EA021879B1 - Pharmaceutical composition having antimicrobial activity for external use, process for preparing same - Google Patents
Pharmaceutical composition having antimicrobial activity for external use, process for preparing same Download PDFInfo
- Publication number
- EA021879B1 EA021879B1 EA201100734A EA201100734A EA021879B1 EA 021879 B1 EA021879 B1 EA 021879B1 EA 201100734 A EA201100734 A EA 201100734A EA 201100734 A EA201100734 A EA 201100734A EA 021879 B1 EA021879 B1 EA 021879B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- chloramphenicol
- polyethylene oxide
- silicon dioxide
- pharmaceutical composition
- phosphomycin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
Description
Изобретение относится к антимикробным фармацевтическим препаратам и технологиям их приготовления, может использоваться в медицине и ветеринарии для лечения инфекций кожи и мягких тканей, а также в фармацевтической промышленности для производства лекарственных средств.The invention relates to antimicrobial pharmaceutical preparations and technologies for their preparation, can be used in medicine and veterinary medicine for the treatment of infections of the skin and soft tissues, as well as in the pharmaceutical industry for the production of medicines.
Известно, что инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ) являются актуальной проблемой современной медицины, так как они остаются одной из самых распространённых причин обращения пациентов за амбулаторной помощью [1, 2].It is known that infections of the skin and soft tissues (ICMT) are an urgent problem of modern medicine, as they remain one of the most common reasons for patients to seek outpatient care [1, 2].
В настоящее время в России и странах СНГ для лечения ИКМТ широко используются препараты для местного применения (Левомеколь, Левосин, Линимент синтомицина и др.), которые в своём составе содержат антибиотик хлорамфеникол [3]. В частности, в 100 г мази Левомеколь содержатся активные вещества (хлорамфеникол - 0,75 г, метилурацил - 4,0 г) и вспомогательное вещество (полиэтиленоксид - 95,25 г).Currently, in Russia and the CIS countries, topical preparations (Levomekol, Levosin, Liniment synthomycin, etc.) are widely used for the treatment of ICMT, which contain the antibiotic chloramphenicol [3]. In particular, 100 g of Levomekol ointment contains active substances (chloramphenicol - 0.75 g, methyluracil - 4.0 g) and an auxiliary substance (polyethylene oxide - 95.25 g).
Однако необходимо отметить, что в последние годы, в связи с наблюдаемым выраженным ростом устойчивости многих штаммов §1арйу1ососсиз аигеиз и §1тер1ососсиз руодепез (являющихся основными возбудителями ИКМТ) к хлорамфениколу, применение лекарственных средств, содержащих данный антибиотик (в частности, Левомеколя, являющегося ближайшим аналогом предлагаемой фармацевтической композиции и служащего прототипом изобретения), для лечения инфицированных посттравматических ран, импетиго, фурункулов и других инфекций, далеко не всегда является клинически эффективным, что вынуждает практических врачей назначать пациентам дорогостоящие импортные препараты или менять терапевтическую тактику [4].However, it should be noted that in recent years, in connection with the observed marked increase in the resistance of many strains of §1aryu1ossoss aigeis and §1ter1ossoss ruodepez (which are the main causative agents of ICMT) to chloramphenicol, the use of drugs containing this antibiotic (in particular, Levomekol, which is the closest analogue of the proposed pharmaceutical composition and serving as a prototype of the invention), for the treatment of infected post-traumatic wounds, impetigo, boils and other infections, is far from always being clinically effective, forcing practitioners to assign patients to expensive imported drugs or change the therapeutic strategy [4].
В связи с этим разработка новых химико-фармацевтических подходов с целью существенного повышения антимикробной активности хлорамфеникола (и содержащих его препаратов) при лечении ИКМТ является актуальной задачей экспериментальной фармакологии и практической медицины.In this regard, the development of new chemical and pharmaceutical approaches in order to significantly increase the antimicrobial activity of chloramphenicol (and its preparations) in the treatment of ICMT is an urgent task of experimental pharmacology and practical medicine.
В этом отношении особого внимания заслуживают многочисленные публикации, которые отражают результаты исследований, выполненных в рамках двух направлений.In this regard, numerous publications deserve special attention, which reflect the results of studies carried out in two directions.
Во-первых, в последние десятилетия показано, что антибиотик, имеющий международное непатентованное наименование - фосфомицин, обладающий широким спектром антимикробного действия на грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы, может успешно применяться для лечения инфекций кожи, мягких тканей, костей и суставов, при парентеральном введении [5-9].First, in recent decades it has been shown that an antibiotic with an international nonproprietary name - phosphomycin, which has a wide spectrum of antimicrobial activity on gram-negative and gram-positive microorganisms, can be successfully used to treat infections of the skin, soft tissues, bones and joints, with parenteral administration [5 -nine].
Также обнаружено, что фосфомицин активно проникает в фагоциты (нейтрофилы и макрофаги), стимулирует их фагоцитарную активность и оказывает бактерицидное действие на внутриклеточно расположенные микроорганизмы [10, 11].It was also found that phosphomycin actively penetrates into phagocytes (neutrophils and macrophages), stimulates their phagocytic activity and has a bactericidal effect on intracellularly located microorganisms [10, 11].
Кроме того, доказано, что фосфомицин снижает выраженность острой фазы воспалительного ответа, а также проникает в биоплёнки, образуемые многослойными микробными ассоциациями, делая их уязвимыми и проницаемыми для других антибиотиков [12-14].In addition, phosphomycin has been shown to reduce the severity of the acute phase of the inflammatory response and also penetrates into biofilms formed by multilayer microbial associations, making them vulnerable and permeable to other antibiotics [12-14].
Помимо вышеперечисленных свойств, фосфомицин при местном применении способен стимулировать процесс ангиогенеза, активировать хемотаксис моноцитов и фибробластов в очаги воспаления, а также повышать количество макрофагов продуцирующих тканевой фибронектин, поэтому не случайно, что данный антибиотик был запатентован в качестве ранозаживляющего лекарственного средства, которое может применяться наружно в виде порошка, мази и др. [15].In addition to the above properties, when applied topically, fosfomycin can stimulate the process of angiogenesis, activate the chemotaxis of monocytes and fibroblasts in the foci of inflammation, and also increase the number of macrophages producing tissue fibronectin, therefore it is no coincidence that this antibiotic was patented as a wound healing drug that can be used topically in the form of powder, ointment, etc. [15].
И наконец, показано, что комбинации фосфомицина с антибиотиками из других групп (фосфомицин + фторхинолоны, фосфомицин + аминогликозиды, фосфомицин + бета-лактамы) обладают выраженным эффектом антибактериального синергизма в отношении грамположительных (в том числе, метициллин-резистентных §1арйу1ососсиз аигеиз) и грамотрицательных (в том числе, Рзеиботоиаз аегидц иозб) микроорганизмов [16-18].Finally, it has been shown that combinations of fosfomycin with antibiotics from other groups (fosfomycin + fluoroquinolones, fosfomycin + aminoglycosides, fosfomycin + beta-lactams) have a pronounced effect of antibacterial synergism with respect to gram-positive (including methicillin-resistant (including Rezibiotoyaz aegidts iozb) microorganisms [16-18].
Во-вторых, в последние годы обнаружено, что самые разнообразные наночастицы могут служить в качестве носителей для доставки различных антибиотиков в очаги инфекционного воспаления с целью повышения их локальной концентрации, и, соответственно, с целью усиления их антибактериального действия, а также в качестве стимуляторов антимикробной активности фагоцитов (преимущественно, макрофагов) и их дополнительного рекрутирования в инфицированные ткани, что, несомненно, может явиться перспективной основой для разработки новых высокоэффективных противомикробных препаратов для местного применения [19-23].Secondly, in recent years it has been found that a wide variety of nanoparticles can serve as carriers for the delivery of various antibiotics to foci of infectious inflammation in order to increase their local concentration, and, accordingly, in order to enhance their antibacterial action, as well as antimicrobial stimulants activity of phagocytes (mainly macrophages) and their additional recruitment into infected tissues, which, undoubtedly, can be a promising basis for the development of new highly effective GOVERNMENTAL antimicrobials for topical application [19-23].
Сущность изобретения заключается в том, что с целью усиления терапевтической эффективности хлорамфеникола при лечении ИКМТ предлагается использовать фосфомицин, а также наночастицы диоксида кремния (δίθ2), которые, отличаясь фармакологически выгодными свойствами биосовместимости, биораспределения, биодеградации и малотоксичности (независимо от степени выраженности пористости структуры), способны служить в качестве носителя антибиотиков для внутриклеточной доставки в макрофаги, которые концентрированно расположены в очагах воспаления, наблюдаемых в коже и мягких тканях, легких, печени, почках, селезёнке, лимфоузлах и других органах млекопитающих (т.е. значительно повышать локальную концентрацию антибиотиков в инфицированных зонах), а также существенно увеличивать противомикробную активность этих клеток иммунной системы (в частности, посредством стимуляции выработки оксида азота), тем самым достоверно усиливать терапевтический эффект антимикробных препаратов при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний [24-36].The essence of the invention lies in the fact that in order to enhance the therapeutic efficacy of chloramphenicol in the treatment of ICMT, it is proposed to use phosphomycin, as well as silicon dioxide nanoparticles (δ )θ 2 ), which differ in pharmacologically beneficial properties of biocompatibility, biodistribution, biodegradation and low toxicity (regardless of the severity of structure porosity ), are able to serve as a carrier of antibiotics for intracellular delivery to macrophages, which are concentrated in the foci of inflammation the effects observed in the skin and soft tissues, lungs, liver, kidneys, spleen, lymph nodes and other organs of mammals (i.e., significantly increase the local concentration of antibiotics in infected areas), as well as significantly increase the antimicrobial activity of these cells of the immune system (in particular , by stimulating the production of nitric oxide), thereby significantly enhancing the therapeutic effect of antimicrobial agents in the treatment of infectious and inflammatory diseases [24-36].
- 1 021879- 1 021879
Изобретение решает задачу создания фармацевтической композиции антибактериального действия для наружного применения на основе использования хлорамфеникола, фосфомицина и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, обладающей повышенной терапевтической эффективностью при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей.The invention solves the problem of creating a pharmaceutical composition of antibacterial action for external use based on the use of chloramphenicol, phosphomycin and highly dispersed nanostructured silicon dioxide, which has increased therapeutic efficacy in the treatment of infectious and inflammatory diseases of the skin and soft tissues.
Поставленная задача решается тем, что предлагается фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения (мазь), которая в 100 г своего состава содержит: активное вещество - хлорамфеникол (0,5-1,0 мас.%), активное вещество - фосфомицин (2,5-5,0 мас.%), активное вещество - высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния (2,5-5,0 мас.%), вспомогательное вещество - полиэтиленоксид 1500 (5,0-15,0 мас.%), вспомогательное вещество - полиэтиленоксид 400 (остальное).The problem is solved by the fact that a pharmaceutical composition of antibacterial action for external use is proposed (ointment), which contains 100 g of its composition: the active substance is chloramphenicol (0.5-1.0 wt.%), The active substance is phosphomycin (2, 5-5.0 wt.%), The active substance is highly dispersed nanostructured silicon dioxide (2.5-5.0 wt.%), Excipient is polyethylene oxide 1500 (5.0-15.0 wt.%), Excipient - polyethylene oxide 400 (rest).
Поставленная задача решается также тем, что предлагается способ получения фармацевтической композиции антибактериального действия для наружного применения, включающий три этапа:The problem is also solved by the fact that the proposed method of obtaining a pharmaceutical composition of antibacterial action for external use, comprising three stages:
1) смешивание хлорамфеникола с другими компонентами, по которому хлорамфеникол в форме порошка смешивают с порошком фосфомицина и порошковым высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния в весовом соотношении 1:5:5 (соответственно);1) mixing chloramphenicol with other components, according to which chloramphenicol in the form of a powder is mixed with phosphomycin powder and highly dispersed nanostructured silicon dioxide powder in a weight ratio of 1: 5: 5 (respectively);
2) механическая обработка полученной смеси путем ударно-истирающих воздействий;2) machining of the resulting mixture by impact-abrasion;
3) смешивание полученной механически обработанной смеси с полиэтиленоксидом 1500 и полиэтиленоксидом 400 таким образом, чтобы соотношение названных ингредиентов на 100 г состава фармацевтической композиции составляло: хлорамфеникол (0,5-1,0 мас.%), фосфомицин (2,5-5,0 мас.%), высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния (2,5-5,0 мас.%), полиэтиленоксид 1500 (5,0-15,0 мас.%), полиэтиленоксид 400 (остальное). Терапевтическая эффективность предлагаемой фармацевтической композиции повышается, если полученную смесь (хлорамфеникол + фосфомицин + высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния) подвергают механической обработке путем ударноистирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер <5 мкм, составляла не менее 40%.3) mixing the obtained machined mixture with polyethylene oxide 1500 and polyethylene oxide 400 so that the ratio of these ingredients per 100 g of the composition of the pharmaceutical composition is: chloramphenicol (0.5-1.0 wt.%), Phosphomycin (2.5-5, 0 wt.%), Highly dispersed nanostructured silicon dioxide (2.5-5.0 wt.%), Polyethylene oxide 1500 (5.0-15.0 wt.%), Polyethylene oxide 400 (the rest). The therapeutic efficacy of the proposed pharmaceutical composition is enhanced if the resulting mixture (chloramphenicol + phosphomycin + finely dispersed nanostructured silicon dioxide) is subjected to mechanical treatment by impact-abrasion so that the fraction of finely dispersed nanostructured silicon dioxide having a size of <5 μm is at least 40%.
Для приготовления фармацевтической композиции использовались хлорамфеникол, фосфомицин, полиэтиленоксид 1500 и полиэтиленоксид 400, предоставленные российским фармпроизводителем ООО АБОЛмед.To prepare the pharmaceutical composition, chloramphenicol, fosfomycin, polyethylene oxide 1500 and polyethylene oxide 400 were used, provided by the Russian pharmaceutical manufacturer LLC ABOLmed.
В качестве высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния (далее по тексту ΒΗδίΟ2) использовался применяемый в фармации АЭРОСИЛ 200 (МНН - кремния диоксид коллоидный), производимый фирмой Еуошк Эсди^а Сотротайоп (Германия), состоящий из наночастиц диоксида кремния округлой формы (средний диаметр 7-40 нм), объединённых в микрочастицы неправильной формы, имеющие размеры <100 мкм.The highly dispersed nanostructured silicon dioxide (hereinafter referred to as ΒΗδίΟ 2 ) was AEROSIL 200 (INN - colloidal silicon dioxide) used in pharmacy, manufactured by Euosch Esdi ^ a Sotrotiop (Germany), consisting of round-shaped silicon dioxide nanoparticles (average diameter 7- 40 nm), combined into irregularly shaped microparticles having sizes <100 μm.
В качестве прототипа (группа сравнения) использовался препарат Левомеколь, производимый ОАО НИЖФАРМ (Россия).As a prototype (comparison group), the drug Levomekol manufactured by Nizhpharm OJSC (Russia) was used.
В основу выбора состава композиции положено явление обратимой сорбции молекул хлорамфеникола и фосфомицина микроразмерными и наноразмерными частицами ΒΗδίΟ2, а также уменьшение размеров микрочастиц ΒΗδίΟ2 при механической активации его смесей с порошкообразными субстанциями хлорамфеникола и фосфомицина интенсивными ударно-истирающими механическими воздействиями.The composition composition is based on the phenomenon of reversible sorption of chloramphenicol and phosphomycin molecules by разδίΟ 2 micro-sized and nanosized particles, as well as уменьшениеδίΟ 2 microparticle size reduction upon mechanical activation of its mixtures with powdered substances of chloramphenicol and phosphomycin by intense mechanical abrasion.
Выбор ΒΗδίΟ2 был продиктован ещё и тем, что данное вещество, отличаясь отсутствием токсичности, обладая абсорбирующими, осмотическими и влагопоглотительными свойствами, применяется в медицине для лечения ИКМТ, а также входит в состав известных ранозаживляющих композиций, которые не содержат фосфомицин и готовятся отличительным от предлагаемой композиции образом [28, 37, 38].The choice of ΒΗδίΟ 2 was also dictated by the fact that this substance, characterized by the absence of toxicity, having absorbent, osmotic and moisture-absorbing properties, is used in medicine for the treatment of ICMT, and is also part of the known wound healing compositions that do not contain fosfomycin and are prepared distinctive from the proposed composition in the manner [28, 37, 38].
Заявляемый способ получения вышеуказанной фармацевтической композиции путем механической активации порошкообразной смеси хлорамфеникола, фосфомицина и ΒΗδίΟ2 интенсивными ударноистирающими воздействиями позволяет по сравнению с известными способами повысить долю мелкодисперсных (размером <5 мкм) частиц ΒΗδίΟ2, на которых адсорбируются молекулы хлорамфеникола и фосфомицина и которые фагоцитируются преимущественно макрофагами [39].The inventive method for producing the above pharmaceutical composition by mechanically activating a powder mixture of chloramphenicol, phosphomycin and ΒΗδίΟ 2 by intensive impact-abrasion can increase the proportion of finely dispersed (size <5 μm) particles of ΒΗδίΟ 2 on which chloramphenicol and phosphomycin molecules are adsorbed and which are phagocytized macrophages [39].
Для получения композиций использован механохимический подход, заключающийся в обработке смеси твердых компонентов интенсивными механическими воздействиями - давлением и сдвиговыми деформациями, реализуемыми преимущественно в различного типа мельницах, осуществляющих ударно-истирающие воздействия на вещества. Смесь твердой субстанции хлорамфеникола, фосфомицина и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния подвергают механической активации в шаровых мельницах. Использованный способ получения смесей позволяет в значительной мере избежать химического разложения антибиотиков, достичь полной гомогенности порошкообразных компонентов по сравнению с получением смесей простым смешением компонентов или выпариванием их растворов и, как следствие, обусловливает высокую фармакологическую активность фармацевтической композиции.To obtain the compositions, a mechanochemical approach was used, which consists in processing a mixture of solid components with intense mechanical stresses - pressure and shear deformations, which are realized mainly in various types of mills that carry out shock-abrasive effects on substances. A mixture of a solid substance of chloramphenicol, phosphomycin and highly dispersed nanostructured silicon dioxide is subjected to mechanical activation in ball mills. The method used to obtain mixtures allows one to significantly avoid the chemical decomposition of antibiotics, to achieve complete homogeneity of the powder components in comparison with the preparation of mixtures by simple mixing of the components or by evaporation of their solutions and, as a result, determines the high pharmacological activity of the pharmaceutical composition.
В качестве количественного критерия минимально необходимой дозы механического воздействия удобно использовать метод гранулометрии суспензии получаемой порошковой смеси. При этом необходимо, чтобы массовая доля частиц размером <5 мкм составила не менее 40%. Механическую обработку порошкообразных смесей осуществляют в ротационных, вибрационных или планетарных мельницах. ВAs a quantitative criterion for the minimum required dose of mechanical stress, it is convenient to use the method of granulometry of the suspension of the resulting powder mixture. It is necessary that the mass fraction of particles <5 μm in size is at least 40%. The mechanical processing of powdered mixtures is carried out in rotary, vibration or planetary mills. IN
- 2 021879 качестве мелющих тел могут использоваться шары, стержни и др.- 2 021879 as grinding media can be used balls, rods, etc.
Фармакологические испытания полученной композиции на лабораторных животных показали, что заявляемая композиция, приготовленная заявляемым способом, обладает значительно повышенным терапевтическим эффектом при лечении ИКМТ по сравнению с прототипом изобретения.Pharmacological tests of the obtained composition in laboratory animals showed that the claimed composition prepared by the claimed method has a significantly increased therapeutic effect in the treatment of ICMT compared with the prototype of the invention.
Таким образом, использование заявляемой фармацевтической композиции и способ её получения обеспечивает следующие преимущества:Thus, the use of the claimed pharmaceutical composition and method for its preparation provides the following advantages:
1) клинически значимое повышение эффективности и качества антибактериальной терапии инфекций кожи и мягких тканей, а также снижение сроков лечения;1) a clinically significant increase in the effectiveness and quality of antibiotic therapy for infections of the skin and soft tissues, as well as a decrease in the duration of treatment;
2) экологическая безопасность, безотходность и малозатратность технологии фармацевтического производства;2) environmental safety, waste-free and low-cost pharmaceutical production technology;
3) экономическая эффективность (сравнительно низкая стоимость).3) economic efficiency (relatively low cost).
Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Получение порошкообразной мехактивированной смеси (хлорамфеникол + фосфомицин + ΒΗ81Ο2).Example 1. Obtaining a powdered mechanically activated mixture (chloramphenicol + phosphomycin + ΒΗ81Ο2).
Смесь порошков хлорамфеникола, фосфомицина и ΒΗ8ίΟ2 в весовых соотношениях 1:5:5 (соответственно) обрабатывается в течение 1, 4 и 6 ч в шаровой ротационной мельнице. Данные гранулометрического состава водных суспензий полученной смеси (использовался лазерный гранулометр Μίετο-δίζβτ 201), а также ВЭЖЧ анализа содержания в них антибиотиков (в % от исходной субстанции) приведены в табл. 1. Степень сорбции хлорамфеникола и фосфомицина нано- и микрочастицами ΒΗ8ίΟ2 составляла не менее 50%.A mixture of powders of chloramphenicol, phosphomycin and ΒΗ8ίΟ 2 in a weight ratio of 1: 5: 5 (respectively) is processed for 1, 4 and 6 hours in a rotary ball mill. The particle size distribution of the aqueous suspensions of the resulting mixture (a гранετο-δίζβτ 201 laser granulometer was used), as well as HPLC analysis of the content of antibiotics in them (in% of the initial substance) are given in Table. 1. The degree of sorption of chloramphenicol and fosfomycin nano- and microparticles ΒΗ8ίΟ 2 is not less than 50%.
Таблица 1Table 1
Гранулометрический состав водных суспензий, содержание хлорамфеникола и фосфомицина в мехактивированной смеси активных ингредиентов композицииGranulometric composition of aqueous suspensions, the content of chloramphenicol and phosphomycin in a mechanically activated mixture of the active ingredients of the composition
* - Высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния.* - Highly dispersed nanostructured silicon dioxide.
Как видно из табл. 1, выбранные условия получения мехактивированной смеси активных веществ, входящих в предлагаемую композицию, позволяют увеличить до необходимой величины (не менее 40% от общего веса) долю мелкодисперсной фракции ΒΗ8ίΟ2 (размер частиц <5 мкм) и при этом избежать химического разложения антибиотиков (хлорамфеникола и фосфомицина).As can be seen from the table. 1, the selected conditions for the preparation of a mechanically activated mixture of active substances included in the proposed composition allow increasing the fraction of finely dispersed fraction ΒΗ8ίΟ 2 (particle size <5 μm) to the required size (at least 40% of the total weight) and avoiding the chemical decomposition of antibiotics (chloramphenicol and fosfomycin).
Визуальное подтверждение полученных данных, а именно электронная микрофотография мехактивированной порошковой смеси (хлорамфеникол + фосфомицин + ΒΗ8ίΟ2) представлено на фигуре.Visual confirmation of the obtained data, namely an electron micrograph of a mechanically activated powder mixture (chloramphenicol + phosphomycin + ΒΗ8ΒΗ 2 ) is shown in the figure.
Пример 2. Определение терапевтической эффективности предлагаемой фармацевтической композиции при лечении ИКМТ.Example 2. Determination of therapeutic efficacy of the proposed pharmaceutical composition in the treatment of ICMT.
Исследован терапевтический эффект композиции (мази), в 100 г которой содержалось активных веществ (хлорамфеникола - 0,75 г, фосфомицина - 3,75 г, высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния - 3,75 г) и вспомогательных веществ (полиэтиленоксида 1500 - 10,0 г, полиэтиленоксид 400 - остальное) при лечении локального гнойно-некротического процесса кожи. Смесь активных веществ, для приготовления композиции (хлорамфеникол + фосфомицин + ΒΗ8ίΟ2), подвергалась мехактивации в течение 4 ч. В качестве сравнения использовался прототип изобретения - препарат Левомеколь.The therapeutic effect of the composition (ointment) was studied, 100 g of which contained active substances (chloramphenicol - 0.75 g, phosphomycin - 3.75 g, highly dispersed nanostructured silicon dioxide - 3.75 g) and excipients (polyethylene oxide 1500 - 10.0 g, polyethylene oxide 400 - the rest) in the treatment of local purulent-necrotic skin process. A mixture of active substances for the preparation of the composition (chloramphenicol + phosphomycin + ΒΗ8ίΟ 2 ) was subjected to mechanical activation for 4 hours. As a comparison, the prototype of the invention, the drug Levomekol, was used.
Животные.Animals.
Эксперименты проведены на взрослых кроликах породы Шиншилла (самцы, вес 2,8-3,1 кг) в соответствии с Правилами работ с использованием экспериментальных животных (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08.1977 г. № 755).The experiments were carried out on adult Chinchilla rabbits (males, weight 2.8-3.1 kg) in accordance with the Rules for Working with Experimental Animals (Appendix to the Order of the USSR Ministry of Health dated 08/12/1977 No. 755).
Экспериментальная модель ИКМТ и схема лечения.Experimental ICMT model and treatment regimen.
Кроликам на выбритом участке кожи поясничного отдела с обеих сторон вводили внутрикожно 0,1 мл взвеси суточной культуры 8(арйу1ососсик аигеик (штамм АТСС № 25923 Р-49), содержащей 109 КОЕ (5 точек на каждую сторону, т.е. 10 точек на каждое животное; всего проведено 5 экспериментов). Через 24 ч у кроликов наблюдалась картина локального гнойно-некротического процесса в виде очагов некроза в точках внутрикожного введения 8. аигеик. Аппликационная терапия очагов некроза препаратом Левомеколь и заявляемой фармацевтической композицией проводилась в течение 5 дней (один раз в сутки с последующим нанесением стерильной повязки), начиная со вторых суток после внутрикожного введенияOn both sides of the shaved rabbit skin, 0.1 ml of suspension of daily culture 8 (aryu1ossossik aigeyik (ATCC strain No. 25923 P-49) containing 10 9 CFU (5 points on each side, i.e. 10 points) was injected intracutaneously on both sides. for each animal; a total of 5 experiments were performed.) After 24 hours, a picture of a local purulent-necrotic process was observed in rabbits in the form of foci of necrosis at the points of intradermal injection 8. aigeik.Application therapy of foci of necrosis with Levomekol and the claimed pharmaceutical composition was carried out within e 5 days (once a day, followed by application of sterile dressings), starting from the second day after intradermal
- 3 021879- 3 021879
81арЬу1ососсик аигеик. Контрольной группе животных выполнялись аппликации мазевой основы - полиэтиленоксида (один раз в сутки с последующим нанесением стерильной повязки). Результаты лечения оценивались на 7 -й день после начала терапии по количеству наблюдаемых очагов некроза.81 aybosossik aigeyik. The control group of animals performed the application of the ointment base - polyethylene oxide (once a day, followed by sterile dressing). The treatment results were evaluated on the 7th day after the start of therapy according to the number of foci of necrosis observed.
Результаты исследования.The results of the study.
В табл. 2 представлены результаты исследования, которые говорят о том, что заявляемая фармацевтическая композиция отличается гораздо большей терапевтической эффективностью при лечении ИКМТ по сравнению с Левомеколем (> чем в 2,5 раза при использовании модели гнойно-некротического процесса, вызванного внутрикожным инфицированием кроликов 8. аигеик).In the table. 2 presents the results of a study that suggests that the claimed pharmaceutical composition has a much greater therapeutic efficacy in the treatment of ICMT compared to Levomekol (> than 2.5 times when using a model of purulent-necrotic process caused by intradermal infection of rabbits 8. aigeik) .
Таблица 2table 2
Терапевтическая эффективность фармкомпозиции и препарата Левомеколь при лечении внутрикожной инфекции, вызванной 8. аигеикThe therapeutic efficacy of the pharmaceutical composition and the drug Levomekol in the treatment of intradermal infection caused by 8. aigeik
* - Абсолютные значения.* - Absolute values.
Таким образом, исходя из полученных результатов исследования, можно сделать вывод о том, что предлагаемая фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения по терапевтической эффективности значительно превышает препарат Левомеколь (прототип изобретения) при лечении инфекций кожи и мягких тканей.Thus, based on the results of the study, we can conclude that the proposed pharmaceutical composition of antibacterial action for external use in therapeutic efficacy significantly exceeds the drug Levomekol (prototype of the invention) in the treatment of infections of the skin and soft tissues.
ЛитератураLiterature
1. 1опез М.Е., Кайозузку 1.А., ПгаЦп ϋ,Ο. с( ак ЕрИетюЬеу апй апйЫойс визсерйЪПйу οί Ьас(епа саизт§ зкт апй зой Иззие шГесИоп ίη 1Ье υδΑ апй Еигоре: а §шйе 1о арргорпа1е апйпнсгоЫа1 ИеаГтеШ// ЬпетаИопа! 1оита1 οί Апйт1сгоЫа1 А§еп1з. 2003, - Уо1.22, - Р. 406-419,1. 1opez M.E., Kayozuzku 1.A., PgaTsp ϋ, Ο. with R. 406-419,
2. ΚοΓΐίηβ Н.С., ΝβιώβΠ и., АЬеск ϋ, СиггеШ апйпнсгоЫа1 зизсерйЬНку оГ сШапеоиз Ьас1епа 1о Йгз1 Нпе апйЫобсз// 1п1етанопа1 1оита1 οί АпйппсгоЫа1 А§еШз. - 1998. - УокЮ. - Р. 165-168,2. ΚοΓΐίηβ N.S., ΝβιώβΠ i., Aesk ϋ, SiggeSh appenspuy з zseriЬku og s Shapeoiz bac1epa о ззз1 пепе ап apyЫobzz // 1n1etanop1 ооита1 А А§§§§1. - 1998. - Wok. - R. 165-168,
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т.2. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна»: Издатель С.Б.Дивов,3. Mashkovsky M.D. Medicines: In 2 tons. T.2. - 14th ed., Rev., Rev. and add. - M.: Publishing House New Wave LLC: Publisher S.B.Divov,
2001.-С.266.2001.-S.266.
4. Белькова Ю.А., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. и др. Сравнительная эффективность 0,75% мази хлорамфеникола и 2% мази мупироцина при лечении в амбулаторных условиях взрослых пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.4. Belkova Yu.A., Strachunsky L.S., Krechikova O.I. et al. Comparative efficacy of 0.75% chloramphenicol ointment and 2% mupirocin ointment in outpatient treatment of adult patients with infections of the skin and soft tissues // Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy.
- 2007. - Том.9. - №1. - С.57-65.- 2007. - Volume 9. - No. 1. - S. 57-65.
5. Ргоззагй М., 1оикЬайаг С., Егоетс В.М. е( ак ОкДпЬийоп апй ап1лт1сгаЫа1 асПУЦу οί Гозкошусш ίη (Ье пЦегзЦНа! Яшй οί Ьшпап зой йззиез // АпйппсгоЫа1 А§еШз апй СЬетоШегару. - 2000, - \'о1.44. - Р. 2728-2732.5. Rgozzagy M., 1oikbayag S., Egoets V.M. e (ak Okdpiyyop apy aplt1aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa ...
6. Ье§а( Р.1., Ма1ег Α., ЕЬппсЬ Р. е1 ак Репеггайоп οί йэз&туст ίηω тйаттаЮгу 1езюпз ίη раИеШз ν/ίΐΗ сеПиййз ог ШаЪейс ίοοί зупйготе // АпйппсгоЬ1а1 А§еп1з апй СЬето(Ьегару. - 2003, - А'о1.47. - Р.371-374,6. e§a (R.1, Ma1eg alpha, Epps R. e1 ac Repeggayop οί yez & TUST ίηω tyattaYugu 1ezyupz ίη raIeShz ν / ίΐΗ sePiyyz og Shaeys ίοοί zupygote // Apyppsgo1a1 A§ep1z apy Siete (egaru -... 2003 - A'o1.47. - P.371-374,
7. 8аиеппапп К., КагсЬ К.., Ьап§епЬег§ег Н. ег ак АпйЫойс аЬзсезз репе1гайоп:7. 8th Kapps K., Kags K .., Lapgiebegg N. N. ak Apyoys aksses repeiagiop:
(озкотуст 1е\'е1з теазигей ίη риз апй знпикйей сопсеШгайоп-йте ргой1ез //(ozkotust 1e \ 'e1z teazigey ίη riz apy znpikyy sopseShgayop-tgoy1ez //
АпйппсгоЫа! А§еп1з апй СНетоЙюгару. - 2005, \'о1,49. Р. 4448-4454.ApplesGoYa! Argebn apy SNetoYugaru. - 2005, \ 'o1.49. R. 4448-4454.
- 4 021879- 4 021879
8. ЗсЫпЯег Μ.ν., ТгаиптиПег Г., МеЬг1ег 1. е1 а!. 1к§к ГозГотусш сопсепйайопз ίη Ьопе апб репркега1 зоб Йззие ϊη б1аЪекс райепк ргезепйпд \νΐΛ ЬасГепа1 ГооГ тГесйоп // 1оита1 оГ АпйтюгоЫа1 СкетоЛегару. - 2009. - Уо1.64. - Р.574-578.8. ZnRnjaeg Μ.ν., ThaiptiPeg, G., Meibleg 1. e1 a !. 1kg GozGotusch sopsepjayopz ίη Lope apb reprkega1 zob Jzie ϊη b1aЪex rayepk rgezepypd \ νΐΛ bazGepa1 Goog tGesyop // 1oita1 oG Aptyugo1 SketoLegaru. - 2009. - Uo1.64. - P.574-578.
9. Ретапбег-Уа1епаа ТЕ., 8аЬап Т., Сапебо Т., Оку Т. ГозГотусш ϊη озГеотуекйз // СкетоЛегару. -1976. - νοί.22. - Р.121-134.9. Retapbeg-Wa1epaa TE., 8abap T., Sapebo T., Oku T. GozGotusz ϊη ozGeotheukes // SketoLegaru. -1976. - νοί.22. - P.121-134.
10. ТгаиЪ ν/.Н. 1пГегасйопз оГ апйпйсгоЫа1 бгидз апб сотЫпеб ркадосуйс/зегит Ьас1епсЫа1 асйуку оГ бсйЬппаТеб Ьитап Ыооб адатз! Зеггапа тагсехсепх.Ш. ВеГабасГат апйЫойсз апб ГозГотус1п//СЬетоЛегару.-1983.- Уо1.29,- Р.48-57.10. TgaiB ν / .H. 1gGegasyopz OG apypsgo1a gigidz apb sotypeb rkadosuys / zegit bac1epsya1 asyuku og bsbppaTe btap yob adatz! Zeggapa tagsehsepkh.Sh. VeGabasGat apyOyjsz apb GozGotus1n // SjetoLegaru.-1983.- Yo1.29, -P.48-57.
11. Регег-Ретапбег Р., Неггега 1., Магйпег Р. еГ а1. ЕпкапсетепГ оГ Ле зизсерйЬгкГу оГ 81арку1ососсих аигеих 1о ркадосуГоз13 абег йеайпепг \νϊΛ ГозГотусш сотрагеб ννϊΛ оЛег апйпйсгоЫа! адепк // СкетоЛегару. - 1995. - Уо1.41. Р.45-49.11. Regeg-Retapbeg R., Neggg 1., Magipeg R. eG a1. EpkapsetepG OG LezsergGu OG 81Arku1osossih aigeyo 1o RkadosuGoz13 Abeg dzheypepg \ νϊΛ GozGotussh sotrageb ννϊΛ oleg Leopengo! adepk // SketoLegaru. - 1995. - Yo1.41. R.45-49.
12. Макитой? Т.} ТаГеба К., М1уагак1 8, е( а1. ГозГотусш акегз кроро1узасскапбетбисеб тЯаттаГогу суГокше ргобисйоп ϊη пйсе // АпйпйсгоЫа1 Адепк апб СкетоЛегару. - 1999. - Уо1.43. Р. 697-698.12. Makita? T. } TaGeba K., M1uagak1 8, e (a1. GozGotusks akroz krooro1uzasskapbetsebt taattogogu suGokshe rgobysyop ϊη pice // Apypsogo1 Adepk apb SketoLegaru. - 1999.- 69. 1-69.
13. Са1 Υ., Рап Υ., %’апд К.. еГ а1, 8упег§1зйс ейеск οί апйподксоз^без апб ГозГотусш оп Р.чеиРотопах аеги&поха ϊη νΐίΓΟ апб Ыой1т тГесйопз ίη а га! тобе1 И Лоита! оГ АпйпйсгоЫа1 СкепкЛкегару. - 2009. - Уо1.64. - Р. 563-566.13. Sa1 Υ., Rap Υ.,% ’Apd K .. eG a1, 8peg§1ys yayes ί apypodxosis ^ without apb GozGotusch op R.cheiRotopi aegi & poha ϊη νΐίΓΟ apb Yoy1t tGesyopz ίη a ga! tobe1 And Loita! OG APPYSGOYa1 SkepkLkegaru. - 2009. - Uo1.64. - R. 563-566.
14. ΖβϊΐϋηββΓ М., Магзйс С„ ЗГетег I. е1 а!.1ттипотоби1аГогу ейесГз оГ ГозГотусш ϊη ап епбоГохт тобе1 ϊη китап Ыооб И 1оита1 оГ АпйпйсгоЫа! СкетоЛегару.14. ΖβϊΐϋηββΓ M., Magzys С „ЗГетег I. е1 а! .1 ттипотоб11Gogue herzz zG GozGotussh ϊη ap ebboGoht tobe1 ϊη kitap Yoob and 1oita1 oG Apypsygo! SketoLegaru.
- 2006. - Υοΐ.59. - Р. 219-223.- 2006. - Υοΐ.59. - R. 219-223.
15. Еигореап РаГепГ ЕР0470431.15. Eigoreap RaGepG EP0470431.
16. Зопд X., 1Ли Υ., Ли Н. АпйЬас1ейа1 асйуку оГ 1еуоЯохаст сотЫпеб \νϊΛ ГозГотусш адатз! ЗшрЪуПкосеих аигеи.чН СЫпезе 1оита1 оГ Скшса1 РЬагтасо1оду. - 2009. - Уо1.25. — Р.505-508.16. Zopd X., 1Li Υ., Li N. Apybas1eya1 asyuku og 1euoYaohast sotpepeb \ νϊΛ GozGotussh adatz! SzrbuPkoseih aigey. - 2009. - Uo1.25. - R.505-508.
17. МасЬеоб 1).1.., Вагкег Ь.М., ЗиЛеЯапб Л.Ь. е( а1. АпйЬасГейа1 асйучйез оГ а ГозГотусуп/юЬгатуст сотЬтайоп: а посе! 1пка1еб апйЫойс Гог ЬгопсЫесГаз^з// Лоита1 оГАпйт1сгоЫа1 СкетоЛегару. - 2009. - νοΐ.64. - Р.829-836.17. Masjeob 1) .1 .., Wagkeg L.M., Zileyaapb L. e (a1. ApyasGeya1 asyuyyoz oGa GozGotusup / yugatust sottyop: and after that! 1pk1eb apyyoys Gog bogsyesgaz ^ z // Loita1 oGapit1sgoYa1 SketoLegaru. - 2009. - P.8.68.
18. КазГопз А.С., КакиИскз Р.Ь, Уои1оитапои Е.К. еГ а1. Зупегду оГ ГозГотусш \νΐΐΗ огкег апйЫойсз Гог Огат-розкке апб Огат-педайуе ЬасГепа// Еигореап Лоита! оГСктса1 Ркагтасо1оду. — 2010. ΥοΙ.66. - Р.359-368.18. KazGopz A.S., KakIskz R., Uoyoitapoi E.K. eG a1. Zupegdu OG GozGotusch \ νΐΐΗ Ogkeg apyyoysz Gog Ogat-rozkke apb Ogat-pedayuye BasGepa // Eigoreap Loita! OGSkttsa1 Rkagtasoodu. - 2010. ΥοΙ.66. - P. 359-368.
19. АЬеу1а1к 8.С., Тигоз Е. Пгид бекуегу арргоаскез Го оуегсоте ЬасГепа1 гез1зГапсе Го рбасгат апйЫойсз // ЕхрегГ Ορίηίοη оп Эгид Оекуегу, - 2008. - \'о1.5. Р.931-949.19. Ajeu1a1k 8.S., Tigoz E. Pgid bekuegu arrgoaskez Go ouegsote bacGepa1 ges1zGapsa Go rbasgat apyojsz // EkregG Ορίηίοη op Egid Oekuegu, - 2008. - \ 'o1.5. P.931-949.
20. ВазГиз Ν.Ο., Запскег-ТШо Е., Ри)а1з 8. еГ а1. Рерйбез сощидаГеб Го до!б папорагйс1ез тбисе тасгоркаде асйуайоп И Мо1еси1аг 1ттипо1оду. - 2009. - Уо1.46. Р.743-748.20. VazGiz Ν.Ο., Zapskeg-TCO E., Pu) a1z 8. eG a1. Reybez soschidaGeb Go to! B paporays1b tbis tasgorkade asyuayop And Mo1esi1ag 1tipod1odu. - 2009. - Uo1.46. R. 743-748.
21. РтГо-А1ркапбагу Н., АпбгетопГ А., Соиугеиг Р. ТагдеГеб бекуегу оГ апйЫойсз изтд крозотез апб папорагйс1ез: гезеагсЬ апб аррксайопз // 1пГетайопа1 Лоита1 оГ АпйпйсгоЫа1 Адепк. - 2000. - Уо1.13, - Р.155-168.21. RtGo-A1rkapbagu N., ApbgetopG A., Soiougeig R. TagdeGeb becuegu oG apyOyyzztd crozotez apb paporages1ez: gezeags apb arksayopz // 1nGetayop1 Loit1 oG Apypgego. - 2000. - Uo1.13, - R.155-168.
22. ТЛЬпск V/., Ьатргеск А. ТагдеГеб бгид-бекуегу арргоаскез Ьу папорагйси1аГе сатегз ϊη Гке Легару оГ тЯаттаГогу б1зеазез // Лоита! Коуа1 ЗомеГу ГпГегТасе.22. Tlpsk V /., Latrgesk A. Tagdegeb bgid-bekeuegu arrgoaskes у paporagesi Гge sategs ϊη Gke Legaru og tЯaattaGogu b1zeasez // Loita! Koua1 ZomeGu GpGegTase.
- 2010. - Уо1.7, Зиррк 1. - Р.355-366.- 2010. - Uo1.7, Zirrk 1. - P.355-366.
- 5 021879- 5,021,879
23. Ка1 А., РгаЬЬипе А., Репу С.С. АпйЫойс тесНа(ей зупЛез13 οί' §о1й папорагйскз \νίΛ ροίεηΐ апйпйсгоЫа1 асйуку апй Лек аррйсайоп ϊη апйпйсгоЫа1 соайпдз И 1оиша1 оГ Ма1епа1з СЬетйЦу. — 2010. - νοί.20. Р.6789-6798.23. Ka1 A., Pribe A., Repu S.S. Apyyuys tesna (her zuLez13 ίί '§1 paparagisk \ νίΛ ροίεηΐ apypysyGOy1 asyuku apy Lek arrysayop ϊη apypysyya1 soypdz And 1oish1 oG Ma1epait.b.
24. Рагк 1-Н., Ои Ь„ Макгайп О. е1 а1. Вюйе§гайаЫе 1иттезсеп1 рогоиз зШсоп папорагйскз Гог ίη νίνο аррНсайопз И Иа1иге Ма1епа1з. 2009. - Уо1.8. Р.331-336.24. Ragk 1-H., Oi, „McGype O. e1 a1. Vyuye gigayyyteztsep1 hogo zSsop paporagisk Gog ίη νίνο arrNsayopz And Iaige Ma1epa1z. 2009. - Uo1.8. R.331-336.
25. Регтз В. 31Иса апй Ле кптипе зузЛт И Ас(а Вютей. - 2005. - Уо1.76, Зиррк 2,- Р.38-44.25. Ragtz B. 31 Isaapy Le kptipe zuzLt I As (Vyutey. - 2005. - Uo1.76, Zirrk 2, - P. 38-44.
26. ТазскЛй Е., Ыи X., ВЬауатю К. Е1 е1 а1, Мезорогоиз зШсоп рагйскз аз а ти1йз1а§е йеЙуегу зузкт Гог 1тафпд апй Легареийс аррНсайопз //Ка(иге Мапо(ескпо1о£у. - 2008, - Уо1.3, - Р.151-157.26. Tazsklj E., Liu X., Bauwatu K. E1 e1 a1, Mesorrhagic species, and sarcophagus legis Gog 1thppd apy Legareis arrNsiopz // Ka (ime Mapo (ekpo1 - 3. , - P.151-157.
27. Зекет Μ.Ν., Мипизату Р., Кащап А е1 а1. ЗЛса-апйЬюйс НуЬпй папорагйс1ез Гог Гагдейпд Л1гасе11и1аг раЛодепз // Ап1ктсгоЫа1 А§епсз апй СЬетоЛегару. 2009. - Уо1.53. - Р.4270-4274.27. Zeket Μ.Ν., Mipizatu R., Kashchap A e1 a1. Zlsa-apyyuys Nypy paporagysez Gog Gagdeypd L1gase11i1ag raLodepz // ApktstsgoYa1 Argepsz apy SjetoLegaru. 2009. - Uo1.53. - R. 4270-4274.
28. Скшко А„ РсШуик А., ЗЛаГко Е., Сйшко Ν. МеЛса1 азресЬ оГ аррйсайоп оГ Ы§Ыу Лзрегзе атогрЬоиз зШса И ЗигГасе СЬеппзПу ίη Вютейка1 апй Епулгоптеп1а1 Зскпсе. Ейкей Ьу ЕР. ΒΙίΙζ апй V. Сип’ко.Н. МаЛетайсз, РЬузкз апй СЬепйзйу. - 2006. - Уо1.228. - Р.191-204.28. Skshko A “RsShuik A., ZlaGko E., Sishko Ν. MELSA1 APRIL OF OG ARRYSAYOP OG LYGUU LZRGZE ATOGRоизиз з з зШ И И И И И З З З З З З З З З З З З З ЗЬЬЬЬЬепепепеппίίίί В В В В В В В В В В В В ап ап ап ап ап ап ап ап ап ап ап ап апулулулулулулулулул.. З З З З З З З З З З З З З З З... З.... Eikey LU EP. ΒΙίΙζ apy V. Sip’ko.N. Malletays, Ruzkus apy Szepysyu. - 2006. - Uo1.228. - P. 191-204.
29. ТОакгз К. М,, Ма$1е11о Ь.М., Ζηη^ΗΓ К..С. е1 а1. Масгорйаде гезропзез Л зШса папорагйс1ез аге ЫдЫу сопзегуей асгозз рагйск згиез И Тохкокдка!29. TOakz K. M ,, Ma $ 1e11o L.M., Ζηη ^ ΗΓ K....S. e1 a1. Masgoryade gesropzez L zShsa paporagysz ez YdyUy sopzeguya asgozzz ragysk zgiez And Tohkokdka!
Зскпсез, - 2009. -Уо1.107. Р. 553-569.Zskpses, - 2009.-Uo1.107. R. 553-569.
30. ЬисагеШ М., Оа(й А.М., Зауаппо О. е1 а1. 1ппа1е йеГепсе Гипсйопз оГ тасгорйадсз сап Ье Ыазей Ьу папо-81гей сегаппс апй тегайк райюкз И Еигореап СуГокте 14ейуогк. - 2004. - ΥοΙ. 15. - Р.339-346.30. LiszheSh M., Oa (th A.M., Zauappo O. e1 a1. 1ppa1e geGepse Gipsyopz oG tasgoryads sap Le Yazey bu papo-81gay segapps apy tegayk raiukz I Egoreap SuGokte 14. R.339-346.
31. /о1шк В.8., Оопга1ег-Ретапйе7 А., ЗайпеЬ Ν., Е>оЬгоуо1зкша V. ΜίπΐΓενΙονν: Иапорайккз апй Ле 1ттипе зузГет // Епйосппокцу. 2010. - Уо1.151. Р.458-465.31. / o1shk B.8., Oopga1eg-Retapye7 A., Zaipé Ν., E> Ьгоуоо1 V. V. V. V. V. ΜίπΐΓεννονν: Iaporaiks apy Le 1tipe zuzGet // Epiospoktsu. 2010. - Uo1.151. P.458-465.
32. НеГпск Е.М., ЗЫп ЕН., Згазко Ν.Α. е1 а1, ВасГепс1Йа1 еГйсасу оГ пйгк охЫеге1еаз1п§ зШса папорагйс1ез// АС8 Иапо. - 2008. — Уо1.2. - Р.235-246.32. NeGpsk EM, Zyp EN., Zgazko Ν.Α. E1 A1, VasGeps1a1GeGsasu OG Pigk OhGeGe1eaz1p§ zSsa paporagis1ez // AC8 Iapo. - 2008. - Uo1.2. - R. 235-246.
33. ИаЛап С.Р., НФЪз ЕВ. Кок оГ пкпс охЫе зупЛез1з ίη тасгорЬаде апйписгоЫа! асйуку// СиггепГ Ορίηίοη ίη 1ттипо1о£у. - 1991. - Уо1.3. - Р.65-70.33. IaLap S.R., NFbz EB. Kok og pkps okhye zuplezz ίη tasgoryade apypisgo! asyuku // SiggeG Ορίηίοη ίη 1tipo1o £ у. - 1991. - Yo1.3. - R.65-70.
34. МсМиШп В.В., СЫйоск ϋ.Κ., Козсое Н.Ь. еГ а1. ТЬе апйтп1сгоЫа1 еГГес! оГ пкпс охГйе оп Ле ЬасГепа Ла1 саизе позосо1та1 рпеитота ίη тесЬатсаПу уепй1а1ей райепгз ΐη Ле ίηΐοηκίνο саге ипк// КезркаГогу Саге. — 2005. - νοί.50. - Р.1451-1456.34. MsMiShp VV, Syysk ϋ.Κ., Kozsoe N.I. eG a1. YOUR APPLICATION! OG pkps ohGye op le LasGepa La1 saise posozo1ta1 rpeitota ίη тесъатсаПу уепй1а1ей rayepgs ΐη Le ίηΐοηκίνο sage іpk // KezrkaGogu Sage. - 2005. - νοί.50. - R.1451-1456.
35. ОеОгооГе М.А., Рапд Р.С. АпйткгоЫа1 ргорегйез οί пкпс охМе// ΝίΙηο ох1йе апй тГесйоп. - 2002. - Рай С. - Р.231-261.35. OeGooGe M.A., Rapd R.S. AptkgoYa1 regregiyez οί pkps okhMe // ΝίΙηο okh1ye apy tGesyop. - 2002. - Paradise S. - R.231-261.
36. Еие I., Кшпаг К., Оопе Ζ. е( а1.1пйисйоп оГ пкпс охИе ргойисйоп апй йипопс1йа1 ргорей1ез ίη типпе тасгорЬаде Ьу а пе\у зупЛейс Нрорерййе 1ВТ3002 епсарзиккй ίη Нрозотез// 1оита1 оИттипоЛегару. - 1998. - Уо1. 21. - Р.340-351.36. Hey I., Kshpag K., Oope Ζ. e (a.1.1pysiop oG pkps oXie rgoisyop apy yiopops1a1 rgoreyi ίη tippe tasgorjede ba and neu zupleis Nrorerye 1BT3002 enzarziky ίη Nrozotes // 1oit1.
- 6 021879- 6 021879
37. Медицинская химия и клиническое применение диоксида кремния // Под редакцией академика НАН Украины А.А.Чуйко. - Киев: «Наукова думка», 2003.37. Medical chemistry and clinical use of silicon dioxide // Edited by Academician of NAS of Ukraine A.A. Chuyko. - Kiev: “Naukova Dumka”, 2003.
416 с.416 p.
38. Патент №3208811А (Украина).38. Patent No. 3208811A (Ukraine).
39. НапйКоп К..Р., ТЬакиг 8.А., МауГай 1.К., НоНап А. МАК.СО теФаГев вйюа ирГаке апд ГохкКу ΐη а1\’ео!аг тасгорЬаеез £гот С57ВБ/6 пйсе И ТЬе 1оита1 οί Βίοίοβίοπΐ СЬегтзку. 2006. - Уо1.281. - Р. 34218-34226.39. NapiKop K..R., Thakig 8.A., MauGai 1.K., NoNap A. MAK.SO teFaGev vyyu irGake apk GohkKu ΐη a1 \ 'eo! Ag Βίοίοβίοπΐ Sjegtzku. 2006. - Uo1.281. - R. 34218-34226.
Claims (2)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201100734A EA021879B1 (en) | 2011-05-11 | 2011-05-11 | Pharmaceutical composition having antimicrobial activity for external use, process for preparing same |
| PCT/RU2011/000778 WO2012154075A1 (en) | 2011-05-11 | 2011-10-05 | Antibacterially active pharmaceutical composition for external use, and method for the production of said composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201100734A EA021879B1 (en) | 2011-05-11 | 2011-05-11 | Pharmaceutical composition having antimicrobial activity for external use, process for preparing same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201100734A1 EA201100734A1 (en) | 2012-12-28 |
| EA021879B1 true EA021879B1 (en) | 2015-09-30 |
Family
ID=47139394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201100734A EA021879B1 (en) | 2011-05-11 | 2011-05-11 | Pharmaceutical composition having antimicrobial activity for external use, process for preparing same |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA021879B1 (en) |
| WO (1) | WO2012154075A1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0470431A2 (en) * | 1990-07-31 | 1992-02-12 | Nunzio Rapisarda | Use of fosfomycin pharmaceutically acceptable salts as a topical cicatrizer |
| EP0556110A1 (en) * | 1992-02-10 | 1993-08-18 | Exsymol S.A.M. | Vector for therapeutic or cosmetic drugs for external use and therapeutic or cosmetic composition containing such a vector |
| EA013864B1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-08-30 | Лимонова, Анастасия Викторовна | Method of enhancement antimicrobal activity of cephalosporin antibiotics |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2097023C1 (en) * | 1995-11-15 | 1997-11-27 | Акционерное общество "Нижфарм" | Method of preparing an ointment for suppurative local wound treatment |
| NZ525028A (en) * | 2000-08-31 | 2005-07-29 | Skyepharma Canada Inc | Milled particles |
| RU2209622C1 (en) * | 2001-12-17 | 2003-08-10 | Курский государственный медицинский университет | Immobilized form of sodium hypochlorite for treating local purulent- inflammatory processes in soft tissues |
| EP2349278A1 (en) * | 2008-10-21 | 2011-08-03 | Gilead Sciences, Inc. | Fosfomycin/tobramycin combinations for the treatment and prevention of ophthalmic, otological and dermatological infections |
-
2011
- 2011-05-11 EA EA201100734A patent/EA021879B1/en not_active IP Right Cessation
- 2011-10-05 WO PCT/RU2011/000778 patent/WO2012154075A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0470431A2 (en) * | 1990-07-31 | 1992-02-12 | Nunzio Rapisarda | Use of fosfomycin pharmaceutically acceptable salts as a topical cicatrizer |
| EP0556110A1 (en) * | 1992-02-10 | 1993-08-18 | Exsymol S.A.M. | Vector for therapeutic or cosmetic drugs for external use and therapeutic or cosmetic composition containing such a vector |
| EA013864B1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-08-30 | Лимонова, Анастасия Викторовна | Method of enhancement antimicrobal activity of cephalosporin antibiotics |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| WANG, Yang. Antibiotic-conjugated polyacrylate nanoparticles: New opportunities for development of anti-MRSA agents. Scholar Commons @USF, Theses and Dissertations. Paper 2746, 2006, с. 49 [он-лайн] Найдено из Интернет: <URL:http:scholarcommons.usf.edu/etd/2746 * |
| МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. Том 2, М., 2001, ООО "Новая Волна", Издатель Дивов СБ., с. 264-266, Левомицетин, особенно с. 266, мазь "Левомеколь" * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012154075A1 (en) | 2012-11-15 |
| EA201100734A1 (en) | 2012-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2476420B1 (en) | Pharmaceutical composition having antimicrobial and fast-healing activity for external administration, process for preparing same | |
| US20170181943A1 (en) | Methods and compositions for enhancing and extending the cosmetic effects of non-surgical dermal interventions | |
| ES2685222T3 (en) | Pharmaceutical composition for the preparation of infusion solutions of antimicrobial preparations and their production process | |
| EA021879B1 (en) | Pharmaceutical composition having antimicrobial activity for external use, process for preparing same | |
| AU2011304261B8 (en) | Antimicrobial and anti-inflammatory action pharmaceutical composition for parenteral administration, process of producing the same | |
| WO2012154076A1 (en) | Antibacterially active pharmaceutical composition for parenteral use, and method for producing said composition | |
| WO2012154077A1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of tuberculosis and other infections, and method for producing said composition | |
| Azim et al. | Applications of nitric oxide-releasing nanomaterials in dermatology: Skin infections and wound healing | |
| WO2012154078A1 (en) | Antimicrobially active pharmaceutical composition for parenteral use, and method for producing said composition | |
| NZ601748B (en) | Pharmaceutical composition for the preparation of infusion solutions of antimicrobial preparations, its' production process | |
| CZ23952U1 (en) | Combined pharmaceutical composition, particularly exhibiting antibacterial and fungicidal activity | |
| WO2012036585A1 (en) | Pharmaceutical composition with antimicrobial activity for parenteral administration and process for preparing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |