WO2012154077A1 - Фармацевтическая композиция для лечения туберкулёза и других инфекций, способ её получения - Google Patents

Фармацевтическая композиция для лечения туберкулёза и других инфекций, способ её получения Download PDF

Info

Publication number
WO2012154077A1
WO2012154077A1 PCT/RU2011/000780 RU2011000780W WO2012154077A1 WO 2012154077 A1 WO2012154077 A1 WO 2012154077A1 RU 2011000780 W RU2011000780 W RU 2011000780W WO 2012154077 A1 WO2012154077 A1 WO 2012154077A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
capreomycin
tuberculosis
silicon dioxide
antibiotic
highly dispersed
Prior art date
Application number
PCT/RU2011/000780
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Виктор Львович ЛИМОНОВ
Константин Валентинович ГАЙДУЛЬ
Александр Валерьевич ДУШКИН
Original Assignee
Limonov Victor Lvovich
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Limonov Victor Lvovich filed Critical Limonov Victor Lvovich
Publication of WO2012154077A1 publication Critical patent/WO2012154077A1/ru

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis

Definitions

  • the invention relates to antimicrobial pharmaceutical preparations and technologies for their preparation, can be used in medicine and veterinary medicine for the treatment of tuberculosis and other infectious and inflammatory diseases, as well as in the pharmaceutical industry for the production of medicines.
  • injection drugs are widely used in practical medicine for the treatment of tuberculosis caused by Mycobacterium tuberculosis with multidrug resistance, including aminoglycoside antibiotics with a wide spectrum of antibacterial action (amikacin and kanamycin), as well as an antibiotic from the group of polypeptides, which has an international nonproprietary name - capreomycin, mainly active against mycobacteria [1, 2, 3, 4].
  • Mycobacterim tuberculosis Mycobacterium bovis, Mycobacterium avium
  • macrophages phagocytes
  • aminoglycosides and capreomycin have a significantly lower antimicrobial activity in the case of intracellular location) of pathogens, compared with other anti-TB drugs [7, 8, 9,10].
  • the essence of the invention lies in the fact that in order to enhance the therapeutic efficacy of antibiotics-aminoglycosides and capreomycin, it is proposed to use SiCte (silicon dioxide) nanoparticles, which, differing in pharmacologically beneficial properties of biocompatibility, biodistribution, biodegradation and low toxicity (regardless of the severity of the structure's porosity), are capable of parenteral administration to serve as a carrier of antibiotics for intracellular delivery to macrophages that are concentrated wife in the foci of inflammation observed in the lungs, liver, kidneys, spleen, lymph nodes, heart, skin, bladder and other mammalian organs (i.e., significantly increase the concentration of antibiotics intracellularly and in infected areas), as well as significantly increase the antimicrobial activity of these cells of the immune system (in particular, by stimulating the production of nitric oxide), thereby significantly enhancing the therapeutic effect of anti-tuberculosis and other antibacterial drugs [32, 33,
  • the invention solves the problem of creating a pharmaceutical composition of antimicrobial action for injection based on the use of antibiotics-aminoglycosides and silicon dioxide nanoparticles, as well as the antibiotic capreomycin and silicon dioxide nanoparticles, which has increased therapeutic efficacy (compared to conventional aminoglycosides and capreomycin, which are considered in this invention as prototypes) in the treatment of tuberculosis and other infectious and inflammatory diseases.
  • a pharmaceutical composition for the treatment of tuberculosis and other infectious and inflammatory diseases, which contains an injectable antibiotic (aminoglycoside or capreomycin) and highly dispersed nanostructured silicon dioxide in a weight ratio of (10-70): 1.
  • an injectable antibiotic aminoglycoside or capreomycin
  • highly dispersed nanostructured silicon dioxide in a weight ratio of (10-70): 1.
  • the proposed method of obtaining a pharmaceutical composition for the treatment of tuberculosis and other infectious and inflammatory diseases comprising mixing an antibiotic-aminoglycoside or capreomycin with other components, in which the antibiotic-aminoglycoside or capreomycin in powder form is mixed with a highly dispersed nanostructured silicon dioxide powder in a weight ratio equal to (10-70): 1, and the resulting mixture is subjected to mechanical treatment by impact-abrasion during action.
  • the therapeutic efficacy of the proposed pharmaceutical composition is improved if the resulting mixture is machined by impact-abrasion such that the proportion of particles of highly dispersed nanostructured silicon dioxide having a size of ⁇ 5 ⁇ m is at least 35%.
  • BHS1O2 The highly dispersed nanostructured silicon dioxide (hereinafter: BHS1O2) was AEROSIL 200 (INN - colloidal silicon dioxide) used in pharmacy, manufactured by Evonik Degussa Corporation) (Germany), consisting of round-shaped silicon dioxide nanoparticles (average diameter 7 -40 nm), combined into irregularly shaped microparticles having sizes ⁇ 100 ⁇ m.
  • composition of the composition is based on the phenomenon of reversible sorption of antibiotic-aminoglycoside or capreomycin molecules by nano- and micro-sized particles of BHS1O2, as well as the decrease in the size of BHS1O2 microparticles upon mechanical activation of its mixtures with the substance of the antibiotic-aminoglycoside or capreomycin by intensive impact-abrasive mechanical effects.
  • the inventive method for producing the above pharmaceutical composition by mechanically activating a powdered mixture of an antibiotic-aminoglycoside or capreomycin and BHSiCte with intense impact-abrasion can increase the proportion of finely dispersed BHSiCte particles having sizes (- £ 5 ⁇ m) on which antibiotic molecules are adsorbed aminoglycoside or capreomycin and which are phagocytosed mainly by macrophages [40].
  • a mixture of the above substances in a weight ratio of antibiotic-aminoglycoside or capreomycin: BHSiCte equal to (10-70): 1 is subjected to mechanical activation by impact-abrasion to increase the weight fraction of the finely dispersed fraction, not less than 35%.
  • Injectable solutions for parenteral administration (by dilution using any known method adopted for aminoglycoside antibiotics and capreomycin), consisting of finely divided BHSiCte particles with antibiotic-aminoglycoside or capreomycin molecules reversibly adsorbed on their surface, are prepared from the obtained powdery composition.
  • compositions a mechanochemical approach was used, which consists in processing a mixture of solid components by intense mechanical stresses - pressure and shear deformations, which are realized mainly in various types of mills that carry out impact-abrasive effects on substances.
  • the used method for producing mixtures allows Significantly avoid chemical decomposition of the antibiotic aminoglycoside or capreomycin, achieve complete homogeneity of the powdered components in comparison with the preparation of mixtures by simple mixing of the components, or by evaporation of their solutions and, as a result, determines the high pharmacological activity of the pharmaceutical composition.
  • the method of granulometry of the suspension of the resulting composition As a quantitative criterion for the minimum required dose of mechanical stress, it is convenient to use the method of granulometry of the suspension of the resulting composition. It is necessary that the mass fraction of particles with a size of not more than 5 microns is at least 35%.
  • the mechanical processing of powdered mixtures is carried out in rotary, vibration or planetary mills. As grinding media can be used balls, rods, etc.
  • Example 1 Obtaining a solid composition of the antibiotic / VN8U 2 .
  • a mixture of kanamycin or amikacin or capreomycin and BHSi0 2 in weight ratios of 10: 1, 30: 1 and 50: 1 by weight is processed for 1, 2 and 4 hours in a rotary ball mill.
  • the particle size distribution of aqueous suspensions of the obtained composition variants (a laser granulometer was used Micro-Sizer 201), as well as HPLC analysis of the content of antibiotics in them (in% of the starting substance) and the degree of sorption of kanamycin or amikacin or capreomycin (in%) by BHSi0 2 particles > are given in Table. one.
  • the selected conditions for obtaining the proposed composition can be increased to the required value (at least 35% of the total weight) of the fine fraction of BHSi0 2 fraction (particle size -2 5 ⁇ m) and at the same time avoid chemical decomposition of antibiotics.
  • Example 2 Determination of therapeutic efficacy of kanamycin, amikacin, capreomycin and a pharmaceutical composition in the treatment of tuberculosis and sepsis in mice
  • Microorganisms Mycobacterium avium (strain N ° 61-97, obtained from the Institute of Experimental Veterinary Medicine of Siberia and the Far East SB RASHN) and Escherichia coli (ATCC JN ° 25922 F-50).
  • Mycobacterium avium was administered intravenously in 0.5 ml mice at a dose of 2x10 CFU / mouse.
  • the control group of mice was injected phys. solution (0.9% sodium chloride solution) in a volume of 0.5 ml.
  • kanamycin, amikacin, capreomycin, kanamycin: BH8YU 2 , amikacin: BH8YU 2 and capreomycin: BH8YU 2 at a dose of 100 mg / kg diluted in 0.25 ml were injected intravenously daily for 20 days.
  • physical solution The control group of mice according to the same scheme was introduced physical. solution in a volume of 0.25 ml.
  • the effectiveness of anti-tuberculosis therapy was evaluated on the 30th day after infection by the number of surviving mice, as well as by the number of subcapsular foci of Mycobacterium avium growth on the liver surface.
  • mice A 0.5 ml suspension of a daily culture of E. coli at a dose of 8x10 8 CFU / mouse was administered intravenously to mice.
  • the control group of mice was injected phys. solution (0.9% sodium chloride solution) in a volume of 0.5 ml.
  • mice were intravenously injected once daily for 3 days with antibiotics-aminoglycosides and pharmaceutical compositions at a dose of 100 mg / kg, diluted in 0.25 ml nat. solution
  • the control group of mice according to the same scheme was introduced physical. solution in a volume of 0.25 ml. Efficiency antibiotic therapy was evaluated by the number of surviving mice on the day after infection.
  • the proposed pharmaceutical composition (kanamycin or amikacin and capreomycin / VN8YU 2), 2-2.5 level increasing NO production in macrophages, has a significantly increased therapeutic efficiency, compared to conventional kanamycin, amikacin and capreomycin, the treatment of generalized tuberculosis in experimental animals caused by Mycobacterium avium.
  • Table 3 the proposed pharmaceutical composition (kanamycin or amikacin and capreomycin / VN8YU 2), 2-2.5 level increasing NO production in macrophages, has a significantly increased therapeutic efficiency, compared to conventional kanamycin, amikacin and capreomycin, the treatment of generalized tuberculosis in experimental animals caused by Mycobacterium avium.
  • the proposed pharmaceutical compositions of antimicrobial activity have significantly increased therapeutic efficiency, compared to conventional antibiotics (kanamycin and amikacin), the treatment of sepsis in experimental animals caused by Escherichia coli.
  • Heifets L.B Drug susceptibility tests in the management of chemotherapy of tuberculosis. In: Heifets L. B., editor. Drug Susceptibility in the Chemotherapy of Mycobacterial Infections. Boca Raton, FL: CRC Press; 1991 .-- P.89-122.
  • Caminero J.A Best drug treatment for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis // The Lancet Infectious Diseases. - 2010 .-- Vol.10. - P.621-629. Maus C.E., Plikaytis B.B., Shinnick T.M. Molecular analysis of cross-resistance to capreomycin, kanamycin, amikacin and viomycin in Mycobacterium tuberculosis! I
  • Timmins GS Master S., Rusnak F., Deretic V. Requirements for nitric oxide generation from isoniazid activation in vitro and inhibition of mycobacterial respiration in vivo // Journal of Bacteriology. - 2004 .-- Vol.186. - P.5427-5431. 24. Abeylath SC, Turos E. Drug delivery approaches to overcome bacterial resistance to ⁇ -lactam antibiotics // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2008 .-- Vol.5. - P.931-949.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармакологии, медицине, ветеринарии и к фармацевтической промышленности, в частности, к способу получения оригинальных композитных антимикробных препаратов для парентерального применения, которые обладают повышенной терапевтической эффективностью при лечении тяжёлых форм туберкулёза и других инфекционно-воспалительных заболеваний. Предложенная фармацевтическая композиция содержат в качестве действующего вещества антибиотик-аминогликозид или капреомицин и высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния. Заявляемый способ получения фармацевтической композиции заключается в смешивании субстанции антибиотика-аминогликозида или капреомицина с высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния отличающийся тем, что смесь вышеуказанных веществ в соотношениях от 10: 1 до 70:1 по весу, соответственно, подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий для увеличения весовой доли мелкодисперсной фракции. Полученную смесь используют для приготовления инъекционных растворов.

Description

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ
ТУБЕРКУЛЁЗА И ДРУГИХ ИНФЕКЦИЙ, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ Изобретение относится к антимикробным фармацевтическим препаратам и технологиям их приготовления, может использоваться в медицине и ветеринарии для лечения туберкулёза и других инфекционно-воспалительных заболеваний, а также в фармацевтической промышленности для производства лекарственных средств.
В настоящее время для лечения туберкулёза, вызванного Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной резистентностью, в практической медицине широко используются инъекционные препараты, в том числе антибиотики-аминогликозиды широкого спектра антибактериального действия (амикацин и канамицин), а также антибиотик из группы полипептидов, имеющий международное непатентованное наименование - капреомицин, преимущественно активный в отношении микобактерий [1, 2, 3, 4].
Однако, необходимо отметить, что применение этих препаратов не всегда обеспечивает ожидаемую клиническую эффективность, так как некоторые штаммы Mycobacterium tuberculosis в последние годы приобрели к ним резистентность [5, 6]. Следует также подчеркнуть, что в организме человека и животных основной природной клеточной нишей для присутствия, выживания и персистенции микобактерий (Mycobacterim tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium avium) являются макрофаги (фагоциты), а аминогликозиды и капреомицин обладают значительно меньшей противомикробной активностью в отношении этих (в случае внутриклеточного расположения) возбудителей, по сравнению с другими противотуберкулёзными препаратами [7, 8, 9,10].
Кроме того, особого внимания заслуживает тот факт, что одним из существенных механизмов естественной защиты организма от Mycobacterium tuberculosis и других болезнетворных бактерий является выработка макрофагами оксида азота (NO) в ответ на инфекционное вторжение [ 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21], который в значительной мере способен потенцировать этиотропное действие некоторых противотуберкулёзных препаратов, в частности, ципрофлоксацина и изониазида [22, 23].
В связи с этим, разработка новых оригинальных подходов с целью существенного повышения антимикробной активности и клинической эффективности антибиотиков- аминогликозидов и капреомицина при лечении туберкулёза и других инфекционно-воспалительных заболеваний, является актуальной задачей современной экспериментальной фармакологии и практической медицины.
В последние годы обнаружено, что использование разнообразных наночастиц в качестве носителей для доставки различных антибиотиков непосредственно в клетки иммунной системы (макрофаги), с целью повышения внутриклеточной концентрации этих препаратов и, соответственно, усиления их антимикробных свойств, а также для стимуляции антибактериальной активности макрофагов и их дополнительного рекрутирования в инфицированные ткани, является перспективным направлением развития новых технологий и методов антибиотикотерапии [24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31].
Сущность изобретения заключается в том, что с целью усиления терапевтической эффективности антибиотиков-аминогликозидов и капреомицина предлагается использовать наночастицы SiCte (диоксида кремния), которые, отличаясь фармакологически выгодными свойствами биосовместимости, биораспределения, биодеградации и малотоксичности (независимо от степени выраженности пористости структуры), способны при парентеральном введении служить в качестве носителя антибиотиков для внутриклеточной доставки в макрофаги, которые концентрированно расположены в очагах воспаления, наблюдаемых в легких, печени, почках, селезёнке, лимфоузлах, сердце, коже, мочевом пузыре и других органах млекопитающих (т.е. значительно увеличивать концентрацию антибиотиков внутриклеточно и в инфицированных зонах), а также существенно повышать противомикробную активность этих клеток иммунной системы (в частности, посредством стимуляции выработки оксида азота), тем самым достоверно усиливать терапевтический эффект противотуберкулёзных и других антибактериальных препаратов [32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39].
Изобретение решает задачу создания фармацевтической композиции антимикробного действия для инъекций на основе использования антибиотиков- аминогликозидов и наночастиц диоксида кремния, а также антибиотика капреомицина и наночастиц диоксида кремния, обладающей повышенной терапевтической эффективностью (по сравнению с обычными аминогликозидами и капреомицином, которые рассматриваются в данном изобретении в качестве прототипов) при лечении туберкулёза и других инфекционно-воспалительных заболеваний.
Поставленная задача решается тем, что предлагается фармацевтическая композиция для лечения туберкулёза и других инфекционно-воспалительных заболеваний, которая содержит инъекционный антибиотик (аминогликозид или капреомицин) и высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния в весовом соотношении, равном (10-70) : 1.
Поставленная задача решается также тем, что предлагается способ получения фармацевтической композиции для лечения туберкулёза и других инфекционно- воспалительных заболеваний, включающий смешивание антибиотика- аминогликозида или капреомицина с другими компонентами, по которому антибиотик-аминогликозид или капреомицин в форме порошка смешивают с порошковым высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния в весовом соотношении, равном (10-70) : 1, и полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий.
Терапевтическая эффективность предлагаемой фармацевтической композиции повышается, если полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер ^5 мкм, составляла не менее 35%.
Для приготовления фармацевтической композиции использовался капреомицин, а также аминогликозиды - канамицин и амикацин, предоставленные российским фармпроизводителем ООО «АБОЛмед». В качестве высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния (далее по тексту: BHS1O2) использовался применяемый в фармации АЭРОСИЛ 200 (МНН - кремния диоксид коллоидный), производимый фирмой «Evonik Degussa Corporation)) (Германия), состоящий из наночастиц диоксида кремния округлой формы (средний диаметр 7-40 нм), объединённых в микрочастицы неправильной формы, имеющие размеры < 100 мкм.
В основу выбора состава композиции положено явление обратимой сорбции молекул антибиотика-аминогликозида или капреомицина нано- и микроразмерными частицами BHS1O2, а также уменьшение размеров микрочастиц BHS1O2 при механической активации его смесей с субстанцией антибиотика-аминогликозида или капреомицина интенсивными ударно-истирающими механическими воздействиями. Заявляемый способ получения вышеуказанной фармацевтической композиции путем механической активации порошкообразной смеси антибиотика- аминогликозида или капреомицина и BHSiCte интенсивными ударно-истирающими воздействиями позволяет по сравнению с известными способами повысить долю мелкодисперсных частиц BHSiCte, имеющих размеры (-£ 5 мкм), на которых адсорбируются молекулы антибиотика-аминогликозида или капреомицина и которые фагоцитируются преимущественно макрофагами [40].
Для этого смесь вышеуказанных веществ в весовом соотношении антибиотик- аминогликозид или капреомицин : BHSiCte, равном (10-70) : 1, подвергают механической активации путем ударно-истирающих воздействий до увеличения весовой доли мелкодисперсной фракции, не менее, чем до 35%.
Из полученной порошкообразной композиции готовят инъекционные растворы для парентерального введения (разведением её любым известным способом, принятым для антибиотиков-аминогликозидов и капреомицина), состоящие из мелкодисперсных частиц BHSiCte с обратимо сорбированными на их поверхности молекулами антибиотика-аминогликозида или капреомицина.
Введение в предлагаемую композицию высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния в соотношениях антибиотик- аминогликозид или капреомицин : BHSiCte от 10:1 до 70:1 по весу, соответственно, определяется сочетанием двух факторов: 1) при увеличении содержания BHSiCte более 10%) от веса композиции у лабораторных животных при её внутривенном введении наблюдаются явления интоксикации; 2) при уменьшении содержания BHSiCte ниже 1,4% от веса композиции, её терапевтическая эффективность фактически не отличается от базовой терапевтической эффективности исходного антибиотика-аминогликозида или капреомицина..
Для получения композиций использован механохимический подход, заключающийся в обработке смеси твердых компонентов интенсивными механическими воздействиями - давлением и сдвиговыми деформациями, реализуемыми преимущественно в различного типа мельницах, осуществляющих ударно-истирающие воздействия на вещества. Смесь твердой порошкообразной субстанции антибиотика-аминогликозида или капреомицина и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, взятых преимущественно в соотношениях от 10: 1 до 70:1 по весу, подвергают механической активации в шаровых мельницах. Использованный способ получения смесей позволяет в значительной мере избежать химического разложения антибиотика- аминогликозида или капреомицина, достичь полной гомогенности порошкообразных компонентов по сравнению с получением смесей простым смешением компонентов, или выпариванием их растворов и, как следствие, обуславливает высокую фармакологическую активность фармацевтической композиции.
В качестве количественного критерия минимально необходимой дозы механического воздействия удобно использовать метод гранулометрии суспензии получаемой композиции. При этом необходимо, чтобы массовая доля частиц размером не более 5 мкм составила не менее 35%. Механическую обработку порошкообразных смесей осуществляют в ротационных, вибрационных или планетарных мельницах. В качестве мелющих тел могут использоваться шары, стержни и др.
Фармакологические испытания полученной композиции на лабораторных животных (мышах) показали, что заявляемая композиция, приготовленная заявляемым способом, обладает значительно повышенной терапевтической эффективностью при лечении туберкулёза (вызванного Mycobacterium avium) и бактериального сепсиса (вызванного E.coli), по сравнению с обычным антибиотиком-аминогликозидом и капреомицином.
Таким образом, использование заявляемой фармацевтической композиции и способ ее* получения обеспечивает следующие преимущества:
1) клинически значимое повышение эффективности и качества антимикробной терапии тяжёлых форм туберкулёза и инфекционно- воспалительных заболеваний, снижение смертности;
2) экологическая безопасность, безотходность и малозатратность технологии фармацевтического производства.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Получение твердой композиции антибиотик/ВН8Ю2.
Смесь канамицина или амикацина или капреомицина и BHSi02 в весовых соотношениях 10:1, 30: 1 и 50: 1 по весу обрабатывается в течение 1, 2 и 4 часов в шаровой ротационной мельнице. Данные гранулометрического состава водных суспензий полученных вариантов композиции (использовался лазерный гранулометр Micro-Sizer 201), а также ВЭЖХ анализа содержания в них антибиотиков (в % от исходной субстанции) и степени сорбции канамицина или амикацина или капреомицина (в %) частицами BHSi02> приведены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, выбранные условия получения предлагаемой композиции позволяют увеличить до необходимой величины (не менее 35% от общего веса) долю мелкодисперсной фракции BHSi02 (размер частиц -2 5 мкм) и при этом избежать химического разложения антибиотиков.
Таблица 1.
Гранулометрический состав водных суспензий, степень сорбции и содержание антибиотиков в различных вариантах композиции
Figure imgf000007_0001
*- высокодисперсный наноструктурированныи диоксид кремния (МНН-кремния диоксид коллоидный)
Пример 2. Определение терапевтической эффективности канамицина, амикацина, капреомицина и фармацевтической композиции при лечении туберкулёза и сепсиса у мышей
Исследованы канамицин, амикацин, капреомицин и мехактивированные в течение 2-х часов композиции, состоящие из смеси канамицин или амикацин или капреомицин:ВН8Ю2 в весовых соотношениях 30: 1 и 50:1, соответственно. Для определения терапевтической эффективности канамицина, амикацина, капреомицина и фармацевтических композиций с BHSi02, в качестве основы, использовали экспериментальные модели тестирования противотуберкулёзных и антибактериальных препаратов на лабораторных животных и метод статистической обработки полученных результатов ( χ ) согласно [41, 42, 43, 44, 45].
Для определения уровня продукции NO макрофагами использовали методический подход, описанный ранее [46].
Микроорганизмы: Mycobacterium avium (штамм N°61-97, полученный из Института экспериментальной ветеринарии Сибири и Дальнего Востока СО РАСХН) и Escherichia coli (АТСС JN° 25922 F-50).
Животные: эксперименты проводили на гибридных мышах-самцах (СВА х C57Black/6)CBFi в соответствии с «Правилами работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08. 1977 г., j ° 755).
Экспериментальная модель генерализованного туберкулёза и схема лечения
Мышам внутривенно в объеме 0,5 мл вводились Mycobacterium avium в дозе 2x10 КОЕ/мышь. Контрольной группе мышей вводился физ. р-р (0,9% раствор натрия хлорида) в объёме 0,5 мл.
Через 7 суток после инфицирования, мышам внутривенно ежедневно однократно в течение 20-х дней вводился канамицин, амикацин, капреомицин, канамицин:ВН8Ю2, амикацин:ВН8Ю2 и капреомицин:ВН8Ю2 в дозе 100 мг/кг, разведённой в 0,25 мл физ. р-ра. Контрольной группе мышей по этой же схеме вводился физ. р-р в объёме 0,25 мл.
Эффективность противотуберкулёзной терапии оценивали на 30-е сутки после инфицирования по количеству выживших мышей, а также по количеству у них подкапсульных очагов роста Mycobacterium avium на поверхности печени.
Экспериментальная модель сепсиса и схема лечения
Мышам внутривенно в объёме 0,5 мл вводилась взвесь суточной культуры E.coli в дозе 8x108 КОЕ/мышь. Контрольной группе мышей вводился физ. р-р (0,9% раствор натрия хлорида) в объёме 0,5 мл.
Через сутки после инфицирования, мышам внутривенно ежедневно однократно в течение 3-х дней вводились антибиотики-аминогликозиды и фармкомпозиции в дозе 100 мг/кг, разведённой в 0,25 мл физ. р-ра. Контрольной группе мышей по этой же схеме вводился физ. р-р в объёме 0,25 мл. Эффективность антибактериальной терапии оценивали по количеству выживших мышей на сутки после инфицирования.
Полученные данные, представленные в табл. 2 и табл. 3, отражают результаты четырёх независимых экспериментов, выполненных для каждой исследуемой группы.
Таблица 2.
Терапевтическая эффективность терапии генерализованного туберкулёза и уровень продукции NO перитонеальными макрофагами мышей in vitro через 10 минут после добавления антибиотиков и фармкомпозиций (40 мкг/мл для всех групп).
Figure imgf000009_0001
в % и в абсолютных значениях (число выживших/число инфицированных животных)
- по сравнению с канамицином.
* - по сравнению с амикацином.
** - по сравнению с капреомицином.
Как видно из табл. 2, предлагаемая фармацевтическая композиция (канамицин или амикацин или капреомицин/ВН8Ю2), в 2-2,5 раза увеличивая уровень продукции NO в макрофагах, обладает достоверно повышенной терапевтической эффективностью, по сравнению с обычными канамицином, амикацином или капреомицином, при лечении генерализованного туберкулёза у экспериментальных животных, вызванного Mycobacterium avium. Таблица 3.
Терапевтическая эффективность антимикробной терапии бактериального сепсиса
Figure imgf000010_0001
*- в % и в абсолютных значениях (число выживших/число инфицированных животных).
** - по сравнению с канамицином.
*** - по сравнению с амикацином.
Как видно из табл. 3, предлагаемые фармацевтические композиции антимикробного действия (канамицин или амикацин/ВН8Ю2) обладают достоверно повышенной терапевтической эффективностью, по сравнению с обычными антибиотиками (канамицин и амикацин), при лечении сепсиса у экспериментальных животных, вызванного Escherichia coli.
Таким образом, исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что предлагаемая фармацевтическая композиция антимикробного действия для лечения туберкулёза (канамицин или амикацин или капреомицин/ВН8Ю2) и других инфекций (канамицин или амикацин/ВН8Ю2), обладает достоверно повышенным терапевтическим эффектом, по сравнению с обычными антибиотиками- аминогликозидами и капреомицином (прототипами изобретения). Литература American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: Treatment of Tuberculosis // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine - 2003. - Vol.167. - P.603-662.
Heifets L.B. Drug susceptibility tests in the management of chemotherapy of tuberculosis. In: Heifets L.B., editor. Drug Susceptibility in the Chemotherapy of Mycobacterial Infections. Boca Raton, FL: CRC Press; 1991. - P.89-122.
Mitnick CD., McGee B. and Peloquin C.A. Tuberculosis pharmacotherapy: strategies to optimize patient care// Expert Opinion on Pharmacotherapy. - 2009. - Vol.10. -
P.381-401.
Caminero J.A. Best drug treatment for multidrug-resistant and extensively drug- resistant tuberculosis// The Lancet Infectious Diseases. - 2010. - Vol.10. - P.621-629. Maus C.E., Plikaytis B.B., Shinnick T.M. Molecular analysis of cross-resistance to capreomycin, kanamycin, amikacin and viomycin in Mycobacterium tuberculosis! I
Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2005. - Vol.49/ - P.3192-3197.
Via L.E., Cho S-N., Hwang S. et al. Polymorphisms associated with resistance and cross-resistance to aminoglycosides and capreomycin in Mycobacterium tuberculosis isolates from South Korean patients with drug-resistant tuberculosis// Journal of Clinical Microbiology. - 2010. - Vol.48. - P.402-41 1.
Lefford M.J. Macrophage activation and resistance to pulmonary tuberculosis// Infection and Immunity. - 1980. - Vol. 28. - P.508-515.
Hu Y., Coates A.R.M. Acute and persistent Mycobacterium tuberculosis infection depend on the peroxidase TPX// PLoS ONE. - 2009. - 4(4): e5150.
Pieters J. Mycobacterium tuberculosis and the macrophage: maintaining a balance// Cell Host & Microbe. - 2008. - Vol.3. - P.399-407.
Rastogi N., Labrousse V., Goh K.S. In vitro activities of fourteen antimicrobial agents against drug susceptible and resistant clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis and comparative intracellular activities against the virulent H37Rv strain in human macrophages// Current Microbiology. - 1996. - Vol.33. - P.167-175.
Bogdan C, RoUinghoff M., Diefenbach A. Reactive oxygen and reactive nitrogen intermediates in innate and specific immunity// Current Opinion in Immunology. - 2000. - Vol.12. - P.64-76. Denis M. Interferon-gamma-treated murine macrophages inhibit growth of tubercle bacilli via the generation of reactive nitrogen intermediates// Cellular Immunology. - 1991. - Vol.132. - P.150-157.
Flesch I.E., Kaufmann S.H. Mechanism involved in mycobacterial growth inhibition by gamma interferon-activated bone marrow macrophages: role of reactive nitrogen intermediates// Infection and Immunity. - 1991. - Vol.59. - P.3213-3218.
Beisiegel M., Kursar M., Koch M. et al. Combination of host susceptibility and virulence of Mycobacterium tuberculosis determines dual role of nitric oxide in the protection and control of inflammation / The Journal of Infectious Diseases. - 2009. - Vol.199. - P.1222-1232.
Firmani M.A., Riley L.W. Reactive nitrogen intermediates have a bacteriostatic effect on Mycobacterium tuberculosis in vitro// Journal of Clinical Microbiology. - 2002. - Vol.40. - P.3162-3166.
Long R., Light В., Talbot A. Mycobacteriocidal action of exogenous nitric oxide// Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1999. - Vol. 43. - P.403-405.
Nathan C.F., Hibbs J.B. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity// Current Opinion in Immunology. - 1991. - Vol.3. - P.65-70.
Nathan C.F., Shiloh M.U. Reactive oxygen and nitrogen intermediates in the relationship between mammalian hosts and microbial pathogens// PNAS. - 2000. - Vol.97. - P.8841-8848.
Mannick J.B. Immunoregulatory and antimicrobial effects of nitrogen oxides// The Proceedings of the American Thoracic Society. - 2006. - Vol.3. - P.161 -165.
McMullin B.B., Chittock D.R., Roscoe D.L. et al. The antimicrobial effect of nitric oxide on the bacteria that cause nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients in the intensive care unit// Respiratory Care. - 2005. - Vol.50. - P.1451-1456. DeGroote M.A., Fang F.C. Antimicrobial properties of nitric oxide// Nitric oxide and infection. - 2002. - Part C. - P.231-261.
Ciccone R., Mariani F., Cavone A. et al. Inhibitory effect of NO-releasing ciprofloxacin (NCX 976) on Mycobacterium tuberculosis survival// Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2003. - Vol.47. - P.2299-2302.
Timmins G.S., Master S., Rusnak F., Deretic V. Requirements for nitric oxide generation from isoniazid activation in vitro and inhibition of mycobacterial respiration in vivo// Journal of Bacteriology. - 2004. - Vol.186. - P.5427-5431. 24. Abeylath S.C., Turos E. Drug delivery approaches to overcome bacterial resistance to β-lactam antibiotics // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2008. - Vol.5. - P.931-949.
25. Bastus N.G., Sanchez-Tillo E., Pujals S. et al. Peptides conjugated to gold nanopar- tides induce macrophage activation // Molecular Immunology. - 2009. - Vol.46. -
P.743-748.
26. Pinto-Alphandary H., Andremont A., Couvreur P. Targeted delivery of antibiotics using liposomes and nanoparticles: research and applications // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2000. - Vol.13. - P.155-168.
27. Ulbrich W., Lamprech A. Targeted drug-delivery approaches by nanoparticulate carriers in the therapy of inflammatory diseases // Journal Royal Society Interface. - 2010. - Vol.7, Suppl. 1. - P.S55-S66.
28. Rosemary M.J., MacLaren I., Pradeep T. Investigation of antibacterial properties of ciprofloxacin@Si02. // Langmuir. - 2006. - Vol.22. - P.10125-10129.
29. Rai A., Prabhune A., Perry C.C. Antibiotic mediated synthesis of gold nanoparticles with potent antimicrobial activity and their application in antimicrobial coatings // Journal of Materials Chemistry. - 2010. - Vol.20. - P.6789-6798.
30. Zolnik B.S., Gonzalez-Fernandez A., Sadrieh N., Dobrovolskaia V. Minireview:
Nanoparticles and the immune system // Endocrinology. - 2010. - Vol.151. - P.458- 465.
31. Pinto-Alphandary H., Balland O., Laurent M. et al. Intracellular visualization of ampicillin-loaded nanoparticles in peritoneal macrophages infected in vitro with Salmonella typhimnrium II Pharmaceutical Research. - 1994. - Vol.1 1. - P.38-46.
32. Park J-H., Gu L., Maltzahn G. et al. Biodegradable luminescent porous silicon nanoparticles for in vivo applications // Nature Materials. - 2009. - Vol.8. - P.331 -336.
33. Hetrick E.M., Shin J.H., Stasko N.A. et al. Bactericidal efficacy of nitric oxide- releasing silica nanoparticles// ACS Nano. - 2008. - Vol.2. - P.235-246.
34. Pernis B. Silica and the immune system // Acta Biomed. - 2005. - Vol.76, Suppl. 2.- P.38-44.
35. Tasciotti E., Liu X., Bhavane R. Et et al. Mesoporous silicon particles as a multistage delivery system for imaging and therapeutic applications // Nature Nanotechnology. - 2008. - Vol.3. - P.151-157. 36. Seleem M.N., Munusamy P., Ranjan A et al. Silica-antibiotic hybrid nanoparticles for targeting intracellular pathogens // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2009. - Vol.53. - P.4270-4274.
37. Chuiko A., Pentyuk A., Shtat'ko E., Chuiko N. Medical aspects of application of highly disperse amorphous silica // Surface Chemistry in Biomedical and
Environmental Science. Edited by J.P. Blitz and V. Gun'ko.II. Mathematics, Physics and Chemistry. - 2006. - Vol.228. - P.191 -204.
38. Waters K.M., Masiello L.M., Zangar R.C. et al. Macrophage responses to silica nanoparticles are highly conserved across particle sizes // Toxicological Sciences. - 2009. - Vol.107. - P. 553-569.
39. Lucarelli M., Gatti A.M., Savarino G. et al. Innate defence functions of macrophages can be biased by nano-sized ceramic and metallic particles // European Cytokine Network. - 2004. - Vol.15. - P.339-346.
40. Hamilton R.F., Thakur S.A., Mayfair J.K., Holian A. MARCO mediates silica uptake and toxicity in alveolar macrophages from C57BL/6 mice // Journal Biological
Chemistry. - 2006. - Vol.281. - P. 34218-34226.
41. Le C.P., Le G.F., Potel G. et al. Pharmacokinetics, toxicity and efficacy of liposomal capreomycin in disseminated Mycobacterium avium beige mous model// Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1994. - Vol.38. - P.2695-2701.
42. Steenwinkel J.E.M., van Vianen W., ten Kate M.T. et al. Targeted drug delivery to enhance efficacy and shorten treatment duration in disseminated Mycobacterium avium infection in mice// Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2007. - Vol.60. - P.1064-1073.
43. Inderlied C.B., Kolonski P. Т., Wu M et al. Amikacin, ciprofloxacin and imipenem treatment for disseminated Mycobacterium avium complex infection of beige mice//
Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1989. - Vol.33. - P.176-180.
44. Eckhardt C, Fickweiler K., Schaumann R. et al. Therapeutic efficacy of moxifloxacin in a murine model of severe systemic mixed infection with E.coli and B.fragilis II Anaerobe. - 2003. - Vol.9. - P.157- 160.
45. Schaumann R., Blatz R., Beer J. et al. Effect of moxifloxacin versus imipenem cilastatin treatment on the mortality of mice infected intravenously with different strains of Bacteroides fragilis and Escherichia coli II Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2004. - Vol.53. - P.318-324. Eue I., Rumar R., Dong Z. et al. Induction of nitric oxide production and tumoricidal properties in murine macrophage by a new synthetic lipopeptide JBT3002 encapsulated in liposomes// Journal of Immunotherapy. - 1998. - Vol. 21. - P.340-351.

Claims

Формула изобретения
1. Фармацевтическая композиция для лечения туберкулёза, содержащая в качестве терапевтического вещества антибиотик капреомицин, отличающаяся тем, что она выполнена в форме порошка для приготовления инъекционных растворов и содержит высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния в весовом соотношении капреомицин : высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния, равном (10-70) :1.
2. Фармацевтическая композиция для лечения туберкулёза и других инфекций, содержащая в качестве терапевтического вещества антибиотик- аминогликозид, отличающаяся тем, что она выполнена в форме порошка для приготовления инъекционных растворов и содержит высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния в весовом соотношении антибиотик- аминогликозид : высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния, равном (10-70) :1.
3. Способ получения фармацевтической композиции для лечения туберкулёза, включающий смешение антибиотика капреомицина с другими компонентами, отличающийся тем, что капреомицин в форме порошка смешивают с порошкообразным высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния в весовом соотношении капреомицин : высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния, равном (10-70) : 1, и полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий.
4. Способ получения фармацевтической композиции для лечения туберкулёза и других инфекций, включающий смешение антибиотика-аминогликозида с другими компонентами, отличающийся тем, что антибиотик-аминогликозид в форме порошка смешивают с порошкообразным высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния в весовом соотношении антибиотик-аминогли- козид:высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния, равном (10-70) : 1, и полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно- истирающих воздействий.
PCT/RU2011/000780 2011-05-11 2011-10-05 Фармацевтическая композиция для лечения туберкулёза и других инфекций, способ её получения WO2012154077A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201100733 2011-05-11
EA201100733A EA021878B1 (ru) 2011-05-11 2011-05-11 Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, способ ее получения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012154077A1 true WO2012154077A1 (ru) 2012-11-15

Family

ID=47139396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2011/000780 WO2012154077A1 (ru) 2011-05-11 2011-10-05 Фармацевтическая композиция для лечения туберкулёза и других инфекций, способ её получения

Country Status (2)

Country Link
EA (1) EA021878B1 (ru)
WO (1) WO2012154077A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014130488A1 (en) * 2013-02-19 2014-08-28 University Of Massachusetts Functionalized nanoparticles for medical treatments

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070275068A1 (en) * 2004-09-09 2007-11-29 Johan Martens Controlled Release Delivery System for Bio-Active Agents
EP1313451B1 (en) * 2000-08-31 2009-03-11 Jagotec AG Milled particles

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA013864B1 (ru) * 2008-08-29 2010-08-30 Лимонова, Анастасия Викторовна Способ повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1313451B1 (en) * 2000-08-31 2009-03-11 Jagotec AG Milled particles
US20070275068A1 (en) * 2004-09-09 2007-11-29 Johan Martens Controlled Release Delivery System for Bio-Active Agents

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EVAN M. HETRICK.: "Antimicrobial and wound healing properties of nitric oxidereleasing xerogels and silica nanoparticles.", THE UNIVERSITY OF NORTH CAROLINA, 2008, CHAPEL HILL, pages 119 - 120,241 *
MASHKOVSKY M.D.: "Novaya Volna", LEKARSTVENNYE SREDSTVA. POSOBY DLA VRACHEI, 15-E IZD., PERERAB., ISPR. I DOP., M., 2005, pages 794 - 802, 871 *
MOHAMED N. SELEEM ET AL.: "Silica-Antibiotic Hybrid Nanoparticles for Targeting Intracellular Pathogens.", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, vol. 53, no. 10, 2009, pages 4270 - 4274, XP055101084, DOI: doi:10.1128/AAC.00815-09 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014130488A1 (en) * 2013-02-19 2014-08-28 University Of Massachusetts Functionalized nanoparticles for medical treatments

Also Published As

Publication number Publication date
EA021878B1 (ru) 2015-09-30
EA201100733A1 (ru) 2012-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sharma et al. Dynamic mucus penetrating microspheres for efficient pulmonary delivery and enhanced efficacy of host defence peptide (HDP) in experimental tuberculosis
Huh et al. “Nanoantibiotics”: a new paradigm for treating infectious diseases using nanomaterials in the antibiotics resistant era
Praba et al. Bactericidal effect of silver nanoparticles against Mycobacterium tuberculosis
Jafari et al. Bactericidal impact of Ag, ZnO and mixed AgZnO colloidal nanoparticles on H37Rv Mycobacterium tuberculosis phagocytized by THP-1 cell lines
JP5568114B2 (ja) 抗菌性製剤の輸液を調製するための医薬組成物、その製造方法
WO2012154076A1 (ru) Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ её получения
WO2012154077A1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения туберкулёза и других инфекций, способ её получения
CN102309448B (zh) 一种肺部给药的环丙沙星药用组合物及其制备方法
Adlakha et al. Inhalation delivery of host defense peptides (HDP) using nano-formulation strategies: a pragmatic approach for therapy of pulmonary ailments
AU2011304261B2 (en) Antimicrobial and anti-inflammatory action pharmaceutical composition for parenteral administration, process of producing the same
RU2308970C1 (ru) Антибактериальное средство для лечения внутриклеточных инфекций
WO2012154078A1 (ru) Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального применения, способ её получения
CA3169191C (en) Graphene oxide-cationic silver nanocomposites and their use as broad-spectrum antimicrobial agents
Nayak et al. A Survey of Recent Nanotechnology-Related Patents for Treatment of Tuberculosis
Mosallam et al. Eradication of Klebsiella pneumoniae pulmonary infection by silver oxytetracycline nano-structure
Karakaplan Çinko oksit nanopartiküller ve kurkumin varlığında gram pozitif ve gram negatif bakterilerin büyüme kinetiğinin incelenmesi
Pal et al. Therapeutic Nanostructures in Antitubercular Therapy
WO2012154075A1 (ru) Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ её получения
NZ601748B (en) Pharmaceutical composition for the preparation of infusion solutions of antimicrobial preparations, its&#39; production process
WO2012036585A1 (ru) Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального введения и способ её получения
Trofa et al. Nanoparticle platforms for antimicrobial therapy.

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11865075

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11865075

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1