WO2012154075A1 - Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ её получения - Google Patents
Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ её получения Download PDFInfo
- Publication number
- WO2012154075A1 WO2012154075A1 PCT/RU2011/000778 RU2011000778W WO2012154075A1 WO 2012154075 A1 WO2012154075 A1 WO 2012154075A1 RU 2011000778 W RU2011000778 W RU 2011000778W WO 2012154075 A1 WO2012154075 A1 WO 2012154075A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- chloramphenicol
- polyethylene oxide
- pharmaceutical composition
- silicon dioxide
- fosfomycin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
Изобретение относится к фармакологии, медицине, ветеринарии и к фармацевтической промышленности, в частности, к способу получения оригинальных композитных антибактериальных препаратов для наружного применения, которые обладают повьпиенной терапевтической эффективностью при лечении инфекций кожи и мягких тканей. Предложенная фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего вещества мехактивированные хлорамфеникол, фосфомицин и высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния. Заявляемый способ получения фармацевтической композиции заключается в смешивании субстанций хлорамфеникола, фосфомицина с высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния отличающийся тем, что смесь вышеуказанных веществ в весовом соотношении 1:5:5, соответственно, подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий, после чего её смешивают с мазевой основой (полиэтиленоксидом).
Description
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ,
СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ
Изобретение относится к антимикробным фармацевтическим препаратам и технологиям их приготовления, может использоваться в медицине и ветеринарии для лечения инфекций кожи и мягких тканей, а также в фармацевтической промышленности для производства лекарственных средств.
Известно, что инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ) являются актуальной проблемой современной медицины, так как они остаются одной из самых распространённых причин обращения пациентов за амбулаторной помощью [1, 2].
В настоящее время в России и странах СНГ для лечения ИКМТ широко используются препараты для местного применения («Левомеколь», «Левосин», «Линимент синтомицина» и др.), которые в своём составе содержат антибиотик хлорамфеникол [3]. В частности, в 100 г мази «Левомеколь» содержится: активных веществ (хлорамфеникола - 0,75 г, метилурацила - 4,0 г) и вспомогательного вещества (полиэтиленоксида - 95,25 г).
Однако необходимо отметить, что в последние годы, в связи с наблюдаемым выраженным ростом устойчивости многих штаммов Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes (являющихся основными возбудителями ИКМТ) к хлорамфениколу, применение лекарственных средств, содержащих данный антибиотик (в частности, «Левомеколя», являющегося ближайшим аналогом предлагаемой фармацевтической композиции и служащего прототипом изобретения), для лечения инфицированных посттравматических ран, импетиго, фурункулов и других инфекций, далеко не всегда является клинически эффективным, что вынуждает практических врачей назначать пациентам дорогостоящие импортные препараты или менять терапевтическую тактику [4].
В связи с этим, разработка новых химико-фармацевтических подходов с целью существенного повышения антимикробной активности хлорамфеникола (и содержащих его препаратов) при лечении ИКМТ является актуальной задачей экспериментальной фармакологии и практической медицины.
В этом отношении особого внимания заслуживают многочисленные публикации, которые отражают результаты исследований, выполненных в рамках двух направлений.
Во-первых, в последние десятилетия показано, что антибиотик, имеющий международное непатентованное наименование - фосфомицин, обладающий широким спектром антимикробного действия на грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы, может успешно применяться для лечения инфекций кожи, мягких тканей, костей и суставов, при парентеральном введении [5, 6, 7, 8, 9].
Также обнаружено, что фосфомицин активно проникает в фагоциты
(нейтрофилы и макрофаги), стимулирует их фагоцитарную активность и оказывает бактерицидное действие на внутриклеточно расположенные микроорганизмы [10,1 1].
Кроме того, доказано, что фосфомицин снижает выраженность острой фазы воспалительного ответа, а также проникает в биоплёнки, образуемые многослойными микробными ассоциациями, делая их уязвимыми и проницаемыми для других антибиотиков [12, 13, 14].
Помимо вышеперечисленных свойств, фосфомицин при местном применении способен стимулировать процесс ангиогенеза, активировать хемотаксис моноцитов и фибробластов в очаги воспаления, а также повышать количество макрофагов продуцирующих тканевой фибронектин, поэтому не случайно, что данный антибиотик был запатентован в качестве ранозаживляющего лекарственного средства, которое может применяться наружно в виде порошка, мази и др. [15].
