EA021879B1 - Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ ее получения - Google Patents

Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
EA021879B1
EA021879B1 EA201100734A EA201100734A EA021879B1 EA 021879 B1 EA021879 B1 EA 021879B1 EA 201100734 A EA201100734 A EA 201100734A EA 201100734 A EA201100734 A EA 201100734A EA 021879 B1 EA021879 B1 EA 021879B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chloramphenicol
polyethylene oxide
silicon dioxide
pharmaceutical composition
phosphomycin
Prior art date
Application number
EA201100734A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100734A1 (ru
Inventor
Константин Валентинович ГАЙДУЛЬ
Александр Валерьевич ДУШКИН
Original Assignee
ЛИМОНОВ, Виктор Львович
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЛИМОНОВ, Виктор Львович filed Critical ЛИМОНОВ, Виктор Львович
Priority to EA201100734A priority Critical patent/EA021879B1/ru
Priority to PCT/RU2011/000778 priority patent/WO2012154075A1/ru
Publication of EA201100734A1 publication Critical patent/EA201100734A1/ru
Publication of EA021879B1 publication Critical patent/EA021879B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармакологии, медицине, ветеринарии и к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения оригинальных композитных антибактериальных препаратов для наружного применения, которые обладают повышенной терапевтической эффективностью при лечении инфекций кожи и мягких тканей. Предложенная фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего вещества мехактивированные хлорамфеникол, фосфомицин и высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния. Заявляемый способ получения фармацевтической композиции заключается в смешивании субстанций хлорамфеникола, фосфомицина с высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния, отличается тем, что смесь вышеуказанных веществ в весовом соотношении 1:5:5, соответственно, подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий, после чего её смешивают с мазевой основой (полиэтиленоксидом).

Description

Изобретение относится к антимикробным фармацевтическим препаратам и технологиям их приготовления, может использоваться в медицине и ветеринарии для лечения инфекций кожи и мягких тканей, а также в фармацевтической промышленности для производства лекарственных средств.
Известно, что инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ) являются актуальной проблемой современной медицины, так как они остаются одной из самых распространённых причин обращения пациентов за амбулаторной помощью [1, 2].
В настоящее время в России и странах СНГ для лечения ИКМТ широко используются препараты для местного применения (Левомеколь, Левосин, Линимент синтомицина и др.), которые в своём составе содержат антибиотик хлорамфеникол [3]. В частности, в 100 г мази Левомеколь содержатся активные вещества (хлорамфеникол - 0,75 г, метилурацил - 4,0 г) и вспомогательное вещество (полиэтиленоксид - 95,25 г).
Однако необходимо отметить, что в последние годы, в связи с наблюдаемым выраженным ростом устойчивости многих штаммов §1арйу1ососсиз аигеиз и §1тер1ососсиз руодепез (являющихся основными возбудителями ИКМТ) к хлорамфениколу, применение лекарственных средств, содержащих данный антибиотик (в частности, Левомеколя, являющегося ближайшим аналогом предлагаемой фармацевтической композиции и служащего прототипом изобретения), для лечения инфицированных посттравматических ран, импетиго, фурункулов и других инфекций, далеко не всегда является клинически эффективным, что вынуждает практических врачей назначать пациентам дорогостоящие импортные препараты или менять терапевтическую тактику [4].
В связи с этим разработка новых химико-фармацевтических подходов с целью существенного повышения антимикробной активности хлорамфеникола (и содержащих его препаратов) при лечении ИКМТ является актуальной задачей экспериментальной фармакологии и практической медицины.
В этом отношении особого внимания заслуживают многочисленные публикации, которые отражают результаты исследований, выполненных в рамках двух направлений.
Во-первых, в последние десятилетия показано, что антибиотик, имеющий международное непатентованное наименование - фосфомицин, обладающий широким спектром антимикробного действия на грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы, может успешно применяться для лечения инфекций кожи, мягких тканей, костей и суставов, при парентеральном введении [5-9].
Также обнаружено, что фосфомицин активно проникает в фагоциты (нейтрофилы и макрофаги), стимулирует их фагоцитарную активность и оказывает бактерицидное действие на внутриклеточно расположенные микроорганизмы [10, 11].
Кроме того, доказано, что фосфомицин снижает выраженность острой фазы воспалительного ответа, а также проникает в биоплёнки, образуемые многослойными микробными ассоциациями, делая их уязвимыми и проницаемыми для других антибиотиков [12-14].
Помимо вышеперечисленных свойств, фосфомицин при местном применении способен стимулировать процесс ангиогенеза, активировать хемотаксис моноцитов и фибробластов в очаги воспаления, а также повышать количество макрофагов продуцирующих тканевой фибронектин, поэтому не случайно, что данный антибиотик был запатентован в качестве ранозаживляющего лекарственного средства, которое может применяться наружно в виде порошка, мази и др. [15].
И наконец, показано, что комбинации фосфомицина с антибиотиками из других групп (фосфомицин + фторхинолоны, фосфомицин + аминогликозиды, фосфомицин + бета-лактамы) обладают выраженным эффектом антибактериального синергизма в отношении грамположительных (в том числе, метициллин-резистентных §1арйу1ососсиз аигеиз) и грамотрицательных (в том числе, Рзеиботоиаз аегидц иозб) микроорганизмов [16-18].
Во-вторых, в последние годы обнаружено, что самые разнообразные наночастицы могут служить в качестве носителей для доставки различных антибиотиков в очаги инфекционного воспаления с целью повышения их локальной концентрации, и, соответственно, с целью усиления их антибактериального действия, а также в качестве стимуляторов антимикробной активности фагоцитов (преимущественно, макрофагов) и их дополнительного рекрутирования в инфицированные ткани, что, несомненно, может явиться перспективной основой для разработки новых высокоэффективных противомикробных препаратов для местного применения [19-23].
Сущность изобретения заключается в том, что с целью усиления терапевтической эффективности хлорамфеникола при лечении ИКМТ предлагается использовать фосфомицин, а также наночастицы диоксида кремния (δίθ2), которые, отличаясь фармакологически выгодными свойствами биосовместимости, биораспределения, биодеградации и малотоксичности (независимо от степени выраженности пористости структуры), способны служить в качестве носителя антибиотиков для внутриклеточной доставки в макрофаги, которые концентрированно расположены в очагах воспаления, наблюдаемых в коже и мягких тканях, легких, печени, почках, селезёнке, лимфоузлах и других органах млекопитающих (т.е. значительно повышать локальную концентрацию антибиотиков в инфицированных зонах), а также существенно увеличивать противомикробную активность этих клеток иммунной системы (в частности, посредством стимуляции выработки оксида азота), тем самым достоверно усиливать терапевтический эффект антимикробных препаратов при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний [24-36].
- 1 021879
Изобретение решает задачу создания фармацевтической композиции антибактериального действия для наружного применения на основе использования хлорамфеникола, фосфомицина и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, обладающей повышенной терапевтической эффективностью при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей.
Поставленная задача решается тем, что предлагается фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения (мазь), которая в 100 г своего состава содержит: активное вещество - хлорамфеникол (0,5-1,0 мас.%), активное вещество - фосфомицин (2,5-5,0 мас.%), активное вещество - высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния (2,5-5,0 мас.%), вспомогательное вещество - полиэтиленоксид 1500 (5,0-15,0 мас.%), вспомогательное вещество - полиэтиленоксид 400 (остальное).
Поставленная задача решается также тем, что предлагается способ получения фармацевтической композиции антибактериального действия для наружного применения, включающий три этапа:
1) смешивание хлорамфеникола с другими компонентами, по которому хлорамфеникол в форме порошка смешивают с порошком фосфомицина и порошковым высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния в весовом соотношении 1:5:5 (соответственно);
2) механическая обработка полученной смеси путем ударно-истирающих воздействий;
3) смешивание полученной механически обработанной смеси с полиэтиленоксидом 1500 и полиэтиленоксидом 400 таким образом, чтобы соотношение названных ингредиентов на 100 г состава фармацевтической композиции составляло: хлорамфеникол (0,5-1,0 мас.%), фосфомицин (2,5-5,0 мас.%), высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния (2,5-5,0 мас.%), полиэтиленоксид 1500 (5,0-15,0 мас.%), полиэтиленоксид 400 (остальное). Терапевтическая эффективность предлагаемой фармацевтической композиции повышается, если полученную смесь (хлорамфеникол + фосфомицин + высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния) подвергают механической обработке путем ударноистирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер <5 мкм, составляла не менее 40%.
Для приготовления фармацевтической композиции использовались хлорамфеникол, фосфомицин, полиэтиленоксид 1500 и полиэтиленоксид 400, предоставленные российским фармпроизводителем ООО АБОЛмед.
В качестве высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния (далее по тексту ΒΗδίΟ2) использовался применяемый в фармации АЭРОСИЛ 200 (МНН - кремния диоксид коллоидный), производимый фирмой Еуошк Эсди^а Сотротайоп (Германия), состоящий из наночастиц диоксида кремния округлой формы (средний диаметр 7-40 нм), объединённых в микрочастицы неправильной формы, имеющие размеры <100 мкм.
В качестве прототипа (группа сравнения) использовался препарат Левомеколь, производимый ОАО НИЖФАРМ (Россия).
В основу выбора состава композиции положено явление обратимой сорбции молекул хлорамфеникола и фосфомицина микроразмерными и наноразмерными частицами ΒΗδίΟ2, а также уменьшение размеров микрочастиц ΒΗδίΟ2 при механической активации его смесей с порошкообразными субстанциями хлорамфеникола и фосфомицина интенсивными ударно-истирающими механическими воздействиями.
Выбор ΒΗδίΟ2 был продиктован ещё и тем, что данное вещество, отличаясь отсутствием токсичности, обладая абсорбирующими, осмотическими и влагопоглотительными свойствами, применяется в медицине для лечения ИКМТ, а также входит в состав известных ранозаживляющих композиций, которые не содержат фосфомицин и готовятся отличительным от предлагаемой композиции образом [28, 37, 38].
Заявляемый способ получения вышеуказанной фармацевтической композиции путем механической активации порошкообразной смеси хлорамфеникола, фосфомицина и ΒΗδίΟ2 интенсивными ударноистирающими воздействиями позволяет по сравнению с известными способами повысить долю мелкодисперсных (размером <5 мкм) частиц ΒΗδίΟ2, на которых адсорбируются молекулы хлорамфеникола и фосфомицина и которые фагоцитируются преимущественно макрофагами [39].
Для получения композиций использован механохимический подход, заключающийся в обработке смеси твердых компонентов интенсивными механическими воздействиями - давлением и сдвиговыми деформациями, реализуемыми преимущественно в различного типа мельницах, осуществляющих ударно-истирающие воздействия на вещества. Смесь твердой субстанции хлорамфеникола, фосфомицина и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния подвергают механической активации в шаровых мельницах. Использованный способ получения смесей позволяет в значительной мере избежать химического разложения антибиотиков, достичь полной гомогенности порошкообразных компонентов по сравнению с получением смесей простым смешением компонентов или выпариванием их растворов и, как следствие, обусловливает высокую фармакологическую активность фармацевтической композиции.
В качестве количественного критерия минимально необходимой дозы механического воздействия удобно использовать метод гранулометрии суспензии получаемой порошковой смеси. При этом необходимо, чтобы массовая доля частиц размером <5 мкм составила не менее 40%. Механическую обработку порошкообразных смесей осуществляют в ротационных, вибрационных или планетарных мельницах. В
- 2 021879 качестве мелющих тел могут использоваться шары, стержни и др.
Фармакологические испытания полученной композиции на лабораторных животных показали, что заявляемая композиция, приготовленная заявляемым способом, обладает значительно повышенным терапевтическим эффектом при лечении ИКМТ по сравнению с прототипом изобретения.
Таким образом, использование заявляемой фармацевтической композиции и способ её получения обеспечивает следующие преимущества:
1) клинически значимое повышение эффективности и качества антибактериальной терапии инфекций кожи и мягких тканей, а также снижение сроков лечения;
2) экологическая безопасность, безотходность и малозатратность технологии фармацевтического производства;
3) экономическая эффективность (сравнительно низкая стоимость).
Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение порошкообразной мехактивированной смеси (хлорамфеникол + фосфомицин + ΒΗ81Ο2).
Смесь порошков хлорамфеникола, фосфомицина и ΒΗ8ίΟ2 в весовых соотношениях 1:5:5 (соответственно) обрабатывается в течение 1, 4 и 6 ч в шаровой ротационной мельнице. Данные гранулометрического состава водных суспензий полученной смеси (использовался лазерный гранулометр Μίετο-δίζβτ 201), а также ВЭЖЧ анализа содержания в них антибиотиков (в % от исходной субстанции) приведены в табл. 1. Степень сорбции хлорамфеникола и фосфомицина нано- и микрочастицами ΒΗ8ίΟ2 составляла не менее 50%.
Таблица 1
Гранулометрический состав водных суспензий, содержание хлорамфеникола и фосфомицина в мехактивированной смеси активных ингредиентов композиции
Состав смеси и время мехактивации Размер и % содержания частиц ВНЗЮ2* Содержание хлорамфеникола/ фосфомицина (%)
%<2 мкм %<5 мкм
Исходный ВНЗЮ2 0,35 5,9 •
Хлорамфеникол + фосфомицин + ВНЗЮ2(1:5:5), мехактивация 1 час 7,3 41,4 98/97
Хлорамфеникол + фосфомицин + ВНЗЮ2(1:5:5), мехактивация 4 часа 11,4 47,5 97/98
Хлорамфеникол + фосфомицин + ВНЗЮг (1:5:5), мехактивация 6 часов 15,7 45,3 95/96
* - Высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния.
Как видно из табл. 1, выбранные условия получения мехактивированной смеси активных веществ, входящих в предлагаемую композицию, позволяют увеличить до необходимой величины (не менее 40% от общего веса) долю мелкодисперсной фракции ΒΗ8ίΟ2 (размер частиц <5 мкм) и при этом избежать химического разложения антибиотиков (хлорамфеникола и фосфомицина).
Визуальное подтверждение полученных данных, а именно электронная микрофотография мехактивированной порошковой смеси (хлорамфеникол + фосфомицин + ΒΗ8ίΟ2) представлено на фигуре.
Пример 2. Определение терапевтической эффективности предлагаемой фармацевтической композиции при лечении ИКМТ.
Исследован терапевтический эффект композиции (мази), в 100 г которой содержалось активных веществ (хлорамфеникола - 0,75 г, фосфомицина - 3,75 г, высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния - 3,75 г) и вспомогательных веществ (полиэтиленоксида 1500 - 10,0 г, полиэтиленоксид 400 - остальное) при лечении локального гнойно-некротического процесса кожи. Смесь активных веществ, для приготовления композиции (хлорамфеникол + фосфомицин + ΒΗ8ίΟ2), подвергалась мехактивации в течение 4 ч. В качестве сравнения использовался прототип изобретения - препарат Левомеколь.
Животные.
Эксперименты проведены на взрослых кроликах породы Шиншилла (самцы, вес 2,8-3,1 кг) в соответствии с Правилами работ с использованием экспериментальных животных (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08.1977 г. № 755).
Экспериментальная модель ИКМТ и схема лечения.
Кроликам на выбритом участке кожи поясничного отдела с обеих сторон вводили внутрикожно 0,1 мл взвеси суточной культуры 8(арйу1ососсик аигеик (штамм АТСС № 25923 Р-49), содержащей 109 КОЕ (5 точек на каждую сторону, т.е. 10 точек на каждое животное; всего проведено 5 экспериментов). Через 24 ч у кроликов наблюдалась картина локального гнойно-некротического процесса в виде очагов некроза в точках внутрикожного введения 8. аигеик. Аппликационная терапия очагов некроза препаратом Левомеколь и заявляемой фармацевтической композицией проводилась в течение 5 дней (один раз в сутки с последующим нанесением стерильной повязки), начиная со вторых суток после внутрикожного введения
- 3 021879
81арЬу1ососсик аигеик. Контрольной группе животных выполнялись аппликации мазевой основы - полиэтиленоксида (один раз в сутки с последующим нанесением стерильной повязки). Результаты лечения оценивались на 7 -й день после начала терапии по количеству наблюдаемых очагов некроза.
Результаты исследования.
В табл. 2 представлены результаты исследования, которые говорят о том, что заявляемая фармацевтическая композиция отличается гораздо большей терапевтической эффективностью при лечении ИКМТ по сравнению с Левомеколем (> чем в 2,5 раза при использовании модели гнойно-некротического процесса, вызванного внутрикожным инфицированием кроликов 8. аигеик).
Таблица 2
Терапевтическая эффективность фармкомпозиции и препарата Левомеколь при лечении внутрикожной инфекции, вызванной 8. аигеик
Исследуемые группы (п- количество животных) Количество очагов некроза внутрикожного инфицирования аигеиз* с момента -ти кроликов^.
2 день 5 день 7 день
1 Контроль (п=5) 48 41 36
2 «Левомеколь» (п=5) 47 28 15
3 Фармацевтическая композиция (п=5) 48 И 4
* - Абсолютные значения.
Таким образом, исходя из полученных результатов исследования, можно сделать вывод о том, что предлагаемая фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения по терапевтической эффективности значительно превышает препарат Левомеколь (прототип изобретения) при лечении инфекций кожи и мягких тканей.
Литература
1. 1опез М.Е., Кайозузку 1.А., ПгаЦп ϋ,Ο. с( ак ЕрИетюЬеу апй апйЫойс визсерйЪПйу οί Ьас(епа саизт§ зкт апй зой Иззие шГесИоп ίη 1Ье υδΑ апй Еигоре: а §шйе 1о арргорпа1е апйпнсгоЫа1 ИеаГтеШ// ЬпетаИопа! 1оита1 οί Апйт1сгоЫа1 А§еп1з. 2003, - Уо1.22, - Р. 406-419,
2. ΚοΓΐίηβ Н.С., ΝβιώβΠ и., АЬеск ϋ, СиггеШ апйпнсгоЫа1 зизсерйЬНку оГ сШапеоиз Ьас1епа 1о Йгз1 Нпе апйЫобсз// 1п1етанопа1 1оита1 οί АпйппсгоЫа1 А§еШз. - 1998. - УокЮ. - Р. 165-168,
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т.2. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна»: Издатель С.Б.Дивов,
2001.-С.266.
4. Белькова Ю.А., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. и др. Сравнительная эффективность 0,75% мази хлорамфеникола и 2% мази мупироцина при лечении в амбулаторных условиях взрослых пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.
- 2007. - Том.9. - №1. - С.57-65.
5. Ргоззагй М., 1оикЬайаг С., Егоетс В.М. е( ак ОкДпЬийоп апй ап1лт1сгаЫа1 асПУЦу οί Гозкошусш ίη (Ье пЦегзЦНа! Яшй οί Ьшпап зой йззиез // АпйппсгоЫа1 А§еШз апй СЬетоШегару. - 2000, - \'о1.44. - Р. 2728-2732.
6. Ье§а( Р.1., Ма1ег Α., ЕЬппсЬ Р. е1 ак Репеггайоп οί йэз&туст ίηω тйаттаЮгу 1езюпз ίη раИеШз ν/ίΐΗ сеПиййз ог ШаЪейс ίοοί зупйготе // АпйппсгоЬ1а1 А§еп1з апй СЬето(Ьегару. - 2003, - А'о1.47. - Р.371-374,
7. 8аиеппапп К., КагсЬ К.., Ьап§епЬег§ег Н. ег ак АпйЫойс аЬзсезз репе1гайоп:
(озкотуст 1е\'е1з теазигей ίη риз апй знпикйей сопсеШгайоп-йте ргой1ез //
АпйппсгоЫа! А§еп1з апй СНетоЙюгару. - 2005, \'о1,49. Р. 4448-4454.
- 4 021879
8. ЗсЫпЯег Μ.ν., ТгаиптиПег Г., МеЬг1ег 1. е1 а!. 1к§к ГозГотусш сопсепйайопз ίη Ьопе апб репркега1 зоб Йззие ϊη б1аЪекс райепк ргезепйпд \νΐΛ ЬасГепа1 ГооГ тГесйоп // 1оита1 оГ АпйтюгоЫа1 СкетоЛегару. - 2009. - Уо1.64. - Р.574-578.
9. Ретапбег-Уа1епаа ТЕ., 8аЬап Т., Сапебо Т., Оку Т. ГозГотусш ϊη озГеотуекйз // СкетоЛегару. -1976. - νοί.22. - Р.121-134.
10. ТгаиЪ ν/.Н. 1пГегасйопз оГ апйпйсгоЫа1 бгидз апб сотЫпеб ркадосуйс/зегит Ьас1епсЫа1 асйуку оГ бсйЬппаТеб Ьитап Ыооб адатз! Зеггапа тагсехсепх.Ш. ВеГабасГат апйЫойсз апб ГозГотус1п//СЬетоЛегару.-1983.- Уо1.29,- Р.48-57.
11. Регег-Ретапбег Р., Неггега 1., Магйпег Р. еГ а1. ЕпкапсетепГ оГ Ле зизсерйЬгкГу оГ 81арку1ососсих аигеих 1о ркадосуГоз13 абег йеайпепг \νϊΛ ГозГотусш сотрагеб ννϊΛ оЛег апйпйсгоЫа! адепк // СкетоЛегару. - 1995. - Уо1.41. Р.45-49.
12. Макитой? Т.} ТаГеба К., М1уагак1 8, е( а1. ГозГотусш акегз кроро1узасскапбетбисеб тЯаттаГогу суГокше ргобисйоп ϊη пйсе // АпйпйсгоЫа1 Адепк апб СкетоЛегару. - 1999. - Уо1.43. Р. 697-698.
13. Са1 Υ., Рап Υ., %’апд К.. еГ а1, 8упег§1зйс ейеск οί апйподксоз^без апб ГозГотусш оп Р.чеиРотопах аеги&поха ϊη νΐίΓΟ апб Ыой1т тГесйопз ίη а га! тобе1 И Лоита! оГ АпйпйсгоЫа1 СкепкЛкегару. - 2009. - Уо1.64. - Р. 563-566.
14. ΖβϊΐϋηββΓ М., Магзйс С„ ЗГетег I. е1 а!.1ттипотоби1аГогу ейесГз оГ ГозГотусш ϊη ап епбоГохт тобе1 ϊη китап Ыооб И 1оита1 оГ АпйпйсгоЫа! СкетоЛегару.
- 2006. - Υοΐ.59. - Р. 219-223.
15. Еигореап РаГепГ ЕР0470431.
16. Зопд X., 1Ли Υ., Ли Н. АпйЬас1ейа1 асйуку оГ 1еуоЯохаст сотЫпеб \νϊΛ ГозГотусш адатз! ЗшрЪуПкосеих аигеи.чН СЫпезе 1оита1 оГ Скшса1 РЬагтасо1оду. - 2009. - Уо1.25. — Р.505-508.
17. МасЬеоб 1).1.., Вагкег Ь.М., ЗиЛеЯапб Л.Ь. е( а1. АпйЬасГейа1 асйучйез оГ а ГозГотусуп/юЬгатуст сотЬтайоп: а посе! 1пка1еб апйЫойс Гог ЬгопсЫесГаз^з// Лоита1 оГАпйт1сгоЫа1 СкетоЛегару. - 2009. - νοΐ.64. - Р.829-836.
18. КазГопз А.С., КакиИскз Р.Ь, Уои1оитапои Е.К. еГ а1. Зупегду оГ ГозГотусш \νΐΐΗ огкег апйЫойсз Гог Огат-розкке апб Огат-педайуе ЬасГепа// Еигореап Лоита! оГСктса1 Ркагтасо1оду. — 2010. ΥοΙ.66. - Р.359-368.
19. АЬеу1а1к 8.С., Тигоз Е. Пгид бекуегу арргоаскез Го оуегсоте ЬасГепа1 гез1зГапсе Го рбасгат апйЫойсз // ЕхрегГ Ορίηίοη оп Эгид Оекуегу, - 2008. - \'о1.5. Р.931-949.
20. ВазГиз Ν.Ο., Запскег-ТШо Е., Ри)а1з 8. еГ а1. Рерйбез сощидаГеб Го до!б папорагйс1ез тбисе тасгоркаде асйуайоп И Мо1еси1аг 1ттипо1оду. - 2009. - Уо1.46. Р.743-748.
21. РтГо-А1ркапбагу Н., АпбгетопГ А., Соиугеиг Р. ТагдеГеб бекуегу оГ апйЫойсз изтд крозотез апб папорагйс1ез: гезеагсЬ апб аррксайопз // 1пГетайопа1 Лоита1 оГ АпйпйсгоЫа1 Адепк. - 2000. - Уо1.13, - Р.155-168.
22. ТЛЬпск V/., Ьатргеск А. ТагдеГеб бгид-бекуегу арргоаскез Ьу папорагйси1аГе сатегз ϊη Гке Легару оГ тЯаттаГогу б1зеазез // Лоита! Коуа1 ЗомеГу ГпГегТасе.
- 2010. - Уо1.7, Зиррк 1. - Р.355-366.
- 5 021879
23. Ка1 А., РгаЬЬипе А., Репу С.С. АпйЫойс тесНа(ей зупЛез13 οί' §о1й папорагйскз \νίΛ ροίεηΐ апйпйсгоЫа1 асйуку апй Лек аррйсайоп ϊη апйпйсгоЫа1 соайпдз И 1оиша1 оГ Ма1епа1з СЬетйЦу. — 2010. - νοί.20. Р.6789-6798.
24. Рагк 1-Н., Ои Ь„ Макгайп О. е1 а1. Вюйе§гайаЫе 1иттезсеп1 рогоиз зШсоп папорагйскз Гог ίη νίνο аррНсайопз И Иа1иге Ма1епа1з. 2009. - Уо1.8. Р.331-336.
25. Регтз В. 31Иса апй Ле кптипе зузЛт И Ас(а Вютей. - 2005. - Уо1.76, Зиррк 2,- Р.38-44.
26. ТазскЛй Е., Ыи X., ВЬауатю К. Е1 е1 а1, Мезорогоиз зШсоп рагйскз аз а ти1йз1а§е йеЙуегу зузкт Гог 1тафпд апй Легареийс аррНсайопз //Ка(иге Мапо(ескпо1о£у. - 2008, - Уо1.3, - Р.151-157.
27. Зекет Μ.Ν., Мипизату Р., Кащап А е1 а1. ЗЛса-апйЬюйс НуЬпй папорагйс1ез Гог Гагдейпд Л1гасе11и1аг раЛодепз // Ап1ктсгоЫа1 А§епсз апй СЬетоЛегару. 2009. - Уо1.53. - Р.4270-4274.
28. Скшко А„ РсШуик А., ЗЛаГко Е., Сйшко Ν. МеЛса1 азресЬ оГ аррйсайоп оГ Ы§Ыу Лзрегзе атогрЬоиз зШса И ЗигГасе СЬеппзПу ίη Вютейка1 апй Епулгоптеп1а1 Зскпсе. Ейкей Ьу ЕР. ΒΙίΙζ апй V. Сип’ко.Н. МаЛетайсз, РЬузкз апй СЬепйзйу. - 2006. - Уо1.228. - Р.191-204.
29. ТОакгз К. М,, Ма$1е11о Ь.М., Ζηη^ΗΓ К..С. е1 а1. Масгорйаде гезропзез Л зШса папорагйс1ез аге ЫдЫу сопзегуей асгозз рагйск згиез И Тохкокдка!
Зскпсез, - 2009. -Уо1.107. Р. 553-569.
30. ЬисагеШ М., Оа(й А.М., Зауаппо О. е1 а1. 1ппа1е йеГепсе Гипсйопз оГ тасгорйадсз сап Ье Ыазей Ьу папо-81гей сегаппс апй тегайк райюкз И Еигореап СуГокте 14ейуогк. - 2004. - ΥοΙ. 15. - Р.339-346.
31. /о1шк В.8., Оопга1ег-Ретапйе7 А., ЗайпеЬ Ν., Е>оЬгоуо1зкша V. ΜίπΐΓενΙονν: Иапорайккз апй Ле 1ттипе зузГет // Епйосппокцу. 2010. - Уо1.151. Р.458-465.
32. НеГпск Е.М., ЗЫп ЕН., Згазко Ν.Α. е1 а1, ВасГепс1Йа1 еГйсасу оГ пйгк охЫеге1еаз1п§ зШса папорагйс1ез// АС8 Иапо. - 2008. — Уо1.2. - Р.235-246.
33. ИаЛап С.Р., НФЪз ЕВ. Кок оГ пкпс охЫе зупЛез1з ίη тасгорЬаде апйписгоЫа! асйуку// СиггепГ Ορίηίοη ίη 1ттипо1о£у. - 1991. - Уо1.3. - Р.65-70.
34. МсМиШп В.В., СЫйоск ϋ.Κ., Козсое Н.Ь. еГ а1. ТЬе апйтп1сгоЫа1 еГГес! оГ пкпс охГйе оп Ле ЬасГепа Ла1 саизе позосо1та1 рпеитота ίη тесЬатсаПу уепй1а1ей райепгз ΐη Ле ίηΐοηκίνο саге ипк// КезркаГогу Саге. — 2005. - νοί.50. - Р.1451-1456.
35. ОеОгооГе М.А., Рапд Р.С. АпйткгоЫа1 ргорегйез οί пкпс охМе// ΝίΙηο ох1йе апй тГесйоп. - 2002. - Рай С. - Р.231-261.
36. Еие I., Кшпаг К., Оопе Ζ. е( а1.1пйисйоп оГ пкпс охИе ргойисйоп апй йипопс1йа1 ргорей1ез ίη типпе тасгорЬаде Ьу а пе\у зупЛейс Нрорерййе 1ВТ3002 епсарзиккй ίη Нрозотез// 1оита1 оИттипоЛегару. - 1998. - Уо1. 21. - Р.340-351.
- 6 021879
37. Медицинская химия и клиническое применение диоксида кремния // Под редакцией академика НАН Украины А.А.Чуйко. - Киев: «Наукова думка», 2003.
416 с.
38. Патент №3208811А (Украина).
39. НапйКоп К..Р., ТЬакиг 8.А., МауГай 1.К., НоНап А. МАК.СО теФаГев вйюа ирГаке апд ГохкКу ΐη а1\’ео!аг тасгорЬаеез £гот С57ВБ/6 пйсе И ТЬе 1оита1 οί Βίοίοβίοπΐ СЬегтзку. 2006. - Уо1.281. - Р. 34218-34226.

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, отличающаяся тем, что она содержит механоактивированную смесь хлорамфеникола, фосфомицина и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния в весовом соотношении 1:5:5, а также полиэтиленоксид 1500 и полиэтиленоксид 400 в качестве мазевой основы при следующем соотношении названных ингредиентов, мас.%: хлорамфеникол - 0,5-1,0; фосфомицин - 2,5-5,0; высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния - 2,5-5,0; полиэтиленоксид 150 - 5,0-15,0; полиэтиленоксид 400 остальное, причём доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер <5 мкм, составляет не менее 40% от их общего количества.
  2. 2. Способ получения фармацевтической композиции антибактериального действия для наружного применения, включающий смешение порошков антибиотиков хлорамфеникола и фосфомицина с порошком высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния в весовом соотношении 1:5:5 соответственно, затем полученную смесь подвергают механической обработке путём ударно-истирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер <5 мкм, составляла не менее 40% от их общего количества, после чего её смешивают с полиэтиленоксидом 1500 и полиэтиленоксидом 400 таким образом, чтобы соотношение вышеназванных ингредиентов составляло, мас.%: хлорамфеникол - 0,5-1,0; фосфомицин - 2,5-5,0; высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния - 2,5-5,0; полиэтиленоксид 1500 - 5,0-15,0; полиэтиленоксид 400 - остальное.
EA201100734A 2011-05-11 2011-05-11 Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ ее получения EA021879B1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201100734A EA021879B1 (ru) 2011-05-11 2011-05-11 Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ ее получения
PCT/RU2011/000778 WO2012154075A1 (ru) 2011-05-11 2011-10-05 Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ её получения

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201100734A EA021879B1 (ru) 2011-05-11 2011-05-11 Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ ее получения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100734A1 EA201100734A1 (ru) 2012-12-28
EA021879B1 true EA021879B1 (ru) 2015-09-30

Family

ID=47139394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100734A EA021879B1 (ru) 2011-05-11 2011-05-11 Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ ее получения

Country Status (2)

Country Link
EA (1) EA021879B1 (ru)
WO (1) WO2012154075A1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0470431A2 (en) * 1990-07-31 1992-02-12 Nunzio Rapisarda Use of fosfomycin pharmaceutically acceptable salts as a topical cicatrizer
EP0556110A1 (fr) * 1992-02-10 1993-08-18 Exsymol S.A.M. Vecteur pour principe(s) actif(s) thérapeutique(s) ou cosmétique(s) à usage externe et composition thérapeutique ou cosmétique comprenant un tel vecteur
EA013864B1 (ru) * 2008-08-29 2010-08-30 Лимонова, Анастасия Викторовна Способ повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2097023C1 (ru) * 1995-11-15 1997-11-27 Акционерное общество "Нижфарм" Способ получения мази для местного лечения гнойных ран
JP4969761B2 (ja) * 2000-08-31 2012-07-04 オバン・エナジー・リミテッド 所望粒度を持つ固体基材の小粒子および第一材料の小粒状物を含む相乗作用性混合物を製造する方法
RU2209622C1 (ru) * 2001-12-17 2003-08-10 Курский государственный медицинский университет Иммобилизированная форма натрия гипохлорита для лечения местных гнойно-воспалительных процессов мягких тканей
EP2349278A1 (en) * 2008-10-21 2011-08-03 Gilead Sciences, Inc. Fosfomycin/tobramycin combinations for the treatment and prevention of ophthalmic, otological and dermatological infections

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0470431A2 (en) * 1990-07-31 1992-02-12 Nunzio Rapisarda Use of fosfomycin pharmaceutically acceptable salts as a topical cicatrizer
EP0556110A1 (fr) * 1992-02-10 1993-08-18 Exsymol S.A.M. Vecteur pour principe(s) actif(s) thérapeutique(s) ou cosmétique(s) à usage externe et composition thérapeutique ou cosmétique comprenant un tel vecteur
EA013864B1 (ru) * 2008-08-29 2010-08-30 Лимонова, Анастасия Викторовна Способ повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WANG, Yang. Antibiotic-conjugated polyacrylate nanoparticles: New opportunities for development of anti-MRSA agents. Scholar Commons @USF, Theses and Dissertations. Paper 2746, 2006, с. 49 [он-лайн] Найдено из Интернет: <URL:http:scholarcommons.usf.edu/etd/2746 *
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. Том 2, М., 2001, ООО "Новая Волна", Издатель Дивов СБ., с. 264-266, Левомицетин, особенно с. 266, мазь "Левомеколь" *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201100734A1 (ru) 2012-12-28
WO2012154075A1 (ru) 2012-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2476420B1 (en) Pharmaceutical composition having antimicrobial and fast-healing activity for external administration, process for preparing same
US20170181943A1 (en) Methods and compositions for enhancing and extending the cosmetic effects of non-surgical dermal interventions
ES2685222T3 (es) Composición farmacéutica para la preparación de disoluciones de infusión de preparaciones antimicrobianas y su procedimiento de producción
EA021879B1 (ru) Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ ее получения
AU2011304261B8 (en) Antimicrobial and anti-inflammatory action pharmaceutical composition for parenteral administration, process of producing the same
WO2012154076A1 (ru) Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ её получения
WO2012154077A1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения туберкулёза и других инфекций, способ её получения
Azim et al. Applications of nitric oxide-releasing nanomaterials in dermatology: Skin infections and wound healing
WO2012154078A1 (ru) Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального применения, способ её получения
NZ601748B (en) Pharmaceutical composition for the preparation of infusion solutions of antimicrobial preparations, its&#39; production process
CZ23952U1 (cs) Kombinovaný farmaceutický přípravek, zejména s antibakteriálním a fungicidním účinkem
WO2012036585A1 (ru) Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального введения и способ её получения

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU