WO2012154076A1 - Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ её получения - Google Patents
Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ её получения Download PDFInfo
- Publication number
- WO2012154076A1 WO2012154076A1 PCT/RU2011/000779 RU2011000779W WO2012154076A1 WO 2012154076 A1 WO2012154076 A1 WO 2012154076A1 RU 2011000779 W RU2011000779 W RU 2011000779W WO 2012154076 A1 WO2012154076 A1 WO 2012154076A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- beta
- phosphomycin
- pharmaceutical composition
- vol
- complex
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
Изобретение относится к фармакологии, медицине, ветеринарии и к фармацевтической промышленности, в частности, к способу получения оригинальных композитных антибактериальных препаратов для парентерального применения, которые обладают повьппенной терапевтической эффективностью при лечении тяжёлых форм инфекционно-воспалительных заболеваний. Предложенная фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего вещества комплекс (бета-лактамный антибиотик+фосфомицин) и высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния. Заявляемый способ получения фармацевтической композиции заключается в смешивании комплекса (бета-лактамный антибиотик+фосфомицин) с высокодис- персным наноструктурированным диоксидом кремния в весовом соотношении, от 10:1 до 75:1 по весу, соответственно, а полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий для увеличения доли мелкодисперсной фракции. Полученную смесь используют для приготовления инъекционных растворов.
Description
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СПОСОБ ЕЁ
ПОЛУЧЕНИЯ
Изобретение относится к антимикробным лекарственным препаратам и технологиям их приготовления и может использоваться в медицине и ветеринарии для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, а также в фармацевтической промышленности для производства лекарственных средств.
В настоящее время успешная терапия большинства инфекционно- воспалительных заболеваний основана на применении различных антибактериальных препаратов, обладающих широким спектром антимикробного действия и высокой противомикробной активностью в отношении многочисленных штаммов грам-положительных и грам-отрицательных микроорганизмов, к которым, том числе, относятся бета-лактамные антибиотики, имеющие общим фрагментом в химической структуре бета-лактамное кольцо (цефалоспорины, цефамицины, карбапенемы, монобактамы и пенициллины), а также антибиотик фосфомицин [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].
Однако, необходимо отметить, что в тех случаях, когда инфекционно- воспалительный процесс вызывается резистентными к фосфомицину и бета- лактамам микроорганизмами, проводимая антибактериальная монотерапия данными препаратами далеко не всегда является эффективной, что вынуждает врачей различных специальностей заменять их антибиотиками из других групп или менять тактику лечения [9, 10, 11, 12, 13].
В связи с этим, разработка новых химико-фармацевтических подходов с целью существенного повышения антимикробной активности фосфомицина и бета- лактамов является актуальной задачей современной экспериментальной фармакологии и практической медицины.
В этом направлении, особого внимания заслуживают результаты исследований, полученные и опубликованные, преимущественно, в последние годы.
Во-первых, показано, что комбинации фосфомицина с антибиотиками из других групп (фосфомицин+фторхинолоны, фосфомицин+аминогликозиды, фосфомицин+ бета-лактамы) обладают выраженным эффектом антибактериального синергизма в отношении грам-положительных (в том числе, метициллин-
резистентных Staphylococcus aureus) и грам-отрицательных (в том числе, Pseudomonas aeruginosa) микроорганизмов [14, 15, 16].
Во-вторых, обнаружено, что самые разнообразные наночастицы могут служить в качестве носителей для доставки различных антибиотиков в очаги инфекционного воспаления с целью повышения их локальной концентрации, и, соответственно, с целью усиления их антибактериального действия, а также в качестве стимуляторов антимикробной активности фагоцитов (преимущественно, макрофагов) и их дополнительного рекрутирования в инфицированные ткани, что, несомненно, может явиться перспективной основой для разработки новых высокоэффективных противомикробных лекарственных средств [17, 18, 19, 20, 21].