И наконец, показано, что комбинации фосфомицина с антибиотиками из других групп (фосфомицин+фторхинолоны, фосфомицин+аминогликозиды, фосфомицин+ бета-лактамы)обладают выраженным эффектом антибактериального синергизма в отношении грам-положительных (в том числе, метициллин- резистентных Staphylococcus aureus) и грам-отрицательных (в том числе, Pseudomonas aeruginosa) микроорганизмов [16, 17, 18].
Во-вторых, в последние годы обнаружено, что самые разнообразные наночастицы могут служить в качестве носителей для доставки различных антибиотиков в очаги инфекционного воспаления с целью повышения их локальной концентрации, и, соответственно, с целью усиления их антибактериального действия, а также в качествестимуляторов антимикробной активности фагоцитов
(преимущественно, макрофагов) и их дополнительного рекрутирования в инфицированные ткани, что, несомненно, может явиться перспективной основой для разработки новых высокоэффективных противомикробных препаратов для местного применения [19, 20, 21, 22, 23].
Сущность изобретения заключается в том, что с целью усиления терапевтической эффективности хлорамфеникола при лечении ИКМТ предлагается использовать фосфомицин, а также наночастицы диоксида кремния (S1O2), которые, отличаясь фармакологически выгодными свойствами биосовместимости, биораспределения, биодеградации и малотоксичности (независимо от степени выраженности пористости структуры), способны служить в качестве носителя антибиотиков для внутриклеточной доставки в макрофаги, которые концентрированно расположены в очагах воспаления, наблюдаемых в коже и мягких тканях, легких, печени, почках, селезёнке, лимфоузлах и других органах млекопитающих (т.е. значительно повышать локальную концентрацию антибиотиков в инфицированных зонах), а также существенно увеличивать противомикробную активность этих клеток иммунной системы (в частности, посредством стимуляции выработки оксида азота), тем самым достоверно усиливать терапевтический эффект антимикробных препаратов при лечении инфекционно- воспалительных заболеваний [24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36].
Изобретение решает задачу создания фармацевтической композиции антибактериального действия для наружного применения на основе использования хлорамфеникола, фосфомицина и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, обладающей повышенной терапевтической эффективностью при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей.
Поставленная задача решается тем, что предлагается фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения (мазь), которая в 100 г своего состава содержит: активное вещество - хлорамфеникол (0,5- 1,0 масс.%), активное вещество - фосфомицин (2,5 - 5,0 масс.%), активное вещество - высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния (2,5 - 5,0 масс.%), вспомогательное вещество - полиэтиленоксид-1500 (5,0-15,0 масс.%), вспомогательное вещество - полиэтил еноксид -400 (остальное).
Поставленная задача решается также тем, что предлагается способ получения фармацевтической композиции антибактериального действия для наружного применения, включающий три этапа:
1) смешивание хлорамфеникола с другими компонентами, по которому хлорамфеникол в форме порошка смешивают с порошком фосфомицина и порошковым высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния в весовом соотношении 1 :5:5 (соответственно);
2) механическая обработка полученной смеси путем ударно-истирающих воздействий;
3)смешивание полученной механически обработанной смеси с полиэтиленокси-дом-1500 и полиэтиленоксидом-400 таким образом, чтобы соотношение названных ингредиентов на 100 г состава фармацевтической композиции составляло: хлорамфеникол (0,5-1,0 масс.%), фосфомицин (2,5-5,0 масс.%), высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния (2,5-5,0 масс.%), полиэтиленоксид 1500 (5,0-15,0 масс.%), полиэтиленоксид 400 (остальное). Терапевтическая эффективность предлагаемой фармацевтической композиции повышается, если полученную смесь (хлорамфеникол + фосфомицин + высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния) подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер<5 мкм, составляла не менее 40%.
Для приготовления фармацевтической композиции использовались хлорамфеникол, фосфомицин, полиэтиленоксид 1500 и полиэтиленоксид 400, предоставленные российским фармпроизводителем ООО «АБОЛмед».
В качестве высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния (далее по тексту - BHS1O2) использовался применяемый в фармации АЭРОСИЛ 200 (МНН - кремния диоксид коллоидный), производимый фирмой «Evonik Degussa Corporation)) (Германия), состоящий из наночастиц диоксида кремния округлой формы (средний диаметр 7-40 нм), объединённых в микрочастицы неправильной формы, имеющие размеры<100 мкм.
В качестве прототипа (группа сравнения) использовался препарат «Левомеколь», производимый ОАО «НИЖФАРМ» (Россия).
В основу выбора состава композиции положено явление обратимой сорбции молекул хлорамфеникола и фосфомицина микроразмерными и наноразмерными частицами BHS1O2, а также уменьшение размеров микрочастиц BHS1O2 при механической активации его смесей с порошкообразными субстанциями
хлорамфеникола и фосфомицина интенсивными ударно-истирающими механическими воздействиями.
Выбор BHS1O2 был продиктован ещё и тем, что данное вещество, отличаясь отсутствием токсичности, обладая абсорбирующими, осмотическими и влагопоглотительными свойствами, применяется в медицине для лечения ИКМТ, а также входит в состав известных ранозаживляющих композиций, которые не содержат фосфомицин и готовятся отличительным от предлагаемой композиции образом [28, 37, 38].
Заявляемый способ получения вышеуказанной фармацевтической композиции путем механической активации порошкообразной смеси хлорамфеникола, фосфомицина HBHSiCte интенсивными ударно-истирающими воздействиями позволяет по сравнению с известными способами повысить долю мелкодисперсных (размером <5 мкм) частиц BHSiO_, на которьк адсорбируются молекулы хлорамфеникола и фосфомицина и которые фагоцитируются преимущественно макрофагами [39] .
Для получения композиций использован механохимический подход, заключающийся в обработке смеси твердых компонентов интенсивными механическими воздействиями - давлением и сдвиговыми деформациями, реализуемыми преимущественно в различного типа мельницах, осуществляющих ударно-истирающие воздействия на вещества. Смесь твердой субстанции хлорамфеникола, фосфомицина и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, подвергают механической активации в шаровых мельницах. Использованный способ получения смесей позволяет в значительной мере избежать химического разложения антибиотиков, достичь полной гомогенности порошкообразных компонентов по сравнению с получением смесей простым смешением компонентов, или выпариванием их растворов и, как следствие, обуславливает высокую фармакологическую активность фармацевтической композиции.
В качестве количественного критерия минимально необходимой дозы механического воздействия удобно использовать метод гранулометрии суспензии получаемой порошковой смеси. При этом необходимо, чтобы массовая доля частиц размером <5 мкм составила не менее 40%.Механическую обработку порошкообразных смесей осуществляют в ротационных, вибрационных или
планетарных мельницах. В качестве мелющих тел могут использоваться шары, стержни и др.
Фармакологические испытания полученной композиции на лабораторных животных показали, что заявляемая композиция, приготовленная заявляемым способом, обладает значительно повышенным терапевтическим эффектом при лечении И МТ по сравнению прототипом изобретения.
Таким образом, использование заявляемой фармацевтической композиции и способ её получения обеспечивает следующие преимущества:
1) клинически значимое повышение эффективности и качества антибактериальной терапии инфекций кожи и мягких тканей, а также снижение сроков лечения;
2) экологическая безопасность, безотходность и малозатратность технологии фармацевтического производства;
3) экономическая эффективность (сравнительно низкая стоимость).
Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение порошкообразной мехактивированной смеси
(хлорамфеникол + фосфомицин + BHSi02)
Смесь порошков хлорамфеникола, фосфомицина и BHSi02 в весовых соотношениях 1 :5:5 (соответственно) обрабатывается в течение 1, 4 и 6 ч в шаровой ротационной мельнице. Данные гранулометрического состава водных суспензий полученной смеси (использовался лазерный гранулометр Micro-Sizer 201), а также ВЭЖЧ анализа содержания в них антибиотиков (в % от исходной субстанции), приведены в табл. 1. Степень сорбции хлорамфеникола и фосфомицина нано- и микрочастицами BHSi02 составляла не менее 50%.
Таблица 1.
Гранулометрический состав водных суспензий, содержание хлорамфеникола и фосфомицина в мехактивированной смеси активных ингредиентов композиции
Состав смеси и время мехактивации Размер и % Содержание
содержЕ шия хлорамфеникола/ частиц BHSi02* фосфомицина
% < 2 % < 5 (%) мкм мкм
Исходный BHSi02 0,35 5,9 -
Хлорамфеникол + фосфомицин + 7,3 41,4 98/97
BHSi02(l :5:5), мехактивация 1 час
Хлорамфеникол + фосфомицин + 1 1,4 47,5 97/98
BHSi02( 1 :5:5), мехактивация 4 часа
Хлорамфеникол + фосфомицин + BHSi02 15,7 45,3 95/96
(1 :5:5), мехактивация 6 часов
*- высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния
Как видно из табл. 1, выбранные условия получения мехактивированной смеси активных веществ, входящих в предлагаемую композицию, позволяют увеличить до необходимой величины (не менее 40% от общего веса) долю мелкодисперсной фракции BHSi02 (размер частиц < 5 мкм) и при этом избежать химического разложения антибиотиков (хлорамфеникола и фосфомицина).
Визуальное подтверждение полученных данных, а именно электронная микрофотография мехактивированной порошковой смеси (хлорамфеникол+фосфомицин+ BHSi02) представлено на рисунке 1.
Пример 2. Определение терапевтической эффективности предлагаемой фармацевтической композиции при лечении ИКМТ
Исследован терапевтический эффект композиции (мази), в 100 г которой содержалось: активных веществ (хлорамфеникола - 0,75 г, фосфомицина - 3,75 г, высоко дисперсного наноструктурированного диоксида кремния - 3,75 г) и вспомогательных веществ (полиэтиленоксида 1500 - 10,0 г, полиэтиленоксид 400 - остальное) при лечении локального гнойно-некротического процесса кожи. Смесь активных веществ, для приготовления композиции (хлорамфеникол + фосфомицин + BHSi02), подвергалась мехактивации в течение 4-х часов. В качестве сравнения использовался прототип изобретения - препарат «Левомеколь».
Животные
Эксперименты проведены на взрослых кроликах породы «Шиншилла» (самцы, вес 2,8-3,1 кг) в соответствии с «Правилами работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08. 1977 г. .4° 755).
Экспериментальная модель ИКМТ и схема лечения
Кроликам, на выбритом участке кожи поясничного отдела с обеих сторон вводили внутрикожно 0,1 мл взвеси суточной культуры Staphylococcus aureus (штамм АТСС Ν°25923 F-49), содержащей 109 КОЕ (5 точек на каждую сторону, т.е. 10 точек на каждое животное; всего проведено 5 экспериментов). Через 24 часа у
кроликов наблюдалась картина локального гнойно-некротического процесса в виде очагов некроза в точках внутрикожного введения S. aureus. Аппликационная терапия очагов некроза препаратом «Левомеколь» и заявляемой фармацевтической композицией проводилась в течение 5-ти дней (один раз в сутки с последующим нанесением стерильной повязки), начиная со вторых суток после внутрикожного введения Staphylococcus aureus. Контрольной группе животных выполнялись аппликации мазевой основы - полиэтиленоксида (один раз в сутки с последующим нанесением стерильной повязки). Результаты лечения оценивались на 7-й день после начала терапии по количеству наблюдаемых очагов некроза.
Результаты исследования
В табл. 2 представлены результаты исследования, которые говорят о том, что заявляемая фармацевтическая композиция отличается гораздо большей терапевтической эффективностьюпри лечении ИКМТ по сравнению с «Левомеколем» ( > чем в 2,5 раза при использовании модели гнойно-некротического процесса, вызванного внутрикожным инфицированием кроликов S. aureus).
Таблица 2.
Терапевтическая эффективность фармкомпозиции и препарата «Левомеколь»при лечении внутрикожной инфекции, вызванной S. aureus
*- абсолютные значения
Таким образом, исходя из полученных результатов исследования, можно сделать вывод о том, что предлагаемая фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения по терапевтической эффективности значительно превышает препарат «Левомеколь» (прототип изобретения) при лечении инфекций кожи и мягких тканей
Литература Jones М.Е., Karlowsky J.A., Draghi D.C. et al. Epidemiology and antibiotic susceptibility of bacteria causing skin and soft tissue infection in the USA and Europe: a guide to appropriate antimicrobial treatment// International Journal of Antimicrobial Agents. - 2003. - Vol.22. - P. 406-419.
Korting H.C., Neubert U., Abeck D. Current antimicrobial susceptibility of cutaneous bacteria to first line antibiotics// International Journal of Antimicrobial Agents. - 1998. - Vol.10. - P.165-168.
Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т.2. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна»: Издатель С.Б.Дивов, 2001. - С.266.
Белькова Ю.А., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. и др. Сравнительная эффективность 0,75% мази хлорамфеникола и 2% мази мупироцина при лечении в амбулаторных условиях взрослых пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2007. - Том.9. - . - С.57-65.
Frossard М., Joukhadar С, Erovic В.М. et al. Distribution and antimicrobial activity of fosfomycin in the interstitial fluid of human soft tissues // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2000. - Vol.44. - P. 2728-2732.
Legat F.J., Maier A., Dittrich P. et al. Penetration of fosfomycin into inflammatory lesions in patients with cellulitis or diabetic foot syndrome // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2003. - Vol.47. - P.371-374.
Sauermann R., Karch R., Langenberger H. et al. Antibiotic abscess penetration: fosfomycin levels measured in pus and simulated concentration-time profiles // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2005. - Vol.49. - P. 4448-4454.
Schintler M.V., TraunmuUer F., Metzler J. et al. High fosfomycin concentrations in bone and peripheral soft tissue in diabetic patients presenting with bacterial foot infection // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2009. - Vol.64. - P.574-578. Fernandez- Valencia J.E., Saban Т., Canedo Т., Olay T. Fosfomycin in osteomyelitis // Chemotherapy. - 1976. - Vol.22. - P.121-134.
Traub W.H. Interactions of antimicrobial drugs and combined phagocytic/serum bactericidal activity of defibrinated human blood against Serratia marcescens.Ul. Beta-lactam antibiotics and fosfomycin//Chemotherapy.-1983 - Vol.29.- P.48-57.
1 1. Perez-Fernandez P., Herrera I., Martinez P. et al. Enhancement of the susceptibility of Staphylococcus aureus to phagocytosis after treatment with fosfomycin compared with other antimicrobial agents // Chemotherapy. - 1995. - Vol.41. - P.45-49.
12. Matsumoto Т., Tateda K., Miyazaki S. et al. Fosfomycin alters lipopolysaccharide- induced inflammatory cytokine production in mice // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1999. - Vol.43. - P. 697-698.
13. Cai Y., Fan Y., Wang R. et al. Synergistic effects of aminoglicosides and fosfomycin on Pseudomonas aeruginosa in vitro and biofilm infections in a rat model // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2009. - Vol.64. - P. 563-566.
14. Zeitlinger M., Marsik C, Steiner I. et al. Immunomodulatory effects of fosfomycin in an endotoxin model in human blood // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2006. - Vol.59. - P. 219-223.
15. European Patent EP0470431.
16. Song X., Liu Y., Ju H. Antibacterial activity of levofloxacin combined with fosfomycin against Staphylococcus aureusll Chinese Journal of Clinical Pharmacology. - 2009. - Vol.25. - P.505-508.
17. MacLeod D.L., Barker L.M., Sutherland J.L. et al. Antibacterial activities of a fosfomycyn/tobramycin combination: a novel inhaled antibiotic for bronchiectasis// Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2009. - Vol.64. - P.829-836.
18. Kastoris A.C., Rafailidis P.I., Vouloumanou E.K. et al. Synergy of fosfomycin with other antibiotics for Gram-positive and Gram-negative bacteria// European Journal of Clinical Pharmacology. - 2010. - Vol.66. - P.359-368.
19. Abeylath S.C., Turos E. Drug delivery approaches to overcome bacterial resistance to β-lactam antibiotics // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2008. - Vol.5. -
P.931-949.
20. Bastus N.G., Sanchez-Tillo E., Pujals S. et al. Peptides conjugated to gold nanopar- ticles induce macrophage activation // Molecular Immunology. - 2009. - Vol.46. - P.743-748.
21. Pinto-Alphandary H., Andremont A., Couvreur P. Targeted delivery of antibiotics using liposomes and nanoparticles: research and applications // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2000. - Vol.13. - P.155-168.
22. Ulbrich W., Lamprech A. Targeted drug-delivery approaches by nanoparticulate carriers in the therapy of inflammatory diseases // Journal Royal Society Interface. - 2010. - Vol.7, Suppl. 1. - P.S55-S66.
23. Rai A., Prabhune A., Perry C.C. Antibiotic mediated synthesis of gold nanoparticles with potent antimicrobial activity and their application in antimicrobial coatings // Journal of Materials Chemistry. - 2010. - Vol.20. - P.6789-6798.
24. Park J-H., Gu L., Maltzahn G. et al. Biodegradable luminescent porous silicon nanoparticles for in vivo applications // Nature Materials. - 2009. - Vol.8. - P.331-336.
25. Pernis B. Silica and the immune system // Acta Biomed. - 2005. - Vol.76, Suppl. 2.- P.38-44.
26. Tasciotti E., Liu X., Bhavane R. Et et al. Mesoporous silicon particles as a multistage delivery system for imaging and therapeutic applications // Nature Nanotechnology. - 2008. - Vol.3. - P.151-157.
27. Seleem M.N., Munusamy P., Ranjan A et al. Silica-antibiotic hybrid nanoparticles for targeting intracellular pathogens // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2009. - Vol.53. - P.4270-4274.
28. Chuiko A., Pentyuk A., Shtat'ko E., Chuiko N. Medical aspects of application of highly disperse amorphous silica // Surface Chemistry in Biomedical and
Environmental Science. Edited by J.P.Blitz and V. Gun'ko.II. Mathematics, Physics and Chemistry. - 2006. - Vol.228. - P.191-204.
29. Waters K. M., Masiello L.M., Zangar R.C. et al. Macrophage responses to silica nanoparticles are highly conserved across particle sizes // Toxicological Sciences. - 2009. - Vol.107. - P. 553-569.
30. Lucarelli M., Gatti A.M., Savarino G. et al. Innate defence functions of macrophages can be biased by nano-sized ceramic and metallic particles // European Cytokine Network. - 2004. - Vol.15. - P.339-346.
31. Zolnik B.S., Gonzalez-Fernandez A., Sadrieh N., Dobrovolskaia V. Minireview: Nanoparticles and the immune system // Endocrinology. - 2010. - Vol.151. - P.458-
465.
32. Hetrick E.M., Shin J.H., Stasko N.A. et al. Bactericidal efficacy of nitric oxide- releasing silica nanoparticles// ACS Nano. - 2008. - Vol.2. - P.235-246.
33. Nathan C.F., Hibbs J.B. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity// Current Opinion in Immunology. - 1991. - Vol.3. - P.65-70.
34. McMullin B.B., Chittock D.R., Roscoe D.L. et al. The antimicrobial effect of nitric oxide on the bacteria that cause nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients in the intensive care unit// Respiratory Care. - 2005. - Vol.50. - P.1451 -1456.
35. DeGroote M.A., Fang F.C. Antimicrobial properties of nitric oxide// Nitric oxide and infection. - 2002. - Part C. - P.231-261.
36. Eue I., Rumar R., Dong Z. et al. Induction of nitric oxide production and tumoricidal properties in murine macrophage by a new synthetic lipopeptide JBT3002 encapsulated in liposomes// Journal of Immunotherapy. - 1998. - Vol. 21. - P.340-351.
37. Медицинская химия и клиническое применение диоксида кремния // Под редакцией академика НАН Украины А.А.Чуйко. - Киев: «Наукова думка», 2003. - 416 с.
38. Патент М>32088 UA (Украина).
39. Hamilton R.F., Thakur S.A., Mayfair J.K., Holian A. MARCO mediates silica uptake and toxicity in alveolar macrophages from C57BL/6 mice // The Journal of Biological Chemistry. - 2006. - Vol.281. - P. 34218-34226.
Claims
1. Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, состоящая из антимикробных агентов и мазевой основы, отличающаяся тем, что она содержит мехактивированную смесь хлорамфеникола, фосфомицина и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, а также полиэтиленоксид 1500 и полиэтиленоксид 400, при следующем соотношении названных ингредиентов, масс.%:
- хлорамфеникол-0,5 - 1,0
- фосфомицин-2,5 - 5,0
- высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния - 2,5 - 5,0
- полиэтиленоксид 1500- 5,0 - 15,0
- полиэтиленоксид 400 - остальное.
2. Способ получения фармацевтической композиции антибактериального действия для наружного применения, включающий смешение антибиотиков хлорамфеникола и фосфомицина с другими компонентами, отличающийся тем, что хлорамфеникол и фосфомицин в форме порошка смешивают с порошкообразным высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния в весовом соотношении 1 :5:5, соответственно, затем полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий, после чего её смешивают с полиэтиленоксидом 1500 и полиэтиленоксидом 400 таким образом, чтобы соотношение названных ингредиентов составляло масс.%:
- хлорамфеникол-0,5 - 1,0
- фосфомицин-2,5 - 5,0
- высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния - 2,5 - 5,0
- полиэтиленоксид 1500- 5,0 - 15,0
- полиэтиленоксид 400 - остальное.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201100734 | 2011-05-11 | ||
| EA201100734A EA021879B1 (ru) | 2011-05-11 | 2011-05-11 | Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ ее получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2012154075A1 true WO2012154075A1 (ru) | 2012-11-15 |
Family
ID=47139394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2011/000778 WO2012154075A1 (ru) | 2011-05-11 | 2011-10-05 | Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ её получения |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA021879B1 (ru) |
| WO (1) | WO2012154075A1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2097023C1 (ru) * | 1995-11-15 | 1997-11-27 | Акционерное общество "Нижфарм" | Способ получения мази для местного лечения гнойных ран |
| RU2209622C1 (ru) * | 2001-12-17 | 2003-08-10 | Курский государственный медицинский университет | Иммобилизированная форма натрия гипохлорита для лечения местных гнойно-воспалительных процессов мягких тканей |
| EP1313451B1 (en) * | 2000-08-31 | 2009-03-11 | Jagotec AG | Milled particles |
| WO2010048059A1 (en) * | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Gilead Sciences, Inc. | Fosfomycin/tobramycin combinations for the treatment and prevention of ophthalmic, otological and dermatological infections |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1243180B (it) * | 1990-07-31 | 1994-05-24 | Nunzio Rapisarda | Uso della fosfomicina e dei suoi sali come agente cicatrizzante topico |
| FR2687071B1 (fr) * | 1992-02-10 | 1995-06-23 | Exsymol Sa | Vecteur pour principe(s) actif(s) therapeutique(s) ou cosmetique(s) a usage externe et composition therapeutique ou cosmetique comprenant un tel vecteur. |
| EA013864B1 (ru) * | 2008-08-29 | 2010-08-30 | Лимонова, Анастасия Викторовна | Способ повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков |
-
2011
- 2011-05-11 EA EA201100734A patent/EA021879B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-10-05 WO PCT/RU2011/000778 patent/WO2012154075A1/ru active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2097023C1 (ru) * | 1995-11-15 | 1997-11-27 | Акционерное общество "Нижфарм" | Способ получения мази для местного лечения гнойных ран |
| EP1313451B1 (en) * | 2000-08-31 | 2009-03-11 | Jagotec AG | Milled particles |
| RU2209622C1 (ru) * | 2001-12-17 | 2003-08-10 | Курский государственный медицинский университет | Иммобилизированная форма натрия гипохлорита для лечения местных гнойно-воспалительных процессов мягких тканей |
| WO2010048059A1 (en) * | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Gilead Sciences, Inc. | Fosfomycin/tobramycin combinations for the treatment and prevention of ophthalmic, otological and dermatological infections |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| EVAN M. HETRIC.: "Antimicrobial and Wound Healing Properties of Nitric Oxide- Releasing Xerogels and Silica Nanoparticles", THE UNIVERSITY OF NORTH CAROLINA, 2008, CHAPEL HILL, pages 119 - 120 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA021879B1 (ru) | 2015-09-30 |
| EA201100734A1 (ru) | 2012-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2476420B1 (en) | Pharmaceutical composition having antimicrobial and fast-healing activity for external administration, process for preparing same | |
| ES2685222T3 (es) | Composición farmacéutica para la preparación de disoluciones de infusión de preparaciones antimicrobianas y su procedimiento de producción | |
| AU2011304261B2 (en) | Antimicrobial and anti-inflammatory action pharmaceutical composition for parenteral administration, process of producing the same | |
| WO2012154076A1 (ru) | Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ её получения | |
| WO2012154075A1 (ru) | Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ её получения | |
| WO2012154077A1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения туберкулёза и других инфекций, способ её получения | |
| WO2012154078A1 (ru) | Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального применения, способ её получения | |
| EP2620152A1 (en) | Pharmaceutical composition with antimicrobial activity for parenteral administration and process for preparing same | |
| NZ601748B (en) | Pharmaceutical composition for the preparation of infusion solutions of antimicrobial preparations, its' production process | |
| WO2012036585A1 (ru) | Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального введения и способ её получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 11864955 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 11864955 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |