WO2012039642A1 - Фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, способ её получения - Google Patents

Фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, способ её получения Download PDF

Info

Publication number
WO2012039642A1
WO2012039642A1 PCT/RU2011/000322 RU2011000322W WO2012039642A1 WO 2012039642 A1 WO2012039642 A1 WO 2012039642A1 RU 2011000322 W RU2011000322 W RU 2011000322W WO 2012039642 A1 WO2012039642 A1 WO 2012039642A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
fosfomycin
silicon dioxide
phosphomycin
antimicrobial
Prior art date
Application number
PCT/RU2011/000322
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2012039642A8 (ru
Inventor
Виктор Львович ЛИМОНОВ
Константин Валентинович ГАЙДУЛЬ
Александр Валерьевич ДУШКИН
Original Assignee
Limonov Victor Lvovich
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP2013529099A priority Critical patent/JP2013537227A/ja
Priority to EP11827039.6A priority patent/EP2476420B8/en
Application filed by Limonov Victor Lvovich filed Critical Limonov Victor Lvovich
Priority to SI201130392T priority patent/SI2476420T1/sl
Priority to CN2011800044108A priority patent/CN102811724A/zh
Priority to PL11827039T priority patent/PL2476420T3/pl
Priority to BR112012023965A priority patent/BR112012023965A2/pt
Priority to MEP-2015-30A priority patent/ME02057B/me
Priority to NZ598833A priority patent/NZ598833A/en
Priority to ES11827039.6T priority patent/ES2531586T3/es
Priority to RS20150118A priority patent/RS53835B1/en
Priority to AU2011304259A priority patent/AU2011304259C1/en
Priority to CA2780771A priority patent/CA2780771C/en
Priority to MX2012010536A priority patent/MX2012010536A/es
Priority to DK11827039.6T priority patent/DK2476420T3/en
Priority to US13/389,652 priority patent/US20130171198A1/en
Priority to UAA201203808A priority patent/UA103117C2/ru
Publication of WO2012039642A1 publication Critical patent/WO2012039642A1/ru
Publication of WO2012039642A8 publication Critical patent/WO2012039642A8/ru
Priority to HRP20150112TT priority patent/HRP20150112T1/hr
Priority to SM201500048T priority patent/SMT201500048B/xx

