KR20180064444A - Ap 메조다공성 실리카 사이의 밀링 평형에 의한 기계화학 활성화 건식 비정질화 - Google Patents

Ap 메조다공성 실리카 사이의 밀링 평형에 의한 기계화학 활성화 건식 비정질화 Download PDF

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한스 헤르만 회퍼
프레데리크 헨드리크 몬수르
토마스 파울리
요게시 초우드하리
코르비니안 로브만
토마스 라데스
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그레이스 게엠베하
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Abstract

입자가 개시된다. 입자를 제조 및 사용하는 방법이 또한 개시된다.

Description

AP 메조다공성 실리카 사이의 밀링 평형에 의한 기계화학 활성화 건식 비정질화
본 발명은 약물 전달을 포함하지만 이로 제한되지 않는 다양한 처리에서 활성 성분(예를 들어, 약물)을 위한 전달제로서 사용하기에 적합한 입자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 입자의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
약물 전달을 포함하지만 이로 제한되지 않는 다양한 처리에서 전달제로서 사용하기에 적합한 다공성 입자를 개발하는 노력이 계속되고 있다.
본 발명은 신규한 다공성 무기 입자, 및 신규한 입자의 제조 및 사용 방법을 발견하여 당업계의 요구를 해결한다. 예상 밖으로, 본 발명의 입자는 알려진 활성 성분(예를 들어, 약물) 전달 재료에 비해 뛰어난 활성 성분 용해 특성을 제공한다. 본 발명의 입자는 유기 용매를 사용하지 않고 제조될 수 있다. 그 결과, 생성된 입자는, 예를 들어 입자가 약물 전달 메커니즘으로서 사용되는 경우, 입자 내에 남아 있는 가능한 잔류 용매와 관련된 우려가 없다. 게다가, 개시된 본 발명의 입자의 제조 방법은 유기 용매의 사용 및 취급과 연관된 우려를 처리함이 없이 수 시간 또는 수 일과는 대조적으로 수 분 이내에 입자 평형의 달성을 가능하게 한다.
따라서, 본 발명은 다공성 무기 입자에 관한 것이다. 하나의 예시적인 실시형태에서, 본 발명의 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법(mercury intrusion porosimetry)에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0.3 cc/gm 미만이며, 이때 입자내 기공은 기공 크기가 2200 Å 이하인 기공으로 정의되는, 다공성 무기 입자를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0.3 cc/gm 미만이며, 이때 입자내 기공은 기공 크기가 2200 Å 이하인 기공으로 정의되는, 다공성 무기 산화물 입자를 포함한다.
다른 예시적인 실시형태에서, 본 발명의 입자는 다공성 무기 입자, 바람직하게는 다공성 무기 산화물 입자, 및 무기 산화물 입자의 기공 내에 기계적으로 포함된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 복합 입자를 포함하며, 이때 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0.3 cc/gm 미만이며, 입자내 기공은 기공 크기가 2200 Å 이하인 기공으로 정의된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 다공성 무기 입자의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 입자의 제조 방법은 일반적으로 총 기공 부피를 갖는 초기 다공성 무기 입자를 제공하는 단계, 건조, 무용매 환경에서, 입자 평형을 달성하고 새로 노출된 내부 무기 입자 표면을 형성하기에 충분한 기계적 힘을 입자에 가한 후에, 기계적으로 처리된 다공성 무기 입자의 적어도 일부의 압밀 또는 재-응집을 허용하여, 총 기공 부피가 초기 다공성 무기 입자의 총 기공 부피와는 상이한 새로 형성된 다공성 무기 입자를 제공함으로써 초기 다공성 무기 입자의 총 기공 부피를 감소시키는 단계를 포함한다. 새로 형성된 다공성 무기 입자의 총 기공 부피는 초기 다공성 무기 입자의 총 기공 부피보다 작거나 클 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 새로 형성된 다공성 무기 입자는 총 기공 부피가 초기 다공성 무기 입자의 총 기공 부피보다 작다.
하나의 예시적인 실시형태에서, 본 발명의 입자의 제조 방법은 다공성 무기 입자의 제조 방법으로서, 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 수은 압입 다공도 측정법에 의해 측정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 초과(즉, 0.01 cc/gm의 증분의, 1.0 cc/gm 초과 내지 10.0 cc/gm의 임의의 값, 예컨대 6.00 cc/gm, 또는 0.01 cc/gm의 증분의, 1.0 cc/gm 초과 내지 10.0 cc/gm의 임의의 값 범위, 예컨대 약 1.01 cc/gm 내지 약 9.99 cc/gm)이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 3.0 cc/gm 미만(또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 3.0 cc/gm의 임의의 값, 예컨대 1.7 cc/gm, 또는 0.01 cc/gm의 증분의, 1.0 cc/gm 초과 내지 3.0 cc/gm의 임의의 값 범위, 예컨대 약 1.01 cc/gm 내지 약 2.99 cc/gm)인 다공성 무기 입자를 제공하는 단계로서, 이때 입자내 기공은 기공 크기가 2200 Å 이하인 기공으로 정의되는, 단계; 및 건조, 무용매 환경에서, 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 이하이고, 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0.3 cc/gm 미만인 다공성 무기 입자를 형성하기에 충분한 기계적 힘을 입자에 가하는 단계로서, 이때 입자내 기공은 기공 크기가 2200 Å 이하인 기공으로 정의되는, 단계를 포함하는, 다공성 무기 입자의 제조 방법을 포함한다. 바람직한 방법에서, 다공성 무기 입자는 다공성 무기 산화물 입자이다.
다른 예시적인 실시형태에서, 본 발명의 입자의 제조 방법은 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 복합 다공성 무기 입자의 제조 방법을 포함한다. 이 방법은 (i) 총 기공 부피를 갖는 초기 다공성 무기 입자, 및 (ii) 적어도 하나의 활성 성분을 제공하는 단계; 및 건조, 무용매 환경에서, 입자 평형을 달성하고 새로 노출된 내부 무기 입자 표면을 형성하기에 충분한 양의 기계적 힘을 입자 및 활성 성분에 가한 후에, 기계적으로 처리된 다공성 무기 입자의 표면의 적어도 일부의 압밀 또는 재-응집을 허용하여, 활성 성분이 기공 내에 기계적으로 포함된 복합 무기 입자를 제공하는 단계로서, 이때 상기 복합 입자는 총 기공 부피가 초기 다공성 무기 입자의 총 기공 부피와는 상이한, 단계를 포함한다. 새로 형성된 복합 입자의 총 기공 부피는 초기 다공성 무기 입자의 총 기공 부피보다 작거나 클 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 새로 형성된 복합 입자는 총 기공 부피가 초기 다공성 무기 입자의 총 기공 부피보다 작다.
하나의 예시적인 실시형태에서, 복합 입자의 제조 방법은 수은 압입 다공도 측정법에 의해 측정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/g 초과인 다공성 무기 입자를 제공하는 단계; 및 건조, 무용매 환경에서, 적어도 하나의 활성 성분이 기공 내에 포함된 다공성 복합 무기 입자를 형성하기에 충분한 양의 기계적 힘을 입자 및 적어도 하나의 활성 성분에 가하는 단계로서, 이때 복합 무기 입자는 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 이하이고, 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0.3 cc/gm 미만이며, 입자내 기공은 기공 크기가 2200 Å 이하인 기공으로 정의되는, 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 다양한 과정에서의 다공성 무기 입자의 용도에 관한 것이다. 하나의 예시적인 실시형태에서, 본 발명은 적어도 하나의 활성 성분을 환경 내로 전달하기 위한 제제로서의 입자의 용도에 관한 것이며, 이때 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0.3 cc/gm 미만인 다공성 무기 입자를 포함하며, 이때 입자내 기공은 기공 크기가 2200 Å 이하인 기공으로 정의된다.
다른 예시적인 실시형태에서, 본 발명은 적어도 하나의 활성 성분을 환경 내로 전달하기 위한 제제로서의 복합 입자의 용도에 관한 것이며, 이때 복합 입자는 (i) 무기 입자, 및 (ii) 무기 입자의 기공 내에 기계적으로 포함된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하며, 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0.3 cc/gm 미만이다.
일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 다공성 입자는 약물 전달제로서 사용된다. 예상 밖으로, 개시된 입자는 치료 응용(therapeutic application)을 위한 약물, 특히 약물을 수용액 중에 용해시킴으로써 측정될 때 비교적 낮은 수 용해도를 갖는 약물의 뛰어난 전달을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 다른 바람직한 실시형태에서, 입자는 치과 또는 구강 케어, 피부 케어, 화장품, 영양, 농약, 및 식물 및 촉매 응용 등에서의 활성 성분의 전달을 포함하지만 이로 제한되지 않는 다양한 분야에서 활성 전달제로서 사용된다.
본 발명의 이들 및 다른 특징과 이점이 개시된 실시형태의 하기의 상세한 설명 및 첨부된 청구범위의 검토 후에 명백해질 것이다.
도 1은 실리카 입자의 표면 작용기를 아주 세밀히 나타낸다.
도 2a 내지 도 2d는 (i) 실로이드(SYLOID)(등록상표) 244FP 실리카의 밀링 전(즉, 도 2a, 왼쪽 상단 사진) 및 밀링 후(즉, 도 2b, 오른쪽 상단 사진)의 사진(1000 배율), 및 (ii) 수은 압입 방법에 의해 측정되는, 실로이드(등록상표) 244FP 실리카의 밀링 전(즉, 도 2c, 왼쪽 하단 그래프) 및 밀링 후(즉, 도 2d, 오른쪽 하단 그래프)의 누적 기공 부피를 나타내는 그래프를 나타낸다.
도 3a 내지 도 3d는 (i) 실로이드(등록상표) XDP3050 실리카의 밀링 전(즉, 도 3a, 왼쪽 상단 사진) 및 밀링 후(즉, 도 3b, 오른쪽 상단 사진)의 사진(1000 배율), 및 (ii) 수은 압입 방법에 의해 측정되는, 실로이드(등록상표) XDP3050 실리카의 밀링 전(즉, 도 3c, 왼쪽 하단 그래프) 및 밀링 후(즉, 도 3d, 오른쪽 하단 그래프)의 누적 기공 부피를 나타내는 그래프를 나타낸다.
도 4는 하기 실시예 1에 기재된 바와 같은 실로이드(등록상표) XDP 실리카와 공동-밀링된 이부프로펜과 비교한 단독으로 밀링된 이부프로펜에 대한 X선 회절 연구 데이터를 그래프로 나타낸다.
도 5a 및 도 5b는 하기 실시예 1에 기재된 바와 같은 실로이드(등록상표) XDP 실리카와 공동-밀링된 이부프로펜과 비교한 단독으로 밀링된 이부프로펜의 DSC 온도 기록도를 그래프로 나타낸다.
도 6은 다양한 밀링 시간에서 실로이드(등록상표) XDP 실리카와 공동-밀링된 이부프로펜의 조합물에 대한 X선 회절 데이터를 그래프로 나타낸다.
도 7은 하기 실시예 1에 기재된 바와 같은 (ii) 실로이드(등록상표) XDP 실리카와 공동-밀링된 이부프로펜 및 (iii) 실로이드(등록상표) XDP 실리카와 공동-밀링된 이부프로펜과 비교한 (i) 단독으로 밀링된 이부프로펜의 용해를 그래프로 나타낸다.
도 8은 실시예 1의 복합 입자, 즉 실로이드(등록상표) XDP 실리카와 공동-밀링된 이부프로펜을 포함하는 복합 입자를 포함하는 정제의 정제 용해에 대한 압축력의 영향을 그래프로 나타낸다.
도 9는 실시예 1에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 실로이드(등록상표) XDP 3050 실리카와 공동-밀링된 이부프로펜을 포함하는 복합 입자의 정제 용해에 대한 밀링 시간의 영향을 그래프로 나타낸다.
도 10 및 도 11은 실시예 1에서 형성된 것과 유사한 복합 입자, 즉 (1) 실로이드(등록상표) 244FP 실리카 및 이부프로펜(도 7) 및 (2) 실로이드(등록상표) XDP 3050 실리카 및 이부프로펜(도 8)을 포함하는 복합 입자의 사진(1000 배율)을 나타낸다.
도 12는 실시예 1에 약술된 바와 같은 절차를 사용하여 1:1 중량비 또는 1:5 중량비로 실로이드(등록상표) XDP 실리카와 공동-밀링된 이부프로펜을 포함하는 복합 입자의 정제 용해에 대한 밀링 시간의 영향을 그래프로 나타낸다.
도 13은 실시예 1에 약술된 바와 같은 절차를 사용하여 다양한 중량비로 실로이드(등록상표) XDP 실리카와 공동-밀링된 이부프로펜을 포함하는 복합 입자의 정제 용해에 대한 밀링 시간의 영향을 그래프로 나타낸다.
도 14는 실시예 1에 약술된 것과 유사한 절차를 사용하여 다양한 캐리어와 공동-밀링된 이부프로펜을 포함하는 복합 입자의 정제 용해에 대한 주어진 캐리어 및 저장의 영향을 그래프로 나타낸다.
도 15 및 도 16은 실시예 2에서 형성된 복합 입자, 즉 실리카 및 에제티미브(ezetimibe)를 포함하는 복합 입자의 사진(1000 배율)을 나타낸다.
도 17은 다양한 밀링 시간에서 실로이드(등록상표) XDP 실리카와 공동-밀링된 에제티미브의 조합물에 대한 X선 회절 데이터를 그래프로 나타낸다.
도 18은 실시예 2에서 논의된 바와 같은 (i) 실로이드(등록상표) XDP 실리카와 공동-밀링된 에제티미브를 포함하는 복합 입자로 형성된 정제, 및 (iii) 구매가능한 에제티미브 정제의 용해를 그래프로 나타낸다.
도 19a 및 도 19b는 실로이드(등록상표) 244FP 실리카의 밀링 전(즉, 도 19a) 및 밀링 후(즉, 도 19b, 실시예 3의 샘플 17)의 누적 기공 부피를 나타내는 그래프를 도시한다.
본 발명의 원리에 대한 이해를 증진하기 위하여, 본 발명의 구체적인 실시형태의 설명이 뒤따르며, 구체적인 실시형태를 설명하기 위해 특정 용어가 사용된다. 그럼에도 불구하고, 특정 용어의 사용에 의해 본 발명의 범주를 제한하는 것은 의도되지 않음이 이해될 것이다. 논의된 본 발명의 원리의 변경, 추가 변형 및 그러한 추가 적용은 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 도출되는 것으로서 고려된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 문맥이 달리 명시하고 있지 않다면, 단수형은 복수의 지시 대상을 포함함에 유의하여야 한다. 따라서, 예를 들어, "산화물"에 대한 언급은 복수의 그러한 산화물을 포함하며 "산화물"에 대한 언급은 하나 이상의 산화물, 및 당업자에게 공지된 그의 균등물 등에 대한 언급을 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 실시형태를 설명하는 데 사용되는 조성물 중 성분의 양, 농도, 부피, 공정 온도, 공정 시간, 회수율 또는 수율, 유량, 및 유사한 값, 및 이들의 범위를 수식하는 "약"은, 예를 들어, 전형적인 측정 및 취급 절차를 통해, 이들 절차에서의 의도치 않은 오류를 통해, 방법을 수행하는 데 사용된 성분들의 차이를 통해, 그리고 유사한 근사치 고려를 통해 일어날 수 있는 수치적 양의 편차를 지칭한다. 용어 "약"은 특정 초기 농도를 갖는 제형 또는 혼합물의 에이징(aging)으로 인해 상이한 양, 및 특정 초기 농도를 갖는 제형 또는 혼합물의 혼합 또는 가공으로 인해 상이한 양을 또한 포괄한다. 용어 "약"으로 수식되든 아니든 본 명세서에 첨부된 청구범위는 이들 양에 대한 균등물을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "총 기공 부피"는 복수의 입자에 대한 (1) 입자간 기공 부피(즉, 입자들 사이의 부피)와 (2) 입자내 기공 부피(즉, 입자 내의 기공 부피)의 조합을 지칭한다. 전형적으로, 복수의 입자 내의 "입자들" 중, 전부는 아니지만, 많은 것이 입자 압밀 단계, 예컨대 볼 밀링 또는 제트 밀링 또는 압출 단계를 통해 서로 기계적으로 결합된 입자의 클러스터(cluster)를 포함한다. 그 결과, 복수의 입자 내의 많은 개별 "입자들"은 입자간 기공 부피 및 입자내 기공 부피 둘 모두를 갖는다. 또한, 복수의 입자는 또한 복수의 입자 내의 개별 "입자들" 사이의 입자간 기공 부피를 갖는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "입자간 기공 부피"는 복수의 입자 내의 입자들 사이의 부피를 지칭한다. 상기에 언급된 바와 같이, "입자간 기공 부피"는 (1) 개별 "입자들" 내의 기공 부피(즉, 입자 클러스터로부터의 입자들 사이의 기공 부피), 및 (2) 개별 "입자들" 사이의 기공 부피를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "입자내 기공 부피"는 복수의 입자의 입자들의 입자내 기공들 내의 기공 부피를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "입자내 기공"은 기공 크기가 2200 Å 이하인 기공으로 정의된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "건조, 무용매 환경"은 용매(즉, 의도적으로 첨가된 임의의 용매)가 없는, 그리고 전형적으로 임의의 액체가 없는 환경을 지칭한다. "건조, 무용매 환경"은 "건조, 무용매 환경" 내에 어느 정도의 습기 및/또는 물의 존재를 포함할 수 있지만, 습기 및/또는 물은 사용자에 의해 첨가된 구성성분으로서가 아니라 오염물로서 존재한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "새로 노출된 내부 무기 입자 표면"은 기공 부피를 감소시키기 위해 본 명세서에 기재된 기계적 단계를 통해(예를 들어, 밀링 또는 압출 단계를 통해) 노출된, 무기 입자의 이전에는 노출되지 않은 내부 표면을 지칭한다. 어구 "새로 노출된 내부 무기 입자 표면"은 금속 산화물 입자의 내부 기공 표면과 같은 무기 입자의 내부 기공 표면을 지칭하지 않는다. 마찬가지로, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "새로 노출된 내부 활성 성분 입자 표면"은 본 명세서에 기재된 감소 단계를 통해(예를 들어, 밀링 또는 압출 단계를 통해) 노출된, 활성 성분 입자의 이전에는 노출되지 않은 내부 표면을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "무기 산화물"은 무기 구성성분이 양이온이고 산화물이 음이온인 2원 산소 화합물로 정의된다. 무기 재료는 금속을 포함하고, 또한 준금속을 포함할 수 있다. 금속은 주기율표 상에서 붕소부터 폴로늄까지 그려져 있는 대각선의 좌측 상에 있는 원소들을 포함한다. 준금속 또는 반금속은 이러한 선의 우측 상에 있는 원소들을 포함한다. 무기 산화물의 예에는 실리카, 알루미나, 티타니아, 지르코니아 등, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "다공성 무기 입자"는 무기 재료, 또는 무기 재료(예를 들어, 금속, 반금속, 및 이들의 합금; 무기 산화물을 포함한 세라믹 등)와 유기 재료(예를 들어, 유기 중합체)의 조합으로 구성된 입자, 예컨대 성질이 불균질 또는 균질인 복합 재료를 포함한다. 예를 들어, 불균질 복합 재료는 재료들, 층상 재료들, 코어-쉘(core-shell) 등의 단순 혼합물을 포함한다. 균질 복합 재료의 예는 합금, 유기-무기 중합체 하이브리드 재료 등을 포함한다. 입자는, 사슬, 막대, 또는 라스(lath) 형상을 포함하는, 다양한 상이한 대칭, 비대칭 또는 불규칙 형상일 수 있다. 입자는 비정질 또는 결정질 등을 포함하는 상이한 구조를 가질 수 있다. 입자는 상이한 조성, 크기, 형상 또는 물리적 구조를 포함하는 입자들, 또는 상이한 표면 처리를 제외하고는 동일할 수 있는 입자들의 혼합물을 포함할 수 있다. 입자의 다공도는 입자내 다공도일 수 있거나, 또는 더 작은 입자들이 응집되어 더 큰 입자를 형성하는 경우 입자간 다공도일 수 있다. 하나의 예시적인 실시형태에서, 입자는 무기 재료, 예컨대 무기 산화물, 황화물, 수산화물, 탄산염, 규산염, 인산염 등으로 구성되지만, 바람직하게는 콜로이드 입자를 형성하기 위한 것과 같은 용액 중합, 건식(fumed) 입자를 형성하기 위한 것과 같은 연속 불꽃 가수분해, 겔화 입자를 형성하기 위한 것과 같은 겔화, 침전, 분무, 템플레이팅(templating), 졸-겔(sol-gel) 등이 포함되지만 이로 제한되지 않는 임의의 알려진 공정을 통해 형성될 수 있는 무기 산화물이다.
무기 입자는 있는 그대로 본 발명에 따라 처리되거나, 오토클레이빙(autoclaving), 플래시 건조(flash drying), 초임계 유체 추출, 에칭 또는 유사한 공정에 의해 처리(즉, 기계적 단계) 전에 개질될 수 있다. 무기 입자는 유기 재료 및/또는 무기 재료 및 이들의 조합으로 구성될 수 있다. 하나의 예시적인 실시형태에서, 무기 입자는 무기 재료, 예컨대 무기 산화물, 황화물, 수산화물, 탄산염, 규산염, 인산염 등으로 구성되지만, 바람직하게는 무기 산화물이다. 무기 입자는 사슬, 막대, 또는 라스 형상을 포함하는, 다양한 상이한 대칭, 비대칭 또는 불규칙 형상일 수 있다. 무기 입자는 비정질 또는 결정질 등을 포함하는 상이한 구조를 가질 수 있다. 무기 입자는 상이한 조성, 크기, 형상 또는 물리적 구조를 포함하는 입자들, 또는 상이한 표면 처리를 제외하고는 동일할 수 있는 입자들의 혼합물을 포함할 수 있다. 무기 입자의 다공도는 입자내 다공도일 수 있고/있거나, 더 작은 입자가 응집되어 더 큰 입자를 형성하는 경우 입자간 다공도일 수 있다. 하나의 예시적인 실시형태에서, 무기 입자는 무기 재료, 예컨대 무기 산화물, 황화물, 수산화물, 탄산염, 규산염, 인산염 등으로 구성되지만, 바람직하게는 무기 산화물이다. 적합한 다공성 무기 산화물 입자 재료는 유기 재료 및 무기 재료, 또는 이들의 하이브리드를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "결정질"은 구성 원자, 분자 또는 이온이 정렬된 패턴으로 배열되어 3개의 모든 방향으로 연장되는 고체 재료를 의미하며, 이는 X선 회절 또는 시차 주사 열량계에 의해 측정될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "비정질"은 구성 원자, 분자 또는 이온이 무작위의 정렬되지 않은 패턴으로 3개의 모든 방향으로 확장되어 배열된 고체 재료를 의미하며, 이는 X선 회절 또는 시차 주사 열량측정법에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "입자 평형"은 주어진 입자(또는 입자들의 응집체)가 결정질 상태로부터 비정질 상태로의 동일계 비정질화를 겪는 시점을 지칭한다. "입자 평형"은 일단 임계량의 에너지(예를 들어, (i) 입자-대-입자 마찰뿐만 아니라 (ii) 입자-대-장비 마찰의 형태의 마찰 에너지)가 입자 구성성분을 수용하는 주어진 반응 용기(예를 들어, 밀링 용기 또는 압출 용기) 내로 도입되면 발생한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, "입자 평형"은 적용되는 기계적 교반 상태가 일정하게 유지될 때 분쇄/압출의 응력 및 변형 도입 속도가 압축(즉, 최종 입자 형성)의 응력 및 변형 도입 속도와 동일한 경우에 발생한다. 일부 실시형태에서, "입자 평형"은 초기 평균 입자 크기를 갖는 입자가 원하는 양의 기계적 교반에 노출되어 (1) 초기 평균 입자 크기의 초기 감소를 유발하고, (2) 후속하여 새로 노출된 입자 표면을 갖는 생성된 더 작은 입자의 압밀을 유발하여, 많은 경우에 초기 평균 입자 크기보다 큰 최종 평균 입자 크기를 갖는 최종 입자를 형성하는 입자 상태 및 시간에 의해 표현된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "기공 크기 분포"는 다공성 무기 입자의 대표적인 부피에서의 각각의 기공 크기의 상대적 존재(relative abundance)를 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 "중위 기공 크기"는 입자내 기공 부피의 50% 아래가 20 내지 600 옹스트롬의 기공에 대해 존재하는 기공 직경이다. 기공 크기 분포는, 예를 들어 마이크로메리틱스 인스트루먼트 코포레이션(Micromeritics Instrument Corp.)으로부터 입수가능한 오토포어(Autopore) IV 9520을 사용하여 수은 압입에 의해 측정될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "활성 성분"에는 활성 약학 성분(API), 농약 구성성분(예를 들어, 살충제, 살균제, 제초제, 비료 등), 식품 또는 사료 구성성분(예를 들어, 영양소, 비타민 등), 또는 이들의 임의의 조합이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 바람직한 실시형태에서, "활성 성분"은 질환의 진단, 치유, 경감, 치료 또는 예방에 있어서 약리학적 활성을 제공하거나 달리 직접적인 효과를 갖거나, 또는 인간에서 생리학적 기능을 회복, 교정 또는 변경하는 데에 있어서 직접적인 효과를 갖는 활성 약학 성분(API)을 포함한다. 생물학적 활성 성분은 난용성 재료를 포함함에도 불구하고, 약물(APS)을 그의 수성 용해도 및 위장관 벽, 특히 장을 통한 투과도의 정도(고 또는 저)에 기초하여 4가지 클래스로 나누는 분류법인 BCS(바이오약품 분류 시스템(Biopharmaceutical Classification System))에 열거된 것들을 포함하는, 용해도의 범위를 갖는 재료를 또한 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 이러한 4가지 클래스는, (그룹 I) 고 용해도 및 고 투과도 약물, (그룹 II) 저 용해도 및 고 투과도 약물, (그룹 III) 고 용해도 및 저 투과도 약물, 및 (그룹 IV) 저 용해도 및 저 투과도 약물이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "용해"는 고체, 액체 또는 기체가 용매 중에서 용액을 형성하게 하는 과정을 의미한다. 고체의 용해의 경우, 이 과정은 결정 격자 및/또는 고체 구조의 개별 이온, 원자 또는 분자로의 분해 및 그들의 용매 내로의 이송을 포함한다. 생물학적 활성 재료(예를 들어, API)의 용해 속도는 생체내 생체이용률을 결정하는 약물 방출의 척도이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "BET 입자 표면적"은 브루나우어 에메트 텔러(Brunauer Emmett Teller) 질소 흡착법에 의해 측정되는 입자 표면적을 의미하는 것으로 정의된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "분자량"은 특정 화합물 또는 중합체의 단일 분자의 몰 질량을 의미하는 것으로 정의된다.
하기 실시형태에서 논의되는 바와 같이, 다공성 무기 입자는 마그네슘 알루미노실리케이트, 인산칼슘, 탄산칼슘 및 무기 산화물, 이를테면 예를 들어 실리카, 알루미나, 지르코니아, 제어된 기공 유리, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 제한되지 않는 다양한 무기 재료를 포함할 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 무기 산화물 입자는 실리카를 포함한다. 적합한 실리카에는 실리카 겔, 침강 실리카, 건식 실리카 및 콜로이드 실리카가 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 적합한 실리카에는 유기물을 "연소"시키기 위한 고온 열분해가 후속되는, 실리카 입자의 형성 동안 유기 템플릿(예를 들어, 계면활성제)을 통해 제조된 정렬된 메조다공성 실리카가 또한 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 무기 산화물 입자가 실리카를 포함하는 경우, 입자는 바람직하게는 입자의 총 중량을 기준으로 적어도 약 93.0 중량%의 SiO2, 또는 적어도 약 93.5 중량%의 SiO2, 적어도 약 94.0 중량%의 SiO2, 적어도 약 95.0 중량%의 SiO2, 적어도 약 96.0 중량%의 SiO2, 적어도 약 97.0 중량%의 SiO2, 또는 적어도 약 98.0 중량%의 SiO2, 최대 100 중량%의 SiO2의 순도를 갖는 실리카를 포함한다.
본 발명의 조성물에 사용되는 활성 성분은 임의의 알려진 활성 성분을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 활성 성분은 적어도 하나의 활성 약학 성분(API)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 활성 성분은 둘 이상의 활성 약학 성분(API)을 서로의 조합으로 포함한다. 일부 실시형태에서, API는 바이오약품 분류 시스템(BCS)의 그룹 II 또는 그룹 IV의 것들을 포함한다(FDA). 예시적인 API에는 아토르바스타틴(atorvastatin), 아미오다론(amiodarone), 칸데사르탄-실렉세틸(candesartan-cilexetil), 카르베딜롤(carvedilol), 클로피도그렐 바이설페이트(clopidogrel bisulfate), 다이피리다몰(dipyridamole), 에포사르탄 메실레이트(eposartan mesylate), 에피에레논(epierenone), 에제티미브, 펠로딥메(felodipme), 푸로세마이드(furosemide), 이스라디핀(isradipine), 로바스타틴(lovastatin), 메톨라존(metolazone), 니카르디핀(nicardipine), 니솔디핀 올메사르탄 메독소밀(nisoldipine olmesartan medoxomil), 프로파페논(propafenone) HCI, 기나프릴(ginapril), 라미프릴(ramipril), 심바스타틴(simvastatin), 텔미사르탄(telmisartan), 트란돌라프릴(trandolapril), 발사르탄(valsartan) 및 다른 심혈관 활성 약물; 아시클로비르(acyclovir), 아데포비르(adefovir), 다이피복실(dipivoxil), 암포테리신(amphotericin), 암프레나비르(amprenavir), 세픽심(cefixime), 세프타지딤(ceftazidime), 클래리스로마이신(clarithromycin), 클로트리마졸(clotrimazole), 에파비렌즈(efavirenz), 간시클로비르(ganciclovir), 이트락나졸(itracnazole), 노르플록신(norfloxcin), 니스타틴 리토나비르(nystatin ritonavir), 사퀴나비르(saquinavir) 및 항균성, 항바이러스성, 항진균성 및 항기생충성 약물을 포함한 다른 항감염성 약물; 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 도세탁셀(docetaxel), 에토포사이드(etoposide), 엑스메스탄(exemestane), 이다루비신(idarubicin), 이리노테칸(irinotecan), 멜팔란(melphalan), 메르캅토푸린(mercaptopurine), 미티안(mitiane), 파클리탁셀(paclitaxel), 발루비신(valrubicin), 빈크리스틴(vincristine) 및 종양학에서 사용되는 다른 약물; 아즈티오프린(azthioprine), 타크롤리무스(tacrolimus), 사이클로스포린(cyclosporine), 피메크롤리무스(pimecrolimus), 시롤리무스(sirolimus) 및 다른 면역억제 약물; 클로자핀(clozapine), 엔타카폰(entacapone), 플루페나진(fluphenazine), 이미프라민(imipramine), 네파조돈(nefazodone), 올란자핀(olanzapine), 파록세틴(paroxetine), 피목사이드 세르트랄린(pimoxide sertraline), 트라이아졸람(triazolam), 잘렙론(zaleplon), 시프라시돈 엔드(siprasidon eand), 리스페리돈(risperidone), 카르바나제핀(carbanazepine) 및 CNS 징후에 대한 다른 약물; 다나졸(danazol), 두타스테라이드(dutasteride), 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone), 에스트라다이올(estradiol), 랄록시펜(raloxifene), 실데나필(sildenafil), 타달라필(tadalafil), 테스토스테론(testosterone), 바르데나필(vardenafil) 및 생식 건강을 위해 사용되는 다른 약물; 셀레콕시브(celecoxib), 다이하이드로에르고타민 메실레이트(dihydroergotamine mesylate), 엘레트립탄(eletriptan), 에르골로이드메실레이트(ergoloidmesylates), 에르고타민-타르트레이트(ergotamine-tartrate), 나부메톤(nabumetone), 이부프로펜, 케토프로펜(ketoprofen), 트라이암시놀론(triamcinolone), 트라이암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide) 및 다른 항염증성 및 진통성 약물; 보센탄(bosentan), 부데소나이드(budesonide), 데스로라타딘(desloratadine), 펙소페나딘(fexofenadin), 플루티카손(fluticasone), 로라타딘(loratadine), 모메타손(mometasone), 살메테롤 시나포에이트(salmeterol xinafoate), 트라이암시놀론 아세토나이드(triamcinolon acetonide), 자피르루카스트(zafirlukast) 및 호흡기 징후에 대한 다른 약물; 및 드로나비놀(dronabinol), 파모티딘(famotidine), 글리부라이드(glyburide), 히오시라민(hyoscyramine), 아이소트레티노인(isotretinoin), 메게스트롤(megestrol), 메살라민(mesalamine), 모다피닐(modafinil), 모사프라이드(mosapride), 니모디핀(nimodipine), 페르페나진(perphenazine), 프로포폴(propofol), 수크랄페이트(sucralfate), 탈리도마이드(thalidomide), 트라이자이딜린 하이드로클로라이드(trizaidiline hydrochloride) 및 특히 위장관 장애, 당뇨병 및 피부학 징후를 포함한 다양한 징후에 대한 다른 약물이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 추가의 실시형태에서, API에는 에제티미브 글루코로니우드(glucoroniude), 타달라필(tadalafil), 페노피브레이트(fenofibrate), 다나졸(danazol), 이트라코나졸(itraconazol), 카르바마제핀(carbamazepine), 그리세오풀빈(griseofulvin), 니페디핀(nifedipin), 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다.
본 발명의 추가의 부가적인 실시형태가 하기에 기재된다. 본 명세서에 개시된 임의의 실시형태에서 종점(endpoint)에 의한 수치 범위의 언급은 그 범위 내에 포함되는 모든 수치(예를 들어, 범위 약 1 내지 약 5에는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4 및 5가 포함된다) 및 그 범위 내의 임의의 범위(예를 들어, 1 내지 5의 범위 내의 약 1.5 내지 약 3.78의 범위)를 포함함에 유의해야 한다.
추가의 실시형태
다공성 무기 입자
1. (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 미만(또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 1.0 cc/gm의 임의의 값, 예컨대 0.32 cc/gm, 또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 1.0 cc/gm의 임의의 값 범위, 예컨대 약 0.30 cc/gm 내지 약 0.34 cc/gm)이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0.3 cc/gm 미만(또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 0.3 cc/gm의 임의의 값, 예컨대 0.09 cc/gm, 또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 0.3 cc/gm의 임의의 값 범위, 예컨대 약 0.09 cc/gm 내지 약 0.11 cc/gm)이며, 이때 입자내 기공은 기공 크기가 2200 Å 이하인 기공으로 정의되는, 다공성 무기 입자. 바람직하게는, 무기 입자는 다공성 무기 산화물 입자이다.
2. 실시형태 1에 있어서, 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.98 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.28 cc/gm 미만인, 다공성 무기 입자.
3. 실시형태 1 또는 실시형태 2에 있어서, 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.15 내지 약 0.93 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.05 내지 약 0.24 cc/gm인, 다공성 무기 입자.
4. 실시형태 1 내지 실시형태 3 중 어느 한 실시형태에 있어서, 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.25 내지 약 0.40 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.08 내지 약 0.16 cc/gm인, 다공성 무기 입자.
5. 실시형태 1 내지 실시형태 4 중 어느 한 실시형태에 있어서, 입자는 평균 입자 크기가 약 1.0 마이크로미터(μm) 내지 약 100 μm(또는 0.1 μm의 증분의, 1.0 μm 내지 약 100 μm의 임의의 값, 예컨대 45.0 μm, 또는 0.1 μm의 증분의, 1.0 μm 내지 약 100 μm의 임의의 값 범위, 예컨대 약 3.2 μm 내지 약 50.1 μm)인, 다공성 무기 입자.
6. 실시형태 1 내지 실시형태 5 중 어느 한 실시형태에 있어서, 입자는 평균 입자 크기가 약 2.0 μm 내지 약 60 μm인, 다공성 무기 입자.
7. 실시형태 1 내지 실시형태 6 중 어느 한 실시형태에 있어서, 입자는 평균 입자 크기가 약 40.0 μm 내지 약 50.0 μm인, 다공성 무기 입자.
8. 실시형태 1 내지 실시형태 7 중 어느 한 실시형태에 있어서, 입자는 새로 노출된 내부 무기 입자 표면을 갖는 기계적으로 변경된 무기 입자의 응집체를 포함하는, 다공성 무기 입자.
복합 입자
9. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 어느 한 실시형태의 다공성 무기 입자, 및 무기 입자의 기공 내에 기계적으로 포함된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 복합 입자로서, 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0.3 cc/gm 미만인, 복합 입자. 바람직하게는, 다공성 입자는 다공성 무기 산화물 입자이다.
10. 다공성 무기 입자, 및 무기 입자의 기공 내에 기계적으로 포함된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 복합 입자로서, 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 미만(또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 1.0 cc/gm의 임의의 값, 예컨대 0.32 cc/gm, 또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 1.0 cc/gm의 임의의 값 범위, 예컨대 약 0.30 cc/gm 내지 약 0.34 cc/gm)이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0.3 cc/gm 미만(또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 0.3 cc/gm의 임의의 값, 예컨대 0.09 cc/gm, 또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 0.3 cc/gm의 임의의 값 범위, 예컨대 약 0.09 cc/gm 내지 약 0.11 cc/gm)이며, 입자내 기공은 기공 크기가 2200 Å 이하인 기공으로 정의되는, 복합 입자.
11. 실시형태 10에 있어서, 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.98 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.28 cc/gm 미만인, 복합 입자.
12. 실시형태 10 또는 실시형태 11에 있어서, 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.15 내지 약 0.93 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.05 내지 약 0.24 cc/gm인, 복합 입자.
13. 실시형태 10 내지 실시형태 12 중 어느 한 실시형태에 있어서, 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.25 내지 약 0.40 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.08 내지 약 0.16 cc/gm인, 복합 입자.
14. 실시형태 10 내지 실시형태 13 중 어느 한 실시형태에 있어서, 복합 입자는 평균 입자 크기가 약 1.0 μm 내지 약 100 μm(또는 0.1 μm의 증분의, 1.0 μm 내지 약 100 μm의 임의의 값, 예컨대 45.0 μm, 또는 0.1 μm의 증분의, 1.0 μm 내지 약 100 μm의 임의의 값 범위, 예컨대 약 3.2 μm 내지 약 50.1 μm)인, 복합 입자.
15. 실시형태 10 내지 실시형태 14 중 어느 한 실시형태에 있어서, 복합 입자는 평균 입자 크기가 약 2.0 μm 내지 약 60 μm인, 복합 입자.
16. 실시형태 10 내지 실시형태 15 중 어느 한 실시형태에 있어서, 복합 입자는 평균 입자 크기가 약 40.0 μm 내지 약 50.0 μm인, 복합 입자.
17. 실시형태 10 내지 실시형태 16 중 어느 한 실시형태에 있어서, 다공성 무기 입자는 새로 노출된 내부 무기 입자 표면의 응집체를 포함하고, (ii) 적어도 하나의 활성 성분은 상기 새로 노출된 내부 무기 입자 표면과 접촉하는, 복합 입자.
18. 실시형태 10 내지 실시형태 17 중 어느 한 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분은 새로 노출된 내부 활성 성분 표면을 포함하고, 적어도 하나의 활성 성분은 (i) 새로 노출된 내부 무기 입자 표면, (ii) 새로 노출된 내부 활성 성분 표면, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두를 통해 다공성 무기 입자와 접촉하는, 복합 입자.
다공성 무기 입자 및 복합 입자
19. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 어느 한 실시형태 또는 실시형태 9 내지 실시형태 18 중 어느 한 실시형태에 있어서, 다공성 무기 입자는 평균 기공 직경이 약 1.0 nm 내지 약 100.0 nm인, 다공성 무기 입자 또는 복합 입자.
20. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 어느 한 실시형태 또는 실시형태 9 내지 실시형태 19 중 어느 한 실시형태에 있어서, 다공성 무기 입자는 평균 기공 직경이 약 2.0 nm 내지 약 50.0 nm인, 다공성 무기 입자 또는 복합 입자.
21. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 어느 한 실시형태 또는 실시형태 9 내지 실시형태 20 중 어느 한 실시형태에 있어서, 다공성 무기 입자는 BET 입자 표면적이 적어도 약 100 m2/g 내지 1500 m2/g, 또는 그 초과인, 다공성 무기 입자 또는 복합 입자.
22. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 어느 한 실시형태 또는 실시형태 9 내지 실시형태 21 중 어느 한 실시형태에 있어서, 다공성 무기 입자는 BET 입자 표면적이 적어도 약 100 m2/g 내지 500 m2/g인, 다공성 무기 입자 또는 복합 입자.
23. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 어느 한 실시형태 또는 실시형태 9 내지 실시형태 22 중 어느 한 실시형태에 있어서, 다공성 무기 입자는 무기 산화물 입자를 포함하는, 다공성 무기 입자 또는 복합 입자.
24. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 어느 한 실시형태 또는 실시형태 9 내지 실시형태 23 중 어느 한 실시형태에 있어서, 다공성 무기 입자는 금속 산화물 입자를 포함하는, 다공성 무기 입자 또는 복합 입자. 일 실시형태에서, 금속 산화물 입자는 메조다공성 금속 산화물 입자이다.
25. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 어느 한 실시형태 또는 실시형태 9 내지 실시형태 24 중 어느 한 실시형태에 있어서, 무기 입자는 실리카 입자를 포함하는, 다공성 무기 입자 또는 복합 입자.
26. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 어느 한 실시형태 또는 실시형태 9 내지 실시형태 25 중 어느 한 실시형태에 있어서, 다공성 무기 입자는 상표명 실로이드(등록상표) FP, AL1-FP로 구매가능한 실리카 입자, 또는 상표명 실로이드(등록상표) XDP로 구매가능한 실리카 입자를 포함하고, 어느 경우에나, 실리카 입자는 새로 노출된 내부 실리카 입자 표면을 제공하도록 기계적으로 변경된 것인, 다공성 무기 입자 또는 복합 입자.
27. 실시형태 9 내지 실시형태 26 중 어느 한 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분은 미립자 활성 성분을 포함하는, 복합 입자.
28. 실시형태 9 내지 실시형태 27 중 어느 한 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분은 활성 약학 성분(API), 농약, 식품 첨가제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 복합 입자.
29. 실시형태 9 내지 실시형태 28 중 어느 한 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분은 초기 결정질 구조를 갖는 활성 약학 성분(API)을 포함하는, 복합 입자.
30. 실시형태 9 내지 실시형태 29 중 어느 한 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분은 이부프로펜, 에제티미브, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 활성 약학 성분(API)을 포함하는, 복합 입자.
31. 실시형태 9 내지 실시형태 30 중 어느 한 실시형태에 있어서, (i) 다공성 무기 입자 및 (ii) 적어도 하나의 활성 성분은 약 100:1 내지 1:100의 범위의 다공성 무기 입자 대 적어도 하나의 활성 성분의 중량비로 존재하는, 복합 입자.
32. 실시형태 9 내지 실시형태 31 중 어느 한 실시형태에 있어서, (i) 다공성 무기 입자 및 (ii) 적어도 하나의 활성 성분은 약 10:1 내지 1:10의 범위의 다공성 무기 입자 대 적어도 하나의 활성 성분의 중량비로 존재하는, 복합 입자.
33. 실시형태 9 내지 실시형태 32 중 어느 한 실시형태에 있어서, (i) 다공성 무기 입자 및 (ii) 적어도 하나의 활성 성분은 약 2:1 내지 1:2의 범위의 다공성 무기 입자 대 적어도 하나의 활성 성분의 중량비로 존재하는, 복합 입자.
34. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 어느 한 실시형태 또는 실시형태 9 내지 실시형태 33 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 입자는 상기 입자의 총 중량을 기준으로 약 5.0 중량% 미만의 물을 포함하는, 다공성 무기 입자 또는 복합 입자.
35. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 어느 한 실시형태 또는 실시형태 9 내지 실시형태 34 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 입자는 상기 입자의 총 중량을 기준으로 약 1.0 중량% 미만의 물을 포함하는, 다공성 무기 입자 또는 복합 입자.
36. 실시형태 9 내지 실시형태 35 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 복합 입자는 상기 다공성 무기 입자 및 상기 적어도 하나의 활성 성분으로 본질적으로 이루어지는, 복합 입자.
37. 실시형태 9 내지 실시형태 36 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 복합 입자는 상기 다공성 무기 입자 및 상기 적어도 하나의 활성 성분으로 이루어지는, 복합 입자.
38. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 어느 한 실시형태 또는 실시형태 9 내지 실시형태 37 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 다공성 무기 입자는 수은 압입 다공도 측정법에 의해 측정될 때, 총 기공 부피가 0.3 cc/gm 초과, 바람직하게는 1.0 cc/gm 초과(즉, 또는 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 0.3 cc/gm 초과 내지 15.0 cc/gm의 임의의 값, 바람직하게는 1.0 cc/gm 초과 내지 10.0의 임의의 값)인 다공성 무기 입자를, 밀링 또는 압출 단계를 통해, 기계적으로 변경함으로써 형성되는, 다공성 무기 입자 또는 복합 입자.
다공성 무기 입자의 제조 방법
39. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 어느 한 실시형태의 다공성 무기 입자의 제조 방법으로서, 수은 압입 다공도 측정법에 의해 측정된 총 기공 부피를 갖는 초기 다공성 무기 입자를 제공하는 단계; 및 건조, 무용매 환경에서, 새로 노출된 내부 무기 입자 표면을 형성하기에 충분한 양의 기계적 힘을 입자에 가한 후에, 입자의 적어도 일부의 압밀 또는 재-응집을 허용하여, 총 기공 부피가 초기 다공성 무기 입자의 총 기공 부피보다 작은 다공성 무기 입자를 형성하는 단계를 포함하는 제조 방법.
40. 다공성 무기 입자의 제조 방법으로서, 수은 압입 다공도 측정법에 의해 측정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 초과(즉, 또는 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 0.01 cc/gm의 증분의, 1.0 cc/gm 초과 내지 10.0 cc/gm의 임의의 값, 예컨대 6.00 cc/gm, 또는 0.01 cc/gm의 증분의, 1.0 cc/gm 초과 내지 10.0 cc/gm의 임의의 값 범위, 예컨대 약 1.01 cc/gm 내지 약 9.99 cc/gm)인 다공성 무기 입자를 제공하는 단계; 및 건조, 무용매 환경에서, 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 미만(또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 1.0 cc/gm의 임의의 값, 예컨대 0.32 cc/gm, 또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 1.0 cc/gm의 임의의 값 범위, 예컨대 약 0.30 cc/gm 내지 약 0.34 cc/gm)이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0.3 cc/gm 미만(또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 0.3 cc/gm의 임의의 값, 예컨대 0.09 cc/gm, 또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 0.3 cc/gm의 임의의 값 범위, 예컨대 약 0.09 cc/gm 내지 약 0.11 cc/gm)인 다공성 무기 입자를 형성하기에 충분한 양의 기계적 힘을 입자에 가하는 단계로서, 이때 입자내 기공은 기공 크기가 2200 Å 이하인 기공으로 정의되는, 단계를 포함하는 제조 방법.
41. 실시형태 40에 있어서, 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.98 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.28 cc/gm 미만인, 제조 방법.
42. 실시형태 40 또는 실시형태 41에 있어서, 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.15 내지 약 0.93 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.05 내지 약 0.24 cc/gm인, 제조 방법.
43. 실시형태 40 내지 실시형태 42 중 어느 한 실시형태에 있어서, 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.25 내지 약 0.40 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.08 내지 약 0.16 cc/gm인, 제조 방법.
44. 실시형태 40 내지 실시형태 43 중 어느 한 실시형태에 있어서, 입자는 최종 평균 입자 크기가 약 1.0 마이크로미터(μm) 내지 약 100 μm(또는 0.1 μm의 증분의, 1.0 μm 내지 약 100 μm의 임의의 값, 예컨대 45.0 μm, 또는 0.1 μm의 증분의, 1.0 μm 내지 약 100 μm의 임의의 값 범위, 예컨대 약 3.2 μm 내지 약 50.1 μm)인, 제조 방법.
45. 실시형태 40 내지 실시형태 44 중 어느 한 실시형태에 있어서, 입자는 최종 평균 입자 크기가 약 2.0 μm 내지 약 60 μm인, 제조 방법.
46. 실시형태 40 내지 실시형태 45 중 어느 한 실시형태에 있어서, 입자는 최종 평균 입자 크기가 약 40.0 μm 내지 약 50.0 μm인, 제조 방법.
복합 입자의 제조 방법
47. 실시형태 9 내지 실시형태 38 중 어느 한 실시형태의 복합 입자의 제조 방법으로서, 총 기공 부피를 갖는 초기 다공성 무기 입자, 및 적어도 하나의 활성 성분을 제공하는 단계; 및 건조, 무용매 환경에서, 활성 성분이 기공 내에 기계적으로 포함된 복합 무기 입자를 형성하기에 충분한 양의 기계적 힘을 입자 및 활성 성분에 가하는 단계로서, 이때 복합 무기 입자는 총 기공 부피가 초기 다공성 무기 입자의 총 기공 부피보다 작은, 단계를 포함하는 제조 방법.
48. 복합 입자의 제조 방법으로서, 수은 압입 다공도 측정법에 의해 측정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 초과(즉, 또는 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 0.01 cc/gm의 증분의, 1.0 cc/gm 초과 내지 10.0 cc/gm의 임의의 값, 예컨대 6.00 cc/gm, 또는 0.01 cc/gm의 증분의, 1.0 cc/gm 초과 내지 10.0 cc/gm의 임의의 값 범위, 예컨대 약 1.01 cc/gm 내지 약 9.99 cc/gm)인 초기 다공성 무기 입자, 및 적어도 하나의 활성 성분을 제공하는 단계; 건조, 무용매 환경에서, 활성 성분이 복합 입자의 기공 중 적어도 일부 내에 기계적으로 포함된 복합 다공성 무기 입자를 형성하기에 충분한 기계적 힘을 입자 및 활성 성분에 가하는 단계로서, 이때 복합 입자는 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 미만(또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 1.0 cc/gm의 임의의 값, 예컨대 0.32 cc/gm, 또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 1.0 cc/gm의 임의의 값 범위, 예컨대 약 0.30 cc/gm 내지 약 0.34 cc/gm)이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0.3 cc/gm 미만(또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 0.3 cc/gm의 임의의 값, 예컨대 0.09 cc/gm, 또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 0.3 cc/gm의 임의의 값 범위, 예컨대 약 0.09 cc/gm 내지 약 0.11 cc/gm)이며, 입자내 기공은 기공 크기가 2200 Å 이하인 기공으로 정의되는, 단계를 포함하는 제조 방법.
49. 실시형태 48에 있어서, 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.98 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.28 cc/gm 미만인, 제조 방법.
50. 실시형태 48 또는 실시형태 49에 있어서, 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.15 내지 약 0.93 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.05 내지 약 0.24 cc/gm인, 제조 방법.
51. 실시형태 48 내지 실시형태 50 중 어느 한 실시형태에 있어서, 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.25 내지 약 0.40 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.08 내지 약 0.16 cc/gm인, 제조 방법.
52. 실시형태 48 내지 실시형태 51 중 어느 한 실시형태에 있어서, 복합 입자는 최종 평균 입자 크기가 약 1.0 μm 내지 약 100 μm(또는 0.1 μm의 증분의, 1.0 μm 내지 약 100 μm의 임의의 값, 예컨대 45.0 μm, 또는 0.1 μm의 증분의, 1.0 μm 내지 약 100 μm의 임의의 값 범위, 예컨대 약 3.2 μm 내지 약 50.1 μm)인, 제조 방법.
53. 실시형태 48 내지 실시형태 52 중 어느 한 실시형태에 있어서, 복합 입자는 최종 평균 입자 크기가 약 2.0 μm 내지 약 60 μm인, 제조 방법.
54. 실시형태 48 내지 실시형태 53 중 어느 한 실시형태에 있어서, 복합 입자는 최종 평균 입자 크기가 약 40.0 μm 내지 약 50.0 μm인, 제조 방법.
다공성 무기 입자 및 복합 입자의 제조 방법
55. 실시형태 47 내지 실시형태 54 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 가하는 단계는 적어도 하나의 활성 성분으로부터 더 작은 활성 성분 입자를 생성하고, 더 작은 활성 성분 입자는 새로 노출된 내부 활성 성분 표면을 가지며, 복합 입자는 (i) 새로 노출된 내부 무기 입자 표면, (ii) 새로 노출된 내부 활성 성분 표면, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두를 통해 (ii) 더 작은 활성 성분 입자의 적어도 일부와 접촉하는 (i) 더 작은 무기 입자의 적어도 일부를 포함하는, 제조 방법.
56. 실시형태 39 내지 실시형태 55 중 어느 한 실시형태에 있어서, 무기 입자는 평균 기공 직경이 약 1.0 nm 내지 약 100.0 nm인, 제조 방법.
57. 실시형태 39 내지 실시형태 56 중 어느 한 실시형태에 있어서, 무기 입자는 평균 기공 직경이 약 2.0 nm 내지 약 50.0 nm인, 제조 방법.
58. 실시형태 39 내지 실시형태 57 중 어느 한 실시형태에 있어서, 무기 입자는 BET 입자 표면적이 적어도 약 100 m2/g 내지 1500 m2/g, 또는 그 초과인, 제조 방법.
59. 실시형태 39 내지 실시형태 58 중 어느 한 실시형태에 있어서, 무기 입자는 BET 입자 표면적이 약 100 m2/g 내지 약 500 m2/g인, 제조 방법.
60. 실시형태 39 내지 실시형태 59 중 어느 한 실시형태에 있어서, 무기 입자는 금속 입자를 포함하는, 제조 방법.
61. 실시형태 39 내지 실시형태 60 중 어느 한 실시형태에 있어서, 무기 입자는 메조다공성 금속 입자를 포함하는, 제조 방법.
62. 실시형태 39 내지 실시형태 61 중 어느 한 실시형태에 있어서, 무기 입자는 실리카 입자를 포함하는, 제조 방법.
63. 실시형태 39 내지 실시형태 62 중 어느 한 실시형태에 있어서, 무기 입자는 상표명 실로이드(등록상표) 244FP로 구매가능한 실리카 입자, 또는 상표명 실로이드(등록상표) XDP로 구매가능한 실리카 입자를 포함하고, 어느 경우에나, 상기 감소 단계가 가해진 것인, 제조 방법.
64. 실시형태 47 내지 실시형태 63 중 어느 한 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분은 활성 약학 성분(API), 농약, 식품 첨가제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 제조 방법.
65. 실시형태 47 내지 실시형태 64 중 어느 한 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분은 결정질 구조를 갖는 활성 약학 성분(API)을 포함하는, 제조 방법.
66. 실시형태 47 내지 실시형태 65 중 어느 한 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분은 이부프로펜, 에제티미브, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 활성 약학 성분(API)을 포함하는, 제조 방법.
67. 실시형태 47 내지 실시형태 66 중 어느 한 실시형태에 있어서, (i) 무기 입자 및 (ii) 적어도 하나의 활성 성분은 약 100:1 내지 1:100의 범위의 무기 입자 대 적어도 하나의 활성 성분의 중량비로 존재하는, 제조 방법.
68. 실시형태 47 내지 실시형태 67 중 어느 한 실시형태에 있어서, (i) 무기 입자 및 (ii) 적어도 하나의 활성 성분은 약 10:1 내지 1:10의 범위의 무기 입자 대 적어도 하나의 활성 성분의 중량비로 존재하는, 제조 방법.
69. 실시형태 47 내지 실시형태 68 중 어느 한 실시형태에 있어서, (i) 무기 입자 및 (ii) 적어도 하나의 활성 성분은 약 2:1 내지 1:2의 범위의 무기 입자 대 적어도 하나의 활성 성분의 중량비로 존재하는, 제조 방법.
70. 실시형태 39 내지 실시형태 69 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 가하는 단계는 분쇄 볼(grinding ball), 제트 유체(jetted fluid) 또는 적어도 하나의 압출기 스크류(extruder screw)를 사용하여 입자 혼합물의 평균 입자 크기를 감소시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
71. 실시형태 39 내지 실시형태 70 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 가하는 단계는 분쇄 볼, 제트 유체 또는 적어도 하나의 압출기 스크류를 사용하여 입자의 재-응집 및 형성을 유발하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
72. 실시형태 39 내지 실시형태 71 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 가하는 단계는 분쇄 볼을 사용하여 입자 혼합물의 평균 입자 크기를 감소시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
73. 실시형태 39 내지 실시형태 72 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 가하는 단계는 분쇄 볼을 사용하여 입자의 재-응집 및 형성을 유발하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
74. 실시형태 39 내지 실시형태 73 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 가하는 단계는 밀링 챔버(milling chamber) 및 분쇄 볼을 포함하는 진동 볼 밀(vibration ball mill)에서 일어나는, 제조 방법.
75. 실시형태 74에 있어서, 진동 볼 밀은 약 12 내지 약 90 헤르츠(㎐)의 범위(또는 1.0 ㎐의 증분의, 12 내지 90 ㎐의 임의의 값, 예컨대, 18 ㎐, 또는 1.0 ㎐의 증분의, 12 내지 90 ㎐의 임의의 값 범위, 예컨대 약 18 ㎐ 내지 약 28 ㎐)의 진동수로 작동하는, 제조 방법. 바람직하게는, 진동 볼 밀은 결정질 활성 성분(예컨대, 약물)이 복합 입자 형태에 있을 때 비정질 상태로의 비정질화를 겪는 것을 가능하게 하는 진동수로 작동한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 예를 들어, 이러한 비정질화-유발 진동수는 사용되는 활성 성분에 따라 약 18 ㎐ 내지 약 30 ㎐의 범위이다. 예를 들어, 20 ㎐의 진동수가 결정질 약물 이부프로펜 및 에제티미브의, 비정질 상태로의 비정질화를 유발한, 아래의 실시예 1 및 실시예 2의 샘플 5 및 샘플 11을 참조한다.
76. 실시형태 74 또는 실시형태 75에 있어서, 진동 볼 밀은 약 25분 미만의 밀링 시간(또는 1.0초의 증분의, 약 10초 초과 내지의 임의의 값, 예컨대 45초, 또는 1.0초의 증분의, 약 10초 내지 25분의 임의의 값 범위, 예컨대 약 60초 내지 약 5분) 동안 작동하는, 제조 방법. 바람직하게는, 진동 볼 밀은 결정질 활성 성분(예컨대, 약물)이 복합 입자 형태에 있을 때 비정질 상태로의 비정질화를 겪는 것을 가능하게 하는 밀링 시간(및 진동수) 동안 작동한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 예를 들어, 이러한 비정질화-유발 밀링 시간은 사용되는 활성 성분에 따라 약 1.0분 내지 약 20분의 범위이다. 예를 들어, 각각, 1.0분 및 5분의 밀링 시간이 결정질 약물 이부프로펜 및 에제티미브의, 비정질 상태로의 비정질화를 유발한, 아래의 실시예 1 및 실시예 2의 샘플 5 및 샘플 11을 참조한다.
77. 실시형태 39 내지 실시형태 76 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 가하는 단계는 밀링 챔버 및 분쇄 볼을 포함하는 진동 볼 밀에서 일어나고, 진동 볼 밀은 약 25분 미만의 밀링 시간과 약 20 내지 약 90 헤르츠(㎐)의 범위의 진동수로 작동하는, 제조 방법. 일부 바람직한 실시예에서, 진동 볼 밀은 약 1.0분 내지 약 5분의 밀링 시간과 약 20 내지 약 30 ㎐의 범위의 진동수로 작동한다.
78. 실시형태 39 내지 실시형태 77 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 가하는 단계는 밀링 챔버 및 분쇄 볼을 포함하는 진동 볼 밀에서 일어나고, 진동 볼 밀은 약 90초 미만의 밀링 시간과 약 20 내지 약 40 헤르츠(㎐)의 범위의 진동수로 작동하는, 제조 방법.
79. 실시형태 39 내지 실시형태 78 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 가하는 단계는 밀링 챔버 및 분쇄 볼을 포함하는 진동 볼 밀에서 일어나고, 진동 볼 밀은 약 60초 미만의 밀링 시간과 약 20 내지 약 30 헤르츠(㎐)의 범위의 진동수로 작동하는, 제조 방법.
80. 실시형태 47 내지 실시형태 79 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 방법은 무기 입자 및 적어도 하나의 활성 성분을, 밀링 챔버 및 분쇄 볼을 포함하는 진동 볼 밀 내로 도입하는 단계로서, 진동 볼 밀은 약 20 내지 약 90 헤르츠(㎐)의 범위의 진동수로 작동하는, 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법.
81. 실시형태 70 내지 실시형태 80 중 어느 한 실시형태에 있어서, (i) 무기 입자, (ii) 적어도 하나의 활성 성분, 및 (iii) 분쇄 볼은 약 1 내지 100:1 내지 100:1 내지 100의 범위의 (i) 대 (ii) 대 (iii)의 중량비로 존재하는, 제조 방법.
82. 실시형태 70 내지 실시형태 81 중 어느 한 실시형태에 있어서, (i) 무기 입자, (ii) 적어도 하나의 활성 성분, 및 (iii) 분쇄 볼은 약 1 내지 10:1 내지 10:1 내지 10의 범위의 (i) 대 (ii) 대 (iii)의 중량비로 존재하는, 제조 방법.
83. 실시형태 39 내지 실시형태 69 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 가하는 단계는 제트 유체를 사용하여 입자 혼합물의 평균 입자 크기를 감소시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
84. 실시형태 39 내지 실시형태 69 및 실시형태 83 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 가하는 단계는 제트 유체를 사용하여 입자의 재-응집 및 형성을 유발하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
85. 실시형태 39 내지 실시형태 69, 실시형태 83 및 실시형태 84 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 가하는 단계는 제트 밀링 장치(jet milling device)에서 일어나는, 제조 방법.
86. 실시형태 39 내지 실시형태 69 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 가하는 단계는 적어도 하나의 압출기 스크류를 사용하여 입자 혼합물의 평균 입자 크기를 감소시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
87. 실시형태 39 내지 실시형태 69 및 실시형태 86 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 가하는 단계는 적어도 하나의 압출기 스크류를 사용하여 입자의 재-응집 및 형성을 유발하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
88. 실시형태 39 내지 실시형태 69, 실시형태 86 및 실시형태 87 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 가하는 단계는 압출기에서 일어나는, 제조 방법.
89. 실시형태 47 내지 실시형태 88 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 방법은 상기 감소 단계 전에, (i) 무기 입자, (ii) 적어도 하나의 활성 성분, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두를 건조시키는 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법.
90. 실시형태 39 내지 실시형태 89 중 어느 한 실시형태에 있어서, 입자 혼합물은 입자 혼합물의 총 중량을 기준으로 약 5.0 중량% 미만의 물을 포함하는, 제조 방법.
91. 실시형태 39 내지 실시형태 90 중 어느 한 실시형태에 있어서, 입자 혼합물은 입자 혼합물의 총 중량을 기준으로 약 1.0 중량% 미만의 물을 포함하는, 제조 방법.
92. 실시형태 39 내지 실시형태 91 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 방법은 약 10분 미만(또는 1.0초의 증분의, 약 10초 초과 내지 10분의 임의의 시간) 이내에 입자 평형에 도달하고, 입자 평형은 추가의 처리가 더 큰 입자를 생성하지 않는 시점을 나타내는, 제조 방법. 바람직하게는, 입자 평형은 또한 복합 입자 형태에서 결정질 활성 성분의, 비정질 상태로의 비정질화가 발생하는 시점을 나타낸다.
93. 실시형태 39 내지 실시형태 92 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 방법으로부터 생성되는 입자는 최종 평균 입자 크기가 초기 평균 입자 크기보다 큰, 제조 방법.
94. 실시형태 39 내지 실시형태 93 중 어느 한 실시형태에 있어서, 입자는 최종 평균 입자 크기가 초기 평균 입자 크기보다 적어도 1.0% 더 큰, 제조 방법.
95. 실시형태 39 내지 실시형태 94 중 어느 한 실시형태에 있어서, 입자는 최종 평균 입자 크기가 초기 평균 입자 크기보다 약 5.0 내지 약 25.0% 더 큰, 제조 방법.
96. 실시형태 47 내지 실시형태 95 중 어느 한 실시형태에 있어서, 복합 입자는 최종 평균 복합 입자 크기가 (i) 무기 입자 또는 (ii) 적어도 하나의 활성 성분 중 어느 하나의 초기 평균 입자 크기보다 적어도 1.0% 더 큰, 제조 방법.
97. 실시형태 47 내지 실시형태 96 중 어느 한 실시형태에 있어서, 복합 입자는 최종 평균 복합 입자 크기가 (i) 무기 입자 또는 (ii) 적어도 하나의 활성 성분 중 어느 하나의 초기 평균 입자 크기보다 약 5.0 내지 약 25.0% 더 큰, 제조 방법.
다공성 무기 입자, 복합 입자 및 약학 조성물
98. 실시형태 39 내지 실시형태 97 중 어느 한 실시형태의 방법에 의해 형성되는, 다공성 무기 입자.
99. 실시형태 47 내지 실시형태 97 중 어느 한 실시형태의 방법에 의해 형성되는, 복합 입자.
100. 실시형태 9 내지 실시형태 38 중 어느 한 실시형태의 복합 입자를 포함하는, 약학 조성물.
101. 실시형태 100에 있어서, 알약, 정제, 및 캡슐로부터 선택되는 형태인 약학 조성물.
다공성 무기 입자 및 복합 입자의 용도
102. 적어도 하나의 활성 성분을 환경 내로 전달하기 위한 제제로서의, 실시형태 39 내지 실시형태 97 중 어느 한 실시형태의 방법에 의해 형성되는 입자, 또는 실시형태 1 내지 실시형태 38, 실시형태 98 및 실시형태 99 중 어느 한 실시형태의 입자, 또는 실시형태 100 또는 실시형태 101의 약학 조성물의 용도.
103. 적어도 하나의 활성 성분을 환경 내로 전달하기 위한 제제로서의 입자의 용도로서, 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 미만(또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 1.0 cc/gm의 임의의 값, 예컨대 0.32 cc/gm, 또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 1.0 cc/gm의 임의의 값 범위, 예컨대 약 0.30 cc/gm 내지 약 0.34 cc/gm)이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0.3 cc/gm 미만(또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 0.3 cc/gm의 임의의 값, 예컨대 0.09 cc/gm, 또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 0.3 cc/gm의 임의의 값 범위, 예컨대 약 0.09 cc/gm 내지 약 0.11 cc/gm)인 다공성 무기 입자를 포함하며, 이때 입자내 기공은 기공 크기가 2200 Å 이하인 기공으로 정의되는, 입자의 용도.
