EA021875B1 - Фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, способ ее получения - Google Patents

Фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
EA021875B1
EA021875B1 EA201001506A EA201001506A EA021875B1 EA 021875 B1 EA021875 B1 EA 021875B1 EA 201001506 A EA201001506 A EA 201001506A EA 201001506 A EA201001506 A EA 201001506A EA 021875 B1 EA021875 B1 EA 021875B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fosfomycin
pharmaceutical composition
antimicrobial
highly dispersed
wound
Prior art date
Application number
EA201001506A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001506A1 (ru
Inventor
Константин Валентинович ГАЙДУЛЬ
Александр Валерьевич ДУШКИН
Original Assignee
ЛИМОНОВ, Виктор Львович
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЛИМОНОВ, Виктор Львович filed Critical ЛИМОНОВ, Виктор Львович
Priority to EA201001506A priority Critical patent/EA021875B1/ru
Priority to EP11827039.6A priority patent/EP2476420B8/en
Priority to CA2780771A priority patent/CA2780771C/en
Priority to NZ598833A priority patent/NZ598833A/en
Priority to ES11827039.6T priority patent/ES2531586T3/es
Priority to CN2011800044108A priority patent/CN102811724A/zh
Priority to SI201130392T priority patent/SI2476420T1/sl
Priority to JP2013529099A priority patent/JP2013537227A/ja
Priority to US13/389,652 priority patent/US20130171198A1/en
Priority to PCT/RU2011/000322 priority patent/WO2012039642A1/ru
Priority to PL11827039T priority patent/PL2476420T3/pl
Priority to DK11827039.6T priority patent/DK2476420T3/en
Priority to BR112012023965A priority patent/BR112012023965A2/pt
Priority to PT118270396T priority patent/PT2476420E/pt
Priority to RS20150118A priority patent/RS53835B1/en
Priority to AU2011304259A priority patent/AU2011304259C1/en
Priority to MX2012010536A priority patent/MX2012010536A/es
Priority to MEP-2015-30A priority patent/ME02057B/me
Priority to UAA201203808A priority patent/UA103117C2/ru
Publication of EA201001506A1 publication Critical patent/EA201001506A1/ru
Priority to HRP20150112TT priority patent/HRP20150112T1/hr
Priority to CY20151100198T priority patent/CY1116245T1/el
Priority to SM201500048T priority patent/SMT201500048B/xx
Publication of EA021875B1 publication Critical patent/EA021875B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармакологии, медицине, ветеринарии и к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения оригинальных композитных антимикробных и ранозаживляющих препаратов для наружного применения, которые обладают повышенной терапевтической эффективностью при лечении инфекций кожи и мягких тканей. Предложенная фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего вещества антибиотик фосфомицин и высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния. Заявляемый способ получения фармацевтической композиции заключается в смешивании субстанции фосфомицина с высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния, отличающийся тем, что смесь вышеуказанных веществ в соотношениях (25-75 мас.%):(75-25 мас.%) подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий до увеличения весовой доли мелкодисперсной фракции (≤5 мкм) не менее чем до 40%.

Description

(57) Изобретение относится к фармакологии, медицине, ветеринарии и к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения оригинальных композитных антимикробных и ранозаживляющих препаратов для наружного применения, которые обладают повышенной терапевтической эффективностью при лечении инфекций кожи и мягких тканей. Предложенная фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего вещества антибиотик фосфомицин и высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния. Заявляемый способ получения фармацевтической композиции заключается в смешивании субстанции фосфомицина с высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния, отличающийся тем, что смесь вышеуказанных веществ в соотношениях (25-75 мас.%):(75-25 мас.%) подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий до увеличения весовой доли мелкодисперсной фракции (<5 мкм) не менее чем до 40%.
Изобретение относится к антимикробным фармацевтическим препаратам и технологиям их приготовления, может использоваться в медицине и ветеринарии для профилактики и лечения раневых инфекций кожи и мягких тканей, для обеспечения ускоренного ранозаживления в послеоперационном периоде, а также в фармацевтической промышленности для производства лекарственных средств.
Известно, что антибиотик, имеющий международное непатентованное наименование - фосфомицин, обладающий широким спектром антимикробного действия на грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы, может успешно применяться для лечения инфекций кожи, мягких тканей, костей и суставов путём внутривенного введения его парентеральной формы, которая представляет собой натриевую соль фосфомицина [1-5].
Обнаружено, что фосфомицин активно проникает в фагоциты (нейтрофилы и макрофаги), стимулирует их фагоцитарную активность и оказывает бактерицидное действие на расположенные внутриклеточно микроорганизмы [6, 7].
Кроме того, доказано, что фосфомицин снижает выраженность острой фазы воспалительного ответа, а также проникает в биоплёнки, образуемые многослойными микробными ассоциациями, делая их уязвимыми и проницаемыми для других антибиотиков [8-10].
Помимо вышеперечисленных свойств, фосфомицин (в виде парентеральной формы) при местном применении способен стимулировать процесс гемостаза и ангиогенеза, активировать хемотаксис моноцитов и фибробластов в очаги воспаления, а также повышать количество макрофагов, продуцирующих тканевой фибронектин, поэтому не случайно, что данный антибиотик был запатентован в качестве ранозаживляющего лекарственного средства, которое может применяться наружно в виде порошка, лосьона, мази и др. [11]. Данный патент является ближайшим аналогом предлагаемой фармацевтической композиции и принят за прототип изобретения.
Недостатком прототипа является отсутствие у него адсорбционных и осмотических свойств, что препятствует обеспечению необходимой эвакуации раневого содержимого и сорбции продуктов тканевого и микробного распада, тем самым снижая уровень терапевтической эффективности.
Изобретение решает задачу создания фармацевтической композиции антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения на основе использования парентеральной формы фосфомицина и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния (ΒΗδίΟ2), обладающей повышенной терапевтической эффективностью при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей.
Поставленная задача решается тем, что предлагается фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, содержащая в качестве терапевтического вещества антибиотик фосфомицин, которая выполнена в форме порошка и содержит высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния в весовом соотношении фосфомицин:высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния (25-75 мас.%):(75-25 мас.%).
Поставленная задача решается также тем, что предлагается способ получения фармацевтической композиции антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, включающий смешивание фосфомицина с другими компонентами, по которому фосфомицин в форме порошка смешивают с порошковым высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния в весовом соотношении (25-75 мас.%):(75-25 мас.%) и полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий.
Терапевтическая эффективность предлагаемой фармацевтической композиции повышается, если полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер не более 5 мкм, составляла не менее 40%.
Для приготовления фармацевтической композиции использовался фосфомицин (парентеральная форма) производства испанской фирмы Егсгок. В качестве ΒΗδίΟ2 использовался лекарственный препарат Полисорб (фармакологическая группа: энтеросорбирующее средство; действующее вещество: кремния диоксид коллоидный), производимый российской фирмой ЗАО Полисорб, состоящий из наночастиц диоксида кремния округлой формы (размер 5-20 нм), объединённых в агрегаты (микрочастицы неправильной формы), имеющие размеры <90 мкм (регистрационный № 001140/01-100908).
В основу выбора состава композиции положено явление обратимой сорбции молекул фосфомицина микроразмерными частицами ΒΗδίΟ2, а также уменьшение размеров микрочастиц ΒΗδίΟ2 при механической активации его смесей с субстанцией фосфомицина интенсивными ударно-истирающими механическими воздействиями.
Выбор ΒΗδίΟ2 был продиктован тем, что данное вещество, отличаясь отсутствием токсичности, обладая абсорбирующими, осмотическими и влагопоглотительными свойствами, применяется в медицине для лечения инфицированных ран, а также входит в состав известных ранозаживляющих композиций, которые не содержат антибиотик фосфомицин и готовятся отличительным от предлагаемой композиции образом [12-15].
Кроме того, выбор ΒΗδίΟ2 был основан на том, что наночастицы δίΟ2, отличаясь фармакологически выгодными свойствами биосовместимости, биораспределения, биодеградации и малотоксичности
- 1 021875 (независимо от степени выраженности пористости структуры), способны служить в качестве носителя антибиотиков для внутриклеточной доставки в макрофаги, которые концентрированно расположены в очагах воспаления, т.е. значительно повышать концентрацию антибиотиков в инфицированных тканях организма, а также стимулировать противомикробную активность этих клеток иммунной системы, тем самым достоверно усиливать терапевтический эффект антимикробных препаратов при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей [16, 17].
Заявляемый способ получения вышеуказанной фармацевтической композиции путем механической активации порошкообразной смеси фосфомицина и ΒΗδίΟ2 интенсивными ударно-истирающими воздействиями позволяет по сравнению с известными способами повысить долю мелкодисперсных (размером менее 5 мкм) частиц ΒΗδίΟ2, на которых адсорбируются молекулы фосфомицина и которые фагоцитируются преимущественно макрофагами [18].
Для этого смесь вышеуказанных веществ в весовом соотношении фосфомицин:ВН§Ю2 (25-75 мас.%):(75-25 мас.%) подвергают механической активации путем ударно-истирающих воздействий до увеличения весовой доли мелкодисперсной фракции не менее чем до 40%.
Полученная порошкообразная композиция, состоящая из мелкодисперсных частиц ΒΗδίΟ2 с обратимо сорбированными на их поверхности молекулами фосфомицина, может быть использована для наружного применения в виде порошка или в виде 1-10% водной суспензии.
Для получения композиций использован механохимический подход, заключающийся в обработке смеси твердых компонентов интенсивными механическими воздействиями - давлением и сдвиговыми деформациями, реализуемыми преимущественно в различного типа мельницах, осуществляющих ударно-истирающие воздействия на вещества. Смесь твердой субстанции фосфомицина и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, взятых преимущественно в соотношениях (25-75 мас.%):(75-25 мас.%), подвергают механической активации в шаровых мельницах. Использованный способ получения смесей позволяет в значительной мере избежать химического разложения антибиотика, достичь полной гомогенности порошкообразных компонентов по сравнению с получением смесей простым смешением компонентов или выпариванием их растворов и, как следствие, обусловливает высокую фармакологическую активность фармацевтической композиции.
В качестве количественного критерия минимально необходимой дозы механического воздействия удобно использовать метод гранулометрии суспензии получаемой композиции. При этом необходимо, чтобы массовая доля частиц размером не более 5 мкм составила не менее 40%. Механическую обработку порошкообразных смесей осуществляют в ротационных, вибрационных или планетарных мельницах. В качестве мелющих тел могут использоваться шары, стержни и др.
Фармакологические испытания полученной композиции на лабораторных животных (морских свинках и кроликах) показали, что заявляемая композиция, приготовленная заявляемым способом, обладает значительно повышенным антимикробным и ранозаживляющим действием по сравнению с исходным фосфомицином.
Таким образом, использование заявляемой фармацевтической композиции и способ её получения обеспечивает следующие преимущества:
1) клинически значимое повышение эффективности и качества антимикробной терапии раневых инфекций кожи и мягких тканей, а также снижение сроков заживления послеоперационных ран;
2) экологическая безопасность, безотходность и малозатратность технологии фармацевтического производства.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение порошкообразной композиции фосфомицин/ВН§Ю2.
Смесь фосфомицина и ΒΗδίΟ2 в весовых соотношениях 3:1, 1:1 и 1:3 по весу обрабатывается в течение 2 и 4 ч в шаровой ротационной мельнице. Данные гранулометрического состава водных суспензий полученных вариантов композиции (использовался лазерный гранулометр Μίοτο-δίζθτ 201), а также ВЭЖЧ анализа содержания в них антибиотиков (в % от исходной субстанции), приведены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, выбранные условия получения предлагаемой композиции позволяют увеличить до необходимой величины (не менее 40% от общего веса) долю мелкодисперсной фракции ΒΗδίΟ2 (размер частиц менее 5 мкм) и при этом избежать химического разложения антибиотика.
Степень сорбции фосфомицина частицами ΒΗδίΟ2 составляла 20-25%.
- 2 021875
Таблица 1
Гранулометрический состав водных суспензий и содержание фосфомицина в различных вариантах композиции
Состав композиции Размер и % содержания частиц ВН8Ю2* Содержание фосфомицина (%)
%<2 мкм %<5 мкм
Исходный ΒΗΪίΟ) 0,37 5,5 -
Фосфомицин:ВНЗЮ2 (3:1), мехактивация 2 часа 8,3 40,2 98
Фосфомицин:ВН8Ю2 (1:1), мехактивация 2 часа 12,4 45,6 99
Фосфомицин: ВНЕйСМВЗ), мехактивация 4 часа 14,1 44,7 97
* Механическая активация.
** Высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния.
Пример 2. Определение терапевтической эффективности фосфомицина и фармацевтической композиции.
Исследованы антимикробные и ранозаживляющие свойства фосфомицина и механоактивированной в течение 2 ч композиции, состоящей из смеси фосфомицин:ВН§Ю2 в весовом соотношении 1:1, т.е. (50 мас.%):(50 мас.%).
Эксперименты проведены на взрослых кроликах Шиншилла (самцы, вес 3-3,5 кг) и беспородных морских свинках (самцы, вес 0,8-0,9 кг) в соответствии с Правилами работ с использованием экспериментальных животных (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08.1977 г. № 755).
Экспериментальные модели.
1. Резаная рана.
На депилированном участке кожи поясничного отдела слева и справа (после местной анестезии 1,5% раствором новокаина) скальпелем стерильно наносилось по одному разрезу длиной 2 см и глубиной 0,8 см с захватом мышечного слоя (морские свинки) или длиной 2 см и глубиной 1 см с захватом мышечного слоя (кролики).
Ежедневно в течение 8 суток (начиная с первых) в контрольной группе животных раны промывались стерильным физиологическим раствором, покрывались стерильной салфеткой, которая фиксировалась лейкопластырем. В опытных группах животных раны промывались стерильным физиологическим раствором, подсушивались, затем присыпались равномерным слоем (2-3 мм) стерильного порошка фосфомицина или фармацевтической композиции (морские свинки), а у кроликов вместо порошка раны орошались стерильным 2,5% раствором фосфомицина или стерильной 5% суспензией фармацевтической композиции, после чего подсушивались и покрывались стерильной салфеткой, которая фиксировалась лейкопластырем.
Динамику заживления ран отслеживали в течение 9 дней. Измеряли длину открытого участка раны вдоль разреза, а также визуально оценивали состояние краёв и стенок раны, наличие и характер экссудата, наличие некроза. Результаты приведены в табл. 2 и 3.
2. Инфицированный термический ожог.
На депилированном участке кожи поясничного отдела у морских свинок слева и справа (после местной анестезии 1,5% раствором новокаина) производилось по одному прижиганию кожных покровов металлическим шпателем, нагретым над пламенем горелки, путем приложения к коже и удержания на ней в течение 40 с. Далее в центр ожогового участка внутрикожно вводили суточную взвесь §1арку1ососсик аитеик (АТСС № 25923 Р-49) в объеме 0,8 мл в дозе 1010 КОЕ/мл.
Ежедневно в течение 13 суток (начиная с первых) в контрольной группе животных ожоги промывались стерильным физиологическим раствором, подсушивались и покрывались стерильной салфеткой, которая фиксировалась лейкопластырем. В опытных группах животных раны промывались стерильным физиологическим раствором, подсушивались, затем орошались стерильным 2,5% раствором фосфомицина или стерильной 5% суспензией фармацевтической композиции, после чего подсушивались и покрывались стерильной салфеткой, которая фиксировалась лейкопластырем.
Динамику состояния ожогов отслеживали в течение 14 суток, измеряя площадь ожоговой раны и площадь некроза в центре ожоговой раны. Результаты приведены в табл. 4.
Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета программы §1айкйса 6,0. Экспериментальные данные представлены в виде медиан (Ме), нижнего и верхнего квартиля ШС-НС). достоверность различия рассчитывалась по ΐ-критерию Стьюдента и принималась при значениях р<0,05.
- 3 021875
Результаты.
1. В экспериментах с резаной раной у морских свинок через 48 ч после разреза отмечено следующее: края раны ровные, дно чистое, видны фасции и мышечный слой боковых косых мышц, в центре раны незначительное количество сукровичного экссудата, микробной контаминации нет. В последующие дни по этим параметрам раны (во всех изучаемых группах) не отличались. Со 2- по 9-е сутки отмечалось уменьшение длины открытого участка резаных ран. Этот параметр рассматривался в качестве показателя процесса заживления.
В табл. 2 представлены данные, которые говорят о том, порошковые формы фосфомицина и фармацевтической композиции фосфомицин:ВН§Ю2 (в весовом соотношении 1:1) достоверно ускоряют процесс заживления резаных ран по сравнению с контрольной группой, причём терапевтическая эффективность композиции начиная с 6-х суток была достоверно выше фосфомицина.
Таблица 2
Влияние фосфомицина и фармацевтической композиции (порошковые формы) на процесс заживления резаных ран у морских свинок при наружном применении
Исследуемые группы (п - количество животных) Длина резаной раны (см) Ме (ί.,φ-Ηζ))*
2 лень 6 день 9 день
1 Контроль (п=8) 1,3 (1,1-1,8) 1,1 (0,9-1,3) 0,6 (0,4-0,7)
2 Фосфомицин (п=10) 0,9 (0,7-1,3) 0,5 (0,3-0,6) Р,.2 <0,02 0,3 (0,2-0,4) Р|.2<0,05
3 Фосфомицин : ВН8Ю2 (1:1), мехактивация 2 часа (п-10) 0,6 (0,5-0,7) Р,.з<0,01 0,3 (0,2-0,4) Р|.з<0,01 Р2.з<0,05 0,15 (0,1-0,2) Р,.з <0,01 Р2 з <0,02
* Медиана, нижний и верхний квартили.
2. В экспериментах с резаной раной у кроликов через 48 ч после разреза отмечено следующее: края раны ровные, дно чистое, видны фасции и мышечный слой боковых косых мышц, в центре раны незначительное количество сукровичного экссудата, микробной контаминации нет. В последующие дни по этим параметрам раны (во всех изучаемых группах) не отличались. Со 2- по 9-е сутки отмечалось уменьшение длины открытого участка резаных ран. Этот параметр рассматривался в качестве показателя заживления.
В табл. 3 представлены данные, которые говорят о том, 2,5% раствор фосфомицина и 5% водная суспензия фармацевтической композиции фосфомицин:ВН§Ю2 (в весовом соотношении 1:1) достоверно ускоряют процесс заживления резаных ран по сравнению с контрольной группой. Терапевтическая эффективность композиции начиная с 6-х суток была достоверно выше фосфомицина.
Таблица 3
Влияние фосфомицина и фармацевтической композиции (2,5% раствор и 5% суспензия соответственно) на процесс заживления резаных ран у кроликов при наружном применении
Исследуемые группы (п - количество животных) Длина резаной раны (см) Ме (ЬЦ-НЦ)*
2 день 6 день 9 день
1 Контроль (п=8) 0,6 (0,5-0.7) 0,5 (0,4-0,6) 0,35 (0,3-0,4)
2 Фосфомицин (п=8) 0,5 (0,4-0,6) 0/ (0,3-0,5) 0,25 (0,2-0,3) Ρι-2 <0,05
3 Фосфомицин : ΒΗ8ίΟ2 (1:1), мехактивация 2 часа (п=8) 0,45 (0,4-0,5) 0,25 (0,2-0,3) Ρι-3<0,01 Р2.з <0,05 0,1 (0,05-0,15) Р,.з <0,01 Р2.3 <0,01
* Медиана, нижний и верхний квартили.
3. В опытах с ожоговой инфицированной раной у морских свинок через 24 ч от момента начала эксперимента кожные покровы в области нанесения термического ожога выглядели уплотнёнными, отёчными, в центре ожоговой поверхности отмечался вскрывшийся и подсохший волдырь, а также сукровичное отделяемое. Края ожоговой раны чётко отграничены от участка окружающей неповреждённой кожи. Начиная с 3-х суток эксперимента в центре ожога отмечалось наличие участка некроза. С 4-х суток эксперимента наблюдалось уменьшение площади ожога и нарастание (с последующим убыванием) площади некроза. Эти параметры рассматривались в качестве показателей антимикробного и ранозажив- 4 021875 ляющего действия.
В табл. 4 представлены данные, которые говорят о том, 2,5% раствор фосфомицина и 5% водная суспензия фармацевтической композиции фосфомицин:ВН§Ю2 (в весовом соотношении 1:1) достоверно ускоряют процесс заживления инфицированных §.аигеи8 ожоговых ран по сравнению с контрольной группой. Терапевтическая эффективность фармацевтической композиции начиная с 6-х суток была достоверно выше фосфомицина.
Таблица 4
Влияние фосфомицина и фармацевтической композиции (2,5% раствор и 5% суспензия соответственно) на процесс заживления инфицированных §.аигеи8 ожоговых ран у морских свинок при наружном применении
Исследуемые группы (п - к-во животных) Площадь ожоговой раны / площадь некроза (см2)
2 день б день 9 день 14 день
1 Контроль (п=8) 1,2/0,0 1,1/0,5 1,1/0,5 1,0/0,4
2 Фосфомицин (п=10) 1,2/0,0 0,8/0,3 Ри <0,05 / Р,.2 <0,05 0,7/0,25 Р,.2 <0,05 / Р,.,<0.02 0,4/0,2 Р,.г <0,01 /Р,.г <0,01
3 Фосфомицин: ΒΗδϊΟ2(1:Ι), мехактивация 2 часа (п=10) 1,2/0,0 0,5/0,15 Р,.,<0,01 /Р,.3 <0,01 Р,., <0.05/Р;.: <0.01 0,4/0,1 р,.з <0,01 /Р,.з <0,01 Рм <0,05 / Рг., <0,01 0,15/0,05 Ри <0,01 /Р,.з <0,01 Рг., <0,01 /Р2,3<0,01
Таким образом, исходя из полученных (на модели резаной раны и инфицированной §.аигеи8 ожоговой раны) результатов исследования, можно сделать вывод, что предлагаемая фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения (фосфомицин/ВН§Ю2) обладает достоверно повышенным терапевтическим эффектом при лечении инфекций кожи и мягких тканей, по сравнению с обычным фосфомицином (прототипом изобретения).
- 5 021875
Список литературы
1. Ргоззагй М., ФикЪайаг С., Ετονΐο В.М. εί а1. ϋΪ5ίπΒιιίϊοη апй апйпйсгоЫа1 асйуйу οί ГозГотуст ΐη Фе т1егзййа1 йшй οί Ьитап зой Йззиез // АпйппсгоЪ. Адеп1з СЬетоФег. 2000. - Уо1.44. - Р. 2728-2732.
2. Ье§а1 Р.Е, Ма1ег Α., О1йпсЬ Ρ. εί а1. Репейайоп οί ГозГотуст ΐηίο тЯаттаФгу 1езюпз ΐη райеШз \νΐΦ сеПиПйз ог ФаЪейс ίοοΐ зупФоте // АпйппсгоЪ. А§еп1з СЬетоФег. - 2003. Уо1.47.-Р.371-374.
3. 8аиегтапп К., КагсЬ К., Ьап§епЬег§ег Η. εί а1. АпйЪюйс аЬзеезз репейайоп: ГозГотуст Ιενείδ теазигей ΐη риз апй з1ти1а1ей сопсепйайоп-йте ргоГйез // АпйппсгоЪ. Α§εηί3 СЬетоФег. - 2005. - Уо1.49. - Р. 4448-4454.
4. ЗсЫпЙег М.У., ТгаиптиПег Ρ., Μεΐζίετ 1. εί а1. РЬдЬ ФзФтуст сопсепйайопз ΐη Ьопе апй репрЬега1 зой йззие ΐη ФаЪейс райеФз ргезепйпд иЛФ Ъас1епа1 ίοοΐ тГесйоп // 1. АпйппсгоЪ. СЬетоФег. - 2009. - Уо1.64. - Р.574-578.
5. Ретапйег-Уа1епс1а Ι.Ε., ЗаЪап Т., Сапейо Т., О1ау Т. РозГотуст ΐη оз1еотуеййз // СЬетоФегару. - 1976. - Уо1.22. - Р.121-134.
6. ТгаиЬ Ψ.Η. 1п1егасйопз οί апйппсгоЫа1 йги§з апй сотЫпей рЬадосуйс/зегит Ъас1епс1Йа1 асЙУЙу οί йейЪппа!ей Ьитап Ыоой а§атз1ЗеггаИа тагсезсепз.Ш. Ве1а-1ас1ат апйЪюйсз апй ФзФтуст // СЬетоФегару. - 1983. - Уо1.29. - Р.48-57.
7. Регег-Ретапйег Р., Неггега I., Магйпег Р. е1 а1. ЕпЬапсетеФ οί Фе зизсерйЪ1Й1у οί 81арЬу1ососсиз аигеиз ίο рЬа§осу1оз1з айег йеайпеФ \νΐΦ Фзйэтуст сотрагей λνΐΦ оФег апйпнегоЫа1 а§еп1з // СЬетоФегару. - 1995. - Уо1.41. - Р.45-49.
8. Ма1зитоФ Т., Та1ейа К., М1уагак1 8. εί а1. РозФтуст айегз Ьроро1узассЬапйе-тйисей тйаттаПэгу суФкте ргойисйоп т ппсе // АпйппсгоЪ. А§еФз СЬетоФег. - 1999. Уо1.43.-Р. 697-698.
9. Са1 Υ., Рап Υ., \Уап§ К., εί а1. 8упег§1зйс ейес1з οί атто§Исоз1Йез апй Фз&туст оп Рзеидотопаз аеги^тоза ΐη νΐίΓΟ апй Ыой1т тЪесйопз ίη а га1 тойе1 // ί. АпйппсгоЪ. СЬетоФег. - 2009. - Уо1.64. - Р. 563-566.
10. ΖεΐίΙΐηββΓ М., Магз1к С., 31етег I. εί а1. 1ттипотойи1аФгу ейес1з οί ФзГотуст ΐη ап епйоФхт тойе1 ΐη Ьитап Ыоой // Е АпйппсгоЪ. СЬетоФег. - 2006. - Уо1.59. - Р. 219223.
11. Еигореап Ра1еп1 ЕР0470431.
12. Медицинская химия и клиническое применение диоксида кремния // Под редакцией академика НАН Украины А.А.Чуйко. - Киев; «Наукова думка», 2003. - 416 с.
13. Патент №32088 и А (Украина).
14. Патент №33629 ПА (Украина).
- 6 021875
15. СЬшко А., Реп1уик А., ЗЫаСко Е., СЬшко Ν. МесНса1 азрес!з оГ аррНсайоп оГ ЫдЫу сНзрегзе ашогрНоиз зШса // ЗигГасе СЬеппзку ίη Вютед1са1 апс! Епу1гоптеп1а1 8с1епсе. Едкед Ьу ΕΡ.ΒΙίίζ апд V. Оип’ко.П. МаЛетадсз, РЬуз1сз апд СЬепкзку. - 2006. Уо1.228.-Р.191-204.
16. 8е1ееш Μ.Ν., Мипизашу Р., Кап]ап Α εΐ а1. ЗШса-апдЬюдс ЬуЬпд папорагдс1ез Гог 1агдейпд ткасе11и1аг радюдепз // АпдпнсгоЪ. АдеШз СЬетоШег. - 2009. - Уо1.53. Р.4270-4274.
17. \Уа1егз К. М., Маз1е11о Ь.М., 2апдаг К.С. εί а1. МасгорЬаде гезропзез ίο зШса папорагдс1ез аге ЫдЫу сопзегуед асгозз рагдс1е 3ίζε3 // Тох1со1о§1са1 8εΐεηεε3. - 2009. Уо1.107.-Р. 553-569.
18. НапйНоп К.Р., ТЬакиг 8.А., МауГак ЕК., НоНап А. МАКСО шед1а1ез зШса ир1аке апд 1охкку ίη акео1аг шасгорНадез Ггот С57ВБ/6 пксе //1. Вю1од1са1 СЬеппзку. - 2006. Уо1.281.-Р. 34218-34226.

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, отличающаяся тем, что она выполнена в форме порошка, содержащего механоактивированную смесь антибиотика фосфомицина и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния в весовом соотношении фосфомицин:высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния (2575 мас.%):(75-25 мас.%), причём доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер <5 мкм, составляет не менее 40% от их общего количества.
  2. 2. Способ получения фармацевтической композиции антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, включающий смешение порошка антибиотика фосфомицина с порошком высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния в весовом соотношении фосфомицин:высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния (25-75 мас.%):(75-25 мас.%), причём полученную смесь подвергают механической обработке путём ударно-истирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного диоксида кремния, имеющих размер <5 мкм, составляла не менее 40% от их общего количества.
EA201001506A 2010-09-20 2010-09-20 Фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, способ ее получения EA021875B1 (ru)

Priority Applications (22)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201001506A EA021875B1 (ru) 2010-09-20 2010-09-20 Фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, способ ее получения
NZ598833A NZ598833A (en) 2010-09-20 2011-05-11 Antimicrobial and wound-healing action pharmaceutical composition for external application process of producing the same
MEP-2015-30A ME02057B (me) 2010-09-20 2011-05-11 Farmaceutska kompozicija sa antimikrobnim djelovanjem i za ubrzano zacjeljivanje, za spoljašnju administraciju, procesi za njeno dobijanje
DK11827039.6T DK2476420T3 (en) 2010-09-20 2011-05-11 A pharmaceutical composition having antimicrobial activity and rapid healing for external application as well as process for their preparation
ES11827039.6T ES2531586T3 (es) 2010-09-20 2011-05-11 Compuesto farmacéutico con actividad antimicrobiana y de curación rápida, para administración externa y procedimiento para su fabricación
CN2011800044108A CN102811724A (zh) 2010-09-20 2011-05-11 供外部施用的抗菌和外伤用药物组合物及其制造方法
SI201130392T SI2476420T1 (sl) 2010-09-20 2011-05-11 Farmacevtski sestavek, ki ima antimikrobno in hitro-celilno aktivnost za zunanje dajanje, postopek za njegovo pripravo
JP2013529099A JP2013537227A (ja) 2010-09-20 2011-05-11 抗菌性および創傷治癒作用を有する外用医薬組成物及びその製造方法
US13/389,652 US20130171198A1 (en) 2010-09-20 2011-05-11 Antimicrobial and vulnerary action pharmaceutical composition for external application and its production process
PCT/RU2011/000322 WO2012039642A1 (ru) 2010-09-20 2011-05-11 Фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, способ её получения
PT118270396T PT2476420E (pt) 2010-09-20 2011-05-11 Composição farmacêutica com atividade antimicrobiana e de cicatrização rápida para administração externa, e processo de preparação da mesma
EP11827039.6A EP2476420B8 (en) 2010-09-20 2011-05-11 Pharmaceutical composition having antimicrobial and fast-healing activity for external administration, process for preparing same
BR112012023965A BR112012023965A2 (pt) 2010-09-20 2011-05-11 composição farmacêutica de ação atimicrobiana e de cura de feridas para aplicação externa e processo de produção da mesma
PL11827039T PL2476420T3 (pl) 2010-09-20 2011-05-11 Kompozycja farmaceutyczna o działaniu przeciwbakteryjnym i szybko gojącym do podawania zewnętrznego, sposób jej wytwarzania
RS20150118A RS53835B1 (en) 2010-09-20 2011-05-11 PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH ANTIMICROBIC ACTION AND FOR ACCELERATED HEALING, FOR EXTERNAL ADMINISTRATION, PROCESSES FOR ITS ACQUISITION
AU2011304259A AU2011304259C1 (en) 2010-09-20 2011-05-11 Antimicrobial and wound-healing action pharmaceutical composition for external application process of producing the same
MX2012010536A MX2012010536A (es) 2010-09-20 2011-05-11 Composicion farmaceutica con actividad antimicrobiana y cicatrizante de heridas para aplicacion externa y procedimiento de produccion de la misma.
CA2780771A CA2780771C (en) 2010-09-20 2011-05-11 Pharmaceutical composition having antimicrobial and fast-healing activity for external administration, process for preparing sames
UAA201203808A UA103117C2 (ru) 2010-09-20 2011-11-05 Фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для внешнего применения, способ ее получения
HRP20150112TT HRP20150112T1 (hr) 2010-09-20 2015-01-30 Farmaceutski sastav koji ima antimikrobnu i aktivnost brzog zarastanja za vanjsku primjenu, postupak za njegovu pripremu
CY20151100198T CY1116245T1 (el) 2010-09-20 2015-02-25 Φαρμακευτικη συνθεση η οποια εχει αντιμικροβιακη και ταχεια επουλωτικη δραστικοτητα για εξωτερικη χορηγηση, και διεργασια για την παρασκευη αυτης
SM201500048T SMT201500048B (it) 2010-09-20 2015-03-02 Composizione farmaceutica con attivita'antimicrobica e cicatrizzante per somministrazione esterna e procedimento per la preparazione della stessa

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201001506A EA021875B1 (ru) 2010-09-20 2010-09-20 Фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, способ ее получения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001506A1 EA201001506A1 (ru) 2012-02-28
EA021875B1 true EA021875B1 (ru) 2015-09-30

Family

ID=45874028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001506A EA021875B1 (ru) 2010-09-20 2010-09-20 Фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, способ ее получения

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20130171198A1 (ru)
EP (1) EP2476420B8 (ru)
JP (1) JP2013537227A (ru)
CN (1) CN102811724A (ru)
AU (1) AU2011304259C1 (ru)
BR (1) BR112012023965A2 (ru)
CA (1) CA2780771C (ru)
CY (1) CY1116245T1 (ru)
DK (1) DK2476420T3 (ru)
EA (1) EA021875B1 (ru)
ES (1) ES2531586T3 (ru)
HR (1) HRP20150112T1 (ru)
ME (1) ME02057B (ru)
MX (1) MX2012010536A (ru)
NZ (1) NZ598833A (ru)
PL (1) PL2476420T3 (ru)
PT (1) PT2476420E (ru)
RS (1) RS53835B1 (ru)
SI (1) SI2476420T1 (ru)
SM (1) SMT201500048B (ru)
UA (1) UA103117C2 (ru)
WO (1) WO2012039642A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2476206C1 (ru) 2011-11-22 2013-02-27 Виктор Львович Лимонов Фармацевтическая композиция для приготовления инфузионных растворов антимикробных препаратов, способ ее получения (варианты)
US10226425B2 (en) * 2013-11-06 2019-03-12 Invenres Gmbh Pharmaceutical preparation and method of its production and use
EP3104874B1 (en) * 2014-02-05 2020-01-01 Reponex Pharmaceuticals A/S Compositions to promote the healing of skin ulcers and wounds
EP3848047A1 (en) 2014-07-24 2021-07-14 Reponex Pharmaceuticals APS Compositions comprising granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for the treatment of inflammatory bowel disease

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0470431A2 (en) * 1990-07-31 1992-02-12 Nunzio Rapisarda Use of fosfomycin pharmaceutically acceptable salts as a topical cicatrizer
UA32088C2 (en) * 1998-12-23 2004-07-15 Yurii Mykolaiovych Shevchenko Wound healing preparation and method for its manufacture
EA013864B1 (ru) * 2008-08-29 2010-08-30 Лимонова, Анастасия Викторовна Способ повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3252859A (en) * 1962-10-24 1966-05-24 Masti Kure Company Inc Colloidal silica-oil composition and method of using same
FR2687071B1 (fr) * 1992-02-10 1995-06-23 Exsymol Sa Vecteur pour principe(s) actif(s) therapeutique(s) ou cosmetique(s) a usage externe et composition therapeutique ou cosmetique comprenant un tel vecteur.
JPH09183720A (ja) * 1995-12-28 1997-07-15 Shiseido Co Ltd 医薬用組成物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0470431A2 (en) * 1990-07-31 1992-02-12 Nunzio Rapisarda Use of fosfomycin pharmaceutically acceptable salts as a topical cicatrizer
UA32088C2 (en) * 1998-12-23 2004-07-15 Yurii Mykolaiovych Shevchenko Wound healing preparation and method for its manufacture
EA013864B1 (ru) * 2008-08-29 2010-08-30 Лимонова, Анастасия Викторовна Способ повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Akiko Ikekawa et al. Mechanochemistry of organic optical isomers. Сибирский химический журнал. Наука, Сибирское отделение, 1991, вып.5, с. 19-24 *
Действию кремнезема принадлежит большое будущее. LEOREX. Нанокремнеземная косметика. Физика против морщин. ООО Международное общество "Биомедицина", 2006, [он-лайн] [найдено 2011-02-16]. Найдено из Интернет: URL:http://www.leorex-super.ru/use/articles/action-silica-posesses-the-big-future *

Also Published As

Publication number Publication date
US20130171198A1 (en) 2013-07-04
EA201001506A1 (ru) 2012-02-28
CA2780771C (en) 2015-12-08
PL2476420T3 (pl) 2015-06-30
DK2476420T3 (en) 2015-02-16
PT2476420E (pt) 2015-02-13
AU2011304259A1 (en) 2012-04-19
SMT201500048B (it) 2015-05-05
ES2531586T3 (es) 2015-03-17
AU2011304259B2 (en) 2012-06-28
WO2012039642A8 (ru) 2012-09-07
SI2476420T1 (sl) 2015-03-31
MX2012010536A (es) 2012-11-16
AU2011304259A8 (en) 2012-07-05
EP2476420B8 (en) 2015-02-18
EP2476420B1 (en) 2014-11-26
NZ598833A (en) 2015-11-27
EP2476420A4 (en) 2013-04-03
AU2011304259B8 (en) 2012-07-05
CY1116245T1 (el) 2017-02-08
AU2011304259C1 (en) 2012-11-29
BR112012023965A2 (pt) 2016-08-02
WO2012039642A1 (ru) 2012-03-29
UA103117C2 (ru) 2013-09-10
RS53835B1 (en) 2015-06-30
EP2476420A1 (en) 2012-07-18
JP2013537227A (ja) 2013-09-30
ME02057B (me) 2015-05-20
CN102811724A (zh) 2012-12-05
CA2780771A1 (en) 2012-03-29
HRP20150112T1 (hr) 2015-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Azhar et al. A study on sustained release formulations for oral delivery of 5-fluorouracil based on alginate–chitosan/montmorillonite nanocomposite systems
de Sousa Rodrigues et al. The systems containing clays and clay minerals from modified drug release: A review
AU2015241144A1 (en) Methods and compositions for enhancing and extending the cosmetic effects of non-surgical dermal interventions
EA021875B1 (ru) Фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, способ ее получения
ES2274372T3 (es) Uso de antisepticos en la fabricacion de un preparado farmaceutico para la prevencion o el tratamiento de inflamaciones en el interior del cuerpo humano.
JP2012500274A (ja) 局所用ヒドロゲル組成物
CN109820824B (zh) 一种用于促进皮肤创伤愈合的辣椒碱液晶纳米喷雾制剂及其制备方法
AU2008339100B2 (en) Drug delivery system for administration of a water soluble, cationic and amphiphilic pharmaceutically active substance
CN109937033A (zh) 用于药物递送的具有渗透增强剂的组合物
EP3347055A1 (en) Cyclodextrin-panobinostat adduct
Binaymotlagh et al. Liposome–Hydrogel Composites for Controlled Drug Delivery Applications
Zhang et al. Multifunctional gelatin nanoparticle stabilized-Pickering emulsion hydrogel based on dextran and amikacin with controlled drug release and enhanced antibacterial capability for promoting infected wound healing
EP2200585B1 (de) Verwendung von deuteriumoxid zur behandlung von virus-basierten erkrankungen der haut
RU2733715C2 (ru) Фармацевтическая субстанция для формирования лекарственных препаратов на основе Грамицидина С и способ ее получения (варианты), фармацевтическая субстанция для формирования лекарственных препаратов пролонгированного действия на основе Грамицидина С и способ ее получения (варианты)
RU2536266C2 (ru) Крем медицинского назначения, изготовленный с использованием фрамицетина сульфата и хитозана, и способ его изготовления
Yu et al. Herbal small molecule-based low/medium internal phase supramolecular gel emulsion for diabetic wound healing
Garcia Villen Aplicaciones farmacéuticas de aluminosilicatos mesoporosos: estudio de arcillas fibrosas (sepiolita y palygorskita) en geles con agua mineromedicinal
EA021876B1 (ru) Фармацевтическая композиция антимикробного и противовоспалительного действия для парентерального введения, способ ее получения
EA021879B1 (ru) Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ ее получения
Zheng et al. Puerarin-containing Rhein-crosslinked Hydrogel for Antibacterial and Anti-Inflammatory Wound Dressings
Jain et al. QbD-Assisted Development and Optimization of Doxycycline Hyclate-and Hydroxyapatite-Loaded Nanoparticles for Periodontal Delivery
CZ282292B6 (cs) Farmaceutický antimikrobiální přípravek
RU2273480C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний микробной и паразитарной этиологии
PT108638A (pt) Formulação com péptidos antimicrobianos para o tratamento de infeções e regeneração óssea
BR102017000511A2 (pt) nanohidroxiapatita com e sem substituições iônicas associadas a polímeros para liberação controlada de antibiótico

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU