CN102811724A - 供外部施用的抗菌和外伤用药物组合物及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药理学、医学、兽医学和制药工业。其特别属于供外部投药的新颖复合抗菌和外伤用制剂的制造方法，所述新颖复合抗菌和外伤用制剂在治疗皮肤和软组织感染的情况下产生较高治疗功效。提出的药物组合物活性剂是磷霉素和精细分散的纳米结构化二氧化硅。所述药物组合物制造方法包括将磷霉素与精细分散的纳米结构化二氧化硅混合。其主要差异在于，重量比相应地为(25到75质量%):(75到25质量%)的所述物质混合物被暴露于借助碰撞和研磨活动进行的机械加工，直到细粉状部分的重量比例增加（<5微米）且变得不少于40%。

Description

供外部施用的抗菌和外伤用药物组合物及其制造方法
技术领域
 本发明属于抗菌药物制剂和其制造技术。其可用于医学和兽医学中作为皮肤和软组织创口所致发烧感染的预防措施和医疗维持，以在手术后期间加速创口愈合，以及用于制药工业中以制造医药品。
背景技术
已知国际非专有药名为磷霉素（fosfomycin）的抗生素具有多种抗菌作用，并提供针对许多革兰氏阳性（gram-positive）和革兰氏阴性微生物的杀杆菌作用，可通过其不经肠形式静脉内注射（主要为磷霉素钠盐）成功用于皮肤、软组织、骨骼和关节感染的治疗[1, 2, 3, 4, 5]。
已发现磷霉素可渗入吞噬细胞（嗜中性粒细胞和巨噬细胞）中，刺激其吞噬细胞活性，并对细胞内定位的微生物具有杀菌作用[6, 7]。
也已证实，磷霉素可减少发炎性反应穿孔阶段，并渗入由多层微生物缔合产生的生物膜中，使其在其它抗生素作用下易受损和变得松散[8, 9, 10]。
除上文所述的性质外，磷霉素（其不经肠形式）在局部投药情况下能够刺激止血和血管生成过程，活化单核细胞和成纤维细胞进入炎症区域中的趋化作用，增加产生组织粘连蛋白的巨噬细胞数量；这就是呈粉末、洗涤液、乳膏或任何其它形式的有专利权的此抗生素作为外伤用外部投予药剂的较佳原因[11]。所述专利是所提出的药物组合物的最接近的类似物，并且已被认可作为本发明的原型。
所述原型的一个问题在于缺乏吸附和渗透特性，妨碍了针对组织溶解和微生物降解产物的早期含量和吸附作用的必要评估，因此降低了治疗功效水平。
发明内容
本发明基于使用不经肠形式的磷霉素和精细分散的纳米结构化二氧化硅（ВНSiO2）解决了产生供外部施用的抗菌和外伤用药物组合物的问题，所述磷霉素和精细分散的纳米结构化二氧化硅对于传染性和发炎性疾病的治疗具有较高的治疗功效。
为了解决分配的任务，已经提出使用一种供外部施用的抗菌和外伤用药物组合物，其含有作为治疗物质的磷霉素抗生素（呈粉末形式）以及精细分散的纳米结构化二氧化硅，其中重量比磷霉素:精细分散的纳米结构化二氧化硅w/w为(25到75质量%) : (75到25质量%)。
还提出使用供外部施用的抗菌和外伤用药物组合物来解决分配的任务，所述药物组合物含有作为治疗物质的磷霉素抗生素（呈粉末形式）以及精细分散的纳米结构化二氧化硅，其中重量比磷霉素:精细分散的纳米结构化二氧化硅w/w为(25到75质量%) : (75到25质量%)，且所得混合物通过碰撞和研磨活动机械化。
如果通过碰撞和研磨活动将所得混合物机械化，以使尺寸≤ 5微米的精细分散的纳米结构化二氧化硅部分不少于40%，那么所提出的药物组合物的治疗功效将增加。
为了制备所述药物组合物，使用西班牙公司“Ercros”制造的磷霉素（不经肠投药形式）。使用由俄罗斯公司CJSC“Polysorb”制造的“Polysorb”药物（药理学组：肠道吸附溶液（enterosorbing solution）；活性物质：胶状二氧化硅）作为BHSiO2，其含有圆形二氧化硅纳米粒子（尺寸为5到20 nm）组合成尺寸≤ 90微米的聚集体（不规则微粒）（注册号№ 001140/01-100908）。
组合物配方的选择是基于借助微米级BHSiO2粒子吸附工艺可转化的磷霉素分子以及在ВНSiO2粒子与磷霉素物质的混合物通过碰撞研磨机械化工艺机械活化期间ВНSiO2粒子减少。
选择ВНSiO2是因为其与其它物质的不同之处在于无害；具有吸附、渗透和吸湿特性；其用于医学中以治疗感染的创口，并且其还包括在众所周知的外伤用组合物清单中，所述外伤用组合物含有磷霉素抗生素并通过与所提出的组合物不同的方法制备[12, 13, 14, 15]。
此外，选择ВНSiO2还由于SiO2纳米粒子因其药理学有益的生物相容性、生物分布、生物降解和无害特性（与结构表现的松散度无关）而不同，可用作细胞内抗生素递送到巨噬细胞中的抗生素载体，这些巨噬细胞集中在炎症区域，即，感染组织中抗生素浓度明显增加，并刺激这些免疫系统细胞的抗菌活性，由此将使得在皮肤和软组织传染性和发炎性疾病治疗情况下抗菌剂的治疗功效确实增加[16, 17]。
所述通过磷霉素抗生素粉末混合物以及借助强烈的碰撞研磨操作进行ВНSiO2机械活化制备前文所述药物组合物的方法允许增加上面吸附磷霉素分子且主要由巨噬细胞吞噬的精细分散的ВНSiO2粒子（小于5微米）[18]。
为实现这一目标，将重量比磷霉素抗生素: ВНSiO2 w/w (25到75质量%) : (75到25质量%)的上述物质的混合物暴露于强烈的碰撞研磨机械活化工艺，直到所述细粉状部分的重量比增加到40%。
含有精细分散的ВНSiO2和其表面上可改变地封闭的磷霉素分子的所得粉末状组合物可以供外部施用的粉末状组合物形式或以1到10%水性悬浮液形式使用。
选择等于(25到75质量%):(75到25质量%)的磷霉素:BHSiO2比率因此由以下两个因素的组合决定：
1）在组合物重量中ВНSiO2含量增加到超过75%的情况下，组合物的治疗功效因磷霉素活性药物物质的质量分率降低而下降；
2）在组合物重量中ВНSiO2含量降低到少于25%的情况下，组合物的治疗功效实际上与最初的磷霉素抗生素的基础功效没有不同。
为得到所述组合物，使用机械化学方法，其包括通过强烈的机械碰撞—压力和剪切变形进行的固体组分混合物加工，所述机械碰撞主要在对各物质执行碰撞研磨活动的不同种类研磨机中实现。将重量比为(25到75质量%):(75到25质量%)的固体磷霉素抗生素物质和精细分散的纳米结构化二氧化硅的混合物暴露于珠磨机机械活化。与通过简单的组分混合或蒸发溶液来制备所述混合物相比较，所用混合物制备方法有助于以某种方式避免化学降解，并实现粉末组分的完全均一性，且由此使组合物具有高药物活性。
宜使用组合物悬浮液的粒度测定法作为最小必需机械碰撞剂量的定量标准。小于5微米的粒子的质量分率超过40%是必要的。粉末混合物的机械加工是在旋转式、振动式和行星式研磨机中进行。可使用球、磁心（core）等作为磨削体。
所述组合物的实验动物（豚鼠和兔）药理学测试显示，与初始的磷霉素相比较，由所述方法制备的所述组合物具有较高抗菌和外伤功效。
以此方式，使用所述药物组合物和其制造方法提供下文所述的益处：
1）针对较少皮肤和软组织创口的抗菌疗法以及手术创口生疤期的功效和质量在临床上显著增加；
2）药物制造技术具有生态安全性、无废料且价格低。
具体实施方式
下文所列实例将说明本发明。
实例1.粉末状组合物的制造：磷霉素/BHSiO2。
在圆形旋转式研磨机中加工重量比为3:1、1:1和1:3的磷霉素与ВНSiO2的混合物2和4小时。表1中列出了有关水性悬浮液的粒度组成的数据（使用Micro-Sizer 201激光粒度仪）以及对抗生素含量的HPLC分析（以占初始物质的%表示）。
从表1可看出，所选组合物制造条件使精细分散的ВНSiO2部分（粒度小于5微米）的分率增加到某一值（不少于总重量的40%）并且避免了抗生素化学降解。
由ВНSiO2粒子测得的磷霉素吸附率为20％到25％。
 
表1
不同组合物变化形式中水性悬浮液的粒度组成和磷霉素含量
Figure 2011800044108100002DEST_PATH_IMAGE002
*-精细分散的纳米结构化二氧化硅
实例2.磷霉素和药物组合物治疗功效的确定。
已经研究机械化2小时且由重量比为1:1（即(50质量%) : (50质量%)）的抗生素/ BHSiO2混合物构成的磷霉素。
实验是根据“测试动物使用法规（Regulations for test animals use）”（USSR卫生部规则附录#755，1977年12月8日），使用成年兔“金吉拉兔（Chinchilla）”（雄性，重量3-3,5 kg）和随机繁殖的豚鼠（雄性，重量0,8-0,9 kg）进行。
实验模型。
1.   切口
用无菌解剖刀在脱毛耦合区（depilated coupling area）的左侧和右侧上产生几个切口（使用1,5%奴弗卡因（novocain）溶液进行局部麻醉）；对于豚鼠，切口为2 cm长且0,8 cm深且肌层痉挛（muscular layer seizure），而对于兔，切口为2 cm长且1 cm深，且肌层痉挛。
在8天时间内每一天（从真正的第一天开始），用无菌生理盐水溶液浸洗动物对照组的创口，用以膏药固定的无菌薄纱覆盖。测试组动物的创口用无菌生理盐水浸洗，随后干燥，接着撒上均匀的磷霉素无菌粉末层（2到3 mm）或同样的药物组合物层（对于豚鼠），测试兔的创口用无菌2,5%磷霉素溶液或无菌5%药物组合物悬浮液冲洗，之后将其干燥并用以膏药固定的无菌薄纱覆盖。
在9天期间，监测再生过程动力学。医师测量创口开放区域的长度，并目测评估创口边缘和壁、流出液的存在和性质、坏死的存在。可观察到表2和表3中的测试结果。
2.   感染的热灼伤
通过将利用燃烧器火焰变热的金属敷料器附着到皮肤上并保持40秒，在脱毛耦合区的左侧和右侧产生数个皮肤表皮灼伤（使用1,5%奴弗卡因溶液进行局部麻醉）。在ambustial区的中心中，皮内插入0,1 ml体积金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）（ATCC编号25923 F-49）每日悬浮液，剂量为1010 CFU/ml。
在13天时间内每一天（从真正的第一天开始），用无菌生理盐水溶液浸洗动物对照组的灼伤，干燥并用以膏药固定的无菌薄纱覆盖。测试动物的灼伤用无菌2,5%磷霉素溶液或无菌5%药物组合物悬浮液冲洗，之后将其干燥，并用以膏药固定的无菌薄纱覆盖。
在14天期间监测灼伤状况动力学。医师测量在灼伤创口中心中灼伤创口表面和坏死面积。可观察到表4中的结果。
用程序Statistica 6,0进行统计学数据处理。实验数据是以中值（Me）、低和高四分位数（LQ-HQ）提供，差异的可靠性已使用学生t标准（Student t-criterion）计算，且p<0,05值。
结果
1.   在切口实验的情况下，48小时后，豚鼠具有下文所述结果：平滑的创口边缘，清晰的底部，明显的条带和侧向倾斜的肌肉肌层，在创口中心中，存在极少量腐浆液性流出液，未观察到微生物污染。第2天到第9天，观察到开放创口面积减小。此参数已用作再生指数。
从表2中所示的数据可看出，与对照组相比较，磷霉素粉末形式和磷霉素:ВНSiO2（w/w 1:1）的药物组合物确实增进切口再生过程，同时考虑到从第6天起所述组合物的治疗功效确实高于磷霉素的事实。
 
表2
在外部施用情况下磷霉素和药物组合物（粉末形式）对豚鼠切口再生过程的影响。
Figure DEST_PATH_IMAGE004
*-中值、低和高四分位数
2.   在切口实验的情况下，48小时后，兔具有下文所述的结果：平滑的创口边缘，清晰的底部，明显的条带和侧向倾斜的肌肉肌层，在创口中心中，存在极少量腐浆液性流出液，未观察到微生物污染。在接下来几天，根据所述参数，创口无变化（对于所有测试组）。从第2天到第9天，观察到开放创口面积减小。此参数已用作再生指数。
从表3中所示的数据可看出，与对照组相比较，2,5%磷霉素溶液和磷霉素: ВНSiO2 （w/w 1:1）的5%药物组合物水性悬浮液确实增进切口再生过程，同时考虑到从第6天起所述组合物的治疗功效确实高于磷霉素的事实。
 
表3
在外部施用情况下磷霉素和药物组合物（分别为2,5%溶液和5%悬浮液）对兔切口再生过程的影响。
Figure 2011800044108100002DEST_PATH_IMAGE006
*-中值、低和高四分位数
3.   在感染的热灼伤创口的情况中，在实验开始后24小时后，豚鼠在热灼伤区域中具有明显的皮肤表皮硬化，出现水肿，观察到开放且干燥的水疱以及腐浆液分泌。灼伤创口的边缘明显由周围未受影响的区域限定。从实验第3天开始，观察到在灼伤中心中存在坏死区域。从实验第4天开始，观察到灼伤面积和坏死面积增大的减小（且其进一步减小）。
从表4中所示的数据可看出，与对照组相比较，2,5%磷霉素溶液和磷霉素: ВНSiO2 （w/w 1:1）的5%药物组合物水性悬浮液确实增进感染金黄色葡萄球菌的热灼伤再生过程，同时考虑到从第6天起所述组合物的治疗功效确实高于使用磷霉素的情形的事实。
表4
在外部施用情况下磷霉素和药物组合物（分别为2,5%溶液和5%悬浮液）对豚鼠感染金黄色葡萄球菌的热灼伤再生过程的影响。
Figure 2011800044108100002DEST_PATH_IMAGE008
 
因此，根据所得测试结果（使用切口和感染金黄色葡萄球菌的热灼伤模型），可得出结论：与最初的磷霉素（本发明的原型）相比，提出的供外部施用的抗菌和外伤用药物组合物（磷霉素/ВНSiО2）在治疗软组织和皮肤感染的情况下具有明显增加的治疗作用。
所用文献
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Claims (4)

1.  一种供外部施用的抗菌和外伤用药物组合物，其含有磷霉素（fosfomycin）抗生素作为治疗剂，其因其粉末形式以及含有重量比磷霉素:精细分散的纳米结构化二氧化硅(25到75质量%):(75到25质量%)的精细分散的纳米结构化二氧化硅而不同。
2.   根据权利要求1所述的组合物，其不同之处在于其精细分散的纳米结构化二氧化硅粒子（其尺寸小于5微米）部分，其不少于40%。
3.   一种供外部投药的抗菌和外伤用药物组合物的制造方法，其包括将磷霉素与其它组分混合，所述制造方法由于以下事实而不同：将粉末状磷霉素与粉末状精细分散的纳米结构化二氧化硅以重量比(25到75质量%):(75到25质量%)混合；使所得到的混合物经历机械化碰撞研磨活动。
4.  根据权利要求3所述的制造方法，其因机械化碰撞研磨活动使所述精细分散的纳米结构化二氧化硅粒子的量（尺寸小于5微米）不少于40%而引起关注。
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