104. 실시형태 103에 있어서, 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.98 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.28 cc/gm 미만인, 입자의 용도.
105. 실시형태 103 또는 실시형태 104에 있어서, 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.15 내지 약 0.93 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.05 내지 약 0.24 cc/gm인, 입자의 용도.
106. 실시형태 103 내지 실시형태 105 중 어느 한 실시형태에 있어서, 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.25 내지 약 0.40 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.08 내지 약 0.16 cc/gm인, 입자의 용도.
107. 실시형태 103 내지 실시형태 106 중 어느 한 실시형태에 있어서, 입자는 평균 입자 크기가 약 1.0 μm 내지 약 100 μm(또는 0.1 μm의 증분의, 1.0 μm 내지 약 100 μm의 임의의 값, 예컨대 45.0 μm, 또는 0.1 μm의 증분의, 1.0 μm 내지 약 100 μm의 임의의 값 범위, 예컨대 약 3.2 μm 내지 약 50.1 μm)인, 입자의 용도.
108. 실시형태 103 내지 실시형태 107 중 어느 한 실시형태에 있어서, 입자는 평균 입자 크기가 약 2.0 μm 내지 약 60 μm인, 입자의 용도.
109. 실시형태 103 내지 실시형태 108 중 어느 한 실시형태에 있어서, 입자는 평균 입자 크기가 약 40.0 μm 내지 약 50.0 μm인, 입자의 용도.
110. 실시형태 103 내지 실시형태 109 중 어느 한 실시형태에 있어서, 입자는 새로 노출된 내부 무기 입자 표면을 갖는 기계적으로 변경된 무기 입자를 포함하는, 입자의 용도.
111. 적어도 하나의 활성 성분을 환경 내로 전달하기 위한 제제로서의 복합 입자의 용도로서, 복합 입자는 (i) 무기 입자, 및 (ii) 무기 산화물 입자의 기공 내에 기계적으로 포함된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하며, 이때 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 미만(또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 1.0 cc/gm의 임의의 값, 예컨대 0.32 cc/gm, 또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 1.0 cc/gm의 임의의 값 범위, 예컨대 약 0.30 cc/gm 내지 약 0.34 cc/gm)이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0.3 cc/gm 미만(또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 0.3 cc/gm의 임의의 값, 예컨대 0.09 cc/gm, 또는 0.01 cc/gm의 증분의, 0 cc/gm 초과 내지 0.3 cc/gm의 임의의 값 범위, 예컨대 약 0.09 cc/gm 내지 약 0.11 cc/gm)이며, 입자내 기공은 기공 크기가 2200 Å 이하인 기공으로 정의되는, 복합 입자의 용도.
112. 실시형태 111에 있어서, 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.98 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.28 cc/gm 미만인, 복합 입자의 용도.
113. 실시형태 111 또는 실시형태 112에 있어서, 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.15 내지 약 0.93 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.05 내지 약 0.24 cc/gm인, 복합 입자의 용도.
114. 실시형태 111 내지 실시형태 113 중 어느 한 실시형태에 있어서, 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.25 내지 약 0.40 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.08 내지 약 0.16 cc/gm인, 복합 입자의 용도.
115. 실시형태 111 내지 실시형태 114 중 어느 한 실시형태에 있어서, 복합 입자는 평균 입자 크기가 약 1.0 μm 내지 약 100 μm(또는 0.1 μm의 증분의, 1.0 μm 내지 약 100 μm의 임의의 값, 예컨대 45.0 μm, 또는 0.1 μm의 증분의, 1.0 μm 내지 약 100 μm의 임의의 값 범위, 예컨대 약 3.2 μm 내지 약 50.1 μm)인, 복합 입자의 용도.
116. 실시형태 111 내지 실시형태 115 중 어느 한 실시형태에 있어서, 복합 입자는 평균 입자 크기가 약 2.0 μm 내지 약 60 μm인, 복합 입자의 용도.
117. 실시형태 111 내지 실시형태 116 중 어느 한 실시형태에 있어서, 복합 입자는 평균 입자 크기가 약 40.0 μm 내지 약 50.0 μm인, 복합 입자의 용도.
118. 실시형태 111 내지 실시형태 117 중 어느 한 실시형태에 있어서, 다공성 무기 산화물 입자는 새로 노출된 내부 무기 입자 표면을 포함하고, (ii) 적어도 하나의 활성 성분은 상기 새로 노출된 내부 무기 입자 표면과 접촉하는, 복합 입자의 용도.
119. 실시형태 111 내지 실시형태 118 중 어느 한 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분은 새로 노출된 내부 활성 성분 표면을 포함하고, 적어도 하나의 활성 성분은 (i) 새로 노출된 내부 무기 입자 표면, (ii) 새로 노출된 내부 활성 성분 표면, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두를 통해 무기 입자와 접촉하는, 복합 입자의 용도.
120. 실시형태 103 내지 실시형태 110 중 어느 한 실시형태 또는 실시형태 111 내지 실시형태 119 중 어느 한 실시형태에 있어서, 무기 입자는 평균 기공 직경이 약 1.0 nm 내지 약 100.0 nm인, 입자의 용도 또는 복합 입자의 용도.
121. 실시형태 103 내지 실시형태 110 중 어느 한 실시형태 또는 실시형태 111 내지 실시형태 120 중 어느 한 실시형태에 있어서, 무기 입자는 평균 기공 직경이 약 2.0 nm 내지 약 50.0 nm인, 입자의 용도 또는 복합 입자의 용도.
122. 실시형태 103 내지 실시형태 110 중 어느 한 실시형태 또는 실시형태 111 내지 실시형태 121 중 어느 한 실시형태에 있어서, 무기 입자는 BET 입자 표면적이 적어도 약 100 m2/g 내지 1500 m2/g, 또는 그 초과인, 입자의 용도 또는 복합 입자의 용도.
123. 실시형태 103 내지 실시형태 110 중 어느 한 실시형태 또는 실시형태 111 내지 실시형태 122 중 어느 한 실시형태에 있어서, 무기 입자는 BET 입자 표면적이 약 100 m2/g 내지 약 400 m2/g, 또는 그 초과인, 입자의 용도 또는 복합 입자의 용도.
124. 실시형태 103 내지 실시형태 110 중 어느 한 실시형태 또는 실시형태 111 내지 실시형태 123 중 어느 한 실시형태에 있어서, 무기 입자는 무기 산화물 입자를 포함하는, 입자의 용도 또는 복합 입자의 용도.
125. 실시형태 103 내지 실시형태 110 중 어느 한 실시형태 또는 실시형태 111 내지 실시형태 124 중 어느 한 실시형태에 있어서, 무기 산화물 입자는 금속 산화물 입자를 포함하는, 입자의 용도 또는 복합 입자의 용도. 일 실시형태에서, 금속 산화물 입자는 메조다공성 금속 산화물 입자이다.
126. 실시형태 103 내지 실시형태 110 중 어느 한 실시형태 또는 실시형태 111 내지 실시형태 125 중 어느 한 실시형태에 있어서, 무기 입자는 실리카 입자를 포함하는, 입자의 용도 또는 복합 입자의 용도.
127. 실시형태 103 내지 실시형태 110 중 어느 한 실시형태 또는 실시형태 111 내지 실시형태 126 중 어느 한 실시형태에 있어서, 무기 입자는 어느 경우에나 실시형태 39 내지 실시형태 97 중 어느 한 실시형태의 방법을 통해 제조된, 상표명 실로이드(등록상표) 244FP로 구매가능한 실리카 입자, 또는 상표명 실로이드(등록상표) XDP로 구매가능한 실리카 입자를 포함하는, 입자의 용도 또는 복합 입자의 용도.
128. 실시형태 111 내지 실시형태 127 중 어느 한 실시형태에 있어서, (i) 무기 입자 및 (ii) 적어도 하나의 활성 성분은 약 100:1 내지 1:100의 범위의 무기 입자 대 적어도 하나의 활성 성분의 중량비로 존재하는, 복합 입자의 용도.
129. 실시형태 111 내지 실시형태 128 중 어느 한 실시형태에 있어서, (i) 무기 입자 및 (ii) 적어도 하나의 활성 성분은 약 10:1 내지 1:10의 범위의 무기 입자 대 적어도 하나의 활성 성분의 중량비로 존재하는, 복합 입자의 용도.
130. 실시형태 111 내지 실시형태 129 중 어느 한 실시형태에 있어서, (i) 무기 입자 및 (ii) 적어도 하나의 활성 성분은 약 2:1 내지 1:2의 범위의 무기 입자 대 적어도 하나의 활성 성분의 중량비로 존재하는, 복합 입자의 용도.
131. 실시형태 111 내지 실시형태 130 중 어느 한 실시형태에 있어서, 복합 입자는 복합 입자의 총 중량을 기준으로 약 5.0 중량% 미만의 물을 포함하는, 복합 입자의 용도.
132. 실시형태 111 내지 실시형태 131 중 어느 한 실시형태에 있어서, 복합 입자는 복합 입자의 총 중량을 기준으로 약 1.0 중량% 미만의 물을 포함하는, 복합 입자의 용도.
133. 실시형태 111 내지 실시형태 132 중 어느 한 실시형태에 있어서, 복합 입자는 무기 입자 및 적어도 하나의 활성 성분으로 본질적으로 이루어지는, 복합 입자의 용도.
134. 실시형태 111 내지 실시형태 133 중 어느 한 실시형태에 있어서, 복합 입자는 무기 입자 및 적어도 하나의 활성 성분으로 이루어지는, 복합 입자의 용도.
135. 실시형태 111 내지 실시형태 134 중 어느 한 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분은 활성 약학 성분(API)을 포함하는, 복합 입자의 용도.
136. 실시형태 111 내지 실시형태 135 중 어느 한 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분은 초기 결정질 구조를 갖는 활성 약학 성분(API)을 포함하는, 복합 입자의 용도.
137. 실시형태 111 내지 실시형태 136 중 어느 한 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분은 이부프로펜, 에제티미브, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 활성 약학 성분(API)을 포함하는, 복합 입자의 용도.
138. 치과 또는 구강 케어 제품으로서의, 실시형태 103 내지 실시형태 110 중 어느 한 실시형태에 따른 입자 또는 실시형태 111 내지 실시형태 133 중 어느 한 실시형태에 따른 복합 입자의 용도.
139. 피부 케어 제품으로서의, 실시형태 103 내지 실시형태 110 중 어느 한 실시형태에 따른 입자 또는 실시형태 111 내지 실시형태 133 중 어느 한 실시형태에 따른 복합 입자의 용도.
140. 화장품 제품으로서의, 실시형태 103 내지 실시형태 110 중 어느 한 실시형태에 따른 입자 또는 실시형태 111 내지 실시형태 133 중 어느 한 실시형태에 따른 복합 입자의 용도.
141. 영양-공급 제품으로서의, 실시형태 103 내지 실시형태 110 중 어느 한 실시형태에 따른 입자 또는 실시형태 111 내지 실시형태 133 중 어느 한 실시형태에 따른 복합 입자의 용도.
142. 실시형태 102 내지 실시형태 141 중 어느 한 실시형태에 있어서, 환경은 환자를 포함하는, 복합 입자의 용도.
143. 실시형태 102 내지 실시형태 142 중 어느 한 실시형태에 있어서, 환경은 환자의 장관을 포함하는, 복합 입자의 용도.
144. 실시형태 111 내지 실시형태 133 중 어느 한 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분은 식물 영양소 또는 살충제를 포함하는, 복합 입자의 용도.
145. 실시형태 102 내지 실시형태 133 및 실시형태 144 중 어느 한 실시형태에 있어서, 환경은 식물 또는 식물의 부근을 포함하는, 복합 입자의 용도.
146. 촉매 응용에서의, 실시형태 103 내지 실시형태 110 중 어느 한 실시형태에 따른 입자 또는 실시형태 111 내지 실시형태 133 중 어느 한 실시형태에 따른 복합 입자의 용도.
147. 실시형태 102 내지 실시형태 110 중 어느 한 실시형태 또는 실시형태 111 내지 실시형태 133 및 실시형태 146 중 어느 한 실시형태에 있어서, 환경은 공정 반응기(process reactor)를 포함하는, 입자의 용도 또는 복합 입자의 용도.
148. 실시형태 102 내지 실시형태 147 중 어느 한 실시형태에 있어서, 환경은 수성 환경을 포함하는, 입자의 용도.
149. 실시형태 111 내지 실시형태 148 중 어느 한 실시형태에 있어서, 복합 입자는 적어도 하나의 활성 성분의 적어도 50 중량%가 20분 이내에 환경 중에 용해되는 것을 가능하게 하는, 복합 입자의 용도.
150. 실시형태 111 내지 실시형태 149 중 어느 한 실시형태에 있어서, 복합 입자는 적어도 하나의 활성 성분의 적어도 50 중량%가 5분 이내에 환경 중에 용해되는 것을 가능하게 하는, 복합 입자의 용도.
상기 기재된 다공성 무기 입자, 복합 입자, 방법 및 용도가 하나 이상의 구성성분 또는 단계를 "포함하는" 것으로서 기재되지만, 상기 기재된 다공성 무기 입자, 복합 입자, 방법 및 용도는 다공성 무기 입자, 복합 입자, 방법 및 용도의 상기 기재된 구성성분 또는 단계 중 임의의 것을 "포함할 수 있거나", "그것으로 이루어질 수 있거나", "그것으로 본질적으로 이루어질 수 있는" 것으로 이해해야 한다. 결론적으로, 본 발명 또는 그의 일부가 "포함하는"과 같은 개방형 용어로 기재된 경우, (달리 언급되지 않는 한) 본 발명 또는 그의 일부의 기재는 또한 하기에 논의된 바와 같이 용어 "~로 본질적으로 이루어지는" 또는 "~로 이루어지는" 또는 이들의 변형을 사용하여 본 발명 또는 그의 일부를 기재하는 것으로 해석되어야 하는 것을 쉽게 이해해야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포함한다", "포함하는", "구비한다", "구비하는", "갖는다", "갖는", "함유한다", "함유하는", "~로 특징지어진" 또는 이들의 임의의 다른 변형은, 명시적으로 달리 지시된 임의의 한정을 조건으로 한, 언급된 구성성분들의 비배타적인 포함을 망라하도록 의도된다. 예를 들어, 요소(예를 들어, 구성성분 또는 단계)의 목록을 "포함하는" 다공성 무기 입자, 복합 입자, 방법 및/또는 용도는 반드시 이들 요소(또는 구성성분 또는 단계)로만 제한되는 것은 아니며, 다공성 무기 입자, 복합 입자, 방법 및/또는 용도에 고유한 또는 명확히 열거되지 않은 다른 요소(또는 구성성분 또는 단계)를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 전이구 "~로 이루어진다" 및 "~로 이루어진"은 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 구성성분을 배제한다. 예를 들어, 청구범위에 사용되는 "~로 이루어진다" 또는 "~로 이루어진"은, 통상 관련되는 불순물(즉, 주어진 구성성분 내의 불순물)을 제외하고는, 청구범위에 구체적으로 언급된 구성성분, 재료 또는 단계로 청구범위를 제한할 것이다. 어구 "~로 이루어진다" 또는 "~로 이루어진"이 청구항 전제부 바로 이후가 아니라 청구항 본문의 절에 나타나는 경우, 어구 "~로 이루어진다" 또는 "~로 이루어진"은 그 절에 기재된 요소(또는 구성성분 또는 단계)만을 제한하며; 다른 요소(또는 구성성분)는 전체적으로 그 청구항으로부터 배제되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 전이구 "~로 본질적으로 이루어지다" 및 "~로 본질적으로 이루어진"은 문자 그대로 개시된 것에 더하여, 재료, 단계, 특징, 구성성분 또는 요소를 포함하는 다공성 무기 입자, 복합 입자, 방법 및/또는 용도를 한정하는 데 사용되되, 단 이들 추가의 재료, 단계, 특징, 구성성분 또는 요소는 청구되는 발명의 기본적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 주지 않아야 한다. 용어 "~로 본질적으로 이루어진"은 "포함하는"과 "~로 이루어진" 사이의 중간 입장을 차지한다.
또한, 본 명세서에 기재된 다공성 무기 입자, 복합 입자, 방법 및/또는 용도는 도면에 나타나지 않는 임의의 특징(들)을 갖거나 갖지 않으면서 도면에 나타낸 바와 같이, 본 명세서에 기재된 구성성분 및 특징 중 임의의 것을 포함할 수 있거나, 그것으로 본질적으로 이루어질 수 있거나, 그것으로 이루어질 수 있는 것으로 이해해야 한다. 다시 말해서, 일부 실시형태에서, 본 발명의 다공성 무기 입자, 복합 입자, 방법 및/또는 용도는 도면에 나타낸 것 이외의 임의의 추가적인 특징을 갖지 않고, 도면에 나타나지 않은 그러한 추가적인 특징은 다공성 무기 입자, 복합 입자, 방법 및/또는 용도로부터 분명하게 배제된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 다공성 무기 입자, 복합 입자, 방법 및/또는 용도는 도면에 나타나지 않은 하나 이상의 추가적인 특징을 갖는다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 추가로 예시하며, 하기의 실시예는 어떤 식으로든 본 발명의 범주에 제한을 부과하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 반대로, 본 명세서의 설명을 읽은 후에, 본 발명의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범주를 벗어남이 없이 당업자가 고안할 수 있는 다양한 다른 실시형태, 변경, 및 이의 균등물이 있을 수 있음이 명백하게 이해되어야 한다.
실시예
하기 실시예는 (i) 다공성 무기 입자 및 복합 입자를 제조하기 위한 본 발명에 따른 공정, 및 (ii) 약물 용해 과정에서의 다공성 무기 입자 및 복합 입자의 평가를 기술한다.
실시예에서, 표 1에 나타낸 하기 등급의 실리카를 사용하였다.
[표 1]
Figure pct00001
표 1에 나타낸 실리카에 대해, 중위 입자 크기는 맬번 인스트루먼트 엘티디.(Malvern Instrument Ltd.)로부터 입수가능한 맬번 마스터사이저(Malvern MASTERSIZER)™ 2000을 사용하여 레이저 광 산란(ASTM B822-10에 따름)에 의해 결정하였다. 입자 크기는 부피 분포 기준의 중위 입자 크기로 정의된다. BET 표면적은 문헌에 기재된 질소 수착 분석(nitrogen sorption analysis)으로부터 얻었다. 중위 기공 크기, 기공 부피 및 기공 크기 분포는 35 내지 10000 Å 크기 기공 내로의 수은 압입에 기초하여 계산하였다. 기공 부피는 동일한 기공 크기 범위에서의 누적 기공 부피로 정의되며, 중위 기공 크기는, 50% 기공 부피는 더 작은 기공이 기여하고 50% 기공 부피는 더 큰 기공이 기여하는 기공 직경(크기)으로 결정된다.
도 1은 활성 성분이 그와의 상호작용을 갖는 실리카 입자(예컨대, 본 실시예에서 사용되는 실로이드(등록상표) 244FP 및 실로이드(등록상표) XDP3050 실리카)의 표면 기를 세밀히 나타낸다.
도 2a 내지 도 2d는 밀링(즉, 하기 실시예 1에 기재된 예시적인 진동 볼 밀을 사용함)의 결과로서 실로이드(등록상표) 244FP 실리카의 변화를 증명한다. 도 2a(즉, 왼쪽 상단 사진)는 밀링 전의 실로이드(등록상표) 244FP 실리카의 사진을 나타낸다. 도 2b(즉, 오른쪽 상단 사진)는 밀링 후의 실로이드(등록상표) 244FP 실리카의 사진을 나타낸다. 도 2c 및 도 2d에 나타난 바와 같이, 밀링 공정은 실로이드(등록상표) 244FP 실리카의 누적 기공 부피를 현저하게 감소시킨다. 수은 압입법에 의해 측정된 바와 같은, 밀링 전의 실로이드(등록상표) 244FP 실리카의 누적 기공 부피에 대해서는 도 2c(즉, 왼쪽 하단 사진)를, 그리고 밀링 후의 실로이드(등록상표) 244FP 실리카의 누적 기공 부피에 대해서는 도 2d(즉, 오른쪽 하단 사진)를 참조한다.
유사한 결과가 도 3a 내지 도 3d에서 증명된다. 도 3a 내지 도 3d는 밀링의 결과로서 실로이드(등록상표) XDP3050 실리카의 변화를 증명한다. 도 3a(즉, 왼쪽 상단 사진)는 밀링 전의 실로이드(등록상표) XDP3050 실리카의 사진을 나타낸다. 도 3b(즉, 오른쪽 상단 사진)는 밀링 후의 실로이드(등록상표) XDP3050 실리카의 사진을 나타낸다. 도 3c 및 도 3d에 나타난 바와 같이, 밀링 공정은 실로이드(등록상표) XDP3050 실리카의 누적 기공 부피를 현저하게 감소시킨다. 수은 압입법에 의해 측정된 바와 같은, 밀링 전의 실로이드(등록상표) XDP3050 실리카의 누적 기공 부피에 대해서는 도 3c(즉, 왼쪽 하단 사진)를, 그리고 밀링 후의 실로이드(등록상표) XDP3050 실리카의 누적 기공 부피에 대해서는 도 3d(즉, 오른쪽 하단 사진)를 참조한다.
실시예 1: 실리카 및 이부프로펜(IBU)을 포함하는 복합 입자의 형성
아래의 표 2에 나타낸 바와 같은 실리카 입자 및 이부프로펜(IBU)의 하기의 양을 진동 볼 밀, 즉 레치 게엠베하 앤드 컴퍼니(Retsch GmbH & Co.)(독일 한 소재)로부터 구매가능한 믹서 밀(Mixer Mill) MM400 내로 도입함으로써 복합 입자를 제조하였다. 진동 볼 밀은 (i) 챔버 부피가 25 밀리리터(mL)인 스테인리스강 밀링 챔버, 및 2개의 스테인리스강 볼(각각 7.0 그램(g)으로 칭량되고, 직경은 12 밀리미터(mm)임)로 이루어졌다.
실리카 샘플을 제공된 그대로 사용하였다. 각각의 실리카 샘플을 진동 챔버에 첨가하였다.
초기 중위 입자 크기가 약 2 내지 3 mm인 이부프로펜을 진동 챔버에 첨가하였다.
하기 표 3에 나타낸 바와 같이 진동 밀을 주어진 진동수로 설정하고 밀링 시간 동안 작동시켰다.
[표 2]
Figure pct00002
[표 3]
Figure pct00003
공동-밀링 후에, 각각의 샘플을 진동 챔버로부터 꺼내고 분석하였다. 도 10 및 도 11은 실시예 1에서 형성된 것과 유사한 복합 입자, 즉 (1) 실로이드(등록상표) 244FP 실리카 및 이부프로펜(도 10) 및 (2) 실로이드(등록상표) XDP 3050 실리카 및 이부프로펜(도 11)을 포함하는 복합 입자의 사진(1000 배율)을 나타낸다.
1분(min) 내지 25분으로 다른 다양한 밀링 시간으로 많은 실험을 수행하였다. 또한, 공동-밀링된 복합 입자를 다른 정제화 보조제(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 소듐 라우릴 설페이트(SLS) 등)와 함께 정제 투여 형태로 압축하였다.
DSC 및 X-RD 연구에 의해 공동-밀링된 IBU의 비정질화를 확인하였다. USP 용해 장치 II 및 pH 4.5의 매질(예를 들어, 아세테이트 완충제)에 의해 그리고 이들을 사용하여 약물 방출 연구를 수행하였다.
실로이드(등록상표) 실리카의 실라놀 기와 IBU의 작용기 사이의 수소 결합의 형성은 공동-밀링 공정에서 약물 비정질화에 대한 비결인 것으로 여겨졌다. IBU 비정질화를 확인하기 위해서, X선 회절 연구(XRD)를 수행하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 실로이드(등록상표) XDP 3050 실리카 및 실로이드(등록상표) 244FP 실리카 둘 모두는 공동-밀링 공정에 의해 IBU의 결정도를 감소시키는 데 도움을 주었다. 그러나, 단독으로 밀링된 IBU는 비정질 형태를 초래하지 않는다. 이는 공동-밀링 공정에 의한 비정질 상태로의 결정질 약물 비정질화에 있어서의 실로이드(등록상표) 실리카의 역할을 보여주었다.
또한, 실로이드(등록상표) 실리카의 실라놀 기와 IBU 사이의 가능한 상호작용 및 비정질화를 이해하기 위해 DSC 연구를 수행하였다. 도 5a 및 도 5b에 나타낸 DSC 온도 기록도는 엔탈피 및 피크 형상의 대칭에 있어서의 둘 모두의 변화를 확인해 주었다. 피크 대칭의 변화는 실라놀 기와 IBU의 상호작용을 강력하게 시사하였다. 엔탈피 값의 변화가 또한 IBU가 결정질 구조로부터 비정질 형태로 전환되고 있음을 시사하였다.
또한, 도 6에 나타낸 바와 같이, 다양한 밀링 시간에서 실로이드(등록상표) XDP 3050 실리카와 공동-밀링된 이부프로펜의 조합물에 대한 X선 회절 데이터는 복합 입자 구성성분 조합물의, 결정질 상태(즉, 주어진 플롯, 예를 들어 10초 실험에 상응하는 플롯을 따른 뾰족한 피크에 의해 지시됨)로부터 비정질 상태(즉, 주어진 플롯, 예를 들어 60초 실험에 상응하는 플롯을 따른 덜 뾰족한 피크를 갖는 더 매끄러운 플롯에 의해 지시됨)로의 전환을 가리켰다.
공동-밀링된 샘플 실로이드(등록상표) XDP 3050 + IBU 및 실로이드(등록상표) 244FP 실리카 + IBU의 용해를 pH 4.5 완충제에서 수행하였고, 도 7에 나타낸 바와 같이 단독으로 밀링된 IBU의 용해와 비교하였다. 공동-밀링된 샘플 실로이드(등록상표) XDP 3050 + IBU 및 실로이드(등록상표) 244FP 실리카 + IBU의 용해에 대한 밀링 시간의 영향을 pH 4.5 완충제에서 결정하였고, 다시 도 9에 나타낸 바와 같이 단독으로 밀링된 IBU의 용해와 비교하였다. 얻어진 결과는 단독으로 밀링된 IBU에 비해 공동-밀링된 샘플의 용해가 상당히 개선됨을 보여주었다. 용해의 개선된 변화는 공동-밀링 공정 동안 형성된 IBU의 비정질 형태로 인한 것으로 여겨졌다. 이는 이러한 공정을 사용하여 결정질 약물의 생체이용률을 개선시킬 수 있음을 시사한다.
실로이드(등록상표) 실리카와 IBU 사이의 수소 결합이 15 KN 내지 25 KN의 다양한 압축력에서 변하지 않고 유지되는 것이 추가로 관찰되었다(도 8에서 이들 힘으로 압축된 정제의 용해 프로파일에 의해 나타남).
도 12는 실시예 1에 약술된 바와 같은 절차를 사용하여 1:1 중량비 또는 1:5 중량비로 실로이드(등록상표) XDP 3050 실리카와 공동-밀링된 이부프로펜을 포함하는 복합 입자의 정제 용해에 대한 밀링 시간의 영향을 그래프로 나타낸다. 샘플 C3(밀링되지 않은 IBU), 샘플 C1(단독으로 밀링된 IBU), 샘플 3(공동-밀링됨 5분), 샘플 1(공동-밀링됨 15분), 샘플 4(공동-밀링됨 25분) 및 샘플 5(공동-밀링됨 1분)를 상기 논의한 바와 같이 제조하였다. 도 12에 나타낸 바와 같이, 샘플 5(공동-밀링됨 20 ㎐에서 1분)는 다른 샘플들에 비해 뛰어난 약물 용해를 제공하였다.
도 13은 상기 실시예 1에 약술된 바와 같은 절차를 사용하여 다양한 중량비로 실로이드(등록상표) XDP 3050 실리카와 공동-밀링된 이부프로펜을 포함하는 복합 입자의 정제 용해에 대한 밀링 시간의 영향을 그래프로 나타낸다. 샘플 C3(밀링되지 않은 IBU), 샘플 C4(밀링된 IBU 1분), 샘플 C5(밀링된 IBU 40분), 샘플 6(공동-밀링됨 60분), 샘플 7(공동-밀링됨 40분), 및 샘플 5(공동-밀링됨 1분)를 상기 논의한 바와 같이 제조하였다. 도 13에 나타낸 바와 같이, 샘플 5(공동-밀링됨 20 ㎐에서 1분)는 다른 샘플들에 비해 뛰어난 약물 용해를 제공하였다.
도 14는 상기 실시예 1에 약술된 것과 유사한 절차를 사용하여 다양한 캐리어와 공동-밀링된 이부프로펜을 포함하는 복합 입자의 정제 용해에 대한 주어진 캐리어 및 저장 시간의 영향을 그래프로 나타낸다. 도 14에 나타낸 바와 같이, 캐리어로서 실로이드(등록상표) XDP 실리카를 포함하는 샘플(즉, 이부프로펜과 조합된 실로이드(등록상표) XDP 실리카를 포함하는 복합 입자)은 다른 샘플들에 비해 심지어 1주의 저장 시간 후에도 뛰어난 약물 용해 특성을 제공하였다. PVPK30-이부프로펜 복합 입자는 초기에 우수한 약물 용해 특성을 제공하였지만, 약물 용해 특성은 1주의 저장 후에 상당히 감소하였다.
요약하면, 이 실시예에서, XRD 및 DSC의 얻어진 관찰로부터, 약물은 실로이드(등록상표) 실리카와 공동-밀링함으로써 결정질로부터 비정질 형태로 전환되기 시작하는 것으로 확인되었다. 실로이드(등록상표) 실리카의 고도로 조밀한 실라놀 기는 기계적 힘에 의해 결정질 약물과 상호작용하여 비정질 형태를 형성한다. 이러한 상호작용은 DSC 온도 기록도(도 5a 및 도 5b) 및 X선 회절 데이터(도 6)로 확인되었다. 단독으로 밀링된 약물의 용해는 밀링되지 않은 약물에 비해 어떠한 개선도 보이지 않았지만; 실로이드(등록상표) 실리카와 공동-밀링된 IBU는 상당히 개선된 용해를 보여주었다. 이는 결정질 약물의 실로이드(등록상표) 실리카와의 공동-밀링이 안정한 비정질 형태를 생성하는 데 도움이 된다는 것을 확인해 주었으며, 이는 약물의 생체이용률을 증가시키는 데 도움이 될 수 있다. 이러한 방법은 용매 또는 임의의 특별한 장비를 수반하지 않았고, 따라서 결정질 및 수용해성이 열등한 약물의 구강 생체이용률을 증가시키는 산업적으로 실현가능하고, 비용 효과적이며, 시간 절약적인 방법인 것으로 생각된다.
실시예 2: 실리카 및 에제티미브를 포함하는 복합 입자의 형성
에제티미브를 이부프로펜(IBU) 대신 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 기재된 절차와 재료를 사용하여 복합 입자를 제조하였다. 복합 입자 조성물 구성성분을 하기 표 4에 나타낸 바와 같이 사용하였다.
초기 중위 입자 크기가 약 2 내지 3 mm인 에제티미브를 진동 챔버에 첨가하였다.
하기 표 5에 나타낸 바와 같이 진동 밀을 주어진 진동수로 설정하고 밀링 시간 동안 작동시켰다.
[표 4]
Figure pct00004
[표 5]
Figure pct00005
공동-밀링 후에, 각각의 샘플을 진동 챔버로부터 꺼내고 분석하였다. 도 15 및 도 16은 실시예 2에서 형성된 것과 유사한 복합 입자, 즉 (1) 실로이드(등록상표) XDP 실리카 및 에제티미브(샘플 12, 도 15) 및 (2) 실로이드(등록상표) XDP 3050 실리카 및 에제티미브(샘플 11, 도 16)를 포함하는 복합 입자의 사진(1000 배율)을 나타낸다.
도 17에 나타낸 바와 같이, 다양한 밀링 시간에서 실로이드(등록상표) XDP 실리카와 공동-밀링된 에제티미브의 조합물에 대한 X선 회절 데이터는 복합 입자 구성성분 조합물의, 결정질 상태(즉, 주어진 플롯, 예를 들어 5분 실험에 상응하는 플롯을 따른 뾰족한 피크에 의해 지시됨)로부터 비정질 상태(즉, 주어진 플롯, 예를 들어 50분 실험에 상응하는 플롯을 따른 덜 뾰족한 피크를 갖는 더 매끄러운 플롯에 의해 지시됨)로의 전환을 가리켰다.
도 18은 상기 실시예 2에 기재된 바와 같은 (ii) 실로이드(등록상표) XDP 실리카와 공동-밀링된 에제티미브와 비교한 (i) 에제티미브 단독의 용해를 그래프로 나타낸다. 샘플 C9(물에서 모르타르(Mortar) 및 페슬(Pestle)로 공동-밀링됨 15분), 샘플 C10(밀링되지 않은 물 중의 EZB), 샘플 11(공동-밀링됨 5분), 샘플 12(공동-밀링됨 20분), 샘플 13(공동-밀링됨 50분) 및 샘플 C11(HCl에서 모르타르 및 페슬로 공동-밀링됨 15분)이 도 18에 나타나 있다. 도 18에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 복합 입자(즉, 샘플 11)는 약물 용해에 대해서 나머지 샘플 전부를 능가하였다.
요약하면, 이 실시예에서, 복합 입자의 로딩된 약물, 사용된 진동수, 사용된 밀링 시간, 용매 대 무용매 시스템을 포함하지만 이로 제한되지 않는 인자들이 생성된 복합 입자의 약물 용해에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 샘플 11을 형성하는 데 사용된 파라미터가 공동-밀링 공정 동안 결정질 약물 비정질화를 초래한 반면, 상이한 공정 파라미터(예를 들어, 샘플 12 및 샘플 13에서 사용됨)는 결정질 약물 비정질화를 초래하지 않았다고 여겨진다.
실시예 3: 실리카 및 이부프로펜을 포함하는 복합 입자의 형성
실시예 1에 기재된 절차와 재료를 사용하여 복합 입자를 제조하였다. 복합 입자 조성물 구성성분을 하기 표 6에 나타낸 바와 같이 사용하였다.
이부프로펜을 진동 챔버에 첨가하였다.
하기 표 7에 나타낸 바와 같이 진동 밀을 주어진 진동수로 설정하고 밀링 시간 동안 작동시켰다.
[표 6]
Figure pct00006
[표 7]
Figure pct00007
각각의 샘플을 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정되는 총 기공 부피 및 (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정되는 입자내 기공 부피(이때 입자내 기공은 기공 크기가 2200 Å 이하인 기공으로 정의된다)에 대해 평가하였다. 결과가 하기 표 8에 나타나 있다.
[표 8]
Figure pct00008
도 19a 및 도 19b는 실로이드(등록상표) 244FP 실리카의 밀링 전(즉, 도 19a) 및 밀링 후(즉, 도 19b, 실시예 3의 샘플 17)의 누적 기공 부피를 나타내는 그래프를 도시한다.
본 발명은 제한된 수의 실시형태로 기재되었지만, 이들 구체적인 실시형태는 본 명세서에서 달리 기재되고 청구된 바와 같은 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다. 본 명세서의 예시적인 실시형태의 검토 시에 추가의 변경, 균등물, 및 변형이 가능하다는 것이 당업자에게 명백할 수 있다. 실시예뿐만 아니라 명세서의 나머지 부분에서 모든 부 및 백분율은, 달리 명시되지 않는다면, 중량 기준이다. 또한, 특성, 측정 단위, 조건, 물리적 상태 또는 백분율의 특정 집합을 나타내는 것과 같은, 본 명세서 또는 청구범위에 언급된 임의의 수치 범위는 문자 그대로 본 명세서에 명백하게 참고로 포함되거나, 또는 그렇지 않다면, 그렇게 언급된 임의의 범위 내의 수치들의 임의의 하위 집합을 비롯하여 그러한 범위에 속하는 임의의 수치를 의미한다. 예를 들어, 하한 RL, 및 상한 RU를 갖는 수치 범위가 개시될 때는 언제나, 그 범위에 속하는 임의의 수치 R이 구체적으로 개시된다. 특히, 범위 내의 다음의 수치 R이 구체적으로 개시된다: R = RL + k(RU -RL)(여기서 k는 1%씩 증가하는 1% 내지 100% 범위의 변수이다, 예를 들어 k는 1%, 2%, 3%, 4%, 5%.. 50%, 51%, 52%.. 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%이다). 더욱이, 상기에 계산된 바와 같이, R의 임의의 두 값에 의해 표현되는 임의의 수치 범위가 또한 구체적으로 개시된다. 본 명세서에 나타나고 기재된 것 외에, 본 발명의 임의의 변경이, 전술한 설명 및 첨부 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 그러한 변경은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물은 전체적으로 참고로 포함된다.

Claims (152)

  1. (i) 수은 압입 다공도 측정법(mercury intrusion porosimetry)에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0.3 cc/gm 미만이며, 이때 상기 입자내 기공은 기공 크기가 2200 Å 이하인 기공으로 정의되는, 다공성 무기 입자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.98 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.28 cc/gm 미만인, 다공성 무기 입자.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.15 내지 약 0.93 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.05 내지 약 0.24 cc/gm인, 다공성 무기 입자.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.25 내지 약 0.40 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.08 내지 약 0.16 cc/gm인, 다공성 무기 입자.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 평균 입자 크기가 약 1.0 마이크로미터(μm) 내지 약 100 μm인, 다공성 무기 입자.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 평균 입자 크기가 약 2.0 μm 내지 약 60 μm인, 다공성 무기 입자.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 평균 입자 크기가 약 30.0 μm 내지 약 50.0 μm인, 다공성 무기 입자.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 새로 노출된 내부 무기 입자 표면을 갖는 기계적으로 변경된 무기 입자의 응집체를 포함하는, 다공성 무기 입자.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 다공성 무기 입자, 및 상기 무기 입자의 기공 내에 기계적으로 포함된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 복합 입자로서, 상기 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0.3 cc/gm 미만인, 복합 입자.
  10. 다공성 무기 입자, 및 상기 무기 입자의 기공 내에 기계적으로 포함된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 복합 입자로서, 상기 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0.3 cc/gm 미만이며, 이때 상기 입자내 기공은 기공 크기가 2200 Å 이하인 기공으로 정의되는, 복합 입자.
  11. 제10항에 있어서, 상기 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.98 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.28 cc/gm 미만인, 복합 입자.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.15 내지 약 0.93 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.05 내지 약 0.24 cc/gm인, 복합 입자.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.25 내지 약 0.40 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.08 내지 약 0.16 cc/gm인, 복합 입자.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자는 평균 입자 크기가 약 1.0 μm 내지 약 100 μm인, 복합 입자.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자는 평균 입자 크기가 약 2.0 μm 내지 약 60 μm인, 복합 입자.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자는 평균 입자 크기가 약 30.0 μm 내지 약 50.0 μm인, 복합 입자.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 무기 입자는 새로 노출된 내부 무기 입자 표면의 응집체를 포함하고, (ii) 상기 적어도 하나의 활성 성분은 상기 새로 노출된 내부 무기 입자 표면과 접촉하는, 복합 입자.
  18. 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성 성분은 새로 노출된 내부 활성 성분 표면을 포함하고, 상기 적어도 하나의 활성 성분은 (i) 상기 새로 노출된 내부 무기 입자 표면, (ii) 상기 새로 노출된 내부 활성 성분 표면, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두를 통해 상기 다공성 무기 입자와 접촉하는, 복합 입자.
  19. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항 또는 제9항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 무기 입자는 평균 기공 직경이 약 1.0 nm 내지 약 100.0 nm인, 다공성 무기 입자 또는 복합 입자.
  20. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항 또는 제9항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 무기 입자는 평균 기공 직경이 약 2.0 nm 내지 약 50.0 nm인, 다공성 무기 입자 또는 복합 입자.
  21. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항 또는 제9항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 무기 입자는 BET 입자 표면적이 적어도 약 100 m2/g 내지 1500 m2/g, 또는 그 초과인, 다공성 무기 입자 또는 복합 입자.
  22. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항 또는 제9항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 무기 입자는 BET 입자 표면적이 적어도 약 100 m2/g 내지 500 m2/g인, 다공성 무기 입자 또는 복합 입자.
  23. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항 또는 제9항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 무기 입자는 무기 산화물 입자를 포함하는, 다공성 무기 입자 또는 복합 입자.
  24. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항 또는 제9항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 무기 입자는 금속 산화물 입자를 포함하는, 다공성 무기 입자 또는 복합 입자.
  25. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항 또는 제9항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 입자는 실리카 입자를 포함하는, 다공성 무기 입자 또는 복합 입자.
  26. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항 또는 제9항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 무기 입자는 새로 노출된 내부 실리카 입자 표면을 제공하도록 기계적으로 변경된 실리카 입자를 포함하는, 다공성 무기 입자 또는 복합 입자.
  27. 제9항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성 성분은 미립자 활성 성분을 포함하는, 복합 입자.
  28. 제9항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성 성분은 활성 약학 성분(API), 농약, 식품 첨가제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 복합 입자.
  29. 제9항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성 성분은 초기 결정질 구조를 갖는 활성 약학 성분(API)을 포함하는, 복합 입자.
  30. 제9항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성 성분은 이부프로펜, 에제티미브, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 활성 약학 성분(API)을 포함하는, 복합 입자.
  31. 제9항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 상기 다공성 무기 입자 및 (ii) 상기 적어도 하나의 활성 성분은 약 100:1 내지 1:100의 범위의 다공성 무기 입자 대 적어도 하나의 활성 성분의 중량비로 존재하는, 복합 입자.
  32. 제9항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 상기 다공성 무기 입자 및 (ii) 상기 적어도 하나의 활성 성분은 약 10:1 내지 1:10의 범위의 다공성 무기 입자 대 적어도 하나의 활성 성분의 중량비로 존재하는, 복합 입자.
  33. 제9항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 상기 다공성 무기 입자 및 (ii) 상기 적어도 하나의 활성 성분은 약 2:1 내지 1:2의 범위의 다공성 무기 입자 대 적어도 하나의 활성 성분의 중량비로 존재하는, 복합 입자.
  34. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항 또는 제9항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 상기 입자의 총 중량을 기준으로 약 5.0 중량% 미만의 물을 포함하는, 다공성 무기 입자 또는 복합 입자.
  35. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항 또는 제9항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 상기 입자의 총 중량을 기준으로 약 1.0 중량% 미만의 물을 포함하는, 다공성 무기 입자 또는 복합 입자.
  36. 제9항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자는 상기 다공성 무기 입자 및 상기 적어도 하나의 활성 성분으로 본질적으로 이루어지는, 복합 입자.
  37. 제9항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자는 상기 다공성 무기 입자 및 상기 적어도 하나의 활성 성분으로 이루어지는, 복합 입자.
  38. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항 또는 제9항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 무기 입자는 수은 압입 다공도 측정법에 의해 측정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 초과인 다공성 무기 입자를, 압출 단계의 밀링을 통해, 기계적으로 변경함으로써 형성되는, 다공성 무기 입자 또는 복합 입자.
  39. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 다공성 무기 입자의 제조 방법으로서,
    수은 압입 다공도 측정법에 의해 측정된 총 기공 부피를 갖는 초기 다공성 무기 입자를 제공하는 단계; 및
    건조, 무용매 환경에서, 새로 노출된 내부 무기 입자 표면을 형성하기에 충분한 양의 기계적 힘을 상기 입자에 가한 후에, 상기 입자의 적어도 일부의 압밀 또는 재-응집을 허용하여, 총 기공 부피가 상기 초기 다공성 무기 입자의 총 기공 부피보다 작은 다공성 무기 입자를 형성하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  40. 다공성 무기 입자의 제조 방법으로서,
    수은 압입 다공도 측정법에 의해 측정될 때, 총 기공 부피가 0.1 cc/gm 초과인 초기 다공성 무기 입자를 제공하는 단계; 및
    건조, 무용매 환경에서, 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0.3 cc/gm 미만인 다공성 무기 입자를 형성하기에 충분한 양의 기계적 힘을 상기 입자에 가하는 단계로서, 이때 상기 입자내 기공은 기공 크기가 2200 Å 이하인 기공으로 정의되는, 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.98 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.28 cc/gm 미만인, 제조 방법.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.15 내지 약 0.93 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.05 내지 약 0.24 cc/gm인, 제조 방법.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.25 내지 약 0.40 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.08 내지 약 0.16 cc/gm인, 제조 방법.
  44. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 최종 평균 입자 크기가 약 1.0 마이크로미터(μm) 내지 약 100 μm인, 제조 방법.
  45. 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 최종 평균 입자 크기가 약 2.0 μm 내지 약 60 μm인, 제조 방법.
  46. 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 최종 평균 입자 크기가 약 30.0 μm 내지 약 50.0 μm인, 제조 방법.
  47. 제9항 내지 제38항 중 어느 한 항의 복합 입자의 제조 방법으로서,
    수은 압입 다공도 측정법에 의해 측정된 총 기공 부피를 갖는 초기 다공성 무기 입자, 및 적어도 하나의 활성 성분을 제공하는 단계; 및
    건조, 무용매 환경에서, 상기 활성 성분이 기공 내에 기계적으로 포함된 복합 무기 입자를 형성하기에 충분한 양의 기계적 힘을 상기 입자 및 상기 활성 성분에 가하는 단계로서, 이때 상기 복합 무기 입자는 총 기공 부피가 상기 초기 다공성 무기 입자의 총 기공 부피보다 작은, 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  48. 복합 입자의 제조 방법으로서,
    수은 압입 다공도 측정법에 의해 측정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 초과인 다공성 무기 입자, 및 적어도 하나의 활성 성분을 제공하는 단계; 및
    건조, 무용매 환경에서, 상기 활성 성분이 기공 내에 기계적으로 포함된 복합 다공성 무기 입자를 형성하기에 충분한 기계적 힘을 상기 입자 및 상기 활성 성분에 가하는 단계로서, 이때 상기 복합 입자는 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0.3 cc/gm 미만이며, 상기 입자내 기공은 기공 크기가 2200 Å 이하인 기공으로 정의되는, 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.98 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.28 cc/gm 미만인, 제조 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.15 내지 약 0.93 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.05 내지 약 0.24 cc/gm인, 제조 방법.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.25 내지 약 0.40 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.08 내지 약 0.16 cc/gm인, 제조 방법.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자는 최종 평균 입자 크기가 약 1.0 μm 내지 약 100 μm인, 제조 방법.
  53. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자는 최종 평균 입자 크기가 약 2.0 μm 내지 약 60 μm인, 제조 방법.
  54. 제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자는 최종 평균 입자 크기가 약 30.0 μm 내지 약 50.0 μm인, 제조 방법.
  55. 제47항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가하는 단계는 상기 적어도 하나의 활성 성분으로부터 더 작은 활성 성분 입자를 생성하고, 상기 더 작은 활성 성분 입자는 새로 노출된 내부 활성 성분 표면을 가지며, 상기 복합 입자는 (i) 새로 노출된 내부 무기 입자 표면, (ii) 상기 새로 노출된 내부 활성 성분 표면, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두를 통해 (ii) 상기 더 작은 활성 성분 입자의 적어도 일부와 접촉하는 (i) 상기 더 작은 무기 입자의 적어도 일부를 포함하는, 제조 방법.
  56. 제39항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 입자는 평균 기공 직경이 약 1.0 nm 내지 약 100.0 nm인, 제조 방법.
  57. 제39항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 입자는 평균 기공 직경이 약 2.0 nm 내지 약 50.0 nm인, 제조 방법.
  58. 제39항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 입자는 BET 입자 표면적이 적어도 약 100 m2/g 내지 1500 m2/g, 또는 그 초과인, 제조 방법.
  59. 제39항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 입자는 BET 입자 표면적이 약 100 m2/g 내지 약 500 m2/g인, 제조 방법.
  60. 제39항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 입자는 금속 입자를 포함하는, 제조 방법.
  61. 제39항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 입자는 메조다공성(mesoporous) 금속 입자를 포함하는, 제조 방법.
  62. 제39항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 입자는 실리카 입자를 포함하는, 제조 방법.
  63. 제39항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감소 단계가 가해진 상기 무기 입자는 실리카 입자를 포함하는, 제조 방법.
  64. 제47항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성 성분은 활성 약학 성분(API), 농약, 식품 첨가제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 제조 방법.
  65. 제47항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성 성분은 결정질 구조를 갖는 활성 약학 성분(API)을 포함하는, 제조 방법.
  66. 제47항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성 성분은 이부프로펜, 에제티미브, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 활성 약학 성분(API)을 포함하는, 제조 방법.
  67. 제47항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 상기 무기 입자 및 (ii) 상기 적어도 하나의 활성 성분은 약 100:1 내지 1:100의 범위의 무기 입자 대 적어도 하나의 활성 성분의 중량비로 존재하는, 제조 방법.
  68. 제47항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 상기 무기 입자 및 (ii) 상기 적어도 하나의 활성 성분은 약 10:1 내지 1:10의 범위의 무기 입자 대 적어도 하나의 활성 성분의 중량비로 존재하는, 제조 방법.
  69. 제47항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 상기 무기 입자 및 (ii) 상기 적어도 하나의 활성 성분은 약 2:1 내지 1:2의 범위의 무기 입자 대 적어도 하나의 활성 성분의 중량비로 존재하는, 제조 방법.
  70. 제39항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가하는 단계는 분쇄 볼(grinding ball), 제트 유체(jetted fluid) 또는 적어도 하나의 압출기 스크류(extruder screw)를 사용하여 입자 혼합물의 평균 입자 크기를 감소시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  71. 제39항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가하는 단계는 분쇄 볼, 제트 유체 또는 적어도 하나의 압출기 스크류를 사용하여 상기 입자의 재-응집 및 형성을 유발하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  72. 제39항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가하는 단계는 분쇄 볼을 사용하여 입자 혼합물의 평균 입자 크기를 감소시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  73. 제39항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가하는 단계는 분쇄 볼을 사용하여 상기 입자의 재-응집 및 형성을 유발하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  74. 제39항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가하는 단계는 밀링 챔버(milling chamber) 및 분쇄 볼을 포함하는 진동 볼 밀(vibration ball mill)에서 일어나는, 제조 방법.
  75. 제74항에 있어서, 상기 진동 볼 밀은 약 12 내지 약 90 헤르츠(㎐)의 범위의 진동수로 작동하는, 제조 방법.
  76. 제74항 또는 제75항에 있어서, 상기 진동 볼 밀은 약 25분 미만의 밀링 시간 동안 작동하는, 제조 방법.
  77. 제39항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가하는 단계는 밀링 챔버 및 분쇄 볼을 포함하는 진동 볼 밀에서 일어나고, 상기 진동 볼 밀은 약 25분 미만의 밀링 시간과 약 20 내지 약 90 헤르츠(㎐)의 범위의 진동수로 작동하는, 제조 방법.
  78. 제39항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가하는 단계는 밀링 챔버 및 분쇄 볼을 포함하는 진동 볼 밀에서 일어나고, 상기 진동 볼 밀은 약 90초 미만의 밀링 시간과 약 20 내지 약 40 헤르츠(㎐)의 범위의 진동수로 작동하는, 제조 방법.
  79. 제39항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가하는 단계는 밀링 챔버 및 분쇄 볼을 포함하는 진동 볼 밀에서 일어나고, 상기 진동 볼 밀은 약 60초 미만의 밀링 시간과 약 20 내지 약 30 헤르츠(㎐)의 범위의 진동수로 작동하는, 제조 방법.
  80. 제47항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 무기 입자 및 상기 적어도 하나의 활성 성분을, 밀링 챔버 및 분쇄 볼을 포함하는 진동 볼 밀 내로 도입하는 단계로서, 상기 진동 볼 밀은 약 20 내지 약 90 헤르츠(㎐)의 범위의 진동수로 작동하는, 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법.
  81. 제70항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 상기 무기 입자, (ii) 적어도 하나의 활성 성분, 및 (iii) 분쇄 볼은 약 1 내지 100:1 내지 100:1 내지 100의 범위의 (i) 대 (ii) 대 (iii)의 중량비로 존재하는, 제조 방법.
  82. 제70항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 상기 무기 입자, (ii) 적어도 하나의 활성 성분, 및 (iii) 분쇄 볼은 약 1 내지 10:1 내지 10:1 내지 10의 범위의 (i) 대 (ii) 대 (iii)의 중량비로 존재하는, 제조 방법.
  83. 제39항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가하는 단계는 제트 유체를 사용하여 입자 혼합물의 평균 입자 크기를 감소시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  84. 제39항 내지 제69항 및 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가하는 단계는 제트 유체를 사용하여 상기 입자의 재-응집 및 형성을 유발하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  85. 제39항 내지 제69항, 제83항 및 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가하는 단계는 제트 밀링 장치(jet milling device)에서 일어나는, 제조 방법.
  86. 제39항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가하는 단계는 적어도 하나의 압출기 스크류를 사용하여 입자 혼합물의 평균 입자 크기를 감소시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  87. 제39항 내지 제69항 및 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가하는 단계는 적어도 하나의 압출기 스크류를 사용하여 상기 입자의 재-응집 및 형성을 유발하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  88. 제39항 내지 제69항, 제86항 및 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가하는 단계는 압출기에서 일어나는, 제조 방법.
  89. 제47항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은
    상기 감소 단계 전에, (i) 상기 무기 입자, (ii) 상기 적어도 하나의 활성 성분, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두를 건조시키는 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법.
  90. 제39항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 입자 혼합물은 입자 혼합물의 총 중량을 기준으로 약 5.0 중량% 미만의 물을 포함하는, 제조 방법.
  91. 제39항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 입자 혼합물은 입자 혼합물의 총 중량을 기준으로 약 1.0 중량% 미만의 물을 포함하는, 제조 방법.
  92. 제39항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 약 10분 미만 이내에 입자 평형에 도달하고, 상기 입자 평형은 추가의 처리가 더 큰 입자를 생성하지 않는 시점을 나타내는, 제조 방법.
  93. 제39항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법으로부터 생성되는 상기 입자는 최종 평균 입자 크기가 초기 평균 입자 크기보다 큰, 제조 방법.
  94. 제39항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 최종 평균 입자 크기가 초기 평균 입자 크기보다 적어도 1.0% 더 큰, 제조 방법.
  95. 제39항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 최종 평균 입자 크기가 초기 평균 입자 크기보다 약 5.0 내지 약 25.0% 더 큰, 제조 방법.
  96. 제47항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자는 최종 평균 복합 입자 크기가 (i) 상기 무기 입자 또는 (ii) 상기 적어도 하나의 활성 성분 중 어느 하나의 초기 평균 입자 크기보다 적어도 1.0% 더 큰, 제조 방법.
  97. 제47항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자는 최종 평균 복합 입자 크기가 (i) 상기 무기 입자 또는 (ii) 상기 적어도 하나의 활성 성분 중 어느 하나의 초기 평균 입자 크기보다 약 5.0 내지 약 25.0% 더 큰, 제조 방법.
  98. 제39항 내지 제97항 중 어느 한 항의 방법에 의해 형성되는, 다공성 무기 입자.
  99. 제47항 내지 제97항 중 어느 한 항의 방법에 의해 형성되는, 복합 입자.
  100. 제9항 내지 제38항 중 어느 한 항의 복합 입자를 포함하는, 약학 조성물.
  101. 제100항에 있어서, 알약, 정제, 및 캡슐로부터 선택되는 형태인 약학 조성물.
  102. 적어도 하나의 활성 성분을 환경 내로 전달하기 위한 제제로서의, 제39항 내지 제97항 중 어느 한 항의 방법에 의해 형성되는 입자, 또는 제1항 내지 제38항, 제98항 및 제99항 중 어느 한 항의 입자, 또는 제100항 또는 제101항의 약학 조성물의 용도.
  103. 적어도 하나의 활성 성분을 환경 내로 전달하기 위한 제제로서의 입자의 용도로서, 상기 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0.3 cc/gm 미만인 다공성 무기 입자를 포함하며, 이때 상기 입자내 기공은 기공 크기가 2200 Å 이하인 기공으로 정의되는, 입자의 용도.
  104. 제103항에 있어서, 상기 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.98 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.28 cc/gm 미만인, 입자의 용도.
  105. 제103항 또는 제104항에 있어서, 상기 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.15 내지 약 0.93 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.05 내지 약 0.24 cc/gm인, 입자의 용도.
  106. 제103항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.25 내지 약 0.40 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.08 내지 약 0.16 cc/gm인, 입자의 용도.
  107. 제103항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 평균 입자 크기가 약 1.0 μm 내지 약 100 μm인, 입자의 용도.
  108. 제103항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 평균 입자 크기가 약 2.0 μm 내지 약 60 μm인, 입자의 용도.
  109. 제103항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 평균 입자 크기가 약 30.0 μm 내지 약 50.0 μm인, 입자의 용도.
  110. 제103항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 새로 노출된 내부 무기 입자 표면을 갖는 기계적으로 변경된 무기 입자를 포함하는, 입자의 용도.
  111. 적어도 하나의 활성 성분을 환경 내로 전달하기 위한 제제로서의 복합 입자의 용도로서, 상기 복합 입자는 (i) 무기 입자, 및 (ii) 상기 무기 산화물 입자의 기공 내에 기계적으로 포함된 상기 적어도 하나의 활성 성분을 포함하며, 이때 상기 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 1.0 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0.3 cc/gm 미만이며, 상기 입자내 기공은 기공 크기가 2200 Å 이하인 기공으로 정의되는, 복합 입자의 용도.
  112. 제111항에 있어서, 상기 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.98 cc/gm 미만이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 0 초과 내지 약 0.28 cc/gm 미만인, 복합 입자의 용도.
  113. 제111항 또는 제112항에 있어서, 상기 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.15 내지 약 0.93 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.05 내지 약 0.24 cc/gm인, 복합 입자의 용도.
  114. 제111항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자는 (i) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 총 기공 부피가 약 0.25 내지 약 0.40 cc/gm이고, (ii) 수은 압입 다공도 측정법에 의해 결정될 때, 입자내 기공 부피가 약 0.08 내지 약 0.16 cc/gm인, 복합 입자의 용도.
  115. 제111항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자는 평균 입자 크기가 약 1.0 μm 내지 약 100 μm인, 복합 입자의 용도.
  116. 제111항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자는 평균 입자 크기가 약 2.0 μm 내지 약 60 μm인, 복합 입자의 용도.
  117. 제111항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자는 평균 입자 크기가 약 30.0 μm 내지 약 50.0 μm인, 복합 입자의 용도.
  118. 제111항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다공성 무기 산화물 입자는 새로 노출된 내부 무기 입자 표면을 포함하고, (ii) 상기 적어도 하나의 활성 성분은 상기 새로 노출된 내부 무기 입자 표면과 접촉하는, 복합 입자의 용도.
  119. 제111항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성 성분은 새로 노출된 내부 활성 성분 표면을 포함하고, 상기 적어도 하나의 활성 성분은 (i) 상기 새로 노출된 내부 무기 입자 표면, (ii) 상기 새로 노출된 내부 활성 성분 표면, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 모두를 통해 상기 무기 입자와 접촉하는, 복합 입자의 용도.
  120. 제103항 내지 제110항 중 어느 한 항 또는 제111항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 입자는 평균 기공 직경이 약 1.0 nm 내지 약 100.0 nm인, 입자의 용도 또는 복합 입자의 용도.
  121. 제103항 내지 제110항 중 어느 한 항 또는 제111항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 입자는 평균 기공 직경이 약 2.0 nm 내지 약 50.0 nm인, 입자의 용도 또는 복합 입자의 용도.
  122. 제103항 내지 제110항 중 어느 한 항 또는 제111항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 입자는 BET 입자 표면적이 적어도 약 100 m2/g 내지 1500 m2/g, 또는 그 초과인, 입자의 용도 또는 복합 입자의 용도.
  123. 제103항 내지 제110항 중 어느 한 항 또는 제111항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 입자는 BET 입자 표면적이 약 100 m2/g 내지 약 400 m2/g, 또는 그 초과인, 입자의 용도 또는 복합 입자의 용도.
  124. 제103항 내지 제110항 중 어느 한 항 또는 제111항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 입자는 무기 산화물 입자를 포함하는, 입자의 용도 또는 복합 입자의 용도.
  125. 제103항 내지 제110항 중 어느 한 항 또는 제111항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 산화물 입자는 금속 산화물 입자를 포함하는, 입자의 용도 또는 복합 입자의 용도. 일 실시형태에서, 상기 금속 산화물 입자는 메조다공성 금속 산화물 입자이다.
  126. 제103항 내지 제110항 중 어느 한 항 또는 제111항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 입자는 실리카 입자를 포함하는, 입자의 용도 또는 복합 입자의 용도.
  127. 제103항 내지 제110항 중 어느 한 항 또는 제111항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 입자는 제39항 내지 제97항 중 어느 한 항의 방법을 통해 제조된 실리카 입자를 포함하는, 입자의 용도 또는 복합 입자의 용도.
  128. 제111항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 상기 무기 입자 및 (ii) 상기 적어도 하나의 활성 성분은 약 100:1 내지 1:100의 범위의 무기 입자 대 적어도 하나의 활성 성분의 중량비로 존재하는, 복합 입자의 용도.
  129. 제111항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 상기 무기 입자 및 (ii) 상기 적어도 하나의 활성 성분은 약 10:1 내지 1:10의 범위의 무기 입자 대 적어도 하나의 활성 성분의 중량비로 존재하는, 복합 입자의 용도.
  130. 제111항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 상기 무기 입자 및 (ii) 상기 적어도 하나의 활성 성분은 약 2:1 내지 1:2의 범위의 무기 입자 대 적어도 하나의 활성 성분의 중량비로 존재하는, 복합 입자의 용도.
  131. 제111항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자는 상기 복합 입자의 총 중량을 기준으로 약 5.0 중량% 미만의 물을 포함하는, 복합 입자의 용도.
  132. 제111항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자는 상기 복합 입자의 총 중량을 기준으로 약 1.0 중량% 미만의 물을 포함하는, 복합 입자의 용도.
  133. 제111항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자는 상기 무기 입자 및 상기 적어도 하나의 활성 성분으로 본질적으로 이루어지는, 복합 입자의 용도.
  134. 제111항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자는 상기 무기 입자 및 상기 적어도 하나의 활성 성분으로 이루어지는, 복합 입자의 용도.
  135. 제111항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성 성분은 활성 약학 성분(API)을 포함하는, 복합 입자의 용도.
  136. 제111항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성 성분은 초기 결정질 구조를 갖는 활성 약학 성분(API)을 포함하는, 복합 입자의 용도.
  137. 제111항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성 성분은 이부프로펜, 에제티미브, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 활성 약학 성분(API)을 포함하는, 복합 입자의 용도.
  138. 치과 또는 구강 케어 제품으로서의, 제103항 내지 제110항 중 어느 한 항에 따른 입자 또는 제111항 내지 제133항 중 어느 한 항에 따른 복합 입자의 용도.
  139. 피부 케어 제품으로서의, 제103항 내지 제110항 중 어느 한 항에 따른 입자 또는 제111항 내지 제133항 중 어느 한 항에 따른 복합 입자의 용도.
  140. 화장품 제품으로서의, 제103항 내지 제110항 중 어느 한 항에 따른 입자 또는 제111항 내지 제133항 중 어느 한 항에 따른 복합 입자의 용도.
  141. 영양-공급 제품으로서의, 제103항 내지 제110항 중 어느 한 항에 따른 입자 또는 제111항 내지 제133항 중 어느 한 항에 따른 복합 입자의 용도.
  142. 제102항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환경은 환자를 포함하는, 복합 입자의 용도.
  143. 제102항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환경은 환자의 장관을 포함하는, 복합 입자의 용도.
  144. 제111항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성 성분은 식물 영양소 또는 살충제를 포함하는, 복합 입자의 용도.
  145. 제102항 내지 제133항 및 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환경은 식물 또는 식물의 부근을 포함하는, 복합 입자의 용도.
  146. 촉매 응용(catalytic application)에서의, 제103항 내지 제110항 중 어느 한 항에 따른 입자 또는 제111항 내지 제133항 중 어느 한 항에 따른 복합 입자의 용도.
  147. 제102항 내지 제110항 중 어느 한 항 또는 제111항 내지 제133항 및 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환경은 공정 반응기(process reactor)를 포함하는, 입자의 용도 또는 복합 입자의 용도.
  148. 제102항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환경은 수성 환경을 포함하는, 입자의 용도.
  149. 제111항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자는 상기 적어도 하나의 활성 성분의 적어도 50 중량%가 20분 이내에 상기 환경 중에 용해되는 것을 가능하게 하는, 복합 입자의 용도.
  150. 제111항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자는 상기 적어도 하나의 활성 성분의 적어도 50 중량%가 5분 이내에 상기 환경 중에 용해되는 것을 가능하게 하는, 복합 입자의 용도.
  151. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 다공성 무기 입자의 제조 방법으로서,
    수은 압입 다공도 측정법에 의해 측정된 총 기공 부피를 갖는 초기 다공성 무기 입자를 제공하는 단계; 및
    건조, 무용매 환경에서, 새로 노출된 내부 무기 입자 표면을 형성하기에 충분한 양의 기계적 힘을 상기 입자에 가한 후에, 상기 입자의 적어도 일부의 압밀 또는 재-응집을 허용하여, 총 기공 부피가 상기 초기 다공성 무기 입자의 총 기공 부피와는 상이한 다공성 무기 입자를 형성하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  152. 제9항 내지 제38항 중 어느 한 항의 복합 입자의 제조 방법으로서,
    수은 압입 다공도 측정법에 의해 측정된 총 기공 부피를 갖는 초기 다공성 무기 입자, 및 적어도 하나의 활성 성분을 제공하는 단계; 및
    건조, 무용매 환경에서, 상기 활성 성분이 기공 내에 기계적으로 포함된 복합 무기 입자를 형성하기에 충분한 양의 기계적 힘을 상기 입자 및 상기 활성 성분에 가하는 단계로서, 이때 상기 복합 무기 입자는 총 기공 부피가 상기 초기 다공성 무기 입자의 총 기공 부피와는 상이한, 단계
    를 포함하는 제조 방법.
KR1020187012283A 2015-09-30 2016-09-30 Ap 메조다공성 실리카 사이의 밀링 평형에 의한 기계화학 활성화 건식 비정질화 KR20180064444A (ko)

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