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • an antibiotic with an international nonproprietary name - phosphomycin which has a wide spectrum of antimicrobial activity on gram-negative and gram-positive microorganisms, can be successfully used to treat infections of the skin, soft tissues, bones and joints by intravenous administration of its parenteral form, which is a sodium salt phosphomycin [1, 2, 3, 4, 5].
  • fosfomycin reduces the severity of the acute phase of the inflammatory response, and also penetrates into biofilms formed by multilayer microbial associations, making them vulnerable and permeable to other antibiotics [8, 9, 10].
  • fosfomycin in the form of a parenteral form
  • This patent is the closest analogue of the proposed pharmaceutical composition and is adopted as a prototype of the invention.
  • the disadvantage of the prototype is its lack of adsorption and osmotic properties, which prevents the necessary evacuation of wound contents and sorption of tissue and microbial decay products, thereby reducing the level of therapeutic effectiveness.
  • the invention solves the problem of creating a pharmaceutical composition of antimicrobial and wound healing effects for external use based on the use of the parenteral form of phosphomycin and highly dispersed nanostructured silicon dioxide (BHS1O2), which has increased therapeutic efficacy in the treatment of infectious and inflammatory diseases of the skin and soft tissues.
  • BHS1O2 highly dispersed nanostructured silicon dioxide
  • the problem is solved in that a pharmaceutical composition of the antimicrobial and wound healing effect for external use is proposed, containing the antibiotic phosphomycin as a therapeutic substance, that it is in the form of a powder and contains highly dispersed nanostructured silicon dioxide in a weight ratio of fosfomycin: highly dispersed nanostructured silicon dioxide, equal to (25 -75 wt.%): (75-25 wt.%).
  • the proposed method for producing a pharmaceutical composition of antimicrobial and wound healing effects for external use comprising mixing phosphomycin with other components, in which phosphomycin in the form of a powder is mixed with powdered highly dispersed nanostructured silicon dioxide in a weight ratio of (25-75 mass .%) :( 75-25 wt.%), And the resulting mixture is subjected to mechanical treatment by impact-abrasion.
  • the therapeutic efficacy of the proposed pharmaceutical composition is improved if the resulting mixture is machined by impact-abrasion such that the proportion of highly dispersed nanostructured silicon dioxide particles having a size of not more than 5 ⁇ m is at least 40%.
  • phosphomycin parenteral form manufactured by the Spanish company Ercros was used.
  • the drug “Polysorb” (pharmacological group: enterosorbing agent; active ingredient: colloidal silicon dioxide) was used as BHS1O2, produced by the Russian company ZAO "Polysorb", consisting of round-shaped silicon dioxide nanoparticles (size 5-20 nm), combined into aggregates (irregularly shaped microparticles) having sizes ⁇ 90 ⁇ m (registration J "f ° 001140 / 01-100908).
  • composition composition is based on the phenomenon of reversible sorption of phosphomycin molecules by BHSiCte micro-sized particles, as well as a decrease in the size of BHSiCte microparticles upon mechanical activation of its mixtures with the substance of phosphomycin by intensive impact-abrasion mechanical effects.
  • BHSiCte was dictated by the fact that this substance, characterized by the absence of toxicity, having absorbent, osmotic and moisture-absorbing properties, is used in medicine for the treatment of infected wounds, and is also part of the well-known wound healing compositions that do not contain the antibiotic fosfomycin and are prepared distinctive from the proposed composition way [12, 13,14,15].
  • SiC nanoparticles differing in pharmacologically advantageous properties of biocompatibility, biodistribution, biodegradation and low toxicity (regardless of the degree of structure porosity), can serve as a carrier of antibiotics for intracellular delivery to macrophages that are concentrated in foci of inflammation, i.e. significantly increase the concentration of antibiotics in infected tissues of the body, as well as stimulate the antimicrobial activity of these cells of the immune system, thereby significantly enhancing the therapeutic effect of antimicrobials in the treatment of infectious and inflammatory diseases of the skin and soft tissues [16, 17].
  • the inventive method for producing the above pharmaceutical composition by mechanically activating a powdered mixture of phosphomycin and BHSiCte with intense impact-abrasion can increase the proportion of finely dispersed (less than 5 microns) BHSiCte particles on which phosphomycin molecules are adsorbed and which are phagocytized mainly by macrophages [18] .
  • the obtained powdery composition consisting of finely divided BHS1O2 particles with phosphomycin molecules reversibly adsorbed on their surface, can be used for external use in the form of a powder or in the form of a 1-10% aqueous suspension.
  • compositions a mechanochemical approach was used, which consists in processing a mixture of solid components by intense mechanical stresses - pressure and shear deformations, which are realized mainly in various types of mills that carry out impact-abrasive effects on substances.
  • the method used to obtain mixtures allows one to significantly avoid the chemical decomposition of the antibiotic, to achieve complete homogeneity of the powder components in comparison with the preparation of mixtures by simple mixing of the components, or by evaporation of their solutions and, as a result, determines the high pharmacological activity of the pharmaceutical composition.
  • the method of granulometry of the suspension of the resulting composition As a quantitative criterion for the minimum required dose of mechanical stress, it is convenient to use the method of granulometry of the suspension of the resulting composition. In this case, it is necessary that the mass fraction of particles with a size of not more than 5 ⁇ m is at least 40%.
  • the mechanical processing of powdered mixtures is carried out in rotary, vibration or planetary mills. As grinding media can be used balls, rods, etc.
  • the use of the claimed pharmaceutical composition and method for its preparation provides the following advantages: 1) a clinically significant increase in the effectiveness and quality of antimicrobial therapy of wound infections of the skin and soft tissues, as well as a reduction in the healing time of postoperative wounds;
  • Example 1 Obtaining a powdered composition fosfomycin / BHSi0 2 .
  • a mixture of fosfomycin and BHSi0 2 in a weight ratio of 3: 1, 1: 1 and 1: 3 by weight is processed for 2 and 4 hours in a rotary ball mill.
  • the particle size distribution of aqueous suspensions of the obtained composition variants (Micro-Sizer 201 laser granulometer was used), as well as HPLC analysis of the content of antibiotics in them (in% of the initial substance), are given in table. one.
  • Compositions allow to increase to the required value (at least 40% of the total weight) the fraction of the finely dispersed fraction of BHSi0 2 (particle size less than 5 microns) and at the same time avoid chemical decomposition of the antibiotic.
  • the degree of sorption of fosfomycin by BHSi0 2 particles was 20–25%.
  • Example 2 Determination of therapeutic efficacy of fosfomycin and pharmaceutical compositions.
  • a composition mechanically activated for 2 hours consisting of a mixture of fosfomycingVNBYug in a weight ratio of 1: 1, i.e. (50 wt.%): (50 wt.%).
  • the wounds were washed with sterile saline, covered with a sterile cloth, which was fixed with adhesive tape.
  • the wounds were washed with sterile saline, dried, then sprinkled with a uniform layer (2-3 mm) of sterile phosphomycin powder or pharmaceutical composition (guinea pigs), and in rabbits, instead of wound powder, they were irrigated with sterile 2.5% phosphomycin or sterile 5 % suspension of the pharmaceutical composition, after which it was dried and covered with a sterile cloth, which was fixed with adhesive plaster.
  • the burns were washed with sterile saline, dried and covered with a sterile cloth, which was fixed with adhesive tape.
  • the wounds were washed with sterile saline, dried, then irrigated with a sterile 2.5% solution of phosphomycin or a sterile 5% suspension of the pharmaceutical composition, then they were dried and covered with a sterile cloth, which was fixed with adhesive tape.
  • Figure 3 presents data indicating that a 2.5% solution of fosfomycin and a 5% aqueous suspension of the pharmaceutical composition fosfomycin: BHSi0 2 (in a weight ratio of 1: 1) significantly accelerate the healing of cut wounds in comparison with the control group.
  • Figure 4 presents data indicating that a 2.5% solution of fosfomycin and a 5% aqueous suspension of the pharmaceutical composition fosfomycin: BHSi0 2 (in a weight ratio of 1: 1) significantly accelerate the healing process of S. aureus infected burn wounds compared to the control group.
  • Patent j4 33629 UA (Ukraine).

Abstract

Изобретение относится к фармакологии, медицине, ветеринарии и к фармацевтической промышленности, в частности, к способу получения оригинальных композитных антимикробных и ранозаживляющих препаратов для наружного применения, которые обладают повышенной терапевтической эффективностью при лечении инфекций кожи и мягких тканей. Предложенная фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего вещества антибиотик фосфомицин и высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния. Заявляемый способ получения фармацевтической композиции заключается в смешивании субстанции фосфомицина с высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния отличающийся тем, что смесь вышеуказанных веществ в соотношениях (25-75 масс.%) : (75-25 масс.%), подвергают механической обработке путем ударно- истирающих воздействий до увеличения весовой доли мелкодисперсной фракции (≤5 мкм) не менее чем до 40%.

Description

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ АНТИМИКРОБНОГО И РАНОЗАЖИВЛЯЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ Изобретение относится к антимикробным фармацевтическим препаратам и технологиям их приготовления, может использоваться в медицине и ветеринарии для профилактики и лечения раневых инфекций кожи и мягких тканей, для обеспечения ускоренного ранозаживления в послеоперационном периоде, а также в фармацевтической промышленности для производства лекарственных средств.
Известно, что антибиотик, имеющий международное непатентованное наименование - фосфомицин, обладающий широким спектром антимикробного действия на грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы, может успешно применяться для лечения инфекций кожи, мягких тканей, костей и суставов, путём внутривенного введения его парентеральной формы, которая представляет собой натриевую соль фосфомицина [1, 2, 3, 4, 5].
Обнаружено, что фосфомицин активно проникает в фагоциты (нейтрофилы и макрофаги), стимулирует их фагоцитарную активность и оказывает бактерицидное действие на внутриклеточно расположенные микроорганизмы [6,7].
Кроме того, доказано, что фосфомицин снижает выраженность острой фазы воспалительного ответа, а также проникает в биоплёнки, образуемые многослойными микробными ассоциациями, делая их уязвимыми и проницаемыми для других антибиотиков [8, 9, 10].
Помимо вышеперечисленных свойств, фосфомицин (в виде парентеральной формы) при местном применении способен стимулировать процесс гемостаза и ангиогенеза, активировать хемотаксис моноцитов и фибробластов в очаги воспаления, а также повышать количество макрофагов продуцирующих тканевой фибронектин, поэтому не случайно, что данный антибиотик был запатентован в качестве ранозаживляющего лекарственного средства, которое может применяться наружно в виде порошка, лосьона, мази и др. [11]. Данный патент является ближайшим аналогом предлагаемой фармацевтической композиции и принят за прототип изобретения. Недостатком прототипа является отсутствие у него адсорбционных и осмотических свойств, что препятствует обеспечению необходимой эвакуации раневого содержимого и сорбции продуктов тканевого и микробного распада, тем самым, снижая уровень терапевтической эффективности.
Изобретение решает задачу создания фармацевтической композиции антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения на основе использования парентеральной формы фосфомицина и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния (BHS1O2), обладающей повышенной терапевтической эффективностью при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей.
Поставленная задача решается тем, что предлагается фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, содержащая в качестве терапевтического вещества антибиотик фосфомицин, что она выполнена в форме порошка и содержит высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния в весовом соотношении фосфомицин : высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния, равном (25-75 масс.%) : (75-25 масс.%).
Поставленная задача решается также тем, что предлагается способ получения фармацевтической композиции антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, включающий смешивание фосфомицина с другими компонентами, по которому фосфомицин в форме порошка смешивают с порошковым высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния в весовом соотношении, равном (25-75 масс.%):(75-25 масс.%), и полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий.
Терапевтическая эффективность предлагаемой фармацевтической композиции повышается, если полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер не более 5 мкм, составляла не менее 40%.
Для приготовления фармацевтической композиции использовался фосфомицин (парентеральная форма) производства испанской фирмы «Ercros». В качестве BHS1O2 использовался лекарственный препарат «Полисорб» (фармакологическая группа: энтеросорбирующее средство; действующее вещество: кремния диоксид коллоидный), производимый российской фирмой ЗАО «Полисорб», состоящий из наночастиц диоксида кремния округлой формы (размер 5-20 нм), объединённых в агрегаты (микрочастицы неправильной формы), имеющие размеры < 90 мкм (регистрационный J»f° 001140/01-100908).
В основу выбора состава композиции положено явление обратимой сорбции молекул фосфомицина микроразмерными частицами BHSiCte, а также уменьшение размеров микрочастиц BHSiCte при механической активации его смесей с субстанцией фосфомицина интенсивными ударно-истирающими механическими воздействиями.
Выбор BHSiCte был продиктован тем, что данное вещество, отличаясь отсутствием токсичности, обладая абсорбирующими, осмотическими и влагопоглотительными свойствами, применяется в медицине для лечения инфицированных ран, а также входит в состав известных ранозаживляющих композиций, которые не содержат антибиотик фосфомицин и готовятся отличительным от предлагаемой композиции образом [12, 13,14,15].
Кроме того, выбор BHSiCte был основан на том, что наночастицы SiC , отличаясь фармакологически выгодными свойствами биосовместимости, биораспределения, биодеградации и малотоксичности (независимо от степени выраженности пористости структуры), способны служить в качестве носителя антибиотиков для внутриклеточной доставки в макрофаги, которые концентрированно расположены в очагах воспаления, т.е. значительно повышать концентрацию антибиотиков в инфицированных тканях организма, а также стимулировать противомикробную активность этих клеток иммунной системы, тем самым достоверно усиливать терапевтический эффект антимикробных препаратов при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей [16, 17].
Заявляемый способ получения вышеуказанной фармацевтической композиции путем механической активации порошкообразной смеси фосфомицина и BHSiCte интенсивными ударно-истирающими воздействиями позволяет по сравнению с известными способами повысить долю мелкодисперсных (размером менее 5 мкм) частиц BHSiCte, на которых адсорбируются молекулы фосфомицина и которые фагоцитируются преимущественно макрофагами [18].
Для этого смесь вышеуказанных веществ в весовом соотношении фосфомицин : BHSiCte, равном (25-75 масс.%):(75-25 масс.%), подвергают механической активации путем ударно- истирающих воздействий до увеличения весовой доли мелкодисперсной фракции, не менее, чем до 40%.
Полученная порошкообразная композиция, состоящая из мелкодисперсных частиц BHS1O2 с обратимо сорбированными на их поверхности молекулами фосфомицина, может быть использована для наружного применения в виде порошка или в виде 1-10% водной суспензии.
Для получения композиций использован механохимический подход, заключающийся в обработке смеси твердых компонентов интенсивными механическими воздействиями - давлением и сдвиговыми деформациями, реализуемыми преимущественно в различного типа мельницах, осуществляющих ударно-истирающие воздействия на вещества. Смесь твердой субстанции фосфомицина и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, взятых преимущественно в соотношениях (25-75 масс.%):(75-25 масс.%), подвергают механической активации в шаровых мельницах. Использованный способ получения смесей позволяет в значительной мере избежать химического разложения антибиотика, достичь полной гомогенности порошкообразных компонентов по сравнению с получением смесей простым смешением компонентов, или выпариванием их растворов и, как следствие, обуславливает высокую фармакологическую активность фармацевтической композиции.
В качестве количественного критерия минимально необходимой дозы механического воздействия удобно использовать метод гранулометрии суспензии получаемой композиции. При этом необходимо, чтобы массовая доля частиц размером не более 5 мкм составила не менее 40%. Механическую обработку порошкообразных смесей осуществляют в ротационных, вибрационных или планетарных мельницах. В качестве мелющих тел могут использоваться шары, стержни и др.
Фармакологические испытания полученной композиции на лабораторных животных (морских свинках и кроликах) показали, что заявляемая композиция, приготовленная заявляемым способом, обладает значительно повышенным антимикробным и ранозаживляющим действием по сравнению с исходным фосфомицином.
Таким образом, использование заявляемой фармацевтической композиции и способ её получения обеспечивает следующие преимущества: 1) клинически значимое повышение эффективности и качества антимикробной терапии раневых инфекций кожи и мягких тканей, а также снижение сроков заживления послеоперационных ран;
2) экологическая безопасность, безотходность и малозатратность технологии фармацевтического производства.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение порошкообразной композиции фосфомицин/ BHSi02. Смесь фосфомицина и BHSi02 в весовых соотношениях 3:1, 1:1 и 1 :3 по весу обрабатывается в течение 2 и 4 часов в шаровой ротационной мельнице. Данные гранулометрического состава водных суспензий полученных вариантов композиции (использовался лазерный гранулометр Micro-Sizer 201), а также ВЭЖЧ анализа содержания в них антибиотиков (в % от исходной субстанции), приведены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, выбранные условия получения предлагаемой
композиции позволяют увеличить до необходимой величины (не менее 40% от общего веса) долю мелкодисперсной фракции BHSi02 (размер частиц менее 5 мкм) и при этом избежать химического разложения антибиотика.
Степень сорбции фосфомицина частицами BHSi02 составляла 20-25%.
Таблица 1
Гранулометрический состав водных суспензий содержание фосфомицина в различных вариантах композиции
Figure imgf000006_0001
*- мехактивация; **- высокодисперсный нанострукт рированный диоксид кремния
Пример 2. Определение терапевтической эффективности фосфомицина и фармацевтической композиции. Исследованы антимикробные и ранозаживляющие свойства фосфомицина и мехактивированной в течение 2-х часов композиции, состоящей из смеси фосфомицингВНБЮг в весовом соотношении 1:1, т.е. (50 масс.%) : (50 масс.%).
Эксперименты проведены на взрослых кроликах «Шиншилла» (самцы, вес 3-
3,5 кг) и беспородных морских свинках (самцы, вес 0,8-0,9 кг) в соответствии с «Правилами работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08. 1977 г. Х° 755). Экспериментальные модели.
1. Резаная рана.
На депилированном участке кожи поясничного отдела слева и справа (после местной анестезии 1,5% раствором новокаина) скальпелем стерильно наносилось по одному разрезу длиной 2 см и глубиной 0,8 см с захватом мышечного слоя (морские свинки) или длиной 2 см и глубиной 1 см с захватом мышечного слоя (кролики).
Ежедневно в течение 8-ти суток (начиная с первых) в контрольной группе животных раны промывались стерильным физиологическим раствором, покрывались стерильной салфеткой, которая фиксировалась лейкопластырем. В опытных группах животных раны промывались стерильным физиологическим раствором, подсушивались, затем присыпались равномерным слоем (2-3 мм) стерильного порошка фосфомицина или фармацевтической композиции (морские свинки), а у кроликов вместо порошка раны орошались стерильным 2,5 % раствором фосфомицина или стерильной 5% суспензией фармацевтической композиции, после чего подсушивались и покрывались стерильной салфеткой, которая фиксировалась лейкопластырем.
Динамику заживления ран отслеживали в течение 9-ти дней. Измеряли длину открытого участка раны вдоль разреза, а также визуально оценивали состояние краёв и стенок раны, наличие и характер экссудата, наличие некроза. Результаты приведены в табл. 2 и 3.
2. Инфицированный термический ожог.
На депилированном участке кожи поясничного отдела у морских свинок слева и справа (после местной анестезии 1,5% раствором новокаина) производилось по одному прижиганию кожных покровов металлическим шпателем, нагретым над пламенем горелки, путем приложения к коже и удержания на ней в течение 40 секунд. Далее в центр ожогового участка внутрикожно вводили суточную взвесь Staphylococcus aureus (АТСС 4s 25923 F-49) в объеме 0,8 мл в дозе 1010 КОЕ/мл.
Ежедневно в течение 13 -ти суток (начиная с первых) в контрольной группе животных ожоги промывались стерильным физиологическим раствором, подсушивались и покрывались стерильной салфеткой, которая фиксировалась лейкопластырем. В опытных группах животных раны промьшались стерильным физиологическим раствором, подсушивались, затем орошались стерильным 2,5% раствором фосфомицина или стерильной 5% суспензией фармацевтической композиции, после чего подсушивались и покрывались стерильной салфеткой, которая фиксировалась лейкопластырем.
Динамику состояния ожогов отслеживали в течение 14-ти суток, измеряя площадь ожоговой раны и площадь некроза в центре ожоговой раны. Результаты приведены в табл. 4.
Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета программы Statistica 6,0. Экспериментальные данные представлены в виде медиан (Me), нижнего и верхнего квартиля (LQ-HQ), достоверность различия рассчитывалась по t-критерию Стьюдента и принималась при значениях р<0,05. Результаты.
1. В экспериментах с резаной раной у морских свинок через 48 часов после разреза отмечено следующее: края раны ровные, дно чистое, видны фасции и мышечный слой боковых косых мышц, в центре раны незначительное количество сукровичного экссудата, микробной контаминации нет. В последующие дни по этим параметрам раны (во всех изучаемых группах) не отличались. Со вторых по 9-е сутки отмечалось уменьшение длины открытого участка резаных ран. Этот параметр рассматривался в качестве показателя процесса заживления.
В табл. 2 представлены данные, которые говорят о том, порошковые формы фосфомицина и фармацевтической композиции фосфомицин : BHSi02 (в весовом соотношении 1:1) достоверно ускоряют процесс заживления резаных ран по сравнению с контрольной группой, причём терапевтическая эффективность композиции, начиная с 6-х суток, была достоверно выше фосфомицина. Таблица 2
Влияние фосфомицина и фармацевтической композиции (порошковые формы) на процесс заживления резаных ран у морских свинок при наружном применении.
Figure imgf000009_0001
* - медиана, нижний и верхний квартили
2. В экспериментах с резаной раной у кроликов через 48 часов после разреза отмечено следующее: края раны ровные, дно чистое, видны фасции и мышечный слой боковых косых мышц, в центре раны незначительное количество сукровичного экссудата, микробной контаминации нет. В последующие дни по этим параметрам раны (во всех изучаемых группах) не отличались. Со вторых по 9-е сутки отмечалось уменьшение длины открытого участка резаных ран. Этот параметр рассматривался в качестве показателя заживления.
В табл. 3 представлены данные, которые говорят о том, 2,5% раствор фосфомицина и 5% водная суспензия фармацевтической композиции фосфомицин : BHSi02 (в весовом соотношении 1 :1) достоверно ускоряют процесс заживления резаных ран по сравнению с контрольной группой. Терапевтическая эффективность композиции, начиная с 6-х суток, была достоверно выше фосфомицина.
Таблица 3
Влияние фосфомицина и фармацевтической композиции (2,5% раствор и 5% суспензия, соответственно) на процесс заживления
резаных ран у кроликов при наружном применении.
Исследуемые группы Длина резаной раны (см)
(п - количество животных) Me (LQ-HQ)*
2 день 6 день 9 день
1 Контроль 0,6 0,5 0,35
(п=8) (0,5-0.7) (0,4-0,6) (0,3-0,4)
2 Фосфомицин 0,5 0,4 0,25
(п=8) (0,4-0,6) (0,3-0,5) (0,2-0,3)
Ρι-2 <0,05
Figure imgf000010_0001
медиана, нижни и верхни квартили
3. В опытах с ожоговой инфицированной раной у морских свинок через 24 часа от момента начала эксперимента кожные покровы в области нанесения термического ожога выглядели уплотненными, отёчными, в центре ожоговой поверхности отмечался вскрывшийся и подсохший волдырь, а также сукровичное отделяемое. Края ожоговой раны чётко отграничены от участка окружающей неповреждённой кожи. Начиная с 3-х суток эксперимента, в центре ожога отмечалось наличие участка некроза. С 4-х суток эксперимента наблюдалось уменьшение площади ожога и нарастание (с последующим убыванием) площади некроза. Эти параметры рассматривались в качестве показателей антимикробного и ранозаживляющего действия.
В табл. 4 представлены данные, которые говорят о том, 2,5% раствор фосфомицина и 5% водная суспензия фармацевтической композиции фосфомицин : BHSi02 (в весовом соотношении 1 :1) достоверно ускоряют процесс заживления инфицированных S. aureus ожоговых ран по сравнению с контрольной группой. Терапевтическая эффективность фармацевтической композиции, начиная с 6-х суток, была достоверно выше фосфомицина.
Таблица 4
Влияние фосфомицина и фармацевтической композиции (2,5% раствор и 5% суспензия, соответственно) на процесс заживления
инфицированных S. aureus ожоговых ран у морских свинок
при наружном применении.
Исследуемые Площадь ожоговой раны / площадь некроза (см2)
группы (п - к-во
животных)
2 день 6 день 9 день 14 день
1 Контроль
(п=8) 1,2/0,0 1,1/0,5 1,1/0,5 1,0/0,4
2 Фосфомицин
(п=10) 1,2/0,0 0,8/0,3 0,7/0,25 0,4/0,2
Р,.2 <0,05 / Р,.2<0,05 Ρ,.2<0,05 / Ρι.2 <0,02 Р,.2<0,01 / Р,.2 <0,01
3 Фосфомицин:
BHSi02 (1:1), 1,2/0,0 0,5/0,15 0,4/0,1 0,15/0,05 мехактивация
Ρ,^Ο,ΟΙ / Ρ,.30,01 Р,-3 <0,01 / Р,-3 <0,01 Р,.з <0,01 / Р,.3 <0,01 2 часа (п=10)
Р2.3 <0,05 / Р2.з <0,01 Р2.з <0,05 / Р2.з <0,01 Р2.3 <0,01 / Р2.3 <0,01 Таким образом, исходя из полученных (на модели резаной раны и инфицированной S. aureus ожоговой раны) результатов исследования, можно сделать вывод о том, что предлагаемая фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения (фосфомицин/ВНБЮг) обладает достоверно повышенным терапевтическим эффектом при лечении инфекций кожи и мягких тканей, по сравнению с обычным фосфомицином (прототипом изобретения).
Литература
1. Frossard M., Joukhadar С, Erovic B.M. et al. Distribution and antimicrobial activity of fosfomycin in the interstitial fluid of human soft tissues // Antimicrob. Agents Chemother. - 2000. - Vol.44. - P. 2728-2732.
2. Legat F.J., Maier A., Dittrich P. et al. Penetration of fosfomycin into inflammatory lesions in patients with cellulitis or diabetic foot syndrome // Antimicrob. Agents Chemother. - 2003. - Vol.47. - P.371-374.
3. Sauermann R., Karch R., Langenberger H. et al. Antibiotic abscess penetration: fosfomycin levels measured in pus and simulated concentration-time profiles //
Antimicrob. Agents Chemother. - 2005. - Vol.49. - P. 4448-4454.
4. Schintler M.V., Traunmuller F., Metzler J. et al. High fosfomycin concentrations in bone and peripheral soft tissue in diabetic patients presenting with bacterial foot infection // J. Antimicrob. Chemother. - 2009. - Vol.64. - P.574-578.
5. Fernandez- Valencia J.E., Saban Т., Canedo Т., Olay T. Fosfomycin in osteomyelitis // Chemotherapy. - 1976. - Vol.22. - P.121 -134.
6. Traub W.H. Interactions of antimicrobial drugs and combined phagocytic/serum bactericidal activity of defibrinated human blood against Serratia marcescens .III. Beta- lactam antibiotics and fosfomycin // Chemotherapy. - 1983. - Vol.29. - P.48-57.
7. Perez-Fernandez P., Herrera I., Martinez P. et al. Enhancement of the susceptibility of Staphylococcus aureus to phagocytosis after treatment with fosfomycin compared with other antimicrobial agents // Chemotherapy. - 1995. - Vol.41. - P.45-49.
8. Matsumoto Т., Tateda K., Miyazaki S. et al. Fosfomycin alters lipopolysaccharide- induced inflammatory cytokine production in mice // Antimicrob. Agents Chemother. - 1999. - Vol.43. - P. 697-698.
9. Cai Y., Fan Y., Wang R. et al. Synergistic effects of aminoglicosides and fosfomycin on Pseudomonas aeruginosa in vitro and biofilm infections in a rat model // J. Antimicrob. Chemother. - 2009. - Vol.64. - P. 563-566.
10. Zeitlinger M., Marsik C, Steiner I. et al. Immunomodulatory effects of fosfomycin in an endotoxin model in human blood // J. Antimicrob. Chemother. - 2006. - Vol.59. -
P. 219-223.
11. European Patent EP0470431.
12. Медицинская химия и клиническое применение диоксида кремния // Под редакцией академика НАН Украины А.А.Чуйко. - Киев: «Наукова думка», 2003. - 416 с. Патент .Nb32088 UA (Украина).
Патент j4 33629 UA (Украина).
Chuiko A., Pentyuk A., Shtat'ko E., Chuiko N. Medical aspects of application of highly disperse amorphous silica // Surface Chemistry in Biomedical and Environmental Science. Edited by J.P.Blitz and V. Gun'ko.II. Mathematics, Physics and Chemistry. - 2006. - Vol.228. - P.191 -204.
Seleem M.N., Munusamy P., Ranjan A et al. Silica-antibiotic hybrid nanoparticles for targeting intracellular pathogens // Antimicrob. Agents Chemother. - 2009. - Vol.53. - P.4270-4274.
Waters K. M., Masiello L.M., Zangar R.C. et al. Macrophage responses to silica nanoparticles are highly conserved across particle sizes // Toxicological Sciences. - 2009. - Vol.107. - P. 553-569.
Hamilton R.F., Thakur S.A., Mayfair J.K., Holian A. MARCO mediates silica uptake and toxicity in alveolar macrophages from C57BL/6 mice // J. Biological Chemistry. - 2006. - Vol.281. - P. 34218-34226.

Claims

Формула изобретения
1. Фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, содержащая в качестве терапевтического вещества антибиотик фосфомицин, отличающаяся тем, что она выполнена в форме порошка и содержит высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния в весовом соотношении фосфомицин : высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния, равном (25-75 масс.%) : (75-25 масс.%).
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что доля частиц высоко дисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер
-S 5 мкм, составляет не менее 40%.
3. Способ получения фармацевтической композиции антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, включающий смешение фосфомицина с другими компонентами, отличающийся тем, что фосфомицин в форме порошка смешивают с порошкообразным высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния в весовом соотношении фосфомицин: высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния, равном (25-75 масс.%) : (75-25 масс.%), и полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий.
4. Способ по п.З, отличающийся тем, что полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер £ 5 мкм, составляла не менее 40%.
PCT/RU2011/000322 2010-09-20 2011-05-11 Фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, способ её получения WO2012039642A1 (ru)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2011304259A AU2011304259C1 (en) 2010-09-20 2011-05-11 Antimicrobial and wound-healing action pharmaceutical composition for external application process of producing the same
RS20150118A RS53835B1 (en) 2010-09-20 2011-05-11 PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH ANTIMICROBIC ACTION AND FOR ACCELERATED HEALING, FOR EXTERNAL ADMINISTRATION, PROCESSES FOR ITS ACQUISITION
CA2780771A CA2780771C (en) 2010-09-20 2011-05-11 Pharmaceutical composition having antimicrobial and fast-healing activity for external administration, process for preparing sames
EP11827039.6A EP2476420B8 (en) 2010-09-20 2011-05-11 Pharmaceutical composition having antimicrobial and fast-healing activity for external administration, process for preparing same
PL11827039T PL2476420T3 (pl) 2010-09-20 2011-05-11 Kompozycja farmaceutyczna o działaniu przeciwbakteryjnym i szybko gojącym do podawania zewnętrznego, sposób jej wytwarzania
BR112012023965A BR112012023965A2 (pt) 2010-09-20 2011-05-11 composição farmacêutica de ação atimicrobiana e de cura de feridas para aplicação externa e processo de produção da mesma
MEP-2015-30A ME02057B (me) 2010-09-20 2011-05-11 Farmaceutska kompozicija sa antimikrobnim djelovanjem i za ubrzano zacjeljivanje, za spoljašnju administraciju, procesi za njeno dobijanje
NZ598833A NZ598833A (en) 2010-09-20 2011-05-11 Antimicrobial and wound-healing action pharmaceutical composition for external application process of producing the same
ES11827039.6T ES2531586T3 (es) 2010-09-20 2011-05-11 Compuesto farmacéutico con actividad antimicrobiana y de curación rápida, para administración externa y procedimiento para su fabricación
JP2013529099A JP2013537227A (ja) 2010-09-20 2011-05-11 抗菌性および創傷治癒作用を有する外用医薬組成物及びその製造方法
CN2011800044108A CN102811724A (zh) 2010-09-20 2011-05-11 供外部施用的抗菌和外伤用药物组合物及其制造方法
SI201130392T SI2476420T1 (sl) 2010-09-20 2011-05-11 Farmacevtski sestavek, ki ima antimikrobno in hitro-celilno aktivnost za zunanje dajanje, postopek za njegovo pripravo
MX2012010536A MX2012010536A (es) 2010-09-20 2011-05-11 Composicion farmaceutica con actividad antimicrobiana y cicatrizante de heridas para aplicacion externa y procedimiento de produccion de la misma.
DK11827039.6T DK2476420T3 (en) 2010-09-20 2011-05-11 A pharmaceutical composition having antimicrobial activity and rapid healing for external application as well as process for their preparation
US13/389,652 US20130171198A1 (en) 2010-09-20 2011-05-11 Antimicrobial and vulnerary action pharmaceutical composition for external application and its production process
UAA201203808A UA103117C2 (ru) 2010-09-20 2011-11-05 Фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для внешнего применения, способ ее получения
HRP20150112TT HRP20150112T1 (hr) 2010-09-20 2015-01-30 Farmaceutski sastav koji ima antimikrobnu i aktivnost brzog zarastanja za vanjsku primjenu, postupak za njegovu pripremu
SM201500048T SMT201500048B (it) 2010-09-20 2015-03-02 Composizione farmaceutica con attivita'antimicrobica e cicatrizzante per somministrazione esterna e procedimento per la preparazione della stessa

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201001506 2010-09-20
EA201001506A EA021875B1 (ru) 2010-09-20 2010-09-20 Фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, способ ее получения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2012039642A1 true WO2012039642A1 (ru) 2012-03-29
WO2012039642A8 WO2012039642A8 (ru) 2012-09-07

Family

ID=45874028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2011/000322 WO2012039642A1 (ru) 2010-09-20 2011-05-11 Фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, способ её получения

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20130171198A1 (ru)
EP (1) EP2476420B8 (ru)
JP (1) JP2013537227A (ru)
CN (1) CN102811724A (ru)
AU (1) AU2011304259C1 (ru)
BR (1) BR112012023965A2 (ru)
CA (1) CA2780771C (ru)
CY (1) CY1116245T1 (ru)
DK (1) DK2476420T3 (ru)
EA (1) EA021875B1 (ru)
ES (1) ES2531586T3 (ru)
HR (1) HRP20150112T1 (ru)
ME (1) ME02057B (ru)
MX (1) MX2012010536A (ru)
NZ (1) NZ598833A (ru)
PL (1) PL2476420T3 (ru)
PT (1) PT2476420E (ru)
RS (1) RS53835B1 (ru)
SI (1) SI2476420T1 (ru)
SM (1) SMT201500048B (ru)
UA (1) UA103117C2 (ru)
WO (1) WO2012039642A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9844566B2 (en) 2011-11-22 2017-12-19 Viktor Lvovich Limonov Pharmaceutical composition for the preparation of infusion solutions of antimicrobial preparations, its production process (variations)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016535790A (ja) * 2013-11-06 2016-11-17 インヴェンレス・ゲーエムベーハー 医薬製剤ならびにその製造および使用
CN106163542A (zh) * 2014-02-05 2016-11-23 雷波内制药有限公司 用于促进皮肤溃疡和伤口愈合的组合物
WO2016012608A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Reponex Pharmaceuticals Aps Compositions comprising granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for the treatment of inflammatory bowel disease

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0470431A2 (en) 1990-07-31 1992-02-12 Nunzio Rapisarda Use of fosfomycin pharmaceutically acceptable salts as a topical cicatrizer
EP0556110A1 (fr) * 1992-02-10 1993-08-18 Exsymol S.A.M. Vecteur pour principe(s) actif(s) thérapeutique(s) ou cosmétique(s) à usage externe et composition thérapeutique ou cosmétique comprenant un tel vecteur
UA32088C2 (en) 1998-12-23 2004-07-15 Yurii Mykolaiovych Shevchenko Wound healing preparation and method for its manufacture
EA013864B1 (ru) * 2008-08-29 2010-08-30 Лимонова, Анастасия Викторовна Способ повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3252859A (en) * 1962-10-24 1966-05-24 Masti Kure Company Inc Colloidal silica-oil composition and method of using same
JPH09183720A (ja) * 1995-12-28 1997-07-15 Shiseido Co Ltd 医薬用組成物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0470431A2 (en) 1990-07-31 1992-02-12 Nunzio Rapisarda Use of fosfomycin pharmaceutically acceptable salts as a topical cicatrizer
EP0556110A1 (fr) * 1992-02-10 1993-08-18 Exsymol S.A.M. Vecteur pour principe(s) actif(s) thérapeutique(s) ou cosmétique(s) à usage externe et composition thérapeutique ou cosmétique comprenant un tel vecteur
UA32088C2 (en) 1998-12-23 2004-07-15 Yurii Mykolaiovych Shevchenko Wound healing preparation and method for its manufacture
EA013864B1 (ru) * 2008-08-29 2010-08-30 Лимонова, Анастасия Викторовна Способ повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков

Non-Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Clinical chemistry and silica dioxide clinical use", 2003, NAUKOVA DUMKA, pages: 416
CAI Y.; FAN Y.; WANG R. ET AL.: "Synergistic effects of aminoglicosides and fosfomycin on Pseudomonas aeruginosa in vitro and biofilm infections in a rat model", J. ANTIMICROB. CHEMOTHER, vol. 64, 2009, pages 563 - 566, XP002682914, DOI: doi:10.1093/JAC/DKP224
CHUIKO A.; PENTYUK A.; SHTAT'KO E.; CHUIKO N.: "Surface Chemistry in Biomedical and Environmental Science", vol. 228, 2006, article "Medical aspects of application of highly disperse amorphous silica", pages: 191 - 204
FERNANDEZ-VALENCIA J.E.; SABAN T.; CANEDO T.; OLAY T.: "Fosfomycin in osteomyelitis", CHEMOTHERAPY, vol. 22, 1976, pages 121 - 134, XP008121344
FROSSARD M.; JOUKHADAR C.; EROVIC B.M. ET AL.: "Distribution and antimicrobial activity of fosfomycin in the interstitial fluid of human soft tissues", ANTIMICROB. AGENTS CHEMOTHER., vol. 44, 2000, pages 2728 - 2732
HAMILTON R.F.; THAKUR S.A.; MAYFAIR J.K.; HOLIAN A.: "MARCO mediates silica uptake and toxicity in alveolar macrophages from C57BL/6 mice", J. BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 281, 2006, pages 34218 - 34226
LEGAT F.J.; MAIER A.; DITTRICH P. ET AL.: "Penetration of fosfomycin into inflammatory lesions in patients with cellulitis or diabetic foot syndrome", ANTIMICROB. AGENTS CHEMOTHER, vol. 47, 2003, pages 371 - 374
MATSUMOTO T.; TATEDA K; MIYAZAKI S. ET AL.: "Fosfomycin alters lipopolysaccharide-induced inflammatory cytokine production in mice", ANTIMICROB. AGENTS CHEMOTHER, vol. 43, 1999, pages 697 - 698
PEREZ-FERNANDEZ P.; HERRERA I.; MARTINEZ P. ET AL.: "Enhancement of the susceptibility of Staphylococcus aureus to phagocytosis after treatment with fosfomycin compared with other antimicrobial agents", CHEMOTHERAPY, no. 41, 1995, pages 45 - 49
ROSEMARY M.J. ET AL.: "Investigations of the Antibacterial Properties of Ciprofloxacin@ Si02", LANGMUIR, vol. 22, 2006, pages 10125 - 10129 *
SAUERMANN R.; KARCH R.; LANGENBERGER H. ET AL.: "Antibiotic abscess penetration: fosfomycin levels measured in pus and simulated concentration-time profiles", ANTIMICROB. AGENTS CHEMOTHER., vol. 49, 2005, pages 4448 - 4454
SCHINTLER M.V.; TRAUNMULLER F.; METZLER J. ET AL.: "High fosfomycin concentrations in bone and peripheral soft tissue in diabetic patients presenting with bacterial foot infection", J. ANTIMICROB. CHEMOTHER., vol. 64, 2009, pages 574 - 578
See also references of EP2476420A4
SELEEM M.N.; MUNUSAMY P.; RANJAN A ET AL.: "Silica-antibiotic hybrid nanoparticles for targeting intracellular pathogens", ANTIMICROB. AGENTS CHEMOTHER, vol. 53, 2009, pages 4270 - 4274, XP055101084, DOI: doi:10.1128/AAC.00815-09
TRAUB W.H.: "Interactions of antimicrobial drugs and combined phagocytic/serum bactericidal activity of defibrinated human blood against Serratia marcescens.III. Beta-lactam antibiotics and fosfomycin", CHEMOTHERAPY, vol. 29, 1983, pages 48 - 57
WANG, YANG: "Antibiotic-conjugated polyacrylate nanoparticles: New opportunities for development of anti-MRSA agents. Paper 2746", GRADUATE SCHOOL OF THESES AND DISSERTATIONS, 1 June 2006 (2006-06-01), pages 199, Retrieved from the Internet <URL:http://scholarcommons.usf.edu/etd/2746> *
WATERS K. M.; MASIELLO L.M.; ZANGAR R.C. ET AL.: "Macrophage responses to silica nanoparticles are highly conserved across particle sizes", TOXICOLOGICAL SCIENCES, vol. 107, 2009, pages 553 - 569
ZEITLINGER M.; MARSIK C.; STEINER I. ET AL.: "Immunomodulatory effects of fosfomycin in an endotoxin model in human blood", J. ANTIMICROB. CHEMOTHER, vol. 59, 2006, pages 219 - 223

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9844566B2 (en) 2011-11-22 2017-12-19 Viktor Lvovich Limonov Pharmaceutical composition for the preparation of infusion solutions of antimicrobial preparations, its production process (variations)
US9889158B2 (en) 2011-11-22 2018-02-13 Viktor Lvovich Limonov Pharmaceutical composition for the preparation of infusion solutions of antimicrobial preparations, its production process (variations)

Also Published As

Publication number Publication date
CY1116245T1 (el) 2017-02-08
EA021875B1 (ru) 2015-09-30
EP2476420A1 (en) 2012-07-18
BR112012023965A2 (pt) 2016-08-02
AU2011304259C1 (en) 2012-11-29
ME02057B (me) 2015-05-20
MX2012010536A (es) 2012-11-16
US20130171198A1 (en) 2013-07-04
PL2476420T3 (pl) 2015-06-30
NZ598833A (en) 2015-11-27
AU2011304259B8 (en) 2012-07-05
WO2012039642A8 (ru) 2012-09-07
EP2476420B1 (en) 2014-11-26
ES2531586T3 (es) 2015-03-17
EA201001506A1 (ru) 2012-02-28
CN102811724A (zh) 2012-12-05
JP2013537227A (ja) 2013-09-30
SI2476420T1 (sl) 2015-03-31
AU2011304259B2 (en) 2012-06-28
EP2476420B8 (en) 2015-02-18
AU2011304259A1 (en) 2012-04-19
AU2011304259A8 (en) 2012-07-05
RS53835B1 (en) 2015-06-30
CA2780771C (en) 2015-12-08
CA2780771A1 (en) 2012-03-29
EP2476420A4 (en) 2013-04-03
HRP20150112T1 (hr) 2015-05-08
SMT201500048B (it) 2015-05-05
UA103117C2 (ru) 2013-09-10
DK2476420T3 (en) 2015-02-16
PT2476420E (pt) 2015-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007149520A2 (en) Compositions for sustained release of nitric oxide, methods of preparing same and uses thereof
WO2012039642A1 (ru) Фармацевтическая композиция антимикробного и ранозаживляющего действия для наружного применения, способ её получения
PT1502586E (pt) Utilização de anti-sépticos no fabrico de uma preparação farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de processos inflamatórios no interior do corpo humano
Grayson et al. Pharmacokinetics of DepoFoam gentamicin delivery system and effect on soft tissue infection
ES2685222T3 (es) Composición farmacéutica para la preparación de disoluciones de infusión de preparaciones antimicrobianas y su procedimiento de producción
AU2011304261C1 (en) Antimicrobial and anti-inflammatory action pharmaceutical composition for parenteral administration, process of producing the same
RU2536266C2 (ru) Крем медицинского назначения, изготовленный с использованием фрамицетина сульфата и хитозана, и способ его изготовления
Simoes et al. Lipid-based nanocarriers for Cutaneous Leishmaniais and Buruli Ulcer management
RU2349302C1 (ru) Фармацевтическая композиция для наружного применения &#34;офломелид&#34; при гнойно-воспалительных заболеваниях
García Villén Aplicaciones farmacéuticas de aluminosilicatos mesoporosos: estudio de arcillas fibrosas (sepiolita y palygorskita) en geles con agua mineromedicinal
WO2012154075A1 (ru) Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ её получения
RU2352330C1 (ru) Фармацевтический препарат для местного и наружного применения на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
Qabajeh Preparation and Characterization of a Novel Chitoson/Soluplus® Fast Oral Dissolving Film
Yu et al. Metronidazole and Ketoprofen-Loaded Mesoporous Magnesium Carbonate for Rapid Treatment of Acute Periodontitis In Vitro
RU2351322C1 (ru) Фармацевтический препарат для местного и наружного применения на основе низкомолекулярного индуктора интерферона
CZ282292B6 (cs) Farmaceutický antimikrobiální přípravek
PT108638A (pt) Formulação com péptidos antimicrobianos para o tratamento de infeções e regeneração óssea
HU213111B (en) Process for producing pharmaceutical composition against leishmaniasis containing paromomycin and urea
NZ601748B (en) Pharmaceutical composition for the preparation of infusion solutions of antimicrobial preparations, its&#39; production process

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201180004410.8

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13389652

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011304259

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2980/CHENP/2012

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011827039

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2011304259

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20110511

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201203808

Country of ref document: UA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2013529099

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2780771

Country of ref document: CA

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11827039

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2012/010536

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112012023965

Country of ref document: BR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P-2015/0118

Country of ref document: RS

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112012023965

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20120921