Сущность изобретения заключается в том, что с целью усиления терапевтической эффективности фосфомицина и бета-лактамов предлагается использовать наночастицы S1O2 (диоксида кремния), которые, отличаясь фармакологически выгодными свойствами биосовместимости, биораспределения, биодеградации и малотоксичности (независимо от степени выраженности пористости структуры), способны служить в качестве носителя антибиотиков для внутриклеточной доставки в макрофаги, которые концентрированно расположены в очагах воспаления, наблюдаемых в легких, печени, почках, селезёнке, лимфоузлах, сердце, коже и других органах млекопитающих (т.е. значительно повышать локальную концентрацию антибиотиков в инфицированных зонах), а также существенно увеличивать противомикробную активность этих клеток иммунной системы (в частности, посредством стимуляции выработки оксида азота), тем самым достоверно усиливать терапевтический эффект антимикробных препаратов при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний [22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34].
Изобретение решает задачу создания фармацевтической композиции антимикробного действия для инъекций на основе использования антибиотиков из группы бета-лактамов, антибиотика фосфомицина и наночастиц диоксида кремния, обладающей повышенной терапевтической эффективностью (по сравнению с обычными бета-лактамами и фосфомицином, которые рассматриваются в данном изобретении в качестве прототипа) при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний, вызываемых грамм-положительными и грамм-отрицательными микроорганизмами .
Поставленная задача решается тем, что предлагается фармацевтическая композиция антибактериального действия для инъекций, которая содержит комплекс, состоящий из бета-лактамного антибиотика (50%) + фосфомицина (50%), и высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния в весовом соотношении, равном (10-75) : 1.
Поставленная задача решается также тем, что предлагается способ получения фармацевтической композиции антибактериального действия для инъекций, включающий смешивание комплекса (бета-лактамный антибиотик + фосфомицин) с другими компонентами, по которому комплекс (бета-лактамный антибиотик + фосфомицин) в форме порошка смешивают с порошковым высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния в весовом соотношении, равном (10- 75) : 1, и полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно- истирающих воздействий.
Терапевтическая эффективность предлагаемой фармацевтической композиции повышается, если полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер не более 5 мкм, составляла не менее 35%.
Для приготовления фармацевтической композиции использовался фосфомицин и бета-лактамные антибиотики (цефазолин, цефуроксим, цефокситин, цефтриаксон, цефтазидим, цефепим, меропенем, азтреонам), предоставленные российским фармпроизводителем ООО «АБОЛмед».
В качестве высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния (далее по тексту: BHS1O2) использовался применяемый в фармации АЭРОСИЛ 200 (МНН - кремния диоксид коллоидный), производимый фирмой «Evonik Degussa Corporation)) (Германия), состоящий из наночастиц диоксида кремния округлой формы (средний диаметр 7-40 нм), объединённых в микрочастицы неправильной формы, имеющие размеры < 100 мкм.
В основу выбора состава композиции положено явление обратимой сорбции молекул бета-лактамов и фосфомицина нано- и микроразмерными частицами BHS1O2, а также уменьшение размеров микрочастиц BHS1O2 при механической активации его смесей с субстанциями бета-лактамов и фосфомицина интенсивными ударно-истирающими механическими воздействиями.
Заявляемый способ получения вышеуказанной фармацевтической композиции путем механической активации порошкообразной смеси комплекса (бета-лактамный антибиотик + фосфомицин) и BHS1O2 интенсивными ударно- истирающими воздействиями позволяет по сравнению с известными способами повысить долю мелкодисперсных (размером < 5 мкм) частиц BHS1O2, на которых адсорбируются молекулы бета-лактамов и фосфомицина и которые фагоцитируются преимущественно макрофагами [35].
Для этого смесь вышеуказанных веществ в весовом соотношении комплекс (бета-лактамный антибиотик + фосфомицин) : BHS1O2, равном (10-75) : 1, подвергают механической активации путем ударно-истирающих воздействий до увеличения весовой доли мелкодисперсной фракции (размер частиц < 5 мкм), не менее, чем до 35%.
Из полученной порошкообразной композиции готовят инъекционные растворы для парентерального введения (разведением её любым известным способом, принятым для бета-лактамов и фосфомицина), состоящие из мелкодисперсныах частиц BHS1O2 с обратимо сорбированными на их поверхности молекулами того или иного бета-лактама и фосфомицина.
Введение в предлагаемую композицию высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния в соотношениях комплекс (бета- лактамный антибиотик + фосфомицин) : BHS1O2 от 10: 1 до 75: 1 по весу, соответственно, определяется сочетанием двух факторов: 1) при увеличении содержания BHS1O2 более 10% от веса композиции у лабораторных животных при её внутривенном введении наблюдаются явления интоксикации; 2) при уменьшении содержания BHS1O2 ниже 1% от веса композиции, её терапевтическая эффективность (в частности, при лечении бактериального сепсиса у мышей) фактически не отличается от базовой эффективности комплекса (бета-лактамный антибиотик + фосфомицин).
Для получения композиций использован механохимический подход, заключающийся в обработке смеси твердых компонентов интенсивными механическими воздействиями - давлением и сдвиговыми деформациями, реализуемыми преимущественно в различного типа мельницах, осуществляющих ударно-истирающие воздействия на вещества. Смесь твердой субстанции комплекса (бета-лактамный антибиотик + фосфомицин) и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, взятых преимущественно в
соотношениях от 10:1 до 75:1 по весу, подвергают механической активации в шаровых мельницах. Использованный способ получения смесей позволяет в значительной мере избежать химического разложения бета-лактамных антибиотиков и фосфомицина, достичь полной гомогенности порошкообразных компонентов по сравнению с получением смесей простым смешением компонентов, или выпариванием их растворов и, как следствие, обуславливает высокую фармакологическую активность фармацевтической композиции.
В качестве количественного критерия минимально необходимой дозы механического воздействия удобно использовать метод гранулометрии суспензии получаемой композиции. При этом необходимо, чтобы массовая доля частиц размером не более 5 мкм составила не менее 35%. Механическую обработку порошкообразных смесей осуществляют в ротационных, вибрационных или планетарных мельницах. В качестве мелющих тел могут использоваться шары, стержни и др.
Фармакологические испытания полученной композиции на лабораторных животных (мышах) показали, что заявляемая композиция, приготовленная заявляемым способом, обладает значительно повышенной терапевтической эффективностью при лечении бактериального сепсиса, вызванного Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa, по сравнению с обычными бета- лактамами и фосфомицином.
Таким образом, использование заявляемой фармацевтической композиции и способ её получения обеспечивает следующие преимущества:
1) клинически значимое повышение эффективности и качества антимикробной терапии тяжёлых форм инфекционно-воспалительных заболеваний, снижение смертности;
2) экологическая безопасность, безотходность и малозатратность технологии фармацевтического производства.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение твердой композиции (бета-лактам + фосфомицинуВ Юг.
Смесь комплекса (бета-лактам + фосфомицин) и BHSi02 в весовых соотношениях 30:1 и 50:1 по весу обрабатывается в течение 1 , 2 и 4 часов в шаровой ротационной мельнице. Данные гранулометрического состава водных суспензий полученных вариантов композиции (использовался лазерный гранулометр Micro- Sizer 201), а также ВЭЖХ анализа содержания в них антибиотиков (в % от исходной субстанции) и степени сорбции антибиотиков (в %) частицами BHSi02j приведены в табл. 1.
Таблица 1. Гранулометрический состав водных суспензий, степень сорбции и содержание бета- лактамов и фосфомицина в различных вариантах композиции
*- высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния; ** - фосфомицин
Как видно из табл. 1 , выбранные условия получения предлагаемой композиции позволяют увеличить до необходимой величины (не менее 35% от общего веса) долю мелкодисперсной фракции BHSi02 (размер частиц ^ 5 мкм) и при этом избежать химического разложения антибиотика.
Пример 2. Определение терапевтической эффективности бета- лактамов, фосфомицина и фармацевтических композиций при лечении сепсиса у экспериментальных животных Исследованы бета-лактамные антибиотики (цефазолин, цефуроксим, цефокситин, цефтриаксон, цефтазидим, цефепим, меропенем, азтреонам) и их мехактивированные в течение 2-х часов композиции, состоящие из смеси комплекса (бета-лактам+фосфомицин) и BHSi02 в весовых соотношениях 30: 1, соответственно Для определения терапевтической эффективности бета-лактамов, фосфомицина и их фармацевтических композиций с BHSi02, в качестве основы, использовали экспериментальные модели тестирования терапевтической эффективности антибактериальных препаратов на лабораторных животных и метод статистической обработки полученных результатов ( χ2) согласно [36, 37, 38, 39].
