MX2012010536A - Composicion farmaceutica con actividad antimicrobiana y cicatrizante de heridas para aplicacion externa y procedimiento de produccion de la misma. - Google Patents
Composicion farmaceutica con actividad antimicrobiana y cicatrizante de heridas para aplicacion externa y procedimiento de produccion de la misma.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a farmacología, medicina, veterinaria e industria farmacéutica. En particular se refiere al procedimiento de producción de preparaciones antimicrobianas y vulnerarias compuestas originales para administración externa, que presentan una eficacia terapéutica superior en el caso de tratamiento de infecciones de la piel y de partes blandas. Los agentes activos de las composiciones farmacéuticas propuestas son fosfomicina y dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso. Dicho procedimiento de producción de composición farmacéutica incluye mezclar fosfomicina con dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso. Se caracteriza principalmente porque dicha mezcla de sustancias con una razón en peso de (25-75% en masa): (75-25% en masa) respectivamente se expone a procesamiento mecánico mediante operaciones de abrasión por impacto hasta que aumenta la proporción en peso de la fracción de polvo fino (< 5 micrómetros) hasta que pasa a ser no inferior al 40%.
Description
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA CON ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA Y CICATRIZANTE DE HERIDAS PARA APLICACIÓN EXTERNA Y PROCEDIMIENTO DE PRODUCCIÓN DE LA MISMA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a preparaciones farmacéuticas antimicrobianas y a sus tecnologías de producción. Puede usarse en medicina y veterinaria como medida preventiva y mantenimiento médico de infecciones con fiebre traumática de la piel y partes blandas, para proporcionar una cicatrización de heridas acelerada durante el periodo posoperatorio así como usarse en la industria farmacéutica para la fabricación de especialidades farmacéuticas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Se sabe que el antibiótico con la denominación común internacional - fosfomicina, que tiene una actividad antimicrobiana de amplio rango y proporciona un efecto bacilicida en muchos microorganismos gram-positivos y gram-negativos, puede usarse satisfactoriamente para el tratamiento de infecciones de la piel, partes blandas, huesos y articulaciones mediante inyecciones intravenosas de sus formas parenterales , que es básicamente sal sódica de fosfomicina [1, 2, 3, 4, 5] .
Se ha descubierto que la fosfomicina puede penetrar en fagocitos (neutrófilos y macrofagos) , estimular su actividad fagocítica y tiene una actividad bactericida en microorganismos ubicados endocelularmente [6,7].
También se ha demostrado que la fosfomicina puede reducir la fase terebrante de la respuesta inflamatoria así como penetrar en las biopelículas generadas mediante asociaciones microbianas de múltiples capas, haciéndolas vulnerables y soltándolas para otros antibióticos [8, 9, 10] .
Además de las cualidades mencionadas anteriormente, la fosfomicina (en su forma parenteral) en el caso de administración local puede estimular el proceso de hemostasia y angiogénesis , activar la quimiotaxia de monocitos y fibroblastos en las zonas de inflamación, aumentar la cantidad de macrofagos que producen fibronectina tisular; es por eso que hay un buen motivo para patentar este antibiótico como fármaco de administración externa vulnerario en forma de polvo, disolución de lavado, crema o cualquier otra forma [11] . Dicha patente es el análogo próximo para la composición farmacéutica propuesta y se ha aceptado como prototipo de esta invención.
Uno de los problemas de los prototipos es la ausencia de propiedades adsorbentes y de osmolaridad, que evitan la evacuación necesaria del contenido temprano y la sorción de los productos de la degradación histolítica y microbiana, reduciendo por tanto el nivel de eficacia terapéutica.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Dicha invención soluciona el problema de crear una composición farmacéutica con actividad antimicrobiana y vulneraria para aplicación externa basándose en el uso de la forma parenteral de fosfomicina y dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso (BHSÍ02) que presenta una eficacia terapéutica aumentada en el caso de tratamiento de enfermedades infecciosas e inflamatorias.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Para solucionar la tarea asignada se sugiere usar una composición farmacéutica con actividad antimicrobiana y vulneraria para aplicación externa, que contiene antibiótico de fosfomicina (en forma de polvo) como sustancia terapéutica así como dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso con una razón en peso de fosfomicin : dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso de (25-75% en masa) : (75-25% en masa) p/p.
También se sugiere para solucionar la tarea asignada usar una composición farmacéutica con actividad antimicrobiana y vulneraria para aplicación externa, que contiene antibiótico de fosfomicina (en forma de polvo) como sustancia terapéutica así como dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso con una razón en peso de fosfomicina : dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso (25-75% en masa) : (75-25% en masa) p/p y procesándose de manera mecánica la mezcla obtenida mediante operaciones de abrasión por impacto.
La eficacia terapéutica de composición farmacéutica propuesta aumentará, si la mezcla obtenida se procesa de manera mecánica mediante operaciones de abrasión por impacto para hacer que la proporción de dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso con una dimensión = 5 micrómetros no sea inferior al 40%.
Para preparar dicha composición farmacéutica, se usaron fosfomicina (en forma de administración parenteral) producida por la empresa española "Ercros" . Como BHSÍ02 se usó el fármaco "Polysorb" (grupo farmacológico: disolución de sorción entérica; principio activo: dióxido de silicio coloidal), producido por la empresa rusa CJSC "Polysorb", que contiene nanopartículas de dióxido de silicio de forma redonda (dimensión de 5-20 nm) combinadas en agregados (micropartículas irregulares) con una dimensión = 90 micrómetros (número de registro n. ° 001140/01-100908).
La elección de la formulación de la composición se basó en moléculas de fosfomicina convertibles mediante el proceso de sorción de micropartículas de BHSÍ02, junto con la reducción de partículas de BHSÍ02 durante la activación mecánica de sus mezclas con sustancias con fosfomicina mediante un procesamiento mecánico de abrasión por impacto.
Se ha elegido BHSÍ02 porque al ser diferente de otras sustancias en su inocuidad, teniendo propiedades de absorción, de osmolaridad y de absorción de humedad, se usa en medicina para el tratamiento de heridas infectadas y también está incluido en la lista de composiciones vulnerarias ampliamente conocidas, que contienen antibiótico de fosfomicina y que se preparan mediante un método diferente en comparación con la composición propuesta [12, 13, 14, 15] .
Además, el BHSÍ02 se ha elegido porque las nanopartículas de Si02 son diferentes debido a sus propiedades de biocompatibilidad, biodistribución, biodegradación e inocuidad farmacológicamente ventajosas (que no dependen de la holgura de la tasa de manifestación de la estructura) , pueden servir como portadores de antibióticos para el suministro endocelular de antibióticos a macrófagos, que se concentran en las zonas de inflamación, es decir pueden aumentar considerablemente la concentración de antibióticos en los tejidos infectados, así como estimular la actividad antimicrobiana de las células del sistema inmunitario lo que conducirá a un aumento real de la eficacia terapéutica de los agentes antimicrobianos en el caso de tratamiento de enfermedades infecciosas e inflamatorias de la piel y partes blandas [16, 17] .
Dicho proceso de producción de la composición farmacéutica mencionada anteriormente mediante la mezcla de polvo antibiótico de fosfomicina y la activación mecánica de BHSÍ02 con operaciones de abrasión por impacto intensas permite aumentar las partículas de BHSÍ02 finamente dispersas (inferiores a 5 micrómetros) sobre las que se adsorben moléculas de fosfomicina y que se fagocitan principalmente por macrófagos [18] .
Para lograr este objetivo se expone la mezcla de los materiales indicados anteriormente en una razón en peso de antibiótico de fosfomicina : BHSÍ02 de (25-75% en masa) : (75-25% en masa) p/p, a un proceso de activación mecánica mediante abrasión por impacto intensa hasta que la proporción en peso de la fracción finamente dividida aumenta hasta el 40%.
La composición en forma de polvo obtenida, que contiene BHSÍ02 finamente disperso con moléculas de fosfomicina ocluidas de manera convertible en su superficie, puede usarse como composición en forma de polvo para aplicación externa o como suspensión en agua al 1-10%.
Para obtener la composición se usó un método mecánico-químico, que comprende procesar la mezcla de componentes sólidos mediante impactos mecánicos intensos-presión y deformaciones por cizallamiento, realizados principalmente en diferentes tipos de molinos que realizan operaciones de abrasión por impacto sobre las sustancias. La mezcla de la sustancia antibiótica de fosfomicina sólida y dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso tomados en la razón de (25-75% en masa) : (75-25% en masa) en peso, se expone a activación mecánica mediante molinos de microesferas . El método de preparación de la mezcla usado ayuda en cierto modo a evitar una degradación química y a conseguir una homogeneidad completa de los componentes en polvo en comparación con la preparación de la mezcla mediante un simple mezclado de los componentes, o la evaporación de sus disoluciones, y en consecuencia provoca una actividad f rmacológica elevada de la composición farmacéutica.
Como criterio cuantitativo de la dosis de impacto mecánico mínima necesaria es adecuado usar el método granulomét ico de la suspensión de la composición. Es necesario que la fracción de masa de las partículas inferiores a 5 micrómetros sea superior al 40%. El procesamiento mecánico de las mezclas en polvo se lleva a cabo en molinos giratorios, vibratorios y planetarios. Como cuerpos de molienda pueden usarse bolas, machos, etc.
Las pruebas farmacológicas en animales de laboratorio (cobayas y conejos) de las composiciones mostraron que dichas composiciones preparadas mediante dicho método tienen una eficacia antimicrobiana y vulneraria superior en comparación con la fosfomicina inicial.
De esta manera, el uso de dichas composiciones farmacéuticas y su procedimiento de producción proporciona las ventajas indicadas a continuación:
1) Aumento clínicamente significativo de la eficacia y la calidad de la terapia antimicrobiana de fiebre traumática de la piel y partes blandas, así como el periodo de cicatrización de heridas quirúrgicas;
2) Seguridad ecológica, ausencia de desechos y precio bajo de la tecnología de producción farmacéutica.
La invención ofrecida se ilustra mediante los ejemplos enumerados a continuación.
Ejemplo 1. Producción de composición en forma de polvo: fosfomicina/BHSi02.
Se procesa la mezcla de fosfomicina y BHSÍ02 en una razón" en peso de 3:1, 1:1 y 1:3 en un molino giratorio orbital durante 2 y 4 horas. Los datos de la composición granulométrica de la suspensión en agua (se usó un granulómetro láser Micro-Sizer 201) así como del análisis mediante HPLC del contenido en antibiótico (en % con respecto a la sustancia inicial) se indican en la tabla 1.
Tal como puede observarse a partir de la tabla 1 las condiciones elegidas de producción de la composición permiten aumentar hasta un cierto valor (no menos del 40% con respecto al peso total) la proporción de la fracción de BHSÍ02 finamente disperso (tamaño de partícula inferior a 5 micrómetros) y evitar la degradación química del antibiótico.
La tasa de sorción de fosfomicina mediante partículas de BHSÍ02 era del 20-25%.
Tabla 1
Composición granulométrica de suspensiones en agua y contenido en fosfomicina en diferentes variantes de la composición
a????a? ae silicio nanoestructuraao unamente disperso .
Ejemplo 2. Determinación de la eficacia terapéutica de la fosfomicina y composiciones farmacéuticas.
Se estudió la fosfomicina procesada mecánicamente durante 2 horas y combinada en una mezcla de antibiótico/BHSi02 en una razón en peso de 1:1, es decir (50% en masa) : (50% en masa) .
Se realizaron experimentos usando conejos "Chinchilla" adultos (machos, con un peso de 3-3,5 kg) y cobayas de raza aleatoria (machos, con un peso de 0,8-0,9 kg) según las "Normativas para el uso de animales de prueba" (Orden del Ministerio de sanidad de la URSS, suplemento n.c 755 del 12/08/1977) .
MODELOS EXPERIMENTALES.
1. Incisión
Se realizaron varias incisiones con un escalpelo estéril en el lado izquierdo y derecho de la zona de apareamiento depilada (se usó una disolución de novocaína al 1,5% para anestesia local); una incisión de 2 ctn de longitud y 0,8 cm de profundidad afectando a la capa muscular para cobayas y 2 cm de longitud y 1 cm de profundidad afectando a la capa muscular para conejos.
Cada día durante un periodo de 8 días (empezando el primer día) se lavaron las heridas del grupo control de animales con una disolución salina normal estéril, se cubrieron con un tejido estéril fijado con escayola. Las heridas de los animales del grupo de prueba se lavaron con una solución salina estéril, después se secaron y después se espolvorearon con una capa uniforme de polvo estéril de fosfomicina (2-3 mm) o una capa igual de composición farmacéutica (para cobayas) , las heridas de los conejos de prueba se irrigaron con una disolución estéril de fosfomicina al 2,5% o una suspensión estéril de composición farmacéutica al 5%; después de esto se secaron y se cubrieron con un te ido estéril fijado con escayola.
Se monitorizó la dinámica del proceso regenerativo durante 9 días . Los médicos midieron la longitud de la zona abierta de la herida e hicieron una evaluación visual de los bordes y las paredes de la herida, la presencia y el carácter de los exudados, y la presencia de necrosis. Pueden observarse los resultados en las tablas 2 y 3.
2. Quemadura por calor infectada
Se realizaron varias quemaduras en el tegumento cutáneo con un aplicador metálico de llama de quemador calentado en el lado izquierdo y derecho de la zona de apareamiento depilada (se usó una disolución de novocaína al 1,5% para anestesia local) uniéndolo a la piel y manteniéndolo durante 40 segundos. En el centro de la zona quemada se insertó por vía intracutánea una suspensión de un día de Staphylococcus aureus (ATCC n.° 25923 F-49) con un volumen de 0,1 mi en una dosificación de 1010 UFC/ml .
Cada día en un periodo de 13 días (empezando el primer día) se lavaron las quemaduras del grupo control de animales con una disolución salina normal estéril, se secaron y se cubrieron con un tejido estéril fijado con escayola. Las quemaduras de los animales de prueba se irrigaron con una disolución estéril de fosfomicina al 2,5% o una suspensión estéril de composición farmacéutica al 5%; después de esto se secaron y se cubrieron con un tejido estéril fijado con escayola a.
Se monitorizó la dinámica del estado de las quemaduras durante 14 días. Los médicos midieron la superficie de la herida por quemadura y la zona de necrosis en el centro de la herida por quemadura. Pueden observarse los resultados en la tabla 4.
El procesamiento estadístico de los datos se realizó con el programa Statistica 6,0. Los datos experimentales se presentan como mediana (Me) , cuartil inferior y superior (LQ-HQ) , la autenticidad de diferencia se calculó usando el criterio de la t de Student con valores de p<0,05.
Resultados .
1. En el caso de los experimentos de incisión, tras 48 horas las cobayas tenían los resultados mencionados a continuación: bordes de herida regulares, un fondo claro, bandas visibles y capa muscular de músculos oblicuos laterales, en el centro de la herida había una cantidad mínima de exudados de suero con sangre, no se observó contaminación microbiana. Del día 2 al día 9 se observó una reducción de la zona de herida abierta. Se usó> este parámetro como exponente de la regeneración.
A partir de los datos mostrados en la tabla 2 puede observarse que- las formas en polvo de fosfomicina y las composiciones farmacéuticas de fosfomicina : BHSÍ02 (1:1 p/p) aumentan realmente el proceso de regeneración de las incisiones en comparación con el grupo control, tomando en consideración el hecho de que desde el día 6 la eficacia terapéutica de la composición era realmente mayor que la de la fosfomicina.
Tabla 2
Influencia de la fosfomicina y la composición farmacéutica (forma de polvo) sobre el proceso de regeneración de las incisiones para cobayas en el caso de aplicación externa.
*- mediana, cuartiles inferior y superior
2. En el caso de los experimentos de incisión, tras 48 horas los conejos tenían los resultados mencionados a continuación: bordes de herida regulares, un- fondo claro, bandas visibles y capa muscular de músculos oblicuos laterales, en el centro de la herida había una cantidad mínima de exudados de suero con sangre, no se observó contaminación microbiana. Durante los días siguientes las heridas no tenían diferencias según los parámetros mencionados (para todos los grupos de prueba) . Del día 2 al día 9 se observó una reducción de la zona de herida abierta. Se usó este parámetro como exponente de la regeneración.
A partir de los datos mostrados en la tabla 3 puede observarse que la disolución de fosfomicina al 2,5% y la suspensión en agua de composición farmacéutica al 5% de fosfomicina : BHSÍ02 (1:1 p/p) aumentan realmente el proceso de regeneración de las incisiones en comparación con el grupo control, tomando en consideración el hecho de que desde el 6 la eficacia terapéutica de la composición era realmente mayor que la de la fosfomicina.
Tabla 3
Influencia de la fosfomicina y la composición farmacéutica (disolución al 2,5% y suspensión al 5% respectivamente) sobre el proceso de regeneración de las incisiones para conejos en el caso de aplicación externa.
* - mediana, cuartiles inferior y superior
3. En el caso de la quemadura por calor infectada, 24 horas tras haberse iniciado el experimento las cobayas tenían una induración notable del tegumento cutáneo en la zona de la quemadura por calor, había un edema, se había observado una roncha abierta y seca así como una secreción de suero con sangre. Los bordes de la herida por quemadura están claramente delimitados con respecto a la piel no afectada circundante. A partir del día 3 del experimento, se observó una zona de necrosis en el centro de la quemadura. A partir del día 4 del experimento, se observó una disminución de la zona quemada y un aumento de la zona de necrosis (con su disminución adicional) .
A partir de los datos mostrados en la tabla 4 puede observarse que la disolución de fosfomicina al 2,5% y la suspensión en agua de composición farmacéutica al 5% de fosfomicina : BHSÍ02 (1:1 p/p) aumentan realmente el proceso de regeneración de la quemadura por calor infectada con S. aureus en comparación con el grupo control, tomando en consideración el hecho de que desde el día 6 la eficacia terapéutica de la composición era realmente mayor que en el caso de usar fosfomicina.
Tabla n. ° 4 Influencia de la fosfomicina y la composición farmacéutica (disolución al 2,5% y suspensión al 5% respectivamente) sobre el proceso de regeneración de quemadura por calor infectada con S. aureus para cobayas en el caso de aplicación externa.
Por tanto, basándose en los resultados de prueba obtenidos (usando modelos de incisión y de quemadura por calor infectada con S. aureus) , puede concluirse que la composición farmacéutica de sugerida de actividad antimicrobiana y vulneraria para aplicación externa ( fosfomicina/BHSi02 ) tiene un efecto terapéutico aumentado considerablemente en el caso de tratamiento de infecciones de partes blandas y de la piel en comparación con la fosfomicina inicial (prototipo de la presente invención) .
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Claims (4)
1. Composición farmacéutica de actividad antimicrobiana y cicatrizante de heridas para aplicación externa que contiene antibiótico de fosfomicina como agente terapéutico, caracterizada por que está en forma de polvo y contiene dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso e una relación fosfomicina: dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso de 25-75% en masa: 75-25% en masa p/p.
2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por una proporción de partículas de dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso, cuya dimensión es inferior a 5 micrómetros, no inferior al 40%.
3. Procedimiento de producción de la composición farmacéutica antimicrobiana y vulneraria para administración externa que incluye mezclar fosfomicina con otros componentes, caracterizado por que la fosfomicina en forma de polvo se mezcla con dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso en forma de polvo en una razón en peso de 25-75% en masa: 75-25% en masa, procesándose de manera mecánica la mezcla obtenida mediante operaciones de abrasión por impacto.
4. Procedimiento de producción según la reivindicación 3, caracterizado por que hace que la cantidad de partículas de dióxido de silicio nanoestructurado finamente disperso, cuya dimensión es inferior a 5 micrómetros, no es inferior al
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