)] e 626,5 g de sacarose em 1463 g de etanol a 60%. Depois do revestimento, secam-se os produtos com ar à temperatura de 50°C, depois do que se peneiram, obtendo-se cerca de 5500 g de grânulos com tamanhos de partículas compreendidos entre 10 e 20 malhas.

- 11 (4) Camada de revestimento exterior (Ingredientes)

Grânulos obtidos no parágrafo (3)

Cloridrato de diltiazem (% em peso) • 91,5

8,5 (Ingredientes)

Grânulos obtidos no parágrafo (4) Sacarose

Talco

Total 100,0

Faz-se rolar num granulador CF, 5450,2 g dos grânulos obtidos no parágrafo (3). A um caudal de 20 ml/minuto, pulverizam-se os grânulos com uma solução de 510 g de cloridrato de diltiazem em 2040 g de etanol a 60%. Depois do revestimento, secam-se os produtos com ar â temperatura de 50°C, depois do que se peneiram, obtendo-se assim cerca de 5θ5Ο g de grânulos com um tamanho de partículas compreendido entre 10 e 20 malhas.

(5) Camada de revestimento superficial (% em peso) 92,3 7,1 0,6

Total 100,0

Faz-se rolar num granulador CF, 5837,5 g dos grânulos obtidos no parágrafo (4). A um caudal de cerca de 25 ml/minuto, pulveriza-se os grânulos com uma suspensão de 450 g de sacarose e 40 g de talco em 460 g de etanol a 25%. Depois do revestimento secam-se os produtos com ar â temperatura de 50°C, depois do que se peneiram, obtendo-se cerca de 6200 g de grânulos com tamanhos de partículas compreendidos entre 10 e 20 malhas.

- 12 Exemplo 2 (grânulos) (1) Camada de revestimento média (Ingredientes)

Grânulos obtidos no exemplo l-(2)

Etilcelulose

Total

(%.em peso) 98,3

1,7

100,0

A 4907 g dos grânulos obtidos no exemplo l-(2) apli ca-se uma solução de 84 g de etilcelulose [o teor de grupos etoxi e a viscosidade são os mesmos que se definiram no exemplo 1-(2)] em 1600 g de etanol a 80%, do mesmo modo que se descreveu no exemplo 1-(3), obtendo-se deste modo cerca de 4900 g de grânulos com tamanhos de partículas compreendidos entre 10 e 20 malhas.

(2) Camada de revestimento exterior (Ingredientes) (% em peso)

Grânulos obtidos no parágrafo (1) 89,8

Etilcelulose 0,7

Cloridrato de diltiazem 9,5

Total 100,0

Faz-se rolar num granulador CF, 4891,2 g dos grânulos obtidos no parágrafo (1). A um caudal de cerca de 25 ml/ /minuto, pulverizam-se os grânulos com uma solução de 514,5 g de cloridrato de diltiazem e 41,2 g de etilcelulose [o teor de grupos etoxi e a viscosidade são os mesmos que se definiram no exemplo 1-(2)] em 3080 g de etanol a 70%. Depois do revestimen to, secam-se os produtos com ar â temperatura de 50°C, depois do que se peneiram, obtendo-se deste modo cerca de 5300 g de grânulos com tamanhos de partículas compreendidos entre 10 e

- 13 20 malhas.

(3) Camada de revestimento superficial (Ingredientes) (% em peso)

Grânulos obtidos no parágrafo (2) 83,6

Sacarose 13,8

Talco 2,6

Total 100,0

Camada de revestimento exterior (Ingredientes)

Grânulos obtidos no exemplo 2-(l) Cloridrato de diltiazem

Sacarose

A 5288 g dos grânulos obtidos no parágrafo (2), aplica-se 875,8 g de sacarose, 880 g de etanol a 25% e 163,2 g de talco, do mesmo modo que se descreveu no exemplo l-(5), obtendo-se assim cerca de 6200 g de grânulos com tamanhos de partículas compreendidos entre 10 e 20 malhas.

Exemplo 3 (grânulos) (% em peso) 87,7 6,1 6,2

Total 100,0

Faz-se rolar num granulador CF, 4980 g dos grânulos obtidos no exemplo 2-(l). Gradualmente, adiciona-se 349 g de cloridrato de diltiazem ao mesmo tempo que com um caudal de cerca de 20 ml/minuto, se pulverizam os grânulos com uma solu ção de 349 g de sacarose em etanol a 25%. Depois do revestimento, secam-se os produtos com ar à temperatura de 50°C, depois do que se peneiram, obtendo-se assim cerca de 5450 g de grânulos com tamanhos de partículas compreendidos entre 10 e

- 14 20 malhas.

Exemplo L (grânulos) (1) Camada de revestimento interna (Ingredientes)

Núcleo contendo medicamento obtido no exemplo l-(l)

Etilcelulose

Talco

(% em peso)

77,0

11,5

Total 100,0

A 4388 g de núcleos contendo o medicamento obtidos no exemplo 1-(1) aplica-se 656,8 g de etilcelulose [o teor de grupos etoxi e a viscosidade são os mesmos que se definiram no exemplo 1-(2)], 658,8 g de talco e 6000 g de etanol a 80%, do mesmo modo que se descreveu no exemplo 1-(2), obtendo-se assim cerca de 5600 g de grânulos com tamanhos de partículas .compreendidos entre 10 e 20 malhas.

(2) Camada de revestimento exterior (Ingredientes) (% em peso)

Grânulos obtidos no parágrafo (1) 94,1

Cloridrato de diltiazem 5,9

Total 100,0

Num granulador CF, faz-se rolar 5547 g de grânulos obtidos no parágrafo (1). A um caudal de cerca de 30 ml/minu to, pulverizam-se os grânulos com uma solução de 350 g de cloridrato de diltiazem em 1400 g de etanol a 25%. Depois do revestimento, secam-se os produtos com ar â temperatura de 50°C, depois do que se peneiram, obtendo-se assim cerca de 5780 g de grânulos com tamanhos de partículas compreendidos

- 15 entre 10 e 20 malhas.

(3) Camada de revestimento superficial (Ingredientes)

Grânulos obtidos no parágrafo (2) Sacarose

Talco

(% em peso) 92,1 7,4 0,5

Total 100,0

A 5712 g de grânulos obtidos no parágrafo (2) aplica-se 459 g de sacarose, 34 g de talco e 60 g de etanol a 25%, do mesmo modo que se descreveu no exemplo l-(5), obtendo-se assim cerca de 6000 g de grânulos com tamanhos de partículas compreendidos entre 10 e 20 malhas.

Exemplos 5 a 7 (grânulos)

Sobre 4388 g dos núcleos contendo medicamento obti dos no exemplo l-(l) formam-se sucessivamente a camada de re vestimento interna, a camada de revestimento exterior e a ca mada de revestimento superficial, do mesmo modo que se descre veu no exemplo 4, com a diferença de que se utilizam os ingre. dientes indicados no Quadro 1 a seguir, para fazer a camada de revestimento interna- Obtem-se, respectivamente, cerca de 6000 g de grânulos com tamanhos de partículas compreendidos entre 10 e 20 malhas.

- 16 QUADRO 1

	Ingredientes da camada de revestimento interna (% em peso)
Exemplos nos.	Núcleos contendo medicamento obtidos no Exemplo l-(l)	Etilce- lulose*	Talco	Total
5	77,0	7,6	15,4	100,0
6	77,0	4,6	18,4	100,0
7	77,0	1,4	21,6	100, 0

x : . O teor de grupos etoxi e a viscosidade são os mesmos que se definiram no Exemplo l-(2).

Exemplos 8 a 11 (grânulos) (1) Camada de revestimento interna

Aplica-se a camada de revestimento interna a 4388 g de núcleos contendo medicamento obtidos no exemplo 1-(1), do mesmo modo que se descreveu no exemplo 1-(2), com a diferença de que se utilizam os ingredientes indicados no Quadro 2 a S£ guir, para preparar a camada de revestimento interior. Obtem-se grânulos com tamanhos de partículas compreendidos entre 10 e 20 malhas.

- 17 QUADRO 2

	Ingredientes da camada de revestimento interna (% em peso)
Exemplos nos..	Núcleos contendo medica mento obtidos no Exemplo 1-(1)	Etilce- lulose-*	Talco	Total
8-(l)	90,9	1,5	7,6	100,0
9-(l)	83,3	2,8	13,6	100,0
10-(1)	76,9	5,9	19,2	100, 0
ll-(l)	71,4	4,8	23,8	100,0

X : O teor de grupos etoxi e a viscosidade são os mesmos que se definiram no Exemplo l-(2).

(2) Camada de revestimento exterior

Tratam-se grânulos obtidos no parágrafo (1) e cloridrato de diltiazem do mesmo modo que se descreveu no exemplo 4-(2), com a diferença de se utilizarem os ingredientes indicados no Quadro 3 para a camada de revestimento exterior. Obtêm-se grânulos com tamanhos de partículas compreendidos en tre 10 e 20 malhas. As produções dos grânulos são indicadas no Quadro 3.

- 18 QUADRO 5

	Ingredientes (% em peso)	Produjão de grânulos (g)
Exemplos nos.	Grânulos obti dos no paragrafo (1)	Cloridra to de diltiazem	Total
8-(2)	95,1	6,9	100,0	ca. 4900
9-(2)	95,6	6,4	100,0	ca. 5200
10-(2)	94,1	5,9	100,0	ca. 5750
11-(2)	94,5	5,5	100,0	ca. 6200

Exemplos 12 a 15 (grânulos) (1) Camada de revestimento interna

Aplica-se a camada de revestimento interna a 4388 g de núcleos contendo medicamento obtidos no exemplo 1-(1), do mesmo modo que se descreveu no exemplo l-(2), com a diferença de se utilizar estearato de magnésio em uma quantidade indicada no Quadro 4 a seguir, em vez de talco.

- 19 QUADRO U

	Ingredientes da camada de revestimento interna (% em peso)
Exemplos nos.	Núcleos contendo me dicamento obtidos no Exemplo 1-(1)	Etilce- lulose*	Esteara to de magnésio	Total
12-(1)	90,9	1,9	7,2	100,0
13-(1)	83,3	3,4	13,3	100, 0

x : O teor de grupos ésoxi e a viscosidade sao os defini dos no Exemplo l-(2)

(2) Camada de revestimento exterior

Tratam-se grânulos obtidos no parágrafo (1) e cloridrato de diltiazem do mesmo modo que se descreveu no exemplo 4-(2). Obtem-se grânulos com tamanhos de partículas compreendidos entre 10 e 20 malhas. A quantidade de ingrediente utilizada e as produções de grânulos sao as indicadas no Quadro 5·

- 20 V

-ϊ

QUADRO 5

	Ingredientes (% em peso)	Produção de granu los (g)
Exemplos nos.	Grânulos obti dos no parágrafo (1)	Cloridra to de diltiazem	Total
12-(2)	93,6	6,4	100,0	ca. 5200
13-(2)	94,1	5,9	100,0	ca. 5700

Exemplo 14 (cápsulas)

Enchem-se cápsulas duras n². 3 com grânulos obtidos no exemplo 1 para se obter cápsulas contendo 100 mg de cloridrato de diltiazem cada uma.

Exemplo 15 (cápsulas)

Enchem-se cápsulas duras n². 5 com grânulos obtidos no exemplo 2 para se obter cápsulas contendo 100 mg de cloridrato’ de diltiazem cada uma.

- 21 Exemplo 16 (grânulos) (1) Núcleo contendo medicamento (Ingredientes) (% em peso)

Partículas de transporte inerte 28,0

Teofilina 56,0

Sacarose 16,0

Total ‘ . 100,0

Rolam-se num granulador CF, 1400 g de partículas de transporte inerte (grãos de sacarose de 20 a 40 malhas, designação comercial: ’’Νοη-pareil, fabricado por Freund In dustry Co.). Espalha-se gradualmente sobre os grãos 2800 g de teofilina, ao mesmo tempo que se pulveriza com 3200 ml de uma solução aquosa de sacarose a 25% com um caudal de 15 ml/minuto, secam-se os produtos assim obtidos com ar à tem peratura de 50°C, depois do que se peneiram, obtendo-se assim cerca de 4400 g de grânulos com tamanhos de partículas compreendidos entre 10 e 20 malhas.

(2) Camada de revestimento interna (Ingredientes) (% em peso)

Núcleos contendo medicamento obti. dos no parágrafo (1) 84,4

Etilcelulose 2,6

Talco 13,0

Total

100, 0

- 22 Num granulador CF, rolam-se 4220 g de núcleos contendo medicamento obtidos no parágrafo (1). A um caudal de cerca de 30 ml/minuto, pulverizam-se os grãos com uma solução de 130,0 g de etilcelulose [o teor de grupos etoxi e a viscosidade são os mesmos que se definiram no exemplo 1-(2)] e 650,0 g de talco em 2530 g de etanol a 80%. Depois do revestimento secam-se os produtos com ar â temperatura de 50°C, depois do que se peneiram, obtendo-se assim cerca de 4950 g de grânulos com tamanhos de partículas compreendidos entre 10 e 20 malhas.

(3) Camada de revestimento exterior (Ingredientes)

Grânulos obtidos no parágrafo (2) Teofilina

Sacarose (% em peso) 74,0

17,5 8,5

Total 100,0

Num granulador CF, rolam-se 4800 g de grânulos obtidos no parágrafo (2). Espalha-se gradualmente 1135 g de teofilina, ao mesmo tempo que se pulverizam os grânulos com 920 ml de uma solução aquosa de sacarose a 60%, a um caudal de cerca de 20 ml/minuto. Secam-se os produtos assim obtidos com ar â temperatura de 50°C, depois do que se peneiram, obten do-se assim cerca de 6400 g de grânulos com tamanhos de partículas compreendidos entre 10 e 20 malhas.

- 23 * *♦ ·*

Exemplo 17 (grânulos) (1) Camada de revestimento interna (Ingredientes) (% em peso)

Núcleos contendo medicamento obtidos no exemplo 16-(1) 84,4

Etilcelulose 1,7

Talco 13,9

Total 100,0

Tratam-se 4220 g de núcleos contendo medicamento obtidos no exemplo 16-(1), 85,0 g de etilcelulose, 695,0 g de talco e 600 g de etanol a 30%, do mesmo modo que se descreveu no exemplo 16-(2), obtendo-se assim cerca de A900 g de grânulos com tamanhos de partículas compreendidos entre 10 e 20 malhas.

(2) Camada de revestimento exterior (Ingredientes)

Grânulos obtidos no parágrafo (1) Teofilina

Sacarose (% em peso) 74,0 ’ 17,5 8,5

Total 100,0

Tratam-se 4800 g de grânulos obtidos nó parágrafo (1) e 1135 g de teofilina do mesmo modo que se descreveu no exemplo 16-(3), obtendo-se assim cerca de 5400 g de grânulos com tamanhos de partículas compreendidos entre 10 e 20 malhas

- 24 Exemplos 18 a 22 (grânulos)

Forma-se sucessivaraente a camada de revestimento interna, a camada de revestimento externa e a camada superfi. ciai sobre núcleos contendo medicamento obtidos no exemplo 1-(1), do mesmo modo que se descreveu no exemplo l-(2) - (5), com a diferença de que se utiliza uma substância hidrófoba indicada no Quadro 6 para a camada de revestimento interna, em vez de talco.

Obtâm-se grânulos com tamanhos de partículas compreendidos entre 10 e 20 malhas.

QUADRO 6

Exemplos nos.	Substância hidrófoba utilizada na camada de revestimento interna
18	Estearato de cálcio
19	Óxido de titânio
20	Carbonato de cálcio precipitado
21	Óxido de zinco
22	Sílica coloidal

- 25 Exemplos 25 a 26· (grânulos)

Formara-se sucessivamente a camada de revestimento in terna, a camada de revestimento externa e a camada de revestimento superficial sobre núcleos contendo medicamento obtidos no exemplo 1-(1), do mesmo modo que se descreveu no exemplo l-(2) - (5), com a diferença de se utilizar uma substância solúvel em água indicada no Quadro 7 para a camada de revestimen to média, era vez de sacarose. Obtêm-se grânulos com tamanhos de partículas compreendidos entre 10 e 20 malhas.

QUADRO 7

Exemplos	Substância solúvel na água utilizada
nos.	na camada média
23	Lactose
24	Macrogol 6000
25 '	Manitol
' 26	Sorbitol

Experiencia 1 (Ensaio de dissolução)

Pesquisa-se o efeito da relação entre a quantidade de etilcelulose e de substância hidrófoba na camada de reves. timento interna sobre a velocidade de dissolução do medicamento, utilizando grânulos dos exemplos 4 a 7.

- 26 (Amostra utilizada)

1:	Grânulos	obtidos	no	exemplo	4-(3)
2:	Grânulos	obtidos	no	exemplo	5
5:	Grânulos	obtidos	no	exemplo	6
A:	Grânulos	obtidos	no	exemplo	7

(Método de ensaio)

Efectuou-se um ensaio de dissolução de acordo com o segundo método de ensaio de dissolução (Método de Paddle) descrito em The Pharmacopoeia of Japan, lO^*¹ edition, adicionando cada amostra dos grânulos (dose de cloridrato de diltiazem: 100 mg) a 900 ml de água destilada, com uma agitação de 100 rpm, à temperatura de 37°C. Ao fim de determinado intervalo de tempo recolhem-se amostras de 10 ml de solução e calcula-se a percentagem de dissolução do medicamento (cloridrato de diltiazem) a partir da ahsorvância da solu ção da amostra determinada a 285 nm.

(Resultados)

Os resultados indicam-se na Fig· 1· As curvas A, B, C, e D na Fig. 1 representam a variação ao longo do tempo das percentagens de dissolução do medicamento (cloridrato de diltiazem) a partir de grânulos dos exemplos 4, 5, 6 e 7, res pectivamente. A partir destes resultados, demonstra-se que se obtém, vários comportamentos de dissolução, ajustando a relaçao entre a quantidade de etilcelulose e talco para o interva lo de 1:1 a 1’· 15·

Experiencia 2 (Ensaio de dissolução)

Investigou-se o efeito da quantidade de revestimento na camada de revestimento interna sobre a velocidade de dissolução do medicamento, de acordo com o método de ensaio descrito na experiencia 1, utilizando grânulos dos exemplos

- 27 4 a 11.

(Amostra)

1:	Grânulos	obtidos	no	exemplo	8
2:	Grânulos	obtidos	no	exemplo	9
3:	Grânulos	obtidos	no	exemplo	10
4:	Grânulos	obtidos	no	exemplo	11

(Resultados)

Os resultados apresentam-se na Fig. 2. As curvas Ξ, F, G e H da Fig. 2 representam a variação ao longo do tem po da percentagem de dissolução do medicamento, a partir de grânulos dos exemplos 8, 9, 10 e 11, respectivamente. Destes resultados verifica-se que os comportamentos de dissolução do medicamento podem ser controlados ajustando as quantidades de revestimento da camada de revestimento interna.

Experiencia 3 (ensaio de dissolução)

As percentagens de dissolução do medicamento a.partir da forma de dosagem da presente invenção são investigadas de acordo com o método de ensaio descrito na experiência 1, utilizando cápsulas obtidas nos exemplos 14 e 15.

(Resultados)

Os resultados apresentam-se na Fig. 5. As curvas I e J na Fig. 5 representam a variação ao longo do tempo da per centagem de dissolução do medicamento a partir de cápsulas do exemplos 14 e 15» respectivamente. Destes resultados torna-se evidente que a velocidade de dissolução na forma de dosagem de acordo com a presente invenção é bem controlada ao longo de um intervalo de tempo prolongado.

- 28 Experiência 4 (Ensaio de dissolução)

Os ensaios de dissolução dos grânulos obtidos nos exemplos 12, 13, 16 e 17 são efectuados de acordo cora o método de ensaio descrito na experiência 1. Nesta experiência, a velocidade de dissolução de teofilina é determinada com ba se na absorvância da solução da amostra medida a 292 nm.

(Resultados)

As percentagens de dissolução do medicamento (teofilina) apresentam-se no Quadro 8.

J

QUADRO 8

Amostras	Percentagem de dissolução (%)
Tempo (h)
0,5	1	3	5	7	10	14	20
Grânulos do Exp. 12	11	12	18	26	40	65	89	100
Grânulos do Exp. 13	10	11	14	18	20	26	39	66
Grânulos do Exp. 16	35	37	43	49	55	68	80	92
Grânulos do Exp. 17	40	46	67	85	95	100	100	100

- 29 4»

Experiência 5 (medida do nível plasmático)

Administra-se oralmente juntamente com 100 ml de água a voluntários saudáveis (adultos do sexo masculino, de peso corporal compreendido entre 55 e 68 kg), uma cápsula obtida no exemplo 15 (dose de cloridrato de diltiazem: 100 mg). Periodicamente recolhem-se amostras de sangue das veias dos antebraços, obtendo-se em seguida amostras de plasma mediante centrifugação. As concentrações de medicamento (clori drato de diltiazem) no plasma são determinados mediante cromatografia em fase líquida de alta resolução.

(Resultados)

Os resultados apres.entam-se na Fig. 4. Nesta figura, a curva representa os níveis plasmáticos do medicamento (cloridrato de diltiazem). A partir destes resultados demon£ tra-se que a forma de dosagem de acordo com a presente inven ção proporciona um perfil plasmático do medicamento prolonga do, com um respectivo nível inicial apropriado.

(Breve descrição dos desenhos)

As Figs. 1, 2 e 3 representam gráficos da percentagem de dissolução dos grânulos em função do tempo (ou cápsulas) dos exemplos 4 a 7, exemplos 8 a 11 e exemplos 14 a 15, respectivamente.

A Fig. 4 representa um gráfico dos níveis plasmáticos em função do tempo, apos administraçao oral da capsula do exemplo 15-

Claims

- 30 RESUMO

Descreve-se um processo para a preparação de formas de dosagem farmacêuticas de libertação controlada contendo um antagonista do cálcio, que consiste em:

(1) revestir um núcleo, que contem um antagonista do cál cio, cem uma camada de revestimento interna constituída por etilcelulose e uma substância hidráfoba e (
2) em revestir o produto da fase (1) com uma camada de revestimento exterior que contém um antagonista do cálcio.

Ξ compreende eventualmente uma fase de revestimento dos grânulos obtidos na fase (1) com uma camada de revestimento média constituída por uma mistura de etilcelulose e uma substância solúvel na água, antes de se efectuar a deposição da camada de revestimento exterior.

As formas de dosagem de acordo com a presente inven ção proporciona um rápido aumento da concentração do antagonista do cálcio no sangue, mantendo ao mesmo tempo altos níveis de concentração no sangue durante um longo período.

- 31 7-· F *

facto:

(D (2) _R_S_I_y_I_N_D_I_Ç_A_Ç_Õ^E_S_ l². - Processo para a preparação de formas de dosagem farmacêuticas de libertação controlada, caracterizado pelo de se revestir um núcleo, que contém um antagonista do cálcio, com uma camada de revestimento interna constituída por etilcelulose e uma substância hidrófoba e' se revestir o produto da fase (1) com uma camada de revestimento exterior que contem um antagonis ta do cálcio.

22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de compreender a fase de revestimento dos grânulos obtidos na fase (1) com uma camada de revestimento média constituída por etilcelulose isolada ou por uma mistura de etilcelulose e uma substância solúvel na água, antes de se efectuar a deposição da camada de revestimento exterior.
3²· - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de a relação entre as quantidades de etilcelulose' e substância hidrófoba na camada de revestimento interna estar compreendida entre 1:1 e 1:15 (em peso). .

42. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteriza do pelo facto de a relaçao entre as quantidades do antagonista do cálcio incorporado no núcleo e o antagonista do cálcio incorporado na camada de revestimento exterior estar compreendida entre 1:1 e 20:1 (em peso).
5². - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracteriza do pelo facto de os diâmetros dos· núcleos que contêm o antagonista do cálcio estarem compreendidos entre 300 yam e 2000^im, a relação de revestimento [(peso de etilcelulose + substancia hidrófoba/peso do núcleo que contém o antagonista do cálcio) x 100] da camada de revestimento interna estar compreendida entre 5 e 50% e de a proporção de etilcelulose utilizada na camada de revestimento média estar compreendida entre 0,1 e 10% da quantidade de camada de revestimento interna - núcleo revestido.

62. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se obter formas de dosagem de libertação controlada, sob a forma de grânulos de diâmetros compreendidos entre 500/im e 2500 pm.
7². - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a substância hidrófoba ser escolhida entre talco, estearato de um metal alcalino-terroso, óxido de titânio, carbonato do cálcio precipitado, óxido de zinco e sílica coloidal.

82. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de a substância solúvel na água ser escolhida entre sacarose, lactose, macrogol, manitol e sorbitol.
9²· - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se utilizar como substância hidrófoba, tal co, estearato de magnésio, estearato de cálcio, óxido de titâ nio, carbonato de cálcio precipitado, óxido de zinco ou sílica coloidal.