Микроорганизмы : Staphylococcus aureus (АТСС j ° 25923 F-49), Escherichia coli (АТСС JV°25922 F-50), Pseudomonas aeruginosa (АТСС 27853 F-51 ).
Животные: эксперименты проводили на гибридных мышах-самцах (СВА х C57Black/6)CBF1 в соответствии с «Правилами работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08. 1977 г., > 755).
Экспериментальные модели сепсиса и схема лечения
Мышам внутривенно в объеме 0,5 мл вводилась взвесь суточной культуры
о
Pseudomonas aeruginosa в дозе 5x10 КОЕ/мышь или взвесь суточной культуры Staphylococcus aureus в дозе 1010 КОЕ/мышь или взвесь суточной культуры Escherichia coli в дозе 8x108 КОЕ/мышь. Контрольной группе мышей вводился физ. р-р (0,9% раствор натрия хлорида) в объёме 0,5 мл. Через сутки после инфицирования, мышам внутривенно ежедневно однократно в течение 3-х дней вводились различные антибиотики и их порошковые смеси (бета- лактам+фосфомицин, в весовом соотношении 1 : 1), а также предлагаемая фармацевтическая композиция (бета-лактам+фосфомицин, в весовом соотношении l : l)/BHSi02, в одинаковой дозе 100 мг/кг, разведённой в 0,25 мл физ. р-ра. Контрольной группе мышей по этой же схеме вводился физ. р-р в объёме 0,25 мл.
Эффективность антибактериальной терапии оценивали по количеству выживших мышей на 7-е сутки после инфицирования.
Полученные данные, представленные в табл. 2, отражают результаты трёх независимых экспериментов, выполненных для каждой исследуемой группы (для исследования группы контроля, а также каждого антибиотика и каждой композиции использовано не менее 40 мышей).
Таблица 2.
Терапевтическая эффективность антимикробной терапии бактериального сепсиса
* - мехактивированные в течение 2 часов смеси - (бета-лактам + фосфомицин, в весовом соотношении 1 : 1) / высоко дисперсный наноструктурированный кремнезём (BHSi02),
в весовом соотношении 30/1.
** - в % и в абсолютных значениях (число выживших мышей/число инфицированных мышей).
(-) - опыты не проводились, ввиду исходно низкой чувствительности микроорганизмов к
исследуемым антибиотикам.
Как видно из табл. 2, все предлагаемые фармацевтические композиции антибактериального действия (бета-лактам+фосфомицин)/ВН8Ю2 обладают достоверно повышенной терапевтической эффективностью, по сравнению с
обычными бета-лактамами и по сравнению с комбинациями бета- лактамы+фосфомицин, при лечении сепсиса у экспериментальных животных, вызванного грам-положительными (Staphylococcus aureus) и грам-отрицательными (Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa) микроорганизмами (в зависимости от состава).
Литература
1. Asbel L.E., Levison M.E. Cephalosporins, carbapenems, and monobactams // Infectious Disease Clinics of North America . - 2000. - Vol.14. - P.435-447.
2. Clarke M., Wordsworth S., Emmas C, Edwards S. Carbapenems versus other beta- lactams in treating severe infections in intensive care: a systematic review of randomised controlled trials // European Journal of Clinical Microbiology&Infectious Diseases. - 2008. - Vol.27. - P.531-543.
3. Paul M., Yahav D., Bivas A. et al. Anti-pseudomonal beta-lactams for the initial, empirical, treatment of febrile neutropenia: comparison of beta-lactams // Cochrane
Database of Systematic Reviews . - 2010. - Issue 11. - Art. No.: CD005197.
4. Falagas M.E., Kastoris A.C., Karageorgopoulos D.E., Rafailidis P.I. Fosfomycin for for the treatment of infections caused by multidrug-resistant non-fermenting Gram- negative bacilli: a systematic review of microbiological, animal and clinical studies// International Journal of Antimicrobial Agents. - 2009. - Vol.34. - P.l 1 1-120.
5. Falagas M.E., Roussos N., Gkegkes I.D. et al. Fosfomycin for the treatment of infections caused by Gram-positive cocci with advanced antimicrobial drug resistance: a review of microbiological, animal and clinical studies// Expert Opinion on Investigational Drugs. - 2009. - Vol.18. - P.921-944.
6. Michalopoulos A., Virtzili S., Rafailidis P. et al. Intravenous fosfomycin for the treatment of nosocomial infections caused by carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia in critically ill patients: a prospective evaluation// Clinical Microbiology and Infection. - 2010. - Vol.16. - P.184- 186.
7. Traunmuller F., Steinort D., Gattringer R., Graninger W. Fosfomycin intravenous// Chemotherapie. - 2011. - Jahr. 20. - P.9-17.
8. Maraki S.., Samonis G., Rafailidis P.I. et al. Susceptibility of urinary tract bacteria to fosfomycin// Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2009. - Vol.53. - P.4508- 4510.
9. O'Hara K. The resistance of recent clinical isolates against isepamycin, other aminoglycosides and injectable beta-lactams// Japanese Journal of Antibiotics. - 2000.
- Vol.53. - P.46-59.
10. Rozgonyi F., Ostorhazi E., Marodi E., Ghidan A. Resistance to beta-lactams and glycopeptides in staphylococci and streptococci (A review) // Acta Microbiologica et Immunologica. - 2001. - Vol. 48. - P.359-392.
1 1. Katayama Y., Zhang H.-Z., Chambers H.F. PBP 2a mutations producing very- high-level resistance to beta-lactams // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2004. - Vol.48. - P.453-459.
12. Takahata S., Ida Т., Hiraishi T. et al. Molecular mechanisms of fosfomycin resistance in clinical isolates of Escherichia colill International Journal of Antimicrobial Agents.
- 2010. - Vol.35. - P.333-337.
13. De Groote V.N., Fauvart M, Kint C.I. et al. Pseudomonas aeruginosa fosfomycin resistance mechanisms affect non-inherited fluoroquinolone tolerance // Journal of Medical Microbiology. - 2011. - Vol. 60. - P.329-336.
14. Song X., Liu Y., Ju H. Antibacterial activity of levofloxacin combined with fosfomycin against Staphylococcus aureus/1 Chinese Journal of Clinical Pharmacology. - 2009. - Vol.25. - P.505-508.
15. MacLeod D.L., Barker L.M., Sutherland J.L. et al. Antibacterial activities of a fosfomycyn/tobramycin combination: a novel inhaled antibiotic for bronchiectasis// Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2009. - Vol.64. - P.829-836.
16. Kastoris A.C., Rafailidis P.I., Vouloumanou E.K. et al. Synergy of fosfomycin with other antibiotics for Gram-positive and Gram-negative bacteria// European Journal of Clinical Pharmacology. - 2010. - Vol.66. - P.359-368.
17. Abeylath S.C., Turos E. Drug delivery approaches to overcome bacterial resistance to β-lactam antibiotics // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2008. - Vol.5. - P.931 -949.
18. Bastus N.G., Sanchez- Tillo E., Pujals S. et al. Peptides conjugated to gold nanopar- ticles induce macrophage activation // Molecular Immunology. - 2009. - Vol.46. - P.743-748.
19. Pinto-Alphandary H., Andremont A., Couvreur P. Targeted delivery of antibiotics using liposomes and nanoparticles: research and applications // International Journal of
Antimicrobial Agents. - 2000. - Vol.13. - P.155-168.
20. Ulbrich W., Lamprech A. Targeted drug-delivery approaches by nanoparticulate carriers in the therapy of inflammatory diseases // Journal Royal Society Interface. - 2010. - Vol.7, Suppl. 1. - P.S55-S66.
21. Rai A., Prabhune A., Perry C.C. Antibiotic mediated synthesis of gold nanoparticles with potent antimicrobial activity and their application in antimicrobial coatings // Journal of Materials Chemistry. - 2010. - Vol.20. - P.6789-6798.
22. Park J-H., Gu L., Maltzahn G. et al. Biodegradable luminescent porous silicon nanoparticles for in vivo applications // Nature Materials. - 2009. - Vol.8. - P.331 -336.
Pernis В. Silica and the immune system // Acta Biomed. - 2005. - Vol.76, Suppl. 2.- P.38-44.
Tasciotti E., Liu X., Bhavane R. Et et al. Mesoporous silicon particles as a multistage delivery system for imaging and therapeutic applications // Nature Nanotechnology. - 2008. - Vol.3. - P.151-157.
Seleem M.N., Munusamy P., Ranjan A et al. Silica-antibiotic hybrid nanoparticles for targeting intracellular pathogens // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2009. - Vol.53. - P.4270-4274.
Chuiko A., Pentyuk A., Shtat'ko E., Chuiko N. Medical aspects of application of highly disperse amorphous silica // Surface Chemistry in Biomedical and
Environmental Science. Edited by J.P.Blitz and V. Gun'ko.II. Mathematics, Physics and Chemistry. - 2006. - Vol.228. - P.191-204.
Waters K. M., Masiello L.M., Zangar R.C. et al. Macrophage responses to silica nanoparticles are highly conserved across particle sizes // Toxicological Sciences. - 2009. - Vol.107. - P. 553-569.
Lucarelli M., Gatti A.M., Savarino G. et al. Innate defence functions of macrophages can be biased by nano-sized ceramic and metallic particles // European Cytokine Network. - 2004. - Vol.15. - P.339-346.
Zolnik B.S., Gonzalez-Fernandez A., Sadrieh N., Dobrovolskaia V. Minireview: Nanoparticles and the immune system // Endocrinology. - 2010. - Vol.151. - P.458-
465.
Hetrick E.M., Shin J.H., Stasko N.A. et al. Bactericidal efficacy of nitric oxide- releasing silica nanoparticles// ACS Nano. - 2008. - Vol.2. - P.235-246.
Nathan C.F., Hibbs J.B. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity// Current Opinion in Immunology. - 1991. - Vol.3. - P.65-70.
McMullin B.B., Chittock D.R., Roscoe D.L. et al. The antimicrobial effect of nitric oxide on the bacteria that cause nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients in the intensive care unit// Respiratory Care. - 2005. - Vol.50. - P.1451-1456. DeGroote M.A., Fang F.C. Antimicrobial properties of nitric oxide// Nitric oxide and infection. - 2002. - Part C. - P.231-261.
Eue I., Rumar R., Dong Z. et al. Induction of nitric oxide production and tumoricidal properties in murine macrophage by a new synthetic lipopeptide JBT3002 encapsulated in liposomes// Journal of Immunotherapy. - 1998. - Vol. 21. - P.340-351.
35. Hamilton R.F., Thakur S.A., Mayfair J.K., Holian A. MARCO mediates silica uptake and toxicity in alveolar macrophages from C57BL/6 mice // J. Biological Chemistry. - 2006. - Vol.281. - P. 34218-34226.
36. Tarkowski A., Collins L.V., Gjertsson I. et al. Model systems: Modeling human staphylococcal arthritis and sepsis in the mouse// Trends in Microbiology. - 2001. -
Vol.9. - P.321-326.
37. Hultgren O., Kopf M., Tarkowski A. Outcome of Staphylococcus aureus-triggered sepsis and arthritis in IL-4-deficient mice depends on the genetic background of the host// Eur J Immunology/ - 1999. - Vol.29. - P.2400-2405.
38. Eckhardt C, Fickweiler K., Schaumann R. et al. Therapeutic efficacy of moxifloxacin in a murine model of severe systemic mixed infection with E.coli and B.fragilis II
Anaerobe. - 2003. - Vol.9. - P.157- 160.
39. Schaumann R., Blatz R., Beer J. et al. Effect of moxifloxacin versus imipenem/cilastatin treatment on the mortality of mice infected intravenously with different strains of Bacteroides fragilis and Escherichia coli II Journal of Antimicrobial
Chemotherapy. - 2004. - Vol.53. - P.318-324.
Claims
1. Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, содержащая в качестве терапевтического вещества комплекс (бета-лактамный антибиотик+фосфомицин), отличающаяся тем, что она выполнена в форме порошка для приготовления инъекционных растворов и содержит высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния коллоидный в весовом соотношении (бета-лактамный антибиотик+фосфомицин) : высокодис- персный наноструктурированный диоксид кремния коллоидный, равном (10-75) : 1.
2. Способ получения фармацевтической композиции антибактериального действия для парентерального применения, включающий смешение комплекса (бета-лактамный антибиотик+фосфомицин) с другими компонентами, отличающийся тем, что комплекс (бета-лактамный антибиотик+фосфомицин) в форме порошка смешивают с порошкообразным высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния коллоидным в весовом соотношении (бета-лактамный антибиотик+фосфомицин) : высокодисперсный наноструктуриро- ванный диоксид кремния коллоидный, равном (10-75) : 1, и полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201100735 | 2011-05-11 | ||
| EA201100735A EA021846B1 (ru) | 2011-05-11 | 2011-05-11 | Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ ее получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2012154076A1 true WO2012154076A1 (ru) | 2012-11-15 |
Family
ID=47139395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2011/000779 WO2012154076A1 (ru) | 2011-05-11 | 2011-10-05 | Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ её получения |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA021846B1 (ru) |
| WO (1) | WO2012154076A1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103230459A (zh) * | 2013-04-19 | 2013-08-07 | 成进学 | 足底穴位贴膏 |
| US10265330B2 (en) | 2012-06-29 | 2019-04-23 | Bayer Animal Health Gmbh | Pharmaceutical compositions and treatment of mastitis |
| WO2024062235A1 (en) * | 2022-09-20 | 2024-03-28 | Helperby Therapeutics Limited | Antimicrobial combinations |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1313451B1 (en) * | 2000-08-31 | 2009-03-11 | Jagotec AG | Milled particles |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60169431A (ja) * | 1984-02-14 | 1985-09-02 | Nippon Zenyaku Kogyo Kk | β−ラクタム環を有する化合物を含有する安定な抗菌剤及びその製造法 |
| EA013864B1 (ru) * | 2008-08-29 | 2010-08-30 | Лимонова, Анастасия Викторовна | Способ повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков |
-
2011
- 2011-05-11 EA EA201100735A patent/EA021846B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-10-05 WO PCT/RU2011/000779 patent/WO2012154076A1/ru active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1313451B1 (en) * | 2000-08-31 | 2009-03-11 | Jagotec AG | Milled particles |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| EVAN M. HETRICK.: "Antimicrobial and wound healing properties of nitric oxide-releasing xerogels and silica nanoparticles.", THE UNIVERSITY OF NORTH CAROLINA, 2008, CHAPEL HILL, pages 119 - 120 * |
| JIAN-FENG CHEN ET AL.: "Preparation and characterization of porous hollow silica nanoparticles for drug delivery application.", BIOMATERIALS, vol. 25, no. 4, 2004, pages 723 - 727 * |
| KYOICHI TOTSUKA ET AL.: "In Vitro Combined Effects of Fosfomycin and fl-Lactam Antibiotics Against Penicillin-Resistant Streptococcus pneumoniae.", JOURNAL OF INFECTION AND CHEMOTHERAPY, vol. 3, no. 1, 1997, pages 49 - 54 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10265330B2 (en) | 2012-06-29 | 2019-04-23 | Bayer Animal Health Gmbh | Pharmaceutical compositions and treatment of mastitis |
| CN103230459A (zh) * | 2013-04-19 | 2013-08-07 | 成进学 | 足底穴位贴膏 |
| WO2024062235A1 (en) * | 2022-09-20 | 2024-03-28 | Helperby Therapeutics Limited | Antimicrobial combinations |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA021846B1 (ru) | 2015-09-30 |
| EA201100735A1 (ru) | 2012-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2012154076A1 (ru) | Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ её получения | |
| EP2596783B1 (en) | Pharmaceutical composition for the preparation of infusion solutions of antimicrobial preparations, its production process | |
| AU2011304261B8 (en) | Antimicrobial and anti-inflammatory action pharmaceutical composition for parenteral administration, process of producing the same | |
| WO2012154077A1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения туберкулёза и других инфекций, способ её получения | |
| WO2012154078A1 (ru) | Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального применения, способ её получения | |
| EP2620152A1 (en) | Pharmaceutical composition with antimicrobial activity for parenteral administration and process for preparing same | |
| AU2011302724B2 (en) | Pharmaceutical composition with antimicrobial activity for parenteral administration and process for preparing same | |
| WO2012154075A1 (ru) | Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ её получения | |
| NZ601748B (en) | Pharmaceutical composition for the preparation of infusion solutions of antimicrobial preparations, its' production process |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 11865117 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 11865117 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |