CN108135967A - 用于药物递送的具有渗透增强剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于递送治疗剂穿过屏障的组合物和方法。该组合物包含治疗剂(例如抗微生物剂、抗生素或麻醉剂)、提高治疗剂穿过屏障的通量的渗透增强剂、和基质形成剂。基质形成剂在合适的胶凝温度和流变特性下形成凝胶以用于药物递送，并且在一些情况下，胶凝温度和流变特性与不具有渗透增强剂的组合物的胶凝温度和流变特性相比没有显著变化。本发明还提供了基质形成剂及其组合物。这样的组合物特别地可用于治疗中耳炎。还提供了针对本文所述组合物的治疗方法、递送方法和药盒。

Description

用于药物递送的具有渗透增强剂的组合物
相关申请
本申请依据35U.S.C.§119(e)要求于2015年8月5日提交的美国临时申请U.S.S.N.62/201,199的优先权，其通过引用并入本文。
背景技术
在美国，每年有1200万至1600万的医师就诊是由于中耳炎(otitis media，OM)，使其成为最常见的特别治疗的儿童疾病。[1]急性OM(AOM)在生命的前5年内的流行率为90％[2]，并且美国所有儿童中有90％至95％在2岁之前患有至少一次有记录的中耳积液。[3]针对儿童所写的所有处方中有25％百分比用于治疗急性中耳炎。这种疾病的复发也引人注目，其中美国所有儿童中有三分之一在7岁之前发生6次或更多次AOM。[4]此外，流行病学研究表明，儿童、特别是婴幼儿中复发性OM的流行率在增长。[5]其他工业化国家的儿童中OM的发生率与美国类似。在发展中国家，由于慢性化脓性中耳炎的发生，OM仍然是儿童死亡率的显著原因，所述慢性化脓性中耳炎常常导致永久性听力后遗症，并且由于颅内并发症估计导致全球超过25,000例死亡。[6]
急性OM是美国儿童中抗微生物剂开处方的最常见原因，并且由于疾病的高流行率和频繁复发而被认为部分地导致致病性细菌中抗生素抗性持续提高。尽管在过去十年成功地将儿童中抗微生物剂使用降低了约25％，但是抗微生物剂抗性的提高仍在继续。
目前对耳部感染的治疗由全身性经口抗生素组成，这是需要5至10天的多次剂量和全身暴露于抗生素的治疗。抗生素抗性的升高加上OM的多种多因素病因在OM的诊断和治疗方面造成了困难。此外，目前的治疗存在许多缺点，包括由胃肠副作用引起的患者顺从性问题，在感染部位缺乏有效浓度的药物和机会性感染的可能。即使在急性感染病状减退(通常在72小时内)之后，感染的根本原因也可能会持续并且超过治疗的剩余时间，甚至多至2个月。因此，使得顺从医师的处方很重要以防止感染复发。
将活性治疗剂直接局部持续地递送到中耳以治疗OM可以允许中耳中的药物浓度远远高于来自全身施用，同时使全身暴露及其副作用最小化。然而，鼓膜(tympanicmembrane，TM)虽然仅10个细胞层厚但是提供在很大程度上除最小的中等疏水性分子之外全部不能透过的屏障。尽管是最薄的皮肤层，但是其仍然是经鼓膜扩散的屏障。因此，中耳感染的直接治疗存在问题。目前耳部疾病(例如中耳感染)治疗的缺点表明需要非侵入性且直接作用的新治疗。
发明概述
本文提供了旨在具有穿过鼓膜(TM)的持续药物通量的非侵入性经鼓膜中耳炎(OM)治疗的组合物和方法(参见例如图1)。通常用于经皮递送的化学渗透增强剂(chemicalpermeation enhancer，CPE)可以实现这样的经鼓膜通量。在某些实施方案中，优化制剂的单施加可以提供位于中耳的高抗生素浓度，从而使得根除细菌性中耳炎而不具有经口治疗的缺点。这样的制剂还可以用于治疗需要穿过鼓膜进行药物递送的其他耳部疾病。
典型的OM治疗由广谱经口抗生素的10天疗程组成。全身性抗生素对如此高流行率和复发的疾病的广泛使用被认为部分地导致鼻咽中致病性细菌中可见的持续抗生素抗性提高。在大多数情况下，与可用抗生素容易治疗的感染相比，抗生素抗性感染(例如肺炎，皮肤、软组织和胃肠感染)需要长时间和/或更昂贵的治疗，延长住院时间，需要额外的医生就诊和医疗保健服务，并且导致更大的残疾和死亡。在世界的某些地区，对多剂量方案的顺从性也可能是困难的。在复发性OM的长期预防中，顺从性和抗生素抗性也可能更成问题。有效的持续局部治疗可以解决顺从性问题，影响抗药性和慢性化脓性中耳炎的发展，并降低对鼓膜造孔管放置(植入在TM中以增强复发性OM中耳引流的装置)的需求。[8]
TM是一种三层膜，其外层是与外耳道皮肤连续的层状鳞状角质化上皮。最内层是简单的立方形黏膜上皮。介于这些上皮之间的是纤维弹性结缔组织以及相关血管和神经的层。人TM仅约100μm厚，但是由于其富含角蛋白和脂质的角质层，6至10个细胞层的外部上皮形成了针对除最小亲脂性分子之外的所有分子的不可渗透屏障。[11]
直接针对靶组织的局部持续药物递送相对于全身施用具有诸多优点，包括更少的不利全身作用、使用更少量的药物、可能更好的治疗结果和成本降低。TM的不可渗透性是局部治疗开发的中心挑战。
化学渗透增强剂(CPE)用于安全地提高经皮药物递送中的小分子通量。数种被FDA批准用于人。这些试剂通常是表面活性剂，其包含具有亲水性头部和疏水性尾部的两亲性有机分子的异质组。已经研究了几类表面活性剂。表面活性剂通过吸附在界面处并除去充当增塑剂的水溶性试剂而可逆地修饰脂质。已知与阴离子表面活性剂相比，阳离子表面活性剂更大地提高渗透物通量，其进而又比非离子表面活性剂更大地提高渗透性。广泛范围的非表面活性剂化学增强剂(例如萜)也已被用于作用机制，包括角质形成细胞之内和之间的蛋白质变性，和/或修饰或破坏导致脂质双层流动性提高的脂质。
在本文提供的组合物中，治疗剂和渗透增强剂与基质形成剂组合以形成在合适条件下形成水凝胶的组合物。这样的条件可以包括在施用期间暴露于体热(例如在耳道中)，或者在混合组合物的两种组分或基质形成剂之后。基质形成剂是在施用后形成凝胶的化合物或化合物的混合物。组合物在环境条件下通常为液体，然而一旦施用于对象，基质形成剂或基质形成剂的组合引起向水凝胶的相变。水凝胶具有高度多孔的结构，这允许装载药物和其他小分子，并且随后使药物洗脱出凝胶在长时间内在周围组织中产生高局部浓度。在某些实施方案中，将药物装载在液体组合物中。水凝胶可以符合其所施加的表面的形状并黏附至此，并且常常是生物相容性的。
对于本文提供的组合物，渗透增强剂与基质形成剂和治疗剂的组合提供了这样的组合物：治疗剂通量提高，并且相对于在不存在渗透增强剂的情况下由组合物形成的水凝胶，所得水凝胶的特性改善或不显著受损。例如，与不具有渗透增强剂的组合物相比，具有渗透增强剂的组合物的相变温度可以更低，或者即使更高，仍可落入用于在暴露于生物表面之后形成水凝胶的可用范围(例如约0℃至约37℃的相变温度)内。作为另一个实例，具有渗透增强剂的组合物的储能模量(storage modulus)和/或损耗模量(loss modulus)可以与不具有渗透增强剂的组合物大致相同(例如在约20％内)，或者具有渗透增强剂的组合物的储能模量可以高于不具有渗透增强剂的组合物。作为另一个实例，具有渗透增强剂的组合物的储能模量和/或损耗模量可以与不具有渗透增强剂的组合物大致相同(例如在约20％或3kPa内，取较大者)，或者具有渗透增强剂的组合物的储能模量可以高于不具有渗透增强剂的组合物。对于本文提供的组合物，渗透增强剂与基质形成剂和治疗剂的组合提供了这样的组合物：其具有提高的治疗剂通量和另一些改善特性(包括但不限于延长的药物释放、组合物随时间黏附于鼓膜、降解、或其组合)，并且相对于在不存在渗透增强剂的情况下由组合物形成的水凝胶，所得水凝胶的特性改善或不显著受损。
在一个方面，本文提供了包含以下的组合物：
(a)治疗剂或治疗剂的组合；
(b)渗透增强剂或渗透增强剂的组合，其中所述渗透增强剂或渗透增强剂的组合提高所述治疗剂或治疗剂的组合穿过屏障的通量；和
(c)基质形成剂或基质形成剂的组合，其中所述基质形成剂或基质形成剂的组合包含聚合物；
其中：
该组合物在高于相变温度的温度下形成凝胶；并且
相变温度低于约37℃；
并且满足条件(i)、(ii)和(iii)中的至少一个：
(i)该组合物的相变温度低于参照组合物的相变温度加约5℃；
(ii)在约37℃的温度下，该组合物的储能模量大于参照组合物的储能模量的约15％；和
(iii)在约37℃的温度下，该组合物的损耗模量为参照组合物的损耗模量的约80％至约120％；
其中所述参照组合物是不存在(b)渗透增强剂或渗透增强剂的组合的该组合物。
在一个方面，本文提供了包含以下的组合物：
(a)治疗剂或治疗剂的组合；
(b)渗透增强剂或渗透增强剂的组合，其中所述渗透增强剂或渗透增强剂的组合提高所述治疗剂或治疗剂的组合穿过屏障的通量；和
(c)基质形成剂或基质形成剂的组合，其中所述基质形成剂或基质形成剂的组合包含聚合物；
其中：
该组合物在高于相变温度的温度下形成凝胶；并且
相变温度低于约37℃；
并且满足条件(i)、(ii)和(iii)中的至少一个：
(i)该组合物的相变温度低于参照组合物的相变温度加约5℃；
(ii)在约37℃的温度下，该组合物的储能模量大于参照组合物的储能模量的约15％或大于约500Pa，取较小者；和
(iii)在约37℃的温度下，该组合物的损耗模量为参照组合物的损耗模量的约15％至约150％；
其中所述参照组合物是不存在(b)渗透增强剂或渗透增强剂的组合的该组合物。
在某些实施方案中，满足条件(i)，即该组合物的相变温度低于参照组合物的相变温度加约5℃。在某些实施方案中，满足条件(ii)，即该组合物的储能模量大于参照组合物的储能模量的约15％。在某些实施方案中，满足条件(ii)，即该组合物的储能模量大于参照组合物的储能模量的约15％或大于约500Pa，取较小者。在某些实施方案中，满足条件(ii)，即该组合物的储能模量大于参照组合物的储能模量的约15％或大于约1000Pa，取较小者。在某些实施方案中，满足条件(iii)，即该组合物的损耗模量为参照组合物的损耗模量的约80％至约120％。在某些实施方案中，满足条件(iii)，即该组合物的损耗模量为参照组合物的损耗模量的约15％至约150％。在某些实施方案中，满足条件(i)和(ii)二者。在某些实施方案中，满足条件(ii)和(iii)二者。在某些实施方案中，满足条件(i)和(iii)二者。在某些实施方案中，满足条件(i)、(ii)和(iii)中的每一个。
在某些实施方案中，聚合物是生物可降解的。在某些实施方案中，聚合物是共聚物。在某些实施方案中，共聚物是生物可降解的或包含生物可降解单体。在某些实施方案中，共聚物是嵌段共聚物。在某些实施方案中，共聚物包含至少一个疏水性单体嵌段。在某些实施方案中，共聚物包含至少一个疏水性单体嵌段和至少一个非疏水性单体嵌段。
在某些实施方案中，共聚物包含乙烯基聚合物(例如PE、PVC、PVDC、PS)、聚丙烯酸酯(例如聚丙烯酸聚甲基丙烯酸)、聚醚(例如PEO、PPO、POM)、含氟聚合物(例如PTFE)、聚硅氧烷(例如PDMS)、多糖(例如纤维素、葡聚糖、透明质酸、壳聚糖)、聚酯(例如PET、聚羟基链烷酸酯(例如PHB))、聚酰胺(例如聚(乳酸)、聚(乙醇酸))、聚磷酸酯、聚氨基甲酸酯、或聚碳酸酯，或其组合的共聚物。在某些实施方案中，共聚物包含聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、泊洛沙姆、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙胺、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基(羟乙基)纤维素、木葡聚糖、纤维素、乙酸酯邻苯二甲酸酯、胶乳、聚(丙烯酸)、基于N-异丙基丙烯酰胺的体系、透明质酸、壳聚糖、葡聚糖、或结冷胶、或其衍生物，或其组合的共聚物。在某些实施方案中，共聚物包含泊洛沙姆。在一些实施方案中，共聚物包含泊洛沙姆407。在某些实施方案中，共聚物包含磷酸酯单体。在某些实施方案中，共聚物包含泊洛沙姆和磷酸酯单体。
在某些实施方案中，组合物具有高度的疏水性。在某些实施方案中，组合物是光学透明的。
在某些实施方案中，组合物的相变温度为对象的体温或低于对象的体温。在某些实施方案中，组合物的相变温度为约10℃至约40℃。在某些实施方案中，组合物的相变温度为约20℃至约40℃。在某些实施方案中，组合物的相变温度低于不具有渗透增强剂的相同组合物的相变温度加约5℃。
在某些实施方案中，该组合物可用于治疗疾病。在一些实施方案中，该组合物用于治疗感染性疾病。在一些实施方案中，该组合物可用于治疗耳部疾病(例如，屏障是鼓膜)。在一些实施方案中，该组合物可用于治疗中耳炎。
在另一个方面，本文提供了用于治疗感染性疾病或耳部疾病的组合物，其包含：
(a)治疗剂或治疗剂的组合；
(b)渗透增强剂或渗透增强剂的组合，其中所述渗透增强剂或渗透增强剂的组合提高所述治疗剂或治疗剂的组合穿过屏障的通量；和
(c)基质形成剂或基质形成剂的组合，其中所述基质形成剂或基质形成剂的组合包含含有磷酸酯单体的共聚物。
治疗剂可以是抗生素剂、麻醉剂、抗炎剂、止痛剂、抗纤维化剂、抗硬化剂或抗凝血剂。在某些实施方案中，治疗剂是选自以下的抗生素：环丙沙星、头孢呋辛、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布坦、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、头孢吡普、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、杆菌肽、黏菌素、多黏菌素B、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、大观霉素、阿莫西林、氨比西林、阿洛西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素、哌拉西林、替卡西林、磺胺米隆、磺胺醋酰、磺胺甲噻二唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺异唑、甲氧苄啶和甲氧苄啶-磺胺甲唑。在一些实施方案中，抗生素是环丙沙星。在一些实施方案中，抗生素是阿莫西林、阿奇霉素、头孢呋辛、头孢曲松或甲氧苄啶。在一些实施方案中，抗生素是左氧氟沙星。
渗透增强剂可以是表面活性剂、萜、氨基酰胺、氨基酯、含叠氮化合物、醇或麻醉剂。渗透增强剂可以是表面活性剂、萜、氨基酰胺、氨基酯、含叠氮化合物、醇、吡咯烷酮、亚砜、脂肪酸或麻醉剂。在一些实施方案中，渗透增强剂是表面活性剂(例如阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂)。在一些实施方案中，渗透增强剂是萜。在一些实施方案中，组合物包含表面活性剂渗透增强剂和萜渗透增强剂。
在某些实施方案中，渗透增强剂是十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸铵、月桂基硫酸钠、鲸蜡基三甲基溴化铵、氯化鲸蜡基吡啶苄索氯铵、椰油酰胺基丙基甜菜碱、鲸蜡醇、油醇、辛基葡糖苷、癸基麦芽糖苷、辛基硫酸钠、癸基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十七烷基硫酸钠、二十烷基硫酸钠、硫酸烟碱、牛磺胆酸硫酸钠、二甲基亚砜、十三烷基磷酸钠；癸基二甲基铵丙烷磺酸盐、油基chembetaine、肉豆蔻基二甲基铵丙烷磺酸盐；氯化苄基吡啶氯化十二烷基吡啶氯化鲸蜡基吡啶苄基二甲基十二烷基氯化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、苄基二甲基肉豆蔻基氯化铵、苄基二甲基硬脂酰基氯化铵、辛基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60或聚山梨酯80。在某些实施方案中，渗透增强剂是辛基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、辛基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、聚山梨酯20或聚山梨酯80。在一些实施方案中，渗透增强剂是十二烷基硫酸钠。
在某些实施方案中，渗透增强剂是月桂酰肌氨酸钠、山梨聚糖单油酸酯(sorbitanmonooleate)、辛苯聚醇-9、癸二酸二乙酯、聚丙烯酸钠(2500000分子量(MW))或辛基十二烷醇。
在某些实施方案中，渗透增强剂是类氮酮化合物(azone-like compound)。在某些实施方案中，渗透增强剂是类似于下式的氮酮(例如，月桂氮酮)的化合物：在某些实施方案中，渗透增强剂是含哌嗪化合物。在某些实施方案中，渗透增强剂是1-苄基-4-(2-((1，1-联苯基)-4-基氧基)乙基)哌嗪。
在某些实施方案中，渗透增强剂是萜(例如，柠檬烯)。在某些实施方案中，渗透增强剂是柠檬烯、伞花烃、蒎烯、樟脑、薄荷醇、comphone、水芹烯、桧烯、萜品烯、冰片、桉树脑、香叶醇、里哪醇、胡椒酮、萜品醇、丁子香酚、乙酸丁子香酚酯、黄樟素、苯甲酸苄酯、蛇麻烯、β-石竹烯、桉油精(eucakytol)、己酸、辛酸、癸酸、十一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、胆酸；十一烷酸乙酯、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸棕榈酯、癸二酸二乙酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、或乙基哌嗪羧酸酯。在一些实施方案中，渗透增强剂是柠檬烯。
在某些实施方案中，渗透增强剂是布比卡因、丁卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丙氧卡因、二甲卡因、环美卡因、氯普鲁卡因、苯佐卡因、利多卡因、丙胺卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、地布卡因、阿替卡因、卡替卡因、依替卡因、甲哌卡因、哌罗卡因或三甲卡因。在一些实施方案中，渗透增强剂是布比卡因。
在一些实施方案中，渗透增强剂是表面活性剂与萜的组合。在一些实施方案中，渗透增强剂是表面活性剂、萜与麻醉剂的组合。在一些实施方案中，渗透增强剂是选自以下的表面活性剂与萜的组合：辛基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、辛基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、聚山梨酯20和聚山梨酯80。在一些实施方案中，渗透增强剂是选自以下的表面活性剂与柠檬烯的组合：辛基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、辛基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、聚山梨酯20和聚山梨酯80。在一些实施方案中，渗透增强剂是十二烷基硫酸钠、柠檬烯或布比卡因，或者其组合。在一些实施方案中，渗透增强剂是十二烷基硫酸钠与柠檬烯的组合。在一些实施方案中，渗透增强剂是十二烷基硫酸钠、柠檬烯与布比卡因的组合。
组合物还可以包含另外的治疗剂，包括抗炎剂(例如地塞米松)、麻醉剂(例如布比卡因)或β-内酰胺酶抑制剂。在一些实施方案中，治疗剂或另外的治疗剂也用作渗透增强剂。在一些实施方案中，氨基酰胺(例如布比卡因)或氨基酯(例如丁卡因)局部麻醉剂同时用作渗透增强剂和治疗剂。在一些实施方案中，组合物包含同时用作渗透增强剂和治疗剂的氨基酰胺(例如布比卡因)或氨基酯(例如丁卡因)局部麻醉剂，并且不包含另外的治疗剂。在一些实施方案中，组合物包含同时用作渗透增强剂和治疗剂的布比卡因，并且不包含另外的治疗剂。
在某些实施方案中，治疗剂占组合物的约0.01％至约10％。在某些实施方案中，组合物中渗透增强剂的百分比重量为约0.1％至约1％、约1％至约3％或约3％至约10％。在某些实施方案中，组合物中基质形成剂的百分比重量为约1％至约10％、约10％至约20％、约20％至约30％、约30％至约40％、或约40％至约50％。除非另有说明，否则本文的百分比组合物是指每体积组合物的组分重量。
在某些实施方案中，基质形成剂包含式(M)的单体：
在某些实施方案中，基质形成剂是式(I)的嵌段共聚物：
对于式(M)和(I)：
Y每次出现独立地是-R1或-L2R2；
R1每次出现独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选雀带的芳基或任选取代的杂芳基；
L2每次出现独立地是键、任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的杂亚烷基、任选取代的杂亚烯基或任选取代的杂亚炔基；
R2每次出现独立地是任选取代的酰基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORb、-N(Rb)2或氧保护基；
R3每次出现独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-ORb或-N(Rb)2；
Rb每次出现独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、氧保护基、或氮保护基，或者两个Rb与其所连接的氮一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环；
G1和G2各自独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磷酸酯、或氧保护基；并且
p、q、r、s和t各自独立地是0至200的整数，包括端值，其中p和t的总和为至少1，且q、r和s的总和为至少1。
在某些实施方案中，基质形成剂包含含有通过其末端羟基与聚磷酸酯(PPE)嵌段连接的泊洛沙姆407(P407)或类似类似物的嵌段共聚物(参见图7)。疏水性PPE侧链可以增加水凝胶模量，降低水凝胶原位侵蚀，增强胶凝期间的胶束堆积，降低胶凝温度、或其组合。组合物的热响应性和生物黏附特征可以通过选择侧链(例如烷基侧链、丙烯酰基侧链)来调节。
在另一方面，本文提供了式(I’)的基质形成剂或基质形成剂的组合：
其中：Y每次出现独立地是-R1或-L2R2；
R1每次出现独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；
L2每次出现独立地是键、任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的杂亚烷基、任选取代的杂亚烯基、或任选取代的杂亚炔基；
R2每次出现独立地是任选取代的酰基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORb、-N(Rb)2、或氧保护基；
R3A每次出现独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-ORb、或-N(Rb)2；
Rb每次出现独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、氧保护基、或氮保护基，或者两个Rb与其所连接的氮一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环；
G1A和G2A各自独立地是氢、卤素、任选取代的胺、任选取代的烷基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磷酸酯、或氧保护基；并且
p、q、r、s和t各自独立地是0至200的整数，包括端值，其中p和t的总和为至少1，且q、r和s的总和为至少1。
在另一方面，本文提供了包含式(I’)的基质形成剂或基质形成剂的组合的组合物：
在另一方面，本文提供了用于治疗感染性疾病的方法，其包括向有此需要的对象施用如本文所述包含治疗剂、渗透增强剂和基质形成剂的组合物。
在另一方面，本文提供了用于治疗耳部疾病的方法，其包括向有此需要的对象施用如本文所述包含治疗剂、渗透增强剂和基质形成剂的组合物。在某些实施方案中，将组合物施用到耳道中或施用至鼓膜。在某些实施方案中，疾病是中耳炎。在某些实施方案中，疾病是耳部感染。在某些实施方案中，疾病是细菌感染(例如流感嗜血杆菌(H.influenza)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)或卡他莫拉菌(M.catarhallis)感染)。
在另一方面，本文提供了用于根除生物膜的方法，其包括向有此需要的对象施用本文所述的组合物或者使生物膜与本文所述的组合物接触。
在另一方面，本文提供了用于抑制生物膜形成的方法，其包括向有此需要的对象施用本文所述的组合物或者使表面与本文所述的组合物接触。
在另一方面，本文提供了用于递送本文所述的组合物的方法，所述方法包括将组合物施用到对象的耳道中，在此组合物与鼓膜的表面接触。该组合物可以用滴眼器(eyedorpper)、注射器、双筒注射器或导管(例如血管导管)来施用。
在另一方面，本文提供了药盒(kit)，其包含容器、本文所述的组合物和用于向有此需要的对象施用组合物的说明书。药盒还可以包含用于将组合物施用于对象的装置，例如滴加器、注射器、导管、双筒注射器、或其组合。
本公开内容的组合物、组合物组分(例如基质形成剂、治疗剂和渗透增强剂)、方法、药盒和用途还可以并入以下中所述的任何特征：Khoo等，Biomaterials.(2013)34，1281-8；美国专利No.8,822,410；于2009年5月19日提交的美国专利申请No.12/993,358；于2007年4月12日提交的美国专利申请No.11/734,537；于2009年5月19日提交的WIPO专利申请No.PCT/US2009/003084；和于2007年4月12日提交的WIPO专利申请No.PCT/US2007/009121，其各自通过引用并入本文。
如下所述，本发明某些实施方案的细节在“某些实施方案的详细描述”中阐述。本发明的其他特征、目的和优点将从定义、实施例、附图和权利要求书中变得明显。
附图简述
构成本说明书一部分的附图示出了本发明的数个实施方案并且与说明书一起用于解释本发明的原理。
图1：经鼓膜抗生素递送的方案。
图2A至2D：鼓膜(TM)的图像：(2A)正常未经处理的TM；(2B)患有中耳炎的TM；(2C)具有包含环丙沙星的凝胶的TM；(2D)具有包含环丙沙星和渗透增强剂的凝胶的TM。比例尺＝20μm。
图3：显示来自包含渗透增强剂之凝胶的增强TM通量的图。(P407是泊洛沙姆407，Cipro＝环丙沙星，并且3CPE是指1％十二烷基硫酸钠、0.5％布比卡因、2％柠檬烯)。
图4：显示在施加包含化学渗透增强剂的18％泊洛沙姆407(P407)后听性脑干响应(acoustic brainstem response，ABR)阈移的图。水平线表示没有变化。
图5：18％P407与具有1％十二烷基硫酸钠、2％柠檬烯和0.5％布比卡因(3CPE)的18％P407的储能模量和损耗模量的线性振荡剪切流变学测量(100rads-1，1％应变，1℃分钟-1)。
图6：显示相对于CPE A浓度的CPE B浓度并且指示CPE之间的协同和拮抗的条件的等效线图。
图7A至7C：(7A)泊洛沙姆-聚磷酸酯嵌段共聚物的合成。(7B)用于调节疏水性的示例性磷酸酯侧基。(7C)用于增强生物黏附性的示例性磷酸酯基团。
图8：可交联的透明质酸(HA)衍生物。上图：HA醛衍生物。下图：HA酰肼衍生物。
图9：P407-PBP、泊洛沙姆407-聚(丁氧基)磷酸酯和起始材料P407的FTIR。示出了指示添加丁氧基磷酸酯单体的另外延伸段(stretch)。
图10：单独(聚合物)，具有1％十二烷基硫酸钠(SDS)，具有2％柠檬烯(LIM)，具有0.5％布比卡因(Bup)，或具有1％十二烷基硫酸钠、2％柠檬烯和0.5％布比卡因(3CPE)的18％P407-PBP的储能模量和损耗模量的线性振荡剪切流变学测量(100rads-1，1％应变，1℃分钟-1)。
图11：具有正丁基且DP为5的P407-PBP。图11(A)：具有正丁基侧基的P407-聚丁基磷酸酯的化学结构，以及P407和P407-PBP的FTIR谱。图11(B)：具有仲丁基侧基的P407-聚丁基磷酸酯的化学结构和对应的FTIR谱。
图12(A)：五嵌段共聚物P407-PBP的核磁共振(nuclear magnetic resonance，NMR)。图12(B)：正丁基磷酸酯或仲丁基磷酸酯和聚合度作为温度的函数对P407衍生物的18％水溶液的储能模量和损耗剪切模量的影响。测试的聚合物包括：具有正丁基或仲丁基且聚合度(DP)为2.5或5的P407-PBP。数据为平均值±SD，n＝4。
图13：18％[P407]的水溶液的胶凝。作为温度的函数的以下水溶液的胶凝：图13(A)：不具有CPE的18％[P407]；图13(B)：3CPE-18％[P407]；图13(C)：18％[P407-PBP]；和图13(D)：3CPE-18％[P407-PBP]。注：3CPE＝2％柠檬烯、1％SDS和0.5％布比卡因。数据为平均值±SD，n＝4。
图14：P407-PBP水溶液的胶凝的示意图，在升高的温度(23℃)下聚磷酸酯端基的疏水相互作用有利于所述胶凝。
图15：单独CPE和聚合物浓度对制剂流变学的影响。图14(A)：单独CPE对胶凝温度的影响。图15(B)：单独CPE在37℃下对Cip-18％[P407-PBP]溶液的储能模量和损耗剪切模量的影响。图15(C)：P407-PBP浓度对胶凝温度的影响。所有制剂都包含3CPE。图15(D)：P407-PBP浓度在37℃下对储能模量和损耗剪切模量的影响(图15(B)中的虚线)。数据为平均值±SD，n＝4。
图16：环丙沙星穿过TM向接受室中的离体转移。水凝胶制剂Cip-3CPE-18％[P407-PBP]能够实现高穿过TM药物通量。数据为平均值±SD，n＝4。
图17：正常和患病栗鼠(chinchilla)耳中Cip-3CPE-12％[P407-PBP]的代表性显微照片。图17(A)；不具有Cip-3CPE-12％[P407-PBP]处理或在用Cip-3CPE-12％[P407-PBP]处理后健康TM和7天OM后TM之TM截面的苏木精和伊红(H&E)染色切片。比例尺表示12μm。图17(B)：不具有Cip-3CPE-12％[P407-PBP]处理或在用Cip-3CPE-12％[P407-PBP]处理后7天OM后的鼓膜凸-锤骨区域(umbo-malleus region)的H&E染色切片。比例尺表示20μm。
图18：Cip-3CPE-12％[P407-PBP]的体内效力、药代动力学、对听力敏感性的影响和对组织的影响。图18(A)：在接受Cip-3CPE-12％[P407-PBP](n＝10)、Cip-3CPE-18％[P407](n＝5)、1％环丙沙星滴耳剂(n＝8)或无处理(n＝10)之前(第0天)和之后患有OM动物(定义为其中耳液吸出物中的非零cfu值)的百分比。第0天反映了即将施用治疗剂之前的状态。*p＝0.0065，通过Fisher精确检验。图18(B)：来自用Cip(n＝4)、Cip-3CPE-18％[P407](n＝5)、Cip-3CPE-12％[P407-PBP](n＝10)处理的或无处理(n＝10)的NTHi的患有OM动物之中耳液的细菌菌落形成单位(cfu)的时间过程。数据为平均值±SD。(出于举例说明的目的，Log10 cfu设置为零而不是负无穷大)。图18(C)：图18(A)中同一动物的中耳液中环丙沙星随时间的浓度。黑色虚线表示NTHi的MIC。插图是放大的药物浓度范围0至10μg/mL。数据为平均值±SD。图18(D)：响应于短声(acoustic click)和不同频率的短(8ms)猝发音(tone burst)的ABR阈移。在此的所有数据都已从其中减去处理前阈值中值。穿过图的线表示处理前值的四分位数间距(n＝8)。施加200μL Cip-3CPE-12％[P407-PBP]制剂后的测量结果为黑色(n＝8)：黑盒和内部的线分别表示四分位数间距和中值。小黑方块表示平均值，并且十字表示范围。
图19：在无限漏槽条件(infinite sink condition)下环丙沙星在37C下从Cip以及从Cip-18％[P407]、Cip-3CPE-18％[P407]、Cip-18％[P407-PBP]和Cip-3CPE-18％[P407-PBP]的累积释放。在零时每种凝胶和溶液中包含2mg环丙沙星。数据为平均值±SD，n＝4。
图20：12％[P407-PBP]和Cip-3CPE-12％[P407-PBP]的细胞毒性。图20(A)：在与12％[P407-PBP]和Cip-3CPE-12％[P407-PBP]孵育1或3天之后，人成纤维细胞(hFB)、PC12细胞和角质形成细胞的存活率(通过MTS测定确定)。数据为平均值±SD(n＝4)。图20(B)：在与12％[P407-PBP]或Cip-3CPE-12％[P407-PBP]孵育1或3天后，为了通过不同测定确认图20(A)中数据而进行的hFB的活/死测定。GFP图中的白色表示活细胞，并且TRITC图中的白色表示死细胞。图20(C)：通过计数图20(B)中的活细胞和死细胞并计算％细胞存活＝活细胞/(活细胞+死细胞)而获得hFB细胞存活率。使用ImageJ进行细胞计数。数据为平均值±SD(n＝4)。对于所有图像，应用配对样本t检验。
图21(A)：单独CPE的渗透增强作用。所有曲线均示出了随时间渗透穿过TM的环丙沙星的累积量。所有溶液均用12％P407-PBP、1％环丙沙星和1％CPE制成，除“无CPE”组之外，其不包含CPE。图21(B)：CPE的效应组合的渗透增强。所有曲线均示出了随时间渗透穿过TM的环丙沙星的累积量。所有溶液均用12％P407-PBP、1％环丙沙星制成。特别地，甲基丙烯酸硬脂酰酯(SM)和SDS以及布比卡因(BUP)＝1.5％SM(溶解度界限)、1％SDS、0.5％BUP；BP和SDS以及BUP＝1.5％BP(溶解度界限)、1％SDS、0.5％BUP；LIM和SDS以及BUP＝2％LIM、1％SDS、0.5％BUP。
图22(A)：SDS、LIM和BUP的剂量-响应曲线。48小时后渗透穿过TM的环丙沙星的累积量随着制剂中CPE的浓度而增加。所有制剂均用以下制备：12％P407-PBP、4％环丙沙星和对应浓度(x轴)的单独CPE。彩色点证明添加两种CPE时的渗透。例如，SDS图中标记“BUP”旁边的点表示向制剂添加1％BUP+1％SDS而不是2％SDS时的渗透。图22(B)：与环丙沙星制剂相比，左氧氟沙星制剂的经鼓膜渗透。左氧氟沙星游离药物溶液＝1.5％左氧氟沙星水溶液；Levo，P407-PBP+3CPE＝1.5％左氧氟沙星、12％P407-PBP、1％SDS、2％LIM、0.5％BUP；Cipro，P407-PBP+3CPE＝1％环丙沙星、12％P407-PBP、1％SDS、2％LIM、0.5％BUP；Cipro游离药物溶液＝1％环丙沙星水溶液。图22(C)：随时间穿过TM的环丙沙星(左)和地塞米松(右)的渗透。4％Cip-0.1％Dex＝4％环丙沙星和0.1％地塞米松水溶液；4％Cip-0.1％Dex-3CPE＝4％环丙沙星、0.1％地塞米松、1％SDS、2％LIM、0.5％BUP；4％Cip-0.1％Dex-3CPE-18％[P407]＝4％环丙沙星、0.1％地塞米松、1％SDS、2％LIM、0.5％BUP、18％P407。
图23(A)：具有环丙沙星-3CPE或环丙沙星-3CPE-12％[P407-PBP]的4％环丙沙星制剂的肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae，SP)治愈率，其示出了随时间感染耳百分比的变化。图23(B)：不同浓度的环丙沙星-3CPE-12％[P407-PBP]和1％环丙沙星-3CPE随时间的中耳液(middle ear fluid，MEF)环丙沙星浓度。图23(C)：不同浓度的环丙沙星-3CPE-12％[P407-PBP]和4％环丙沙星-18％[P407]的18％泊洛沙姆407(P407)制剂的离体渗透数据。
某些实施方案的详细描述
本文提供了用于经由屏障将治疗剂施用于对象的组合物和方法。在一些实施方案中，该组合物用于将治疗剂施用于对象的耳部，并且屏障是鼓膜。该组合物和方法允许将药剂有效地递送到对象的中耳和/或内耳。在一个方面，该组合物包含渗透增强剂、治疗剂和基质形成剂的组合。与缺乏渗透增强剂的组合物的通量相比，渗透增强剂提高治疗剂穿过屏障(例如鼓膜)的通量。在多个方面，该组合物是用于将治疗剂局部持续递送穿过鼓膜的单施加组合物。在多个方面，该组合物是用于将治疗剂局部持续递送穿过鼓膜的多重施加组合物。本发明的组合物和方法通过向中耳提供抗生素的持续释放和递送而特别地可用于治疗中耳炎。
在一个方面，本文提供了包含以下的组合物：
(a)治疗剂或治疗剂的组合；
(b)渗透增强剂或渗透增强剂的组合，其中渗透增强剂或渗透增强剂的组合提高治疗剂或治疗剂的组合穿过屏障的通量；和
(c)基质形成剂或基质形成剂的组合，其中基质形成剂或基质形成剂的组合包含聚合物；
其中：
该组合物在高于相变温度的温度下形成凝胶；
相变温度低于约37℃；并且
并且满足条件(i)、(ii)和(iii)中的至少一个：
(i)该组合物的相变温度低于参照组合物的相变温度加约5℃；
(ii)在约37℃的温度下，该组合物的储能模量大于参照组合物的储能模量的约15％；和
(iii)在约37℃的温度下，该组合物的损耗模量为参照组合物的损耗模量的约80％至约120％；
其中所述参照组合物是不存在(b)渗透增强剂或渗透增强剂的组合的该组合物。
在另一个方面，本文提供了包含以下的组合物：
(a)治疗剂或治疗剂的组合；
(b)渗透增强剂或渗透增强剂的组合，其中所述渗透增强剂或渗透增强剂的组合提高所述治疗剂或治疗剂的组合穿过屏障的通量；和
(c)基质形成剂或基质形成剂的组合，其中所述基质形成剂或基质形成剂的组合包含聚合物；
其中：
该组合物在高于相变温度的温度下形成凝胶；
相变温度低于约37℃；并且
并且满足条件(i)、(ii)和(iii)中的至少一个：
(i)该组合物的相变温度低于参照组合物的相变温度加约5℃；
(ii)在约37℃的温度下，该组合物的储能模量大于参照组合物的储能模量的约15％或大于约500Pa，取较小者；和
(iii)在约37℃的温度下，该组合物的损耗模量为参照组合物的损耗模量的约15％至约150％；
其中所述参照组合物是不存在(b)渗透增强剂或渗透增强剂的组合的该组合物。
在某些实施方案中，满足条件(i)，即该组合物的相变温度低于参照组合物的相变温度加约5℃。在某些实施方案中，满足条件(ii)，即该组合物的储能模量大于参照组合物的储能模量的约15％。在某些实施方案中，满足条件(ii)，即该组合物的储能模量大于参照组合物的储能模量的约15％或500Pa，取较小者。在某些实施方案中，满足条件(ii)，即该组合物的储能模量大于参照组合物的储能模量的约15％或大于约1000Pa，取较小者。在某些实施方案中，满足条件(iii)，即该组合物的损耗模量为参照组合物的损耗模量的约80％至约120％。在某些实施方案中，满足条件(iii)，即该组合物的损耗模量为参照组合物的损耗模量的约15％至约150％。在某些实施方案中，满足条件(i)和(ii)二者。在某些实施方案中，满足条件(ii)和(iii)二者。在某些实施方案中，满足条件(i)和(iii)二者。在某些实施方案中，满足条件(i)、(ii)和(iii)中的每一个。
在某些实施方案中，治疗剂是单一治疗剂。在某些实施方案中，治疗剂是两种或更多种治疗剂(例如2、3、4种)的组合。在某些实施方案中，渗透增强剂是单一治疗剂。在某些实施方案中，治疗剂是两种或更多种治疗剂(例如2、3、4种)的组合。在某些实施方案中，基质形成剂是单一基质形成剂。在某些实施方案中，基质形成剂是两种或更多种基质形成剂(例如2、3、4种)的组合。在某些实施方案中，治疗剂或渗透增强剂可以同时用作治疗剂和渗透增强剂。在某些实施方案中，治疗剂可以同时用作治疗剂和渗透增强剂。在某些实施方案中，渗透增强剂可以同时用作治疗剂和渗透增强剂。在某些实施方案中，局部麻醉剂可以同时用作治疗剂和渗透增强剂。在某些实施方案中，氨基酰胺或氨基酯局部麻醉剂可以同时用作治疗剂和渗透增强剂。在某些实施方案中，氨基酰胺或氨基酯局部麻醉剂可以同时用作治疗剂和渗透增强剂。在某些实施方案中，氨基酯局部麻醉剂可以同时用作治疗剂和渗透增强剂。在某些实施方案中，布比卡因可以同时用作治疗剂和渗透增强剂。在某些实施方案中，丁卡因可以同时用作治疗剂和渗透增强剂。
在某些实施方案中，渗透增强剂或渗透增强剂的组合以与参照组合物(例如，不具有渗透增强剂的组合物)相比有效地提高治疗剂穿过屏障的通量的量存在。在某些实施方案中，渗透增强剂或渗透增强剂的组合以与参照组合物(例如，不具有渗透增强剂的组合物)相比有效地使治疗剂穿过屏障的通量提高以下倍的量存在：至少约1.05倍、至少约1.10倍、至少约1.2倍、至少约、至少约1.3倍、至少约1.4倍、至少约1.5倍、至少约1.6倍、至少约1.7倍、至少约1.8倍、或至少约1.9倍。在某些实施方案中，渗透增强剂或渗透增强剂的组合以与参照组合物相比有效地使治疗剂穿过屏障的通量提高以下倍的量存在：至少约2倍，至少约2.5倍，至少约3倍，至少约4倍，至少约5倍，至少约10倍，至少约25倍，至少约50倍，至少约100倍，至少约250倍，至少约500倍，或至少约1000倍。在某些实施方案中，渗透增强剂或渗透增强剂的组合以与参照组合物相比有效地使治疗剂穿过屏障的通量提高约1.5倍至约100倍的量存在。
在某些实施方案中，聚合物是共聚物。在一些实施方案中，聚合物是生物可降解的。在某些实施方案中，共聚物是嵌段共聚物。在某些实施方案中，共聚物包含至少一个疏水性单体嵌段。在某些实施方案中，共聚物是生物可降解的或包含至少一个生物可降解嵌段。
本文使用的“疏水性”是指倾向于不溶于水并且是脂溶性的聚合物。本文使用的“高度疏水性”是指具有低水溶解性且具有高度脂溶性的聚合物。在一些实施方案中，疏水性聚合物包含疏水性侧链。在一些实施方案中，具有高度疏水性的聚合物包含疏水性侧链。疏水性侧链包括但不限于包含例如以下烃基的侧链：烷基(例如甲基)、烯基、炔基、碳环基和芳基。疏水性部分还可以包括选自杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基和杂芳基的基团，其中含杂原子基团基本上类似于烃基(例如，仅1或2个碳被杂原子替换)。疏水性侧链可以包含与疏水性氨基酸的侧链相同或为其衍生物的基团，所述疏水性氨基酸包括但不限于甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、氨基异丁酸、别异亮氨酸、酪氨酸和色氨酸。非疏水性或亲水性聚合物是倾向于溶于水的聚合物。
在某些实施方案中，聚合物或共聚物包含乙烯基聚合物(例如PE、PVC、PVDC、PS)、聚丙烯酸酯(例如聚丙烯酸聚甲基丙烯酸)、聚醚(例如PEO、PPO、POM)、含氟聚合物(例如PTFE)、聚硅氧烷(例如PDMS)、多糖(例如纤维素、葡聚糖、透明质酸、壳聚糖)、聚酯(例如PET、聚羟基链烷酸酯(例如PHB))、聚酰胺(例如聚(乳酸)、聚(乙醇酸))、聚磷酸酯、聚氨基甲酸酯或聚碳酸酯，或其组合的共聚物。在某些实施方案中，共聚物包含天然聚合物。在一些实施方案中，共聚物包含多糖、蛋白聚糖、糖胺聚糖、胶原蛋白、纤维蛋白、明胶、或其衍生物，或者其组合的共聚物。
适用于聚合物或共聚物的示例性聚合物类型包括但不限于：聚醚(例如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物)、泊洛沙姆、泊洛沙胺、纤维素和半纤维素(例如，甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基(羟乙基)纤维素、木葡聚糖)、乙酸酯、邻苯二甲酸酯、胶乳、聚丙烯酸酯(例如聚丙烯酸)、N-烷基丙烯酰胺(例如聚(N-异丙基丙烯酰胺))、透明质酸、壳聚糖、葡聚糖和结冷胶，及其衍生物。在一些实施方案中，聚合物或共聚物包含聚环氧乙烷或聚环氧丙烷。在一些实施方案中，共聚物包含聚乙烯/聚丙烯共聚物或聚乙烯/聚丙烯嵌段共聚物。在一些实施方案中，共聚物包含泊洛沙姆。在一些实施方案中，共聚物包含泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙林、泊洛沙姆124、泊洛沙姆237或泊洛沙姆338。在一些实施方案中，共聚物包含泊洛沙姆407。在某些实施方案中，聚合物或共聚物包含磷酸酯单体。在某些实施方案中，共聚物包含泊洛沙姆和磷酸酯单体。
适用于聚合物或共聚物的另一些示例性聚合物包括脂肪族聚酯，例如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和聚(乳酸-共-乙醇酸)；聚(三亚甲基碳酸酯)；聚二氧六环酮和共聚物；聚(琥珀酸丁二醇酯)(例如聚琥珀酸/己二酸丁二醇酯共聚物，以销售，ShowaHighpolymer Co.Ltd.)和聚(己二酸丁二醇酯)；聚酸酐，例如聚(己二酸酐)和聚(癸二酸-共-1，3-双(对羧基苯氧基)羧基苯氧基)丙烷；聚(原酸酯)；聚(酯酰胺)，例如基于1，4-丁二醇、己二酸和1，6-氨基己酸的聚合物(BAK1095，Bayer AG，Leverkusen)；聚(酯氨基甲酸酯)；聚(酯酸酐)；聚(酯碳酸酯)，例如酪氨酸-聚(环氧烷)衍生的聚(醚碳酸酯)；聚磷腈，聚丙烯酸酯如酪氨酸衍生的聚丙烯酸酯；聚(醚酯)，例如聚(对苯二酸丁二醇酯)-聚(乙二醇)共聚物、聚(ε-己内酯)-聚(乙二醇))嵌段共聚物和聚(环氧乙烷)-聚(羟基丁酸酯)嵌段共聚物；聚丙基富马酸酯；聚缩醛；聚醚；生物可降解的聚氰基丙烯酸酯；生物可降解的聚氨基甲酸酯；聚磷酸酯；聚(酰胺-烯胺)；聚酰胺；聚(氨基酸)；聚己内酯；和聚羟基链烷酸酯。
在某些实施方案中，聚合物或共聚物包含聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、PLA和PGA的共聚物(例如聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLG))、聚(己内酯)(PCL)、聚(丙交酯-共-己内酯)(PLC)或聚(乙交酯-共-己内酯)(PGC)。
在某些实施方案中，共聚物是式A-B-A的嵌段共聚物，其中B是疏水性嵌段，并且每个A是非疏水性嵌段。在某些实施方案中，共聚物是式C-A-B-A-C的嵌段共聚物，其中每个B或C是疏水性嵌段，并且A是非疏水性嵌段。聚合物A-B-A和C-A-B-A-C还可以包含连接到末端嵌段A或C的端基。在某些实施方案中，B和C是不同的聚合物。在某些实施方案中，B和C是相同的聚合物。在某些实施方案中，每个嵌段A是1至400个单体的聚合物。在某些实施方案中，嵌段A是20至200个单体的聚合物。在某些实施方案中，每个嵌段B是1至400个单体的聚合物。在某些实施方案中，嵌段B是20至200个单体的聚合物。在某些实施方案中，每个嵌段C是1至400个单体的聚合物。在某些实施方案中，嵌段C是20至200个单体的聚合物。在某些实施方案中，每个嵌段A包含单一类型的单体。在某些实施方案中，每个嵌段A包含多于一种类型的单体。在某些实施方案中，每个嵌段B包含单一类型的单体。在某些实施方案中，每个嵌段B包含多于一种类型的单体。在某些实施方案中，每个嵌段C包含单一类型的单体。在某些实施方案中，每个嵌段C包含多于一种类型的单体。
在某些实施方案中，聚合物A是亲水性聚醚(例如聚环氧乙烷)。在某些实施方案中，聚合物A是亲水性聚酯(例如聚乙醇酸)。在某些实施方案中，聚合物B是疏水性聚醚(例如聚环氧丙烷)。在某些实施方案中，聚合物B是疏水性聚酯(例如聚乳酸)。在某些实施方案中，聚合物B是疏水性聚醚(例如聚环氧丙烷)。在某些实施方案中，聚合物B是疏水性聚酯(例如聚乳酸)。在某些实施方案中，聚合物C是聚磷酸酯。
在高于相变温度下温热之前，组合物可以是液体。在一些实施方案中，相变温度为对象的体温或低于对象的体温(例如约37℃)。因此，组合物可以在施用于对象时，例如在组合物接触生物学表面时形成凝胶。在一些实施方案中，相变温度为约0℃至约37℃、约10℃至约37℃、约15℃至约37℃、约20℃至约37℃、约25℃至约37℃、约30℃至约37℃、约30℃至约35℃、或约35℃至约40℃。在一些实施方案中，相变温度为约20℃至约37℃。在一些实施方案中，相变温度为约0℃至约60℃、约10℃至约50℃、约20℃至约40℃、或约25℃至约35℃。在一些实施方案中，相变温度为约20℃至25℃、约25℃至约30℃、约30℃至约35℃、或约35℃至约40℃。在一些实施方案中，相变温度为约10℃至约50℃。在一些实施方案中，相变温度为约20℃至约40℃。在一些实施方案中，相变温度为约15℃至约40℃。
对于包含基质形成剂的任何组合物，如果向组合物添加添加剂，则组合物的相转变温度可以改变。相对于没有添加剂的参照组合物，具有添加剂的组合物的相变温度可以更高、更低或相同，这取决于组合物和添加剂的特征。本文使用的术语参照组合物是指除指定组分(例如渗透增强剂)之外与与其进行比较的组合物包含相同组分的组合物。除非另外说明，否则包含或不包含渗透增强剂的％重量/体积的差异由溶剂(例如水)的％重量/体积的变化构成。在某些实施方案中，参照组合物包含治疗剂和基质形成剂，但不包含渗透增强剂。在某些实施方案中，参照组合物包含基质形成剂，但不包含治疗剂或渗透增强剂。在某些实施方案中，参照组合物包含渗透增强剂和基质形成剂，但不包含治疗剂。
在某些实施方案中，组合物的相变温度大于参照组合物(例如，没有渗透增强剂的组合物)的相变温度。在某些实施方案中，组合物的相变温度低于参照组合物(例如，没有渗透增强剂的组合物)的相变温度加约5℃、4℃、约3℃、约2℃或约1℃。在某些实施方案中，组合物的相变温度低于参照组合物(例如，没有渗透增强剂的组合物)的相变温度加约5℃。在某些实施方案中，组合物的相变温度低于参照组合物(例如，没有渗透增强剂的组合物)的相变温度加约37℃。在某些实施方案中，组合物的相变温度低于参照组合物(例如，没有渗透增强剂的组合物)的相变温度加约30℃、约20℃或约10℃。在某些实施方案中，组合物的相变温度低于参照组合物(例如，没有渗透增强剂的组合物)的相变温度。
在某些实施方案中，组合物的相变温度低于参照组合物(例如，没有渗透增强剂的组合物)的相变温度加约5℃、加约2℃或加约1℃，并且高于约0℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃或约30℃。在某些实施方案中，组合物的相变温度低于参照组合物(例如，没有渗透增强剂的组合物)的相变温度加约5℃，并且高于约20℃。
作为一个非限制性实例，考虑以下组合物。包含以下的组合物“A”的相变温度为约33℃：(i)1％环丙沙星和(ii)18％泊洛沙姆407/聚丁基磷酸酯共聚物。对于包含“A”的组分和(iii)1％十二烷基硫酸钠的对应组合物“B”，相变温度降低至约31℃。对于包含“A”的组分和(iii)0.5％布比卡因的对应组合物“C”，相变温度保持约33℃。组合物“B”和“C”二者都满足以下标准：具有渗透增强剂的组合物的相变温度低于或稍高于(例如＜5℃)不具有渗透增强剂的组合物的相变温度。
在某些实施方案中，组合物在高于相变温度且低于约60℃、低于约50℃或低于约40℃的温度下为凝胶。在某些实施方案中，组合物在高于相变温度且低于约50℃的温度下为凝胶。在某些实施方案中，组合物在约0℃至约60℃、约10℃至约50℃、约20℃至约40℃、或约25℃至约35℃的温度下为凝胶。在一些实施方案中，组合物在约20℃至25℃、约25℃至约30℃、约30℃至约35℃、或约35℃至约40℃的温度下为凝胶。在一些实施方案中，组合物在约10℃至约50℃的温度下为凝胶。在一些实施方案中，组合物在约20℃至约40℃的温度下为凝胶。在一些实施方案中，组合物在约15℃至约40℃的温度下为凝胶。
对于包含基质形成剂的任何组合物，如果向组合物添加添加剂，则组合物的储能模量和损耗模量可以改变。相对于不具有添加剂的相同组合物，具有添加剂的组合物的储能模量可以更高、更低或相同，这取决于组合物和添加剂的特征。相对于不具有添加剂的参照组合物，具有添加剂的组合物的损耗模量可以更高、更低或相同，这取决于组合物和添加剂的特征。在某些实施方案中，参照组合物包含治疗剂和基质形成剂，但不包含渗透增强剂。在某些实施方案中，参照组合物包含基质形成剂，但不包含治疗剂或渗透增强剂。在某些实施方案中，参照组合物包含渗透增强剂和基质形成剂，但不包含治疗剂。
在某些实施方案中，满足条件(ii)，即组合物的储能模量大于参照组合物的储能模量的约15％，或大于约500Pa，取较小者。在某些实施方案中，满足条件(ii)，即组合物的储能模量大于参照组合物的储能模量的约15％，或大于约1000Pa，取较小者。在某些实施方案中，在给定温度下，组合物的储能模量大于参照组合物(例如，没有渗透增强剂的组合物)的储能模量的约15％、大于约30％、大于约50％、大于约60％、大于约70％、大于约80％、大于约90％或大于约100％。在某些实施方案中，在给定温度下，组合物的储能模量大于参照组合物(例如，没有渗透增强剂的组合物)的储能模量的约15％。在某些实施方案中，在给定温度下，组合物的储能模量大于参照组合物(例如，没有渗透增强剂的组合物)的储能模量的约30％。在某些实施方案中，在给定温度下，组合物的储能模量大于参照组合物(例如，没有渗透增强剂的组合物)的储能模量的约50％。在某些实施方案中，在给定温度下，组合物的储能模量大于参照组合物(例如，没有渗透增强剂的组合物)的储能模量的约70％。在某些实施方案中，在给定温度下，组合物的储能模量大于参照组合物(例如，没有渗透增强剂的组合物)的储能模量的约80％或约90％。在某些实施方案中，在给定温度下，组合物的储能模量大于参照组合物(例如，没有渗透增强剂的组合物)的储能模量的约100％。在某些实施方案中，在给定温度下，组合物的储能模量大于参照组合物(例如，没有渗透增强剂的组合物)的储能模量的约110％、大于约120％、大于约130％、大于约140％、大于约150％、大于约175％、或大于约200％。在某些实施方案中，在给定温度下，组合物的储能模量小于参照组合物(例如，没有渗透增强剂的组合物)的储能模量的约200％、小于约500％或小于约1000％。在某些实施方案中，给定温度为约37℃。在某些实施方案中，给定温度为相变温度至约37℃的温度。
在某些实施方案中，在给定温度下，组合物的损耗模量小于参照组合物(例如，没有渗透增强剂的组合物)的储能模量的约200％、小于约150％、小于约125％、小于约110％、或小于约100％。在某些实施方案中，在给定温度下，组合物的损耗模量大于参照组合物(例如，没有渗透增强剂的组合物)的损耗模量的约50％、小于约75％或大于约90％。在某些实施方案中，在给定温度下，组合物的损耗模量为参照组合物(例如，没有渗透增强剂的组合物)的损耗模量的约50％至约150％、约70％至约130％、约80％至约120％、或约90％至约110％。在某些实施方案中，在给定温度下，组合物的损耗模量为参照组合物(例如，没有渗透增强剂的组合物)的损耗模量的约80％至约120％。在某些实施方案中，条件(iii)：在约37℃的温度下，组合物的损耗模量为参照组合物的损耗模量的约15％至约150％。在某些实施方案中，给定温度为约37℃。在某些实施方案中，给定温度为相变温度至约37℃的温度。
在某些实施方案中，组合物包含至少约0.1％的渗透增强剂。在某些实施方案中，组合物包含至少约0.5％的渗透增强剂。在某些实施方案中，组合物包含至少约1％的渗透增强剂。在某些实施方案中，组合物包含至少约2％的渗透增强剂。在某些实施方案中，组合物包含至少约3％的渗透增强剂。在某些实施方案中，组合物包含至少约4％的渗透增强剂。在某些实施方案中，组合物包含至少约5％的渗透增强剂。在某些实施方案中，组合物包含至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％或至少约10％的渗透增强剂。在某些实施方案中，组合物包含至少约0.5％重量/体积组合物(重量/体积)的渗透增强剂。在某些实施方案中，组合物包含至少约1％重量/体积的渗透增强剂。在某些实施方案中，组合物包含至少约2％重量/体积的渗透增强剂。在某些实施方案中，组合物包含至少约3％重量/体积的渗透增强剂。在某些实施方案中，组合物包含至少约4％重量/体积的渗透增强剂。在某些实施方案中，组合物包含至少约5％的渗透增强剂。在某些实施方案中，该组合物包含至少约6％重量/体积的渗透增强剂。在某些实施方案中，组合物包含至少约7％重量/体积的渗透增强剂。在某些实施方案中，组合物包含至少约8％重量/体积的渗透增强剂。在某些实施方案中，组合物包含约0.1％至约1％的渗透增强剂。在某些实施方案中，组合物包含约0.5％至约3％的渗透增强剂。在某些实施方案中，组合物包含约0.5％至约10％的渗透增强剂。在某些实施方案中，组合物包含约2％至约10％的渗透增强剂。
在某些实施方案中，将组合物施加到温度等于或高于相变温度的表面。在一些实施方案中，表面是生物学表面。在某些实施方案中，表面是皮肤。在某些实施方案中，表面是对象的耳道中的表面。在某些实施方案中，对象是鼓膜。在某些实施方案中，表面是对象的呼吸道中(例如，鼻腔或颊腔中)的表面。在某些实施方案中，表面是对象的口中的表面(例如牙齿或牙龈的表面)。组合物可以例如通过皮内或皮间递送或者在手术操作期间施用于体内表面。在某些实施方案中，表面是皮内表面。在某些实施方案中，表面是器官(例如，心脏、肺、脾、胰、肾、肝、胃，肠、膀胱)的表面。在某些实施方案中，表面是结缔组织。在某些实施方案中，表面是肌肉组织(例如平滑肌、骨骼肌、心肌)。在某些实施方案中，表面是神经组织(例如脑、脊髓)。在某些实施方案中，表面是上皮组织。在某些实施方案中，表面是消化道(例如结肠、直肠)的表面。在某些实施方案中，表面是上皮组织。在某些实施方案中，表面是生殖道(例如阴道、宫颈)的表面。在某些实施方案中，表面是骨。在某些实施方案中，表面是血管组织。在某些实施方案中，表面是创伤床(wound bed)。在某些实施方案中，表面是生物膜。在某些实施方案中，表面是毛发或毛皮。在某些实施方案中，表面是医疗植入物的表面。
通常，对于渗透增强剂的添加，优选相变温度、储能模量或损耗模量的小变化或无变化。小变化被认为是小于5℃的相变温度变化，或小于10％的模量变化。对于相变温度的变化，具有渗透增强剂的组合物的较低相变温度是优选的。与“右移”或“R移”相对，向较低相变温度的移动可以被称为“左移”或“L移”。对于储能模量的变化，具有渗透增强剂的组合物的较高储能模量是优选的。对于损耗模量的变化，具有渗透增强剂的组合物的较低损耗模量是优选的。
在某些实施方案中，组合物的相变温度在参照组合物的相变温度的约5℃内、约3℃内或约1℃内，其中该组合物包含渗透增强剂P1并且参照组合物不包含渗透增强剂P1。在某些实施方案中，组合物的储能模量在参照组合物的储能模量的约10％内、约5％内或约2％内，其中该组合物包含渗透增强剂P1并且参照组合物不包含渗透增强剂P1。在某些实施方案中，组合物的损耗模量在参照组合物的损耗模量的约10％内、约5％内或约2％内，其中该组合物包含渗透增强剂P1并且参照组合物不包含渗透增强剂P1。在某些实施方案中，组合物的相变温度在参照组合物的相变温度的约5℃内、约3℃内或约1℃内，并且组合物的储能模量在参照组合物的储能模量的约10％内、约5％内或约2％内，其中该组合物包含渗透增强剂P1并且参照组合物不包含渗透增强剂P1。
在某些实施方案中，渗透增强剂P1是表面活性剂(阴离子的、阳离子的、非离子的、两性离子的)、萜、麻醉剂、氨基酰胺、氨基酯、含叠氮化合物、或醇。在某些实施方案中，渗透增强剂P1是表面活性剂(阴离子的、阳离子的、非离子的、两性离子的)、萜、麻醉剂、氨基酰胺、氨基酯、含叠氮化合物、吡咯烷酮、亚砜、脂肪酸或醇。在某些实施方案中，渗透增强剂P1是表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸铵、月桂基硫酸钠、鲸蜡基三甲基溴化铵、氯化鲸蜡基吡啶苄索氯铵、椰油酰胺基丙基甜菜碱、鲸蜡醇、油醇、辛基葡糖苷、癸基麦芽糖苷、辛基硫酸钠、癸基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十七烷基硫酸钠、二十烷基硫酸钠、硫酸烟碱、牛磺胆酸硫酸钠、二甲基亚砜、十三烷基磷酸钠；癸基二甲基铵丙烷磺酸盐、油基chembetaine、肉豆蔻基二甲基铵丙烷磺酸盐；氯化苄基吡啶氯化十二烷基吡啶氯化鲸蜡基吡啶苄基二甲基十二烷基氯化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、苄基二甲基肉豆蔻基氯化铵、苄基二甲基硬脂酰基氯化铵、辛基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80)。在某些实施方案中，渗透增强剂P1是萜(例如柠檬烯、伞花烃、蒎烯、樟脑、薄荷醇、comphone、水芹烯、桧烯、萜品烯、冰片、桉树脑、香叶醇、里哪醇、胡椒酮、萜品醇、丁子香酚、乙酸丁子香酚酯、黄樟素、苯甲酸苄酯、蛇麻烯、β-石竹烯、桉油精、己酸、辛酸、癸酸、十一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、胆酸；十一烷酸乙酯、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸棕榈酯、癸二酸二乙酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、乙基哌嗪羧酸酯)。在某些实施方案中，渗透增强剂P1是萜。在某些实施方案中，组合物包含按重量计0.5％至6.0％的萜。在某些实施方案中，组合物包含按重量计1.5％至3.0％的萜。在某些实施方案中，组合物包含按重量计1.5％至2.0％的萜。在某些实施方案中，组合物包含按重量计2.0％的萜。在某些实施方案中，组合物包含按重量计1.5％至3.0％的柠檬烯。在某些实施方案中，组合物包含按重量计1.5％至2.0％的柠檬烯。在某些实施方案中，组合物包含按重量计2.0％的柠檬烯。在某些实施方案中，渗透增强剂P1是麻醉剂(例如布比卡因、丁卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丙氧卡因、二甲卡因、环美卡因、氯普鲁卡因、苯佐卡因、利多卡因、丙胺卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、地布卡因、阿替卡因、卡替卡因、依替卡因、甲哌卡因、哌罗卡因、三甲卡因)。在一些实施方案中，渗透增强剂P1是布比卡因。在一些实施方案中，渗透增强剂P1是十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，渗透增强剂P1是柠檬烯。在一些实施方案中，渗透增强剂P1是表面活性剂、萜和麻醉剂中至少两种的组合。在一些实施方案中，渗透增强剂P1是布比卡因、十二烷基硫酸钠与柠檬烯的组合。在某些实施方案中，渗透增强剂P1是月桂酰肌氨酸钠、山梨聚糖单油酸酯、辛苯聚醇-9、癸二酸二乙酯、聚丙烯酸钠(2500000MW)或辛基十二烷醇。
在某些实施方案中，组合物的相变温度低于参照组合物的相变温度，其中该组合物包含渗透增强剂P2并且参照组合物不包含渗透增强剂P2。在某些实施方案中，组合物的储能模量在参照组合物的储能模量的约10％内、约5％内或约2％内，其中该组合物包含渗透增强剂P2并且参照组合物不包含渗透增强剂P2。在某些实施方案中，组合物的储能模量在参照组合物的储能模量的约100％内、约10％内、约5％内或约2％内，其中该组合物包含渗透增强剂P2并且参照组合物不包含渗透增强剂P2。在某些实施方案中，组合物的损耗模量在参照组合物的损耗模量的约10％内、约5％内或约2％内，其中该组合物包含渗透增强剂P2并且参照组合物不包含渗透增强剂P2。在某些实施方案中，组合物的相变温度低于参照组合物的相变温度，并且组合物的储能模量在参照组合物的储能模量的约10％内、约5％内或约2％内，其中该组合物包含渗透增强剂P2并且参照组合物不包含渗透增强剂P2。
在某些实施方案中，渗透增强剂P2是表面活性剂(阴离子的、阳离子的、非离子的、两性离子的)、萜、麻醉剂、氨基酰胺、氨基酯、含叠氮化合物、或醇。在某些实施方案中，渗透增强剂P2是表面活性剂(阴离子的、阳离子的、非离子的、两性离子的)、萜、麻醉剂、氨基酰胺、氨基酯、含叠氮化合物、吡咯烷酮、亚砜、脂肪酸或醇。在某些实施方案中，渗透增强剂P2是表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸铵、月桂基硫酸钠、鲸蜡基三甲基溴化铵、氯化鲸蜡基吡啶苄索氯铵、椰油酰胺基丙基甜菜碱、鲸蜡醇、油醇、辛基葡糖苷、癸基麦芽糖苷、辛基硫酸钠、癸基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十七烷基硫酸钠、二十烷基硫酸钠、硫酸烟碱、牛磺胆酸硫酸钠、二甲基亚砜、十三烷基磷酸钠；癸基二甲基铵丙烷磺酸盐、油基chembetaine、肉豆蔻基二甲基铵丙烷磺酸盐；氯化苄基吡啶氯化十二烷基吡啶氯化鲸蜡基吡啶苄基二甲基十二烷基氯化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、苄基二甲基肉豆蔻基氯化铵、苄基二甲基硬脂酰基氯化铵、辛基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80)。在某些实施方案中，渗透增强剂P2是萜(例如柠檬烯、伞花烃、蒎烯、樟脑、薄荷醇、comphone、水芹烯、桧烯、萜品烯、冰片、桉树脑、香叶醇、里哪醇、胡椒酮、萜品醇、丁子香酚、乙酸丁子香酚酯、黄樟素、苯甲酸苄酯、蛇麻烯、β-石竹烯、桉油精、己酸、辛酸、癸酸、十一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、胆酸；十一烷酸乙酯、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸棕榈酯、癸二酸二乙酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、乙基哌嗪羧酸酯)。在某些实施方案中，渗透增强剂P2是萜。在某些实施方案中，组合物包含按重量计0.5％至6.0％的萜。在某些实施方案中，组合物包含按重量计1.5％至3.0％的萜。在某些实施方案中，组合物包含按重量计1.5％至2.0％的萜。在某些实施方案中，组合物包含按重量计2.0％的萜。在某些实施方案中，组合物包含按重量计1.5％至3.0％的柠檬烯。在某些实施方案中，组合物包含按重量计1.5％至2.0％的柠檬烯。在某些实施方案中，组合物包含按重量计2.0％的柠檬烯。在某些实施方案中，渗透增强剂P2是麻醉剂(例如布比卡因、丁卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丙氧卡因、二甲卡因、环美卡因、氯普鲁卡因、苯佐卡因、利多卡因、丙胺卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、地布卡因、阿替卡因、卡替卡因、依替卡因、甲哌卡因、哌罗卡因、三甲卡因)。在一些实施方案中，渗透增强剂P2是布比卡因。在一些实施方案中，渗透增强剂P2是十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，渗透增强剂P2是柠檬烯。在一些实施方案中，渗透增强剂P2是表面活性剂、萜和麻醉剂中至少两种的组合。在一些实施方案中，渗透增强剂P2是布比卡因、十二烷基硫酸钠与柠檬烯的组合。在某些实施方案中，渗透增强剂P2是月桂酰肌氨酸钠、山梨聚糖单油酸酯、辛苯聚醇-9、癸二酸二乙酯、聚丙烯酸钠(2500000MW)或辛基十二烷醇。
在某些实施方案中，组合物的相变温度低于参照组合物的相变温度，其中该组合物包含渗透增强剂P3并且参照组合物不包含渗透增强剂P3。在某些实施方案中，组合物的储能模量大于参照组合物的储能模量，其中该组合物包含渗透增强剂P3并且参照组合物不包含渗透增强剂P3。在某些实施方案中，组合物的损耗模量大于参照组合物的损耗模量，其中该组合物包含渗透增强剂P3并且参照组合物不包含渗透增强剂P3。在某些实施方案中，组合物的相变温度低于参照组合物的相变温度，并且组合物的储能模量大于参照组合物的储能模量，其中该组合物包含渗透增强剂P3并且参照组合物不包含渗透增强剂P3。
在某些实施方案中，渗透增强剂P3是表面活性剂(阴离子的、阳离子的、非离子的、两性离子的)、萜、麻醉剂、氨基酰胺、氨基酯、含叠氮化合物、或醇。在某些实施方案中，渗透增强剂P3是表面活性剂(阴离子的、阳离子的、非离子的、两性离子的)、萜、麻醉剂、氨基酰胺、氨基酯、含叠氮化合物、吡咯烷酮、亚砜、脂肪酸或醇。在某些实施方案中，渗透增强剂P3是表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸铵、月桂基硫酸钠、鲸蜡基三甲基溴化铵、氯化鲸蜡基吡啶苄索氯铵、椰油酰胺基丙基甜菜碱、鲸蜡醇、油醇、辛基葡糖苷、癸基麦芽糖苷、辛基硫酸钠、癸基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十七烷基硫酸钠、二十烷基硫酸钠、硫酸烟碱、牛磺胆酸硫酸钠、二甲基亚砜、十三烷基磷酸钠；癸基二甲基铵丙烷磺酸盐、油基chembetaine、肉豆蔻基二甲基铵丙烷磺酸盐；氯化苄基吡啶氯化十二烷基吡啶氯化鲸蜡基吡啶苄基二甲基十二烷基氯化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、苄基二甲基肉豆蔻基氯化铵、苄基二甲基硬脂酰基氯化铵、辛基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80)。在某些实施方案中，渗透增强剂P3是萜(例如柠檬烯、伞花烃、蒎烯、樟脑、薄荷醇、comphone、水芹烯、桧烯、萜品烯、冰片、桉树脑、香叶醇、里哪醇、胡椒酮、萜品醇、丁子香酚、乙酸丁子香酚酯、黄樟素、苯甲酸苄酯、蛇麻烯、β-石竹烯、桉油精、己酸、辛酸、癸酸、十一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、胆酸；十一烷酸乙酯、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸棕榈酯、癸二酸二乙酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、乙基哌嗪羧酸酯)。在某些实施方案中，渗透增强剂P3是萜。在某些实施方案中，组合物包含按重量计0.5％至6.0％的萜。在某些实施方案中，组合物包含按重量计1.5％至3.0％的萜。在某些实施方案中，组合物包含按重量计1.5％至2.0％的萜。在某些实施方案中，组合物包含按重量计2.0％的萜。在某些实施方案中，组合物包含按重量计1.5％至3.0％的柠檬烯。在某些实施方案中，组合物包含按重量计1.5％至2.0％的柠檬烯。在某些实施方案中，组合物包含按重量计2.0％的柠檬烯。在某些实施方案中，渗透增强剂P3是麻醉剂(例如布比卡因、丁卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丙氧卡因、二甲卡因、环美卡因、氯普鲁卡因、苯佐卡因、利多卡因、丙胺卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、地布卡因、阿替卡因、卡替卡因、依替卡因、甲哌卡因、哌罗卡因、三甲卡因)。在一些实施方案中，渗透增强剂P3是布比卡因。在一些实施方案中，渗透增强剂P3是十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，渗透增强剂P3是柠檬烯。在一些实施方案中，渗透增强剂P3是表面活性剂、萜和麻醉剂中至少两种的组合。在一些实施方案中，渗透增强剂P3是布比卡因、十二烷基硫酸钠与柠檬烯的组合。在某些实施方案中，渗透增强剂P3是月桂酰肌氨酸钠、山梨聚糖单油酸酯、辛苯聚醇-9、癸二酸二乙酯、聚丙烯酸钠(2500000MW)或辛基十二烷醇。
在某些实施方案中，该组合物可用于治疗疾病。在一些实施方案中，该组合物可用于治疗感染性疾病。在一些实施方案中，该组合物可用于治疗耳部疾病(例如，屏障是鼓膜)。在一些实施方案中，该组合物可用于治疗中耳炎。
如所描述的，组合物的胶凝温度(相变温度)是确定组合物是否适合(例如，允许持续递送至鼓膜)的一个因素。储能模量超过损耗模量时的温度被认为是胶凝温度。本文的组合物的胶凝温度可以低于或高于37℃，但是优选低于37℃，以加速紧接着施用之后在组合物、特别是基质形成剂暴露于体热后的胶凝。
溶胶-凝胶转变的时机将影响施用的方便性。一般来说，更快的原位转变对于向对象(例如，抵抗顺从性的儿童)施用是有用的。在某些实施方案中，组合物在施用(例如施用至耳道)的约5秒、约10秒、约20秒、约30秒、约1分钟、约5分钟或约10分钟内胶凝。在一些实施方案中，组合物在施用后约1秒至约20秒胶凝。
在某些实施方案中，在施用之前将组合物冷储存(例如，冷藏在约5℃)。冷储存对于胶凝温度低于室温的组合物可以是有用的以防止在施用之前或在操作期间胶凝。
在一个方面，本文提供了包含以下的组合物：
(a)治疗剂或治疗剂的组合；
(b)渗透增强剂或渗透增强剂的组合，其中所述渗透增强剂或渗透增强剂的组合提高所述治疗剂或治疗剂的组合穿过屏障的通量；和
(c)基质形成剂或基质形成剂的组合，其中所述基质形成剂或基质形成剂的组合包含含有疏水性单体(例如，磷酸酯单体)的嵌段共聚物；
其中：
该组合物在高于相变温度的温度下形成凝胶；并且相变温度低于约37℃；
并且满足条件(i)、(ii)和(iii)中的至少一个：
(i)该组合物的相变温度低于参照组合物的相变温度加约5℃；
(ii)在约37℃的温度下，该组合物的储能模量大于参照组合物的储能模量的约70％；以及
(iii)在约37℃的温度下，该组合物的损耗模量为参照组合物的损耗模量的约80％至约120％；
其中所述参照组合物是不存在渗透增强剂或渗透增强剂的组合的该组合物。
在一个方面，本文提供了包含以下的组合物：
(a)治疗剂或治疗剂的组合；
(b)渗透增强剂或渗透增强剂的组合，其中所述渗透增强剂或渗透增强剂的组合提高所述治疗剂或治疗剂的组合穿过屏障的通量；和
(c)基质形成剂或基质形成剂的组合，其中所述基质形成剂或基质形成剂的组合包含含有疏水性单体(例如，磷酸酯单体)的嵌段共聚物；
其中：
该组合物在高于相变温度的温度下形成凝胶；并且相变温度低于约37℃：
并且满足条件(i)、(ii)和(iii)中的至少一个：
(i)该组合物的相变温度低于参照组合物的相变温度加约5℃；
(ii)在约37℃的温度下，该组合物的储能模量大于参照组合物的储能模量的约15％或大于约500Pa，取较小者；和
(iii)在约37℃的温度下，该组合物的损耗模量为参照组合物的损耗模量的约15％至约150％；
其中所述参照组合物是在不存在渗透增强剂或渗透增强剂的组合的该组合物。
在另一个方面，本文提供了用于治疗感染性疾病的组合物，其包含：
(a)治疗剂或治疗剂的组合；
(b)渗透增强剂或渗透增强剂的组合，其中所述渗透增强剂或渗透增强剂的组合提高所述治疗剂或治疗剂的组合穿过屏障的通量；和
(c)基质形成剂或基质形成剂的组合，其中所述基质形成剂或基质形成剂的组合包含含有磷酸酯单体的共聚物。
在另一个方面，本文提供了用于治疗耳部疾病的组合物，其包含：
(a)治疗剂或治疗剂的组合；
(b)渗透增强剂或渗透增强剂的组合，其中所述渗透增强剂或渗透增强剂的组合提高所述治疗剂或治疗剂的组合穿过鼓膜的通量；和
(c)基质形成剂或基质形成剂的组合，其中所述基质形成剂或基质形成剂的组合包含含有磷酸酯单体的共聚物。
在另一个方面，本文提供了包含以下的组合物：
(a)诊断剂或诊断剂的组合；
(b)渗透增强剂或渗透增强剂的组合，其中所述渗透增强剂或渗透增强剂的组合提高所述治疗剂或治疗剂的组合穿过鼓膜的通量；和
(c)基质形成剂或基质形成剂的组合，其中所述基质形成剂或基质形成剂的组合包含含有磷酸酯单体的共聚物。
在另一个方面，本文提供了用于治疗感染性疾病的组合物，其包含：
(a)治疗剂或治疗剂的组合；
(b)渗透增强剂或渗透增强剂的组合，其中所述渗透增强剂或渗透增强剂的组合提高所述治疗剂或治疗剂的组合穿过屏障的通量；和
(c)基质形成剂或基质形成剂的组合，其中所述基质形成剂包含含有可交联官能团的多糖衍生物。
在另一个方面，本文提供了用于治疗耳部疾病的组合物，其包含：
(a)治疗剂或治疗剂的组合；
(b)渗透增强剂或渗透增强剂的组合，其中所述渗透增强剂或渗透增强剂的组合提高所述治疗剂或治疗剂的组合穿过鼓膜的通量；和
(c)基质形成剂或基质形成剂的组合，其中所述基质形成剂包含含有可交联官能团的多糖衍生物。
本文提供的组合物通常包含渗透增强剂(例如表面活性剂、萜)，治疗剂(例如抗生素)和基质形成剂(例如泊洛沙姆衍生物、含聚磷酸酯聚合物、多糖衍生物)。渗透增强剂是改变鼓膜的角质层以提高治疗剂穿过鼓膜的通量的试剂。渗透增强剂有助于将治疗剂递送到中耳和/或内耳中。治疗剂包括在耳中具有治疗益处的药剂。在某些实施方案中，基质形成剂在环境条件下为液体，其一旦施用于对象就胶凝(例如变得更加黏稠)。在某些实施方案中，基质形成剂在混合组合物的两种组分之后胶凝。在一些实施方案中，每种组分包含基质形成剂(例如在混合之后进行交联的两种多糖衍生物)。在一些实施方案中，一种组分包含基质形成剂，并且第二组分包含在与基质形成剂混合时引起胶凝的活化剂或催化剂。在某些实施方案中，药物组合物基本上不干扰对象的听力。
基质形成剂
基质形成剂是在施用后形成凝胶的化合物或化合物的混合物。在某些实施方案中，基质形成剂在施用到对象的耳道中后形成凝胶。凝胶组合物用作包含治疗剂和渗透增强剂的储库，从而允许治疗剂穿过屏障(例如鼓膜)的持续释放。在某些实施方案中，凝胶维持与鼓膜的接触。在一些实施方案中，凝胶维持接触0.5至1小时、1至4小时、1至8小时、1至16小时或1至24小时。在一些实施方案中，凝胶维持接触1天至3天、1至7天或1至14天。在一些实施方案中，凝胶允许治疗剂穿过鼓膜的通量持续0.5至1小时、1至4小时、1至8小时、1至16小时或1至24小时。在一些实施方案中，凝胶维持接触1天至3天、1至7天或1至14天。这样的储库维持与鼓膜的接触，从而增加治疗剂穿过鼓膜并被递送至中耳或内耳的时间。这样的储库使鼓膜对渗透增强剂和治疗剂的暴露最大化，并且有助于治疗剂到中耳和内耳中的持续通量。
在多个实施方案中，组合物是持续释放制剂。在多个方面，渗透增强剂和/或治疗剂的持续释放可以为恒定速率以将有效量的渗透增强剂或治疗剂递送到鼓膜、中耳或内耳的表面。在多个实施方案中，持续释放在约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天内提供足够的治疗剂通量。在多个实施方案中，持续释放在约7至约10天内提供足够的治疗剂通量。在多个实施方案中，持续释放可以在约7天至约14天内为恒定速率。在多个实施方案中，持续释放在约14至约21天内提供足够的治疗剂通量。在多个实施方案中，持续释放在约21至约30天内提供足够的治疗剂通量。如本文使用的，足够的通量是治疗剂以治疗有效量或预防有效量存在于中耳中所需的通量。在一些实施方案中，足够的通量足以提供浓度等于或大于感染性微生物的最小抑制浓度的抗生素剂。在一些实施方案中，感染性微生物是流感嗜血杆菌、肺炎链球菌或卡他莫拉菌。
在多个方面，持续释放谱通过向组合物添加基质形成剂来获得。在多个实施方案中，组合物还可以包含基质形成剂。在多个实施方案中，基于相变、溶解度变化、溶剂蒸发或混合包含基质形成剂的组分，基质形成剂可以经历原位黏度变化。这样的基质形成剂在施用到患者的耳道中后原位胶凝以形成包含治疗剂和渗透增强剂的储库，从而允许治疗剂的持续释放。这样的储库维持与鼓膜的接触，从而增加治疗剂渗透鼓膜的时间，并被递送到中耳或内耳。这样的储库使鼓膜对渗透增强剂和治疗剂的暴露最大化。
在某些实施方案中，基质形成剂是水凝胶，或者在施用后形成水凝胶。基质形成剂可以包括但不限于聚电解质复合物、热响应性胶凝剂、预聚物、藻酸盐、未交联聚合物、和单体、热响应性胶凝剂(例如泊洛沙姆-聚磷酸酯共聚物)和具有可交联官能团的聚合物。在某些实施方案中，将基质形成剂分离成在混合之后形成基质或凝胶的第一和第二组分。在一些实施方案中，第一基质形成剂组分是包含第一类型可交联官能团的第一聚合物，并且第二基质形成剂组分是包含第二类型可交联官能团的第二聚合物，其中在混合第一和第二组分之后，两种类型的可交联官能团在两种聚合物之间形成交联。在一些实施方案中，第一基质形成剂组分包含具有可交联官能团的聚合物，并且第二基质形成剂组分包含活化剂，其中在混合第一和第二组分之后，可交联官能团在聚合物间形成交联。在一些实施方案中，活化剂是酸、碱或催化剂。
基质形成剂还可以包含生物相容性试剂。基质形成剂还可以包含生物可降解试剂。在某些实施方案中，基质形成剂在施加3天内、在施加7天内、在施加10天或在施加14天内降解并从患者体内排出。在多个实施方案中，当施加到对象的耳道中时，基质形成剂对听力阈值几乎没有影响或没有影响。在多个方面，基质形成剂可以占组合物的约0至约40％。在多个实施方案中，基质形成剂可以占组合物的约0至约10％、占组合物的约10％至约20％、占组合物的约20％至约30％、占组合物的约30％至约40％、或占组合物的约40％至约50％。
聚合物可以是嵌段共聚物。适用于嵌段共聚物的示例性聚合物类型包括但不限于：基于聚环氧乙烷/聚环氧丙烷的体系、泊洛沙姆、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙胺、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基(羟乙基)纤维素、木葡聚糖、纤维素、乙酸酯邻苯二甲酸酯、胶乳、聚(丙烯酸)、热响应性多糖(包括纤维素衍生物、壳聚糖、葡聚糖和结冷胶)。在一些实施方案中，基质形成剂包含聚乙烯/聚丙烯共聚物或聚乙烯/聚丙烯嵌段共聚物。在一些实施方案中，基质形成剂包含泊洛沙姆。在一些实施方案中，基质形成剂包含泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙林、泊洛沙姆124、泊洛沙姆237或泊洛沙姆338。
示例性泊洛沙姆包括但不限于：泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙林、泊洛沙姆124、泊洛沙姆237、或泊洛沙姆338、10R5、17R2、17R4、25R2、25R4、31R1、 F 108铸塑固体表面活性剂(Cast Solid Surfactant)、 F 108 NF、 F 108 Pastille、 F 108NF Prill泊洛沙姆338、 F 127 NF、 F 127 NF500 BHT Prill、 F 127 NF Prill泊洛沙姆407、 F 38、 F 38 Pastille、 F 68、 F 68 LF Pastille、 F 68 NF、 F 68 NF Prill泊洛沙姆188、 F 68Pastille、 F 77、 F 77 Micropastille、 F 87、 F 87 NF、 F 87 NF Prill泊洛沙姆237、 F 88、 F 88 Pastille、 FT L 61、 L 10、 L101、 L 121、 L 31、 L 35、 L 43、 L 61、 L 62、 L 62 LF、 L 62D、 L 64、 L 81、 L 92、 L44 NF INH表面活性剂泊洛沙姆124、 N 3、 P 103、 P 104、P 105、 P 123表面活性剂、 P 65、 P 84、P 85、 PE/F 108、 PE/P105、 PE/P84、 PE/L31、 PE/L61、 PE/L101、 PE/L121、 PE/L42、 PE/L62、 PE/L92、 PE/L44、 PE/L64、PE/P84、 PE/P75、 PE/P103、 PE/F87、 PE/F127、 PE/F38、 PE/F68、P 188、 P 407、 P 188 micro、 P 407 micro、 P237、 P 338、 EL、 HS 15、 PS 80、 PS 60、 RH 40、 TPG S、 CS L、 CS A、 CS S、 CS B、 CS 20和 CS 12。在一些实施方案中，基质形成剂包含前述泊洛沙姆、其衍生物、或其嵌段共聚物中的任一种。
在本发明的多个实施方案中，聚电解质复合物可以包括但不限于：壳聚糖-硫酸软骨素复合物、明胶、羧甲基纤维素、糖胺聚糖和聚(乙烯醇)。在多个方面，壳聚糖与硫酸软骨素的相对比例可以为约1∶0.09至约1∶1.4。在某些实施方案中，聚电解质复合物是壳聚糖-硫酸软骨素复合物。
在某些实施方案中，组合物中基质形成剂的百分比重量为约1％至约10％、约10％至约20％、约20％至约30％、约30％至约40％、约40％至约50％或约50％至约90％。在一些实施方案中，组合物中基质形成剂的百分比重量为1％至约10％。在一些实施方案中，组合物中基质形成剂的百分比重量为约10％至约20％。在一些实施方案中，组合物中基质形成剂的百分比重量为20％至约30％。
包含聚磷酸酯单体或嵌段的聚合物
在某些实施方案中，基质形成包含具有磷酸酯单体的共聚物。该共聚物包含至少一个磷酸酯单体和至少一个非磷酸酯单体。在一些实施方案中，该共聚物包含聚磷酸酯嵌段。在一些实施方案中，该共聚物包含聚磷酸酯嵌段和非聚磷酸酯嵌段。在一些实施方案中，嵌段共聚物包含聚磷酸酯嵌段和选自以下的另外嵌段：聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、泊洛沙姆、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙胺、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基(羟乙基)纤维素、木葡聚糖、乙酸酯、邻苯二甲酸酯、胶乳、聚(丙烯酸)、N-异丙基丙烯酰胺、纤维素、壳聚糖、葡聚糖、透明质酸、及其衍生物。在一些实施方案中，聚合物包含热响应性多糖(例如纤维素衍生物、壳聚糖、葡聚糖和结冷胶)。在一些实施方案中，嵌段共聚物包含聚磷酸酯嵌段，并且包含聚乙烯/聚丙烯共聚物或聚乙烯/聚丙烯嵌段共聚物。在一些实施方案中，嵌段共聚物包含聚磷酸酯嵌段，并且包含泊洛沙姆。在一些实施方案中，组合物具有高度的疏水性。在一些实施方案中，嵌段共聚物具有高度的疏水性。在一些实施方案中，组合物是光学透明的。在一些实施方案中，嵌段共聚物包含聚磷酸酯嵌段，并且包含泊洛沙姆407。在一些实施方案中，每个嵌段包含1至200个单体。
在某些实施方案中，聚磷酸酯共聚物或聚磷酸酯嵌段包含式(M)单体：
其中对于每种单体，Y独立地是-R1或-L2R2，其中：
R1每次出现独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；
L2每次出现独立地是键、任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的杂亚烷基、任选取代的杂亚烯基、或任选取代的杂亚炔基；
R2每次出现独立地是任选取代的酰基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORb、-N(Rb)2、或氧保护基；并且
Rb每次出现独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、氧保护基、或氮保护基，或者两个Rb与其所连接的氮一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环。
在某些实施方案中，聚磷酸酯共聚物或聚磷酸酯嵌段包含式(M-i)单体：
其中R1如本文所限定。
在某些实施方案中，聚磷酸酯共聚物或聚磷酸酯嵌段包含式(M-ii)单体：
其中L2和R2如本文所限定。
在某些实施方案中，基质形成剂包含含有式(M-i)单体的聚磷酸酯嵌段和含有式(M-ii)单体的聚磷酸酯嵌段。在一些实施方案中，基质形成剂包含含有式(M-i)和(M-ii)二者的单体的聚磷酸酯嵌段。
在某些实施方案中，基质形成剂是式(I)聚合物：
其中：
Y每次出现独立地是-R1或-L2R2；
R1每次出现独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；
L2每次出现独立地是键、任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的杂亚烷基、任选取代的杂亚烯基、或任选取代的杂亚炔基；
R2每次出现独立地是任选取代的酰基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORb、-N(Rb)2或氧保护基；
R3每次出现独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-ORb或-N(Rb)2；
Rb每次出现独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、氧保护基、或氮保护基，或者两个Rb与其所连接的氮一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环；
G1和G2各自独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磷酸酯、或氧保护基；并且
p、q、r、s和t各自独立地是0至200的整数，包括端值，其中p和t的总和为至少1，且q、r和s的总和为至少1。
本文所述的磷酸酯单体和聚磷酸酯嵌段可以包含基团Y。在某些实施方案中，共聚物中的每个Y是相同的取代基。在某些实施方案中，共聚物中的每个Y是两种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，共聚物中的每个Y是三种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，共聚物中的每个Y是四种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，共聚物中的每个Y是五种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，共聚物中的每个Y是六种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，共聚物中的每个Y是七种或更多种特定取代基中的一种。在一些实施方案中，Y是-R1。在一些实施方案中，Y是-L2R2。
在某些实施方案中，p是0。在某些实施方案中，p是1至100的整数，包括端值。在一些实施方案中，p是10至100的整数，包括端值。在一些实施方案中，p是10至50的整数，包括端值。在一些实施方案中，p是10至25的整数，包括端值。在一些实施方案中，p是1至10的整数，包括端值。
在某些实施方案中，t是0。在某些实施方案中，t是1至100的整数，包括端值。在一些实施方案中，t是10至100的整数，包括端值。在一些实施方案中，t是10至50的整数，包括端值。在一些实施方案中，t是10至25的整数，包括端值。在一些实施方案中，t是1至10的整数，包括端值。
在某些实施方案中，q是0。在某些实施方案中，q是1至100的整数，包括端值。在一些实施方案中，q是10至100的整数，包括端值。在一些实施方案中，q是10至50的整数，包括端值。在一些实施方案中，q是10至25的整数，包括端值。在一些实施方案中，q是1至10的整数，包括端值。
在某些实施方案中，r是0。在某些实施方案中，r是1至100的整数，包括端值。在一些实施方案中，r是10至100的整数，包括端值。在一些实施方案中，r是10至50的整数，包括端值。在一些实施方案中，r是10至25的整数，包括端值。在一些实施方案中，r是1至10的整数，包括端值。
在某些实施方案中，s是0。在某些实施方案中，s是1至100的整数。在一些实施方案中，s是10至100的整数，包括端值。在一些实施方案中，s是10至50的整数，包括端值。在一些实施方案中，s是10至25的整数，包括端值。在一些实施方案中，s是1至10的整数，包括端值。在某些实施方案中，q和s二者都是0。在某些实施方案中，q和s中的恰好一个是0。
G1和G2是聚合物的端基。如本文一般性限定的，G1和G2是氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磷酸酯、或氧保护基。在一些实施方案中，G1和G2是相同的。在一些实施方案中，G1和G2二者都是氢。在一些实施方案中，G1和G2是不同的。
在某些实施方案中，G1是氢。在某些实施方案中，G1是任选取代的烷基。在某些实施方案中，G1是任选取代的酰基。在某些实施方案中，G1是任选取代的任选取代的磷酸酯(例如-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(O-烷基)2、-P(＝O)(OH)(O-烷基)、-P(＝O)(OH)(O-Y)、-P(＝O)(O-烷基)(O-Y))。在某些实施方案中，G1是氧保护基(例如甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基)。在某些实施方案中，G1是氢。在某些实施方案中，G1是任选取代的烷基。在某些实施方案中，G1是任选取代的酰基。在某些实施方案中，G1是任选取代的任选取代的磷酸酯(例如-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(O-烷基)2、-P(＝O)(OH)(O-烷基)、-P(＝O)(OH)(O-Y)、-P(＝O)(O-烷基)(O-Y))。在某些实施方案中，G1是氧保护基(例如甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基)。在某些实施方案中，G1是任选取代的芳基，例如任选取代的苯基。在某些实施方案中，G1是未取代的芳基，例如未取代的苯基。在某些实施方案中，G1是任选取代的杂芳基，例如任选取代的5至6元杂芳基、或任选取代的9至10元双环杂芳基。在某些实施方案中，G1是未取代的杂芳基，例如未取代的5至6元杂芳基、或未取代的9至10元双环杂芳基。
在某些实施方案中，G2是氢。在某些实施方案中，G2是任选取代的烷基。在某些实施方案中，G2是任选取代的酰基。在某些实施方案中，G2是任选取代的任选取代的磷酸酯(例如-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(O-烷基)2、-P(＝O)(OH)(O-烷基)、-P(＝O)(OH)(O-Y)、-P(＝O)(O-烷基)(O-Y))。在某些实施方案中，G2是氧保护基(例如甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基)。在某些实施方案中，G2是氢。在某些实施方案中，G2是任选取代的烷基。在某些实施方案中，G2是任选取代的酰基。在某些实施方案中，G2是任选取代的任选取代的磷酸酯(例如-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(O-烷基)2、-P(＝O)(OH)(O-烷基)、-P(＝O)(OH)(O-Y)、-P(＝O)(O-烷基)(O-Y))。在某些实施方案中，G2是氧保护基(例如甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基)。在某些实施方案中，G2是任选取代的芳基，例如任选取代的苯基。在某些实施方案中，G2是未取代的芳基，例如未取代的苯基。在某些实施方案中，G2是任选取代的杂芳基，例如任选取代的5至6元杂芳基、或任选取代的9至10元双环杂芳基。在某些实施方案中，G2是未取代的杂芳基，例如未取代的5至6元杂芳基、或未取代的9至10元双环杂芳基。
通常，提高PPE疏水性降低了胶凝温度，并且加速胶凝动力学。可以通过选择侧基Y来调节PE单体的疏水性(参见例如图7)。在某些实施方案中，更大数目的疏水性结构域将使得聚合物对CPE对胶束形成的作用比P407更具抗性。P407-PPE不仅可以通过胶束形成形成凝胶，而且还可以通过疏水性PPE结构域形成交联网络来形成凝胶[46]的事实也可能具有类似的效果，并且产生调节相变行为的另外手段。注意到，过度疏水的PPE嵌段可以引起聚合物在水中聚集，这对于施用可能是不希望的。
P407的生物黏附可以通过聚(丙烯酸)(PAA)或其他反应性基团的缀合来增强。在某些实施方案中，将PE单体用羰基和/或丙烯酸酯基团官能化(参见例如图7)。在某些实施方案中，具有疏水性基团的PE单体和具有生物黏附性基团的PE单体都被掺入到基质形成剂中。在一些实施方案中，疏水性基团和生物黏附性基团被掺入同一聚合物中。在一些实施方案中，疏水性基团和生物黏附性基团被掺入单独的聚合物中。
R1
本文所述的磷酸酯单体和聚磷酸酯嵌段可以包含R1。在某些实施方案中，每个R1是相同的取代基。在某些实施方案中，聚合物中的每个R1是两种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，聚合物中的每个R1是三种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，聚合物中的每个R1是四种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，聚合物中的每个R1是五种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，聚合物中的每个R1是六种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，聚合物中的每个R1是七种或更多种特定取代基中的一种。
如本文一般性描述的，R1每次出现独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、或任选取代的炔基。在某些实施方案中，R1每次出现独立地为氢或任选取代的烷基。在某些实施方案中，R1每次出现独立地为氢或未取代的烷基。
在某些实施方案中，R1为氢。在某些实施方案中，RA1为非氢基团。
在某些实施方案中，R1为任选取代的烷基，例如，任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-2烷基、任选取代的C2-3烷基、任选取代的C3-4烷基、任选取代的C4-5烷基或任选取代的C5-6烷基。在某些实施方案中，R1为未取代的烷基，例如，未取代的C1-6烷基、未取代的C1-2烷基、未取代的C2-3烷基、未取代的C3-4烷基、未取代的C4-5烷基或未取代的C5-6烷基。在某些实施方案中，R1为未取代的C1-20烷基。在某些实施方案中，R1为未取代的C1-12烷基。在某些实施方案中，R1为甲基。在某些实施方案中，R1为乙基、丙基或丁基。在某些实施方案中，R1为卤代烷基，例如，-CHF2、-CHCl2、-CH2CHF2、-CH2CHCl2。在某些实施方案中，R1为全卤代烷基，例如，-CF3、-CF2CF3、-CCl3。在某些实施方案中，R1为羟基烷基，例如，-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2ORb、-CH2CH2ORb。在某些实施方案中，R1为氨基烷基，例如，-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2CH2NMe2、-CH2N(Rb)2、-CH2CH2N(Rb)2。
在某些实施方案中，R1为任选取代的烯基，例如任选取代的C2-6烯基。在某些实施方案中，R1为未取代的烯基，例如，未取代的C2-6烯基。在某些实施方案中，R1为乙烯基、烯丙基或异戊二烯基(prenyl)。在某些实施方案中，R1为任选取代的炔基，例如，任选取代的C2-6炔基。在某些实施方案中，R1为未取代的炔基，例如，未取代的C2-6炔基。
在某些实施方案中，R1为未取代的非支化C1-20烷基。在某些实施方案中，R1为未取代的支化C1-20烷基。在某些实施方案中，R1为下式：
其中n每次出现独立地为0至20的整数，包括端值。
在某些实施方案中，R1为下式：
其中n每次出现独立地为0至20的整数，包括端值。
在某些实施方案中，R1为下式：
在某些实施方案中，R1为任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。在某些实施方案中，R1为未取代的芳基，例如，未取代的苯基。在某些实施方案中，R1为任选取代的杂芳基，例如，任选取代的5至6元杂芳基或任选取代的9至10元二环杂芳基。在某些实施方案中，R1为未取代的杂芳基，例如，未取代的5至6元杂芳基或未取代的9至10元二环杂芳基。
L2和R2
本文所述的磷酸酯单体和聚磷酸酯嵌段可以包含-L2R2。在某些实施方案中，共聚物中的每个-L2R2是相同的取代基。在某些实施方案中，共聚物中的每个-L2R2是两种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，共聚物中的每个-L2R2是三种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，共聚物中的每个-L2R2是四种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，共聚物中的每个-L2R2是五种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，共聚物中的每个-L2R2是六种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，共聚物中的每个-L2R2是七种或更多种特定取代基中的一种。
如本文一般性描述的，L2每次出现为任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的杂亚烷基、任选取代的杂亚烯基或任选取代的杂亚炔基。在某些实施方案中，L2各自独立地为任选取代的亚烷基。在某些实施方案中，L2各自独立地为任选取代的亚烷基，并且R2每次出现独立地为任选取代的酰基。在某些实施方案中，L2各自独立地为未取代的亚烷基。在某些实施方案中，L2各自独立地为未取代的亚烷基，并且R2每次出现独立地为任选取代的酰基。
在某些实施方案中，L2为任选取代的亚烷基，例如，任选取代的C1-6亚烷基、任选取代的C1-2亚烷基、任选取代的C2-3亚烷基、任选取代的C3-4亚烷基、任选取代的C4-5亚烷基或任选取代的C5-6亚烷基。在某些实施方案中，L2为未取代的亚烷基，例如，未取代的C1-6亚烷基、未取代的C1-2亚烷基、未取代的C2-3亚烷基、未取代的C3-4亚烷基、未取代的C4-5亚烷基或未取代的C5-6亚烷基。在某些实施方案中，L2为亚甲基。在某些实施方案中，L2为亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基。
在某些实施方案中，L2为任选取代的亚烯基，例如，任选取代的C2-6亚烯基。在某些实施方案中，L2为未取代的亚烯基，例如，未取代的C2-6亚烯基。在某些实施方案中，L2为亚乙烯基、亚烯丙基或亚异戊二烯基。在某些实施方案中，L2为任选取代的亚炔基，例如，任选取代的C2-6亚炔基。在某些实施方案中，L2为未取代的亚炔基，例如，未取代的C2-6亚炔基。
在某些实施方案中，L2为任选取代的杂亚烷基，例如，任选取代的C1-6杂亚烷基。在一些实施方案中，L2为未取代的杂亚烷基，其中杂亚烷基包含一个氧原子。在一些实施方案中，L2为未取代的杂亚烷基，其中杂亚烷基包含一个氮原子。在某些实施方案中，L2为任选取代的杂亚烯基，例如，任选取代的C1-6杂亚烯基。在一些实施方案中，L2为未取代的杂亚烯基，其中杂亚烯基包含一个氧原子。在一些实施方案中，L2为未取代的杂亚烯基，其中杂亚烷基包含一个氮原子。
如本文一般性描述的，R2每次出现独立地为任选取代的酰基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORb、-N(Rb)2或氧保护基。在某些实施方案中，R2各自独立地为任选取代的酰基。在某些实施方案中，R2各自独立地为任选取代的酰基，并且L2每次出现独立地为任选取代的亚烷基。
在某些实施方案中，R2为任选取代的碳环基，例如，任选取代的C3-6碳环基、任选取代的C3-4碳环基、任选取代的C4-5碳环基或任选取代的C5-6碳环基。在某些实施方案中，R2为未取代的碳环基，例如，未取代的C3-6碳环基。在一些实施方案中，R2为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在某些实施方案中，R2为任选取代的杂环基，例如，任选取代的3至6元杂环基、任选取代的3至4元杂环基、任选取代的4至5元杂环基或任选取代的5至6元杂环基。在某些实施方案中，R2为未取代的杂环基，例如，未取代的3至6元杂环基、未取代的3至4元杂环基、未取代的4至5元杂环基或未取代的5至6元杂环基。
在某些实施方案中，R2为任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。在某些实施方案中，R2为未取代的芳基，例如，未取代的苯基。在某些实施方案中，R2为任选取代的杂芳基，例如，任选取代的5至6元杂芳基或任选取代的9至10元二环杂芳基。在某些实施方案中，R2为未取代的杂芳基，例如，未取代的5至6元杂芳基或未取代的9至10元二环杂芳基。
在某些实施方案中，R2为任选取代的酰基，例如，-CHO、-CO2H或-C(＝O)NH2。在某些实施方案中，R2为任选取代的羰基。在某些实施方案中，R2为-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NH(Rb)或-C(＝O)N(Rb)2。在某些实施方案中，R2为-C(＝O)Rb，并且Rb为任选取代的烷基，例如-C(＝O)Me。在某些实施方案中，R2为-C(＝O)Rb，并且Rb为任选取代的烯基。在某些实施方案中，R2为-C(＝O)Rb，并且Rb为任选取代的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。在某些实施方案中，R2为-C(＝O)ORb，并且Rb为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R2为-C(＝O)ORb，并且Rb为任选取代的烯基。在某些实施方案中，R2为-C(＝O)ORb，并且Rb为任选取代的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。在某些实施方案中，R2为-C(＝O)N(Rb)2，并且至少一个Rb为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R2为-C(＝O)NHRb，并且Rb为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R2为-C(＝O)NHRb，并且Rb为任选取代的烯基。在某些实施方案中，R2为-C(＝O)NHRb，并且Rb为任选取代的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。在某些实施方案中，R2为任选取代的乙烯基羰基(例如，-C(＝O)CH＝CH2、-C(＝O)CMe＝CH2)。在某些实施方案中，R2为氧保护基(例如，甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基)。
在某些实施方案中，R2为-ORb，例如-OH。在某些实施方案中，R2为-ORb，并且Rb为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R2为-ORb，并且Rb为未取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R2为-ORb，并且Rb为任选取代的烯基。在某些实施方案中，R2为-ORb，并且Rb为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，R2为-ORb，并且Rb为未取代的碳环基、未取代的杂环基、未取代的芳基、未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R2为-ORb，并且Rb为任选取代的酰基，例如，R2为-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)ORb或-OC(＝O)N(Rb)2。在某些实施方案中，R2为-ORb，并且Rb为氧保护基(例如，甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基)。
在某些实施方案中，R2为-N(Rb)2，例如，-NH2、-NHRb。在某些实施方案中，R2为-NH(Rb)，并且Rb为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R2为-N(Rb)2，并且至少一个Rb为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R2为-NH(Rb)，并且Rb为未取代的烷基。在某些实施方案中，R2为-N(Rb)2，并且至少一个Rb为未取代的烷基。在某些实施方案中，R2为-NHRb，并且Rb为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，R2为-NHRb，并且Rb为未取代的碳环基、未取代的杂环基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R2为-NHRb，并且Rb为任选取代的酰基，例如，R2为-NHC(＝O)Rb、-NHC(＝O)ORb或-NHC(＝O)NHRb。在某些实施方案中，R2为-N(Rb)2，并且至少一个Rb为氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基、Ts)。在某些实施方案中，R2为-N(Rb)2，并且两个Rb连接以形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环。在某些实施方案中，R2为-N(Rb)2，并且两个Rb连接以形成未取代的杂环或未取代的杂芳基环。
在某些实施方案中，-L2R2为下式：
其中n为0至20的整数，包括端值。
在某些实施方案中，-L2R2为下式：
其中n为0至20的整数，包括端值。
在某些实施方案中，-L2R2为下式：
在某些实施方案中，-L2R2为下式：
R3
式(I)的聚合物包含R3。在某些实施方案中，每个R3是相同的取代基。在某些实施方案中，聚合物中的每个R3是两种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，聚合物中的每个R3是三种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，聚合物中的每个R3是四种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，聚合物中的每个R3是五种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，聚合物中的每个R3是六种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，聚合物中的每个R3是七种或更多种特定取代基中的一种。
如本文一般性描述的，R3每次出现独立地为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-ORb或-N(Rb)2。在某些实施方案中，R3每次出现独立地为未取代的烷基。
在某些实施方案中，R3为任选取代的烷基，例如任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-2烷基、任选取代的C2-3烷基、任选取代的C3-4烷基、任选取代的C4-5烷基或任选取代的C5-6烷基。在某些实施方案中，R3为未取代的烷基，例如，未取代的C1-6烷基、未取代的C1-2烷基、未取代的C2-3烷基、未取代的C3-4烷基、未取代的C4-5烷基或未取代的C5-6烷基。在某些实施方案中，R3为未取代的C1-20烷基。在某些实施方案中，R3为未取代的C1-12烷基。在某些实施方案中，R3为甲基。在某些实施方案中，R3为乙基、丙基或丁基。在某些实施方案中，R3为卤代烷基，例如，-CHF2、-CHCl2、-CH2CHF2、-CH2CHCl2。在某些实施方案中，R3为全卤代烷基，例如，-CF3、-CF2CF3、-CCl3。在某些实施方案中，R3为羟基烷基，例如，-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2ORb、-CH2CH2ORb。在某些实施方案中，R3为氨基烷基，例如，-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2CH2NMe2、-CH2N(Rb)2、-CH2CH2N(Rb)2。
在某些实施方案中，R3为任选取代的烯基，例如，任选取代的C2-6烯基。在某些实施方案中，R3为未取代的烯基，例如，未取代的C2-6烯基。在某些实施方案中，R3为乙烯基、烯丙基或异戊二烯基。在某些实施方案中，R3为任选取代的炔基，例如，任选取代的C2-6炔基。在某些实施方案中，R3为未取代的炔基，例如，未取代的C2-6炔基。
在某些实施方案中，R3为任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。在某些实施方案中，R3为未取代的芳基，例如，未取代的苯基。在某些实施方案中，R3为任选取代的杂芳基，例如，任选取代的5至6元杂芳基或任选取代的9至10元二环杂芳基。在某些实施方案中，R3为未取代的杂芳基，例如，未取代的5至6元杂芳基或未取代的9至10元二环杂芳基。
在某些实施方案中，R3为任选取代的酰基，例如，-CHO、-CO2H或-C(＝O)NH2。在某些实施方案中，R3为任选取代的羰基。在某些实施方案中，R3为-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NH(Rb)或-C(＝O)N(Rb)2。在某些实施方案中，R3为-C(＝O)Rb，并且Rb为任选取代的烷基，例如-C(＝O)Me。在某些实施方案中，R3为-C(＝O)Rb，并且Rb为任选取代的烯基。在某些实施方案中，R3为-C(＝O)Rb，并且Rb为任选取代的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。在某些实施方案中，R3为-C(＝O)ORb，并且Rb为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R3为-C(＝O)ORb，并且Rb为任选取代的烯基。在某些实施方案中，R3为-C(＝O)ORb，并且Rb为任选取代的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。在某些实施方案中，R3为-C(＝O)N(Rb)2，并且至少一个Rb为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R3为-C(＝O)NHRb，并且Rb为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R3为-C(＝O)NHRb，并且Rb为任选取代的烯基。在某些实施方案中，R3为-C(＝O)NHRb，并且Rb为任选取代的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。在某些实施方案中，R3为任选取代的乙烯基羰基(例如，-C(＝O)CH＝CH2、-C(＝O)CMe＝CH2)。
在某些实施方案中，R3为-ORb，例如-OH。在某些实施方案中，R3为-ORb，并且Rb为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R3为-ORb，并且Rb为未取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R3为-ORb，并且Rb为任选取代的烯基。在某些实施方案中，R3为-ORb，并且Rb为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，R3为-ORb，并且Rb为未取代的碳环基、未取代的杂环基、未取代的芳基、未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R3为-ORb，并且Rb为任选取代的酰基，例如，R3为-OC(＝O)Rb，-OC(＝O)ORb或-OC(＝O)N(Rb)2。在某些实施方案中，R3为-ORb，并且Rb为氧保护基(例如，甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基)。
在某些实施方案中，R3为-N(Rb)2，例如，-NH2，-NHRb。在某些实施方案中，R3为-NH(Rb)，并且Rb为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R3为-N(Rb)2，并且至少一个Rb为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R3为-NH(Rb)，并且Rb为未取代的烷基。在某些实施方案中，R3为-N(Rb)2，并且至少一个Rb为未取代的烷基。在某些实施方案中，R3为-NHRb，并且Rb为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，R3为-NHRb，并且Rb为未取代的碳环基、未取代的杂环基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R3为-NHRb，并且Rb为任选取代的酰基，例如，R3为-NHC(＝O)Rb、-NHC(＝O)ORb或-NHC(＝O)NHRb。在某些实施方案中，R3为-N(Rb)2，并且至少一个Rb为氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基、Ts)。在某些实施方案中，R3为-N(Rb)2，并且两个Rb连接以形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环。在某些实施方案中，R3为-N(Rb)2，并且两个Rb连接以形成未取代的杂环或未取代的杂芳基环。
聚磷酸酯嵌段共聚物的合成
本文所述的嵌段共聚物可以通过对应于每个嵌段的单体的顺序聚合来制备。例如，使环氧丙烷聚合，随后在聚环氧丙烷的端基开始聚合环氧乙烷，接着在聚环氧丙烷-聚环氧乙烷聚合物的端基处开始聚合磷酸酯单体。在某些实施方案中，用磷酸酯单体前体处理包含聚乙烯和聚丙烯嵌段的泊洛沙姆。在一些实施方案中，前体是羟基二氧磷杂环戊烷(hydroxydioxaphospholane)或二氧磷杂环戊烷酯。在某些实施方案中，式(I)的共聚物通过使式(P)的聚合物与式(A)的化合物或式(A)的化合物的混合物接触来制备：
其中p、q、r、s、t、G1、G2和Y如本文所限定。
在某些实施方案中，使式(P)的聚合物与式(A)的化合物接触的步骤在催化剂的存在下进行。在一些实施方案中，催化剂是有机催化剂。在一些实施方案中，催化剂是碱。在一些实施方案中，催化剂是有机碱。在一些实施方案中，催化剂是非亲核碱。在一些实施方式中，催化剂是N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，Hünig碱)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、2，6-二叔丁基吡啶或磷腈(例如BEMP、t-Bu-P4)。在一些实施方案中，催化剂是1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
在一些实施方案中，用式(A-i)的化合物处理聚合物：
也可以使用式(A-i)的化合物的混合物，例如，具有不同R1的化合物的混合物，或者可以使用单一化合物。
在一些实施方案中，用式(A-ii)的化合物处理聚合物：
也可以使用式(A-ii)的化合物的混合物，例如，具有不同R1的化合物的混合物，或者可以使用单一化合物。
在一些实施方案中，用式(A-i)和(A-ii)的化合物的混合物处理聚合物。
也可以使用式(A-i)的化合物的混合物，例如，具有不同R1的化合物的混合物，或者可以使用单一化合物。也可以使用式(A-ii)的化合物的混合物，例如，具有不同R1的化合物的混合物，或者可以使用单一化合物。
在某些实施方案中，使式(A)的第一化合物和式(A)的第二化合物同时与式(P)的共聚物接触。例如，同时添加式(A-i)的化合物和式(A-ii)的化合物以产生具有无规单体分布的聚磷酸酯嵌段。在另一些实施方案中，使式(A)的第一化合物与式(P)的共聚物接触，随后使式(A)的第二化合物与式(P)的化合物与式(A)的第一化合物接触的产物接触。例如，添加式(A-i)的化合物以产生具有第一单体(例如，式(M-i)的单体)的第一聚磷酸酯嵌段，随后添加式(A-ii)的化合物以产生具有第二单体(例如式(M-ii)的单体)的第二聚磷酸酯嵌段。
所得共聚物中的磷酸酯单体的数目(例如，变量p和t)将由反应条件、反应时间、和式(A)的化合物的当量数相对于式(P)的化合物的当量数来决定。
在某些实施方案中，可以在添加聚磷酸酯嵌段之后进一步修饰共聚物。在一些实施方案中，一个或更多个基团Y在聚合之后被修饰。在一些实施方案中，一个或更多个基团Y在聚合之后脱保护。在一些实施方案中，基团G1或G2在聚合之后被修饰。
渗透增强剂
渗透增强剂是指提高穿过屏障(例如，细胞的层、膜)的治疗剂的通量的任何物质。在一些实施方案中，屏障是皮肤。在一些实施方案中，屏障是鼓膜。渗透增强剂可以包括但不限于表面活性剂(阴离子的、阳离子的、非离子的、两性离子的)、萜、氨基酰胺、氨基酯、含叠氮化合物、和醇。渗透增强剂可以包括但不限于表面活性剂(阴离子的、阳离子的、非离子的、两性离子的)、萜、氨基酰胺、氨基酯、含叠氮化合物、吡咯烷酮、亚砜、脂肪酸和醇。在某些实施方案中，渗透增强剂是阴离子表面活性剂。在某些实施方案中，渗透增强剂是阳离子表面活性剂。在某些实施方案中，渗透增强剂是非离子表面活性剂。在某些实施方案中，渗透增强剂是两性离子表面活性剂。在某些实施方案中，渗透增强剂是萜。在某些实施方案中，渗透增强剂是氨基酰胺。在某些实施方案中，渗透增强剂是氨基酯。在某些实施方案中，渗透增强剂是含叠氮化合物。在某些实施方案中，渗透增强剂是吡咯烷酮。在某些实施方案中，渗透增强剂是亚砜。在某些实施方案中，渗透增强剂是脂肪酸。在某些实施方案中，渗透增强剂是醇。在某些实施方案中，渗透增强剂是月桂酰肌氨酸钠。在某些实施方案中，渗透增强剂是山梨聚糖单油酸酯。在某些实施方案中，渗透增强剂是辛苯聚醇-9。在某些实施方案中，渗透增强剂是癸二酸二乙酯。在某些实施方案中，渗透增强剂是聚丙烯酸钠(分子量(MW)2500000)。在某些实施方案中，渗透增强剂是辛基十二烷醇。
表面活性剂渗透增强剂可以包括但不限于十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸铵、月桂醇聚醚硫酸钠(sodium laureth sulfate)、鲸蜡基三甲基溴化铵、氯化鲸蜡基吡啶苄索氯铵、椰油酰胺基丙基甜菜碱、鲸蜡醇、油醇、辛基葡糖苷、癸基麦芽糖苷、辛基硫酸钠、癸基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十七烷基硫酸钠、二十烷基硫酸钠、硫酸烟碱、牛磺胆酸硫酸钠、二甲基亚砜、十三烷基磷酸钠；癸基二甲基铵丙烷磺酸盐、油基chembetaine、肉豆蔻基二甲基铵丙烷磺酸盐；氯化苄基吡啶氯化十二烷基吡啶氯化十六烷基吡啶苄基二甲基十二烷基氯化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、苄基二甲基肉豆蔻基氯化铵、苄基二甲基硬脂酰基氯化铵、辛基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80和苯扎氯铵。在一些实施方案中，渗透增强剂是十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠或辛基硫酸钠。在一些实施方案中，渗透增强剂是十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，渗透增强剂是辛基-三甲基-溴化铵或十二烷基-三甲基-溴化铵。在一些实施方案中，渗透增强剂是聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60或聚山梨酯80。在一些实施方案中，渗透增强剂是苯扎氯铵。
在某些实施方案中，渗透增强剂是月桂酰肌氨酸钠、山梨聚糖单油酸酯、辛苯聚醇-9、癸二酸二乙酯、聚丙烯酸钠(分子量(MW)2500000)或辛基十二烷醇。在某些实施方案中，渗透增强剂是月桂酰肌氨酸钠。在某些实施方案中，渗透增强剂是山梨聚糖单油酸酯。在某些实施方案中，渗透增强剂是辛苯聚醇-9。在某些实施方案中，渗透增强剂是癸二酸二乙酯。在某些实施方案中，渗透增强剂是聚丙烯酸钠(分子量(MW)2500000)。在某些实施方案中，渗透增强剂是辛基十二烷醇。
在多个实施方案中，渗透增强剂是类氮酮化合物。在某些实施方案中，渗透增强剂是与式的氮酮(例如，月桂氮酮)类似的化合物：在某些实施方案中，渗透增强剂是1-苄基-4-(2-((1，1-联苯基)-4-基氧基)乙基)哌嗪。
在多个实施方案中，渗透增强剂是脂质。在某些实施方案中，组合物中使用的脂质选自磷酸甘油酯；磷脂酰胆碱；二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)；二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)；二油酰氧基丙基三乙基铵(DOTMA)；二油酰基磷脂酰胆碱；胆固醇；胆固醇酯；二酰甘油；琥珀酸二酰甘油酯；二磷脂酰甘油(DPPG)；十六醇(hexanedecanol)；脂肪醇如聚乙二醇(PEG)；聚氧乙烯-9-月桂基醚；表面活性脂肪酸，例如棕榈酸或油酸；脂肪酸；脂肪酸酰胺；山梨聚糖三油酸酯(Span 85)甘胆酸盐；表面活性素(surfactin)；泊洛沙姆；山梨聚糖脂肪酸酯，例如山梨聚糖三油酸酯；卵磷脂；溶血卵磷脂；磷脂酰丝氨酸；磷脂酰肌醇；鞘磷脂；磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)；心磷脂；磷脂酸；脑苷脂；磷酸二鲸蜡酯；二棕榈酰磷脂酰甘油酯；硬脂酰胺；十二烷胺；十六烷胺；乙酰基棕榈酸酯；甘油蓖麻醇酸酯；硬脂酸十六烷基酯；肉豆蔻酸异丙酯；泰洛沙泊；聚(乙二醇)5000-磷脂酰乙醇胺；和磷脂。在某些实施方案中，组合物中使用的脂质选自磷酸甘油酯；磷脂酰胆碱；二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)；二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)；二油酰氧基丙基三乙基铵(DOTMA)；二油酰基磷脂酰胆碱；胆固醇；胆固醇酯；二酰甘油；琥珀酸二酰甘油酯；二磷脂酰甘油(DPPG)；十六醇；脂肪醇如聚乙二醇(PEG)；聚氧乙烯-9-月桂基醚；表面活性脂肪酸，例如棕榈酸或油酸；脂肪酸；脂肪酸酰胺；山梨聚糖三油酸酯(Span 85)甘胆酸盐；表面活性素；泊洛沙姆；脂肪酸酯(例如甲基丙烯酸硬脂酸酯)；山梨聚糖脂肪酸酯，例如山梨聚糖三油酸酯；卵磷脂；溶血卵磷脂；磷脂酰丝氨酸；磷脂酰肌醇；鞘磷脂；磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)；心磷脂；磷脂酸；脑苷脂；磷酸二鲸蜡酯；二棕榈酰磷脂酰甘油酯；硬脂酰胺；十二烷胺；十六烷胺；乙酰基棕榈酸酯；甘油蓖麻醇酸酯；硬脂酸十六烷基酯；肉豆蔻酸异丙酯；泰洛沙泊；聚(乙二醇)5000-磷脂酰乙醇胺；和磷脂。在某些实施方案中，渗透增强剂是脂肪酸酯。在某些实施方案中，渗透增强剂是甲基丙烯酸硬脂酸酯。脂质可以是带正电的、带负电的或中性的。在某些实施方案中，脂质是脂质的组合。可用于本发明组合物的磷脂包括带负电的磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、二磷脂酰甘油、聚(乙二醇)-磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、磷脂酰丝氨酸、及其混合物。可用的两性离子磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、卵磷脂、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、脑苷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二[反式-9-十八碳烯酰基]磷脂酰胆碱(dielaidoylphosphatidyl choline)、二油酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、脑鞘磷脂、二棕榈酰鞘磷脂、二硬脂酰鞘磷脂、及其混合物。两性离子磷脂构成其中净电荷为零的具有可离子化基团的任何磷脂。在某些实施方案中，脂质是磷脂酰胆碱。
示例性表面活性剂包括但不限于：二辛基磺基琥珀酸钠、十二烷基硫酸钠、椰油酰胺基丙基甜菜碱和月桂醇聚醚硫酸钠、烷基和烷基醚硫酸盐(例如，椰油烷基三乙二醇醚硫酸钠；牛脂烷基三乙二醇醚硫酸锂；牛脂烷基六氧乙烯硫酸钠)、琥珀酰胺酸盐、磺基琥珀酰胺酸盐(例如，N-十八烷基磺基琥珀酰胺酸二钠、N-(1，2-二羧乙基)-N-十八烷基磺基琥珀酰胺酸四钠、磺基琥珀酸钠的二戊酯、磺基琥珀酸钠的二己酯、磺基琥珀酸钠的二辛酯)、烯烃磺酸盐、羟基链烷磺酸盐、β-烷氧基链烷磺酸盐(例如，β-甲氧基癸烷磺酸钾、2-甲氧基十三烷基磺酸钠、2-乙氧基十四烷基磺酸钾、2-异丙氧基十六烷基磺酸钠、2-叔丁氧基十四烷基磺酸锂、β-甲氧基十八烷基磺酸钠、β-正丙氧基十二烷基磺酸铵)、磺基琥珀酸钠的二辛酯、乙氧基化的烷基硫酸盐、烷基硫酸盐、脂肪族仲胺和季胺(例如，3-十二烷基氨基丙酸钠、N-烷基牛磺酸、硬脂酰胺基丙基二甲基胺、二乙基氨基乙基硬脂酰胺、二甲基硬脂胺、二甲基大豆胺、大豆胺、肉豆蔻基胺、十三胺、乙基硬脂胺、N-牛脂丙烷二胺、乙氧基化(5摩尔E.O)硬脂胺、二羟基乙基硬脂胺、和二十烷基山嵛胺(arachidylbehenylamine))、烷基两性甘氨酸盐(例如，椰油两性甘氨酸盐、月桂基两性羧基甘氨酸盐、椰油两性羧基甘氨酸盐)；烷基两性丙酸盐(例如，异硬脂酰基两性丙酸盐、椰油两性羧基丙酸)；乙氧基化的烷基硫酸盐；烷基硫酸盐；脂肪族季铵化合物(例如，牛脂丙烷二氯化二铵、二烷基二甲基氯化铵、二牛脂二甲基氯化铵、二牛脂二甲基甲基硫酸铵、双十六烷基二甲基氯化铵、二(氢化牛脂)二甲基氯化铵、双十八烷基二甲基氯化铵、双二十烷基二甲基氯化铵、双二十二烷基二甲基氯化铵、二(氢化牛脂)二甲基乙酸铵、双十六烷基二甲基氯化铵、双十六烷基二甲基乙酸铵、二牛脂二丙基磷酸铵、二牛脂二甲基硝酸铵和二(椰子烷基苄基氯化铵))；脂肪族膦化合物、脂肪族锍化合物、烷基氨基磺酸盐/酯、烷基甜菜碱(例如，椰油基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基二甲基α-羧乙基甜菜碱、鲸蜡基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基双-(2-羟乙基)羧甲基甜菜碱、硬脂基双-(2-羟丙基)羧甲基甜菜碱、油基二甲基γ-羧丙基甜菜碱、月桂基双-(2-羟丙基)α-羧乙基甜菜碱)、磺基甜菜碱(例如，椰油基二甲基磺丙基甜菜碱、硬脂基二甲基磺丙基甜菜碱、月桂基二甲基磺乙基甜菜碱、月桂基双(2-羟乙基)磺丙基甜菜碱)、烷基酰胺甜菜碱、4-[N，N-二(2-羟乙基)-N-十八烷基铵]-丁烷-1-羧酸盐；5-[S-3-羟丙基-S-十六烷基锍]-3-羟基-戊烷-硫酸盐；3-[P，P-二乙基-P-3，6，9-三氧杂十四烷氧基磷]-2-羟基-丙烷-1-磷酸盐；3-[N，N-二丙基-N-3-十二烷氧基-2-羟丙基铵]-丙烷-1-磷酸盐；3-(N，N-二甲基-N-十六烷基铵)丙烷-1-磺酸盐；3-(N，N-二甲基-N-十六烷基铵)-2-羟基-丙烷-1-磺酸盐；4-[N，N-二-(2-羟基-乙基)-N-(2-羟基十二烷基)铵]丁烷-1-羧酸盐；3-[S-乙基-S-(3-十二烷氧基-2-羟丙基)锍]-丙烷-1-磷酸盐；3-[P，P-二甲基-p-十二烷基磷]-丙烷-1-膦酸盐；和5-[N，N-二(3-羟丙基)-N-十六烷基铵]-2-羟基戊烷-1-硫酸盐、3-十二烷基氨基丙烷磺酸钠；烷基两性磺酸盐/酯；烷基两性磺基琥珀酸盐/酯；油酰两性基丙基磺酸盐/酯和椰油酰两性基丙基磺酸盐/酯；聚环氧乙烷缩合物；长链叔膦氧化物；长链二烷基亚砜；硅酮共聚醇(例如聚二甲基硅氧烷共聚醇)、硬脂酰胺二乙醇酰胺(DEA)、椰油酰胺单乙醇酰胺(MEA)、单油酸甘油酯、蔗糖硬脂酸盐/酯、Cetheth-2、泊洛沙姆181、氢化牛脂酰胺DEA、聚氧乙烯4山梨醇蜂蜡衍生物(ATLAS 6-1702)、聚氧乙烯2鲸蜡基醚(BRIJ 52)、聚氧乙烯2硬脂基醚(BRIJ 72)、聚氧乙烯2油基醚(BRIJ 92)、聚氧乙烯2油基醚(BRIJ 93)、山梨聚糖单棕榈酸酯(SPAN 40)、山梨聚糖单硬脂酸酯(SPAN 60)、山梨聚糖三硬脂酸酯(SPAN 65)、山梨聚糖单油酸酯、NF(SPAN 80)山梨聚糖三油酸酯(SPAN85)、氟化烷基季铵碘化物；混合的单-和双-全氟烷基磷酸铵盐；混合的磷酸单-和双-全氟烷基磷酸铵盐，与脂肪族季甲硫酸盐络合；全氟烷基磺酸铵盐；混合的调聚物磷酸二乙醇胺盐；全氟烷基磺酸胺；全氟烷基磺酸铵；全氟烷基磺酸钾；氟化烷基羧酸钾；全氟烷基磺酸铵；和全氟烷基羧酸铵；二辛基磺基琥珀酸钠；二辛基磺基琥珀酸镁；二辛基磺基琥珀酸铵；十二烷基硫酸镁；十二烷基硫酸铵；椰油酰胺基丙基甜菜碱二壬基磺基琥珀酸钠；α-烯烃磺酸钠；月桂醇聚醚硫酸钠；月桂醇聚醚硫酸镁；月桂醇聚醚硫酸铵；椰油酰胺基丙基甜菜碱；异硬脂酸甘油酯的聚乙氧基化二醇醚；单油酸甘油酯的聚乙氧基化二醇醚；PEG-30异硬脂酸甘油酯；聚氧乙烯单油酸甘油酯；聚乙二醇；PPG-18；PPG-10；18聚二甲基硅氧烷；1二甲硅油(1 dimethicon)；鲸蜡基聚乙二醇；单硬脂酸甘油酯；月桂醇聚醚-23；和PEG 75羊毛脂。在某些实施方案中，表面活性剂是含硅化合物。可用于化妆品组合物的示例性的基于硅的洗涤剂、乳化剂或表面活性剂包括聚二甲基硅氧烷、环戊硅氧烷、环己硅氧烷、PEG/聚二甲基硅氧烷共聚物、PPG/聚二甲基硅氧烷共聚物、苯基聚三甲基硅氧烷、烷基硅酮、氨端聚二甲基硅氧烷(amodimethicone)、硅酮季铵盐-18和聚二甲基硅氧烷醇。
萜渗透增强剂可以包括但不限于柠檬烯、伞花烃、蒎烯、樟脑、薄荷醇、comphone、水芹烯、桧烯、萜品烯、冰片、桉树脑、香叶醇、里哪醇、胡椒酮、萜品醇、丁子香酚、乙酸丁子香酚酯、黄樟素、苯甲酸苄酯、蛇麻烯、β-石竹烯、桉油精、己酸、辛酸、癸酸、十一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、胆酸；十一烷酸乙酯、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸棕榈酯、癸二酸二乙酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯和乙基哌嗪羧酸酯。任何萜或萜类化合物都可以用作本发明组合物中的渗透增强剂。在某些实施方案中，渗透增强剂是柠檬烯。
醇渗透增强剂可以包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇和叔戊醇。在某些实施方案中，渗透增强剂是具有多于一个羟基的化合物(例如甘油)。例如，渗透增强剂可以包含两个、三个、四个、五个或更多个羟基。在某些实施方案中，渗透增强剂是含羟基聚合物。
在某些实施方案中，氨基酰胺或氨基酯渗透增强剂是麻醉剂。氨基酰胺和氨基酯渗透增强剂可以包括但不限于布比卡因、丁卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丙氧卡因、二甲卡因、环美卡因、氯普鲁卡因、苯佐卡因、利多卡因、丙胺卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、地布卡因、阿替卡因、卡替卡因、依替卡因、甲哌卡因、哌罗卡因和三甲卡因。在某些实施方案中，渗透增强剂是布比卡因。
在某些实施方案中，组合物包含渗透增强剂的组合。在某些实施方案中，所述组合包含相同类型的渗透增强剂(例如两者均为表面活性剂、两者均为萜)。在某些实施方案中，所述组合包含不同类型的渗透增强剂(例如，表面活性剂和萜)。在某些实施方案中，所述组合包含表面活性剂和萜。在某些实施方案中，所述组合包含阳离子表面活性剂和萜。在某些实施方案中，所述组合包含阴离子表面活性剂和萜。在某些实施方案中，所述组合包含非离子或两性离子表面活性剂和萜。
在某些实施方案中，所述组合包含表面活性剂和氨基酰胺或氨基酯。在某些实施方案中，所述组合包含阳离子表面活性剂和氨基酰胺或氨基酯。在某些实施方案中，所述组合包含阴离子表面活性剂和氨基酰胺或氨基酯。在某些实施方案中，所述组合包含非离子或两性离子表面活性剂和氨基酰胺或氨基酯。在某些实施方案中，所述组合包含萜和氨基酰胺或氨基酯。在一些实施方案中，氨基酰胺或氨基酯是麻醉剂。在一些实施方案中，麻醉剂是布比卡因。
在一些实施方案中，渗透增强剂是选自组(i)至(iii)中两组或三组的化合物的组合：
(i)表面活性剂，其选自：十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸铵、月桂醇聚醚硫酸钠、鲸蜡基三甲基溴化铵、氯化十六烷基吡啶苄索氯铵、椰油酰胺基丙基甜菜碱、鲸蜡醇、油醇、辛基葡糖苷、癸基麦芽糖苷、辛基硫酸钠、癸基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十七烷基硫酸钠、二十烷基硫酸钠、硫酸烟碱、牛磺胆酸硫酸钠、二甲基亚砜、十三烷基磷酸钠；癸基二甲基铵丙烷磺酸盐、油基chembetaine、肉豆蔻基二甲基铵丙烷磺酸盐；氯化苄基吡啶氯化十二烷基吡啶氯化十六烷基吡啶苄基二甲基十二烷基氯化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、苄基二甲基肉豆蔻基氯化铵、苄基二甲基硬脂酰基氯化铵、辛基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80和苯扎氯铵；
(ii)萜，其选自：柠檬烯、伞花烃、蒎烯、樟脑、薄荷醇、comphone、水芹烯、桧烯、萜品烯、冰片、桉树脑、香叶醇、里哪醇、胡椒酮、萜品醇、丁子香酚、乙酸丁子香酚酯、黄樟素、苯甲酸苄酯、蛇麻烯、β-石竹烯、桉油精、己酸、辛酸、癸酸、十一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、胆酸；十一烷酸乙酯、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸棕榈酯、癸二酸二乙酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯或乙基哌嗪羧酸酯；
(iii)以及麻醉剂，其选自：布比卡因、丁卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丙氧卡因、二甲卡因、环美卡因、氯普鲁卡因、苯佐卡因、利多卡因、丙胺卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、地布卡因、阿替卡因、卡替卡因、依替卡因、甲哌卡因、哌罗卡因和三甲卡因。
在一些实施方案中，渗透增强剂是上面列出的组(i)至(iii)中至少两组的化合物的组合，并且包含作为表面活性剂的辛基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、辛基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、聚山梨酯20或聚山梨酯80。在一些实施方案中，渗透增强剂是上面列出的组(i)至(iii)中至少两组的化合物的组合，并且包含作为表面活性剂的十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，渗透增强剂是上面列出的组(i)至(iii)中至少两组的化合物的组合，并且包含作为表面活性剂的柠檬烯。在一些实施方案中，渗透增强剂是上面列出的组(i)至(iii)中至少两组的化合物的组合，并且包含作为麻醉剂的布比卡因。在一些实施方案中，渗透增强剂是上面列出的组(i)至(iii)中至少两组的化合物的组合，并且包含作为表面活性剂的十二烷基硫酸钠、辛基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、聚山梨酯20或聚山梨酯80，和作为萜的柠檬烯。在一些实施方案中，渗透增强剂是上面列出的组(i)至(iii)中至少两组的化合物的组合，并且包含作为表面活性剂的十二烷基硫酸钠和作为萜的柠檬烯。在一些实施方案中，渗透增强剂是上面列出的组(i)至(iii)中至少两组的化合物的组合，并且包含作为表面活性剂的十二烷基硫酸钠、辛基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、聚山梨酯20或聚山梨酯80，和作为麻醉剂的布比卡因。在一些实施方案中，渗透增强剂是上面列出的组(i)至(iii)中至少两组的化合物的组合，并且包含作为表面活性剂的十二烷基硫酸钠和作为麻醉剂的布比卡因。在一些实施方案中，渗透增强剂是上面列出的组(i)至(iii)中至少两组的化合物的组合，并且包含作为萜的柠檬烯和作为麻醉剂的布比卡因。在一些实施方案中，渗透增强剂是上面列出的组(i)至(iii)中至少两组的化合物的组合，并且包含作为表面活性剂的十二烷基硫酸钠、辛基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、聚山梨酯20或聚山梨酯80，作为萜的柠檬烯，和作为麻醉剂的布比卡因。在一些实施方案中，渗透增强剂是上面列出的组(i)至(iii)中至少两组的化合物的组合，并且包含作为表面活性剂的十二烷基硫酸钠，作为萜的柠檬烯和作为麻醉剂的布比卡因。
在某些实施方案中，组合物中渗透增强剂的重量百分比为约0.1％至约1％、约1％至约3％或约3％至约10％。在某些实施方案中，组合物中渗透增强剂的重量百分比为约0.1％至约1％。在某些实施方案中，组合物中渗透增强剂的重量百分比为约1％至约3％。在某些实施方案中，组合物中渗透增强剂的重量百分比为约0.1％至约10％。在某些实施方案中，组合物中渗透增强剂的重量百分比为0.1％至约1％、约1％至约2％、约2％至约3％、约3％至约4％、约4％至约5％、约5％至约6％、约6％至约7％、约7％至约8％、约8％至约9％或约9％至约10％。
在一些实施方案中，组合物中十二烷基硫酸钠的重量百分比为约0.1％至约3％。在一些实施方案中，组合物中十二烷基硫酸钠的重量百分比为约1％。在一些实施方案中，组合物中布比卡因的重量百分比为约0.1至约3％。在一些实施方案中，组合物中布比卡因的重量百分比为约0.5％。在一些实施方案中，组合物中柠檬烯的重量百分比为约0.1％至约3％。在一些实施方案中，组合物中柠檬烯的重量百分比为约0.5％。
治疗剂
治疗剂可以是用于治疗任何耳部疾病或耳部疾病的症状的任何药剂。治疗剂可以包括抗微生物剂。治疗剂可以包括但不限于抗微生物剂、抗生素、麻醉剂、抗炎剂、止痛剂、抗纤维化剂、抗硬化剂和抗凝剂。治疗剂可以包括但不限于抗生素、麻醉剂、抗炎剂、止痛剂、抗纤维化剂、抗硬化剂和抗凝剂。在某些实施方案中，治疗剂是抗微生物剂。在某些实施方案中，治疗剂是抗生素剂。在某些实施方案中，治疗剂是麻醉剂。在某些实施方案中，治疗剂是抗炎剂。在某些实施方案中，治疗剂是止痛剂。在某些实施方案中，治疗剂是抗纤维化剂。在某些实施方案中，治疗剂是抗硬化剂。在某些实施方案中，治疗剂是抗凝血剂。
在多个方面中，治疗剂可以占组合物的约0.01％至约10％。在多个实施方案中，治疗剂可以占组合物的约0.01％至约1％，占组合物的约1％至约2％，占组合物的约2％至约3％，占组合物的约3％至约4％，占组合物的约4％至约5％，占组合物的约5％至约6％，占组合物的约6％至约7％，占组合物的约7％至约8％，占组合物的约8％至约9％，或者占组合物的约9％至约10％。
根据对象的种类、年龄和一般状况，特定化合物，其施用模式，其活性模式，正在治疗的病症等，所需的确切量将随对象而变化。本文所述的组合物优选地以剂量单位形式配制以便于施用和剂量均匀性。然而，应理解，化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用特定化合物的活性；采用的具体组成；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和所用具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的具体化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域中公知的类似因素。
在某些实施方案中，治疗剂是抗微生物剂。在某些实施方案中，治疗剂是抗生素。任何抗生素都可以用于本发明的系统。在某些实施方案中，抗生素被批准用于人或其他动物。在某些实施方案中，抗生素被美国食品和药物管理局批准使用。在某些实施方案中，抗生素可以选自：头孢菌素类、喹诺酮类、多肽类、大环内酯类、青霉素类和磺酰胺类。示例性抗生素可以包括但不限于环丙沙星、头孢呋辛、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布坦、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、头孢吡普、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、杆菌肽、黏菌素、多黏菌素B、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、大观霉素、阿莫西林、氨比西林、阿洛西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素、哌拉西林、替卡西林、磺胺米隆、磺胺醋酰、磺胺甲噻二唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺异唑、甲氧苄啶和甲氧苄啶-磺胺甲唑。
在某些实施方案中，抗生素是喹诺酮。在某些实施方案中，抗生素是碳青霉烯。在某些实施方案中，抗生素是。在某些实施方案中，抗生素是阿莫西林、阿奇霉素、头孢呋辛、头孢曲松、甲氧苄啶、左氧氟沙星、莫西沙星、美罗培南或环丙沙星。在一些实施方案中，抗生素是环丙沙星。在一些实施方案中，抗生素是环丙沙星及其可药用盐。在一些实施方案中，抗生素是盐酸环丙沙星。在一些实施方案中，抗生素是左氧氟沙星。
示例性抗生素包括但不限于：阿巴美丁、放线菌素(例如放线菌素A、放线菌素C、放线菌素D、橙色菌素(Aurantin))、甲磺酸阿拉沙星、硫酸阿米卡星、氨基水杨酸、蒽环类(例如阿柔比星、阿霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星)、抗霉素(例如抗霉素A)、阿维菌素、BAL 30072、杆菌肽、博来霉素、头孢菌素(例如7-氨基头孢烷酸、7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢唑啉、头孢吡肟、头孢克肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、头孢西丁、头孢匹罗、头孢泊肟酯、头孢磺啶、头孢磺啶钠、头孢他啶、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢噻啶、头孢菌素C、头孢噻吩、头孢噻吩钠、头孢匹林、头孢拉定)、环丙沙星、恩诺沙星、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、大肠肝菌素、环孢菌素(例如环孢菌素A)、达福普汀/奎奴普丁、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、GSK 1322322、遗传霉素、庆大霉素、硫酸庆大霉素、短杆菌肽(例如短杆菌肽A)、盐酸格帕沙星、伊佛霉素、卡那霉素(例如卡那霉素A)、拉沙洛西、柱晶白霉素、左氧氟沙星、利奈唑胺、洛美沙星、洛伐他汀、MK 7655、美罗培南、美伐他汀、光辉霉素、丝裂霉素、单霉素、那他霉素、新制癌菌素、新霉素(例如硫酸新霉素)、制霉菌素、寡霉素、橄榄霉素、培氟沙星、青霉素(例如6-氨基青霉烷酸、阿莫西林、阿莫西林-克拉维酸、氨苄西林、氨苄西林钠、阿洛西林、羧苄西林、头孢西丁、头孢噻啶、氯唑西林、双氯西林、美西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素G钾、普鲁卡因青霉素G、青霉素G钠、青霉素V、哌拉西林、哌拉西林-他唑巴坦、舒巴坦、他唑巴坦、替卡西林)、腐草霉素、多黏菌素(例如黏菌素、多黏菌素B)、绿脓菌素(例如绿脓菌素R)、RPX 7009、雷帕霉素、瑞斯托霉素、沙利霉素、司帕沙星、大观霉素、螺旋霉素、链阳霉素、链伐立星、磷酸特地唑胺、替考拉宁、泰利霉素、四环素类(例如四环素磷酸复盐、地美环素、多四环素、多西环素单水合物、米诺环素、氧四环素、盐酸氧四环素、四环素、盐酸四环素)、曲古抑菌素A、曲伐沙星、衣霉素、短杆菌酪肽、缬氨霉素、(-)-氟苯尼考、乙酰磺胺异唑、放线酰胺素、硫酸阿米卡星、苄索氯铵、西曲溴铵、白屈菜红碱、氯己定(例如葡萄糖酸氯己定)、乙酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、百菌清、复方磺胺甲基异唑、双氯酚、二癸基二甲基氯化铵、双氢链霉素、依诺沙星、乙胺丁醇、氟罗沙星、呋喃唑酮、甲基异噻唑啉酮、单月桂酸甘油酯、喹酸、聚维酮碘、杀螺旋体药(例如胂凡纳明、新胂凡纳明)、磺胺喹喔啉、甲砜霉素、替硝唑、三氯生、曲伐沙星、结核抑制剂(例如4-氨基水杨酸、AZD 5847、氨基水杨酸、乙硫异烟胺)、阿糖腺苷、巯氧吡啶锌(Zincpyrithione)、和磷酸锆。
在某些实施方案中，治疗剂是用于治疗感染或感染性疾病的由食品和药物管理局(FDA)批准的药物。示例性的FDA批准的药剂包括但不限于：Avycaz(头孢他定-阿维巴坦)、Cresemba(硫酸艾沙康唑)、Evotaz(阿扎那韦和科比司他)、Prezcobix(地瑞拉韦和科比司他)、Dalvance(达巴万星)、Harvoni(雷迪帕韦和索非布韦)、Impavido(米替福新)、Jublia(艾氟康唑)、Kerydin(tavaborole)、甲硝哒唑(Metronidazole)、Orbactiv(奥利万星)、Rapivab(帕拉米韦注射剂)、Sivextro(磷酸特地唑胺)、Triumeq(阿巴卡韦、度鲁特韦和拉米夫定)、Viekira Pak(奥比他韦、帕利瑞韦、利托那韦和达拉他韦)、Xtoro(非那沙星)、Zerbaxa(ceftolozane+他唑巴坦)、Luzu(卢立康唑)、Olysio(西咪匹韦)、Sitavig(阿昔洛韦)、Sovaldi(索非布韦)、Abthrax(瑞西巴库)、Afinitor(依维莫司)、Cystaran(盐酸半胱胺)、Dymista(盐酸氮卓斯汀和丙酸氟替卡松)、Fulyzaq(crofelemer)、Jetrea(奥克纤溶酶)、Linzess(利那洛肽)、Qnasl(二丙酸倍氯米松)鼻用气雾剂、Sirturo(贝达喹啉)、Sklice(伊维菌素)、Stribild(埃替格韦、科比司他、恩曲他滨、富马酸替诺福韦二吡呋酯)、Tudorza Pressair(阿地溴铵吸入粉)、Complera(恩曲他滨/利匹韦林/富马酸替诺福韦二吡呋酯)、Dificid(非达霉素)、Edurant(利匹韦林)、Eylea(阿柏西普)、Firazyr(艾替班特)、Gralise(加巴喷丁)、Incivek(特拉匹韦)、Victrelis(波普瑞韦)、Egrifta(替莫瑞林)、Teflaro(头孢洛林酯)、Zymaxid(加替沙星)、Bepreve(苯磺酸贝托司汀)、Vibativ(替拉万星)、Aptivus(替拉那韦)、Astepro(盐酸氮卓斯汀鼻喷雾剂)、Intelence(依曲韦林)、Patanase(盐酸奥洛他定)、Viread(富马酸替诺福韦二吡呋酯)、Isentress(雷特格韦)、Selzentry(马拉维若)、Veramyst(糠酸氟替卡松)、Xyzal(盐酸左旋西替利嗪)、Eraxis(阿尼芬净)、Noxafil(泊沙康唑)、Prezista(达芦那韦)、Tyzeka(替比夫定)、Veregen(kunecatechins)、Baraclude(恩替卡韦)、Fuzeon(恩夫韦地)、Lexiva(膦沙那韦钙)、Reyataz(硫酸阿扎那韦)、地洛他定(Clarinex)、Hepsera(阿德福韦酯)、Pegasys(聚乙二醇干扰素α-2a)、依非韦伦(Sustiva)、Vfend(伏立康唑)、Zelnorm(马来酸替加色罗)、Avelox(盐酸莫西沙星)、Cancidas、Invanz、Peg-Intron(聚乙二醇干扰素α-2b)、瑞贝醇(利巴韦林)、Spectracef、Tavist(富马酸氯马斯汀)、Twinrix、Valcyte(盐酸缬更昔洛韦)、Xigris(drotrecoginα)、ABREVA(二十二醇)、头孢唑啉、Kaletra、疗霉舒(Lamisil)(盐酸特比萘芬)、Lotrisone(克霉唑/二丙酸倍他米松)、罗肠欣(Lotronex)(盐酸阿洛司琼)、Trizivir(硫酸阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定AZT)、Synercid、Synagis、Viroptic、Aldara(咪喹莫特)、Bactroban、Ceftin(头孢呋辛酯)、可比韦、Condylox(pokofilox)、Famvir(泛昔洛韦)、Floxin、Fortovase、INFERGEN(干扰素alfacon-1)、Intron A(干扰素α-2b、重组)、Mentax(盐酸布替萘芬)、Norvir(利托那韦)、Omnicef、Rescriptor(甲磺酸地拉夫啶)、Taxol、特美汀、Trovan、VIRACEPT(甲磺酸奈非那韦)、Zerit(司他夫定)、AK-Con-A(萘甲唑林眼药)、Allegra(盐酸非索非那定)、Astelin鼻喷雾剂、Atrovent(异丙托溴铵)、Augmentin(阿莫西林/克拉维酸盐)、Crixivan(硫酸茚地那韦)、Elmiron(戊聚糖多硫酸钠)、Havrix、Leukine(沙格司亭)、Merrem(美罗培南)、Nasacort AQ(乙酸曲安奈德)、Tavist(富马酸氯马斯汀)、Vancenase AQ、Videx(地达诺新)、Viramune(奈韦拉平)、希舒美(Zithromax)(阿奇霉素)、Cedax(头孢布坦)、克拉霉素(Biaxin)、Epivir(拉米夫定)、Invirase(沙奎那韦)、Valtrex(盐酸伐昔洛韦)、Zyrtec(盐酸西替利嗪)、阿昔洛韦、青霉素(青霉素g钾)、Cubicin(达托霉素)、Factive(吉米沙星)、Albenza(阿苯达唑)、Alinia(硝唑尼特)、Altabax(瑞他帕林)、AzaSite(阿奇霉素)、Besivance(贝西沙星眼科混悬剂)、Biaxin XL(克拉霉素缓释)、Cayston(氨曲南)、Cleocin(磷酸克林霉素)、Doribax(多尼培南)、Dynabac、Flagyl ER、Ketek(泰利霉素)、Moxatag(阿莫西林)、雷帕鸣(西罗莫司)、Restasis(环孢素)、Tindamax(替硝唑)、Tygacil(替加环素)和Xifaxan(利福昔明)。
在某些实施方案中，治疗剂是麻醉剂。任何麻醉剂都可以用于本发明的系统。在某些实施方案中，麻醉剂被批准用于人或其他动物。在某些实施方案中，麻醉剂被美国食品和药物管理局批准使用。示例性麻醉剂可以包括但不限于布比卡因、丁卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丙氧卡因、二甲卡因、环美卡因、氯普鲁卡因、苯佐卡因、利多卡因、丙胺卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、地布卡因、阿替卡因、卡替卡因、依替卡因、甲哌卡因、哌卡因和三甲卡因。在某些实施方案中，麻醉剂是布比卡因。
在某些实施方案中，治疗剂是抗炎剂。抗炎剂可以是非类固醇抗炎剂或类固醇抗炎剂。在某些实施方案中，治疗剂是类固醇抗炎剂。在某些实施方案中，治疗剂是类固醇。示例性的抗炎剂可以包括但不限于乙酰水杨酸、amoxiprin、扑炎痛/贝诺酯、胆碱水杨酸镁、二氟尼柳、乙柳酰胺、faislamine、水杨酸甲酯、水杨酸镁、水杨酸水杨酸酯、水杨酰胺、双氯芬酸、乙酰氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、奥沙美辛、丙谷美辛、舒林酸、托美汀、布洛芬、阿明洛芬、苯洛芬、卡洛芬、右布洛芬、右酮洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、奥沙普嗪、吡洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸、甲芬那酸、氟芬那酸、甲氯芬那酸、托芬那酸、保泰松、氨基安替比林、阿扎丙宗、氯非宗、酮保泰松、安乃近、莫非保松、羟基保泰松、非那宗、保泰松、磺吡酮、吡罗昔康、屈昔康、氯诺昔康、美洛昔康、替诺昔康、氢化可的松、乙酸可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、曲安奈德、倍氯米松、乙酸氟氢可的松、乙酸脱氧皮质酮、和醛固酮。
在多个实施方案中，已经观察到多种渗透增强剂和治疗剂的组合具有协同且提高的功效。在多个方面中，这样的组合可以包括但不限于环丙沙星和柠檬烯。在多个方面中，这样的组合可以包括但不限于环丙沙星和十二烷基硫酸钠。在多个方面中，这样的组合可以包括但不限于十二烷基硫酸钠、柠檬烯、布比卡因和环丙沙星。在多个方面中，这样的组合可以包括但不限于十二烷基硫酸钠、柠檬烯和环丙沙星。
在另一个方面中，本文提供了包含至少一种如本文所述的化合物或其可药用衍生物的药物组合物。在某些实施方案中，药物组合物包含治疗剂的组合。在某些实施方案中，组合物包含抗生素和另外的治疗剂。在某些实施方案中，组合物包含抗生素剂和抗炎剂。在另一些实施方案中，组合物包含抗生素剂和麻醉剂。在某些实施方案中，组合物包含多于一种的抗生素剂。
在某些实施方案中，另外的治疗剂是抗炎剂(例如类固醇)。在某些实施方案中，第一治疗剂是抗生素并且另外的治疗剂是抗炎剂。在某些实施方案中，第一治疗剂是抗生素并且另外的治疗剂是类固醇。类固醇包括但不限于皮质醇、乙酸氢化可的松、乙酸可的松、特戊酸硫氢可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、乙酸曲安奈德、曲安西龙醇、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、氟轻松(fluocinonide)、乙酸氟轻松、哈西奈德、倍他米松、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟可龙、氢化可的松-17-戊酸酯、卤米松、二丙酸阿氯米松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、泼尼卡酯、氯倍他索-17-丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、己酸氟可龙、特戊酸氟可龙、乙酸氟泼尼定、氢化可的松-17-丁酸酯、氢化可的松-17-乙酸酯、氢化可的松-17-丁酸丙酸酯(buteprate)、环索奈德和泼尼卡酯。在一些实施方案中，另外的抗炎剂是地塞米松。
在某些实施方案中，另外的治疗剂是β-内酰胺酶抑制剂。在某些实施方案中，第一治疗剂是抗生素(例如β-内酰胺)，并且另外的治疗剂是β-内酰胺酶抑制剂。β-内酰胺酶抑制剂包括但不限于阿维巴坦、克拉维酸、他唑巴坦和舒巴坦。β-内酰胺酶抑制剂可以特别地用于包含β-内酰胺抗生素的组合物。β-内酰胺酶抑制剂可以提高β-内酰胺抗生素的功效或者允许β-内酰胺抗生素以比不含β-内酰胺酶抑制剂的组合物更低的浓度存在于组合物中。
此外，在用合适的可药用载体以期望剂量配制之后，药物组合物可以施用于人和其他动物。
剂型包括但不限于可药用的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、和山梨聚糖的脂肪酸酯，以及其混合物。除了惰性稀释剂之外，组合物还可以包含助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、以及香味剂。在某些实施方案中，组合物包含增溶剂，例如克列莫佛(Cremophor)、醇、油、改性油、二醇、聚山梨酯、环糊精、聚合物、及其组合。
还将意识到，本文所述的组合物可以用于组合治疗，即，化合物和药物组合物可以与一种或更多种其他期望的治疗剂或医疗程序同时，在其之前或之后施用。在组合方案中使用的治疗(治疗剂或程序)的特定组合将考虑期望治疗剂和/或程序的相容性和待实现的期望治疗效果。还将理解，所采用的治疗可以实现针对相同疾病的期望效果(例如，本发明的化合物可以与另一抗癌剂同时施用)，或者它们可以实现不同的效果(例如，控制任何不良效果)。
在某些实施方案中，组合物包含诊断剂。在一些实施例中，诊断剂是X射线造影剂。在一些实施方案中，诊断剂包含放射性同位素。在一些实施方案中，诊断剂是染料。
其他添加剂
在某些实施方案中，组合物包含一种或更多种另外的添加剂。例如，另外的添加剂可以是稀释剂、黏合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂、香味剂、抗菌剂或油。
示例性稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉、及其混合物。
示例性黏合剂包括淀粉(例如玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇等)、天然和合成胶(例如阿拉伯胶、藻酸钠、爱尔兰藓提取物、panwar胶、茄替胶、isapol皮(husk)的黏液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、硅酸镁铝和落叶松阿拉伯半乳聚糖)、藻酸盐、聚环氧乙烷、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、醇、和/或其混合物。
示例性防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、抗原生动物防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和其他防腐剂。在某些实施方案中，防腐剂是抗氧化剂。在另一些实施方案中，防腐剂是螯合剂。在某些实施方案中，防腐剂是苯扎氯铵。
示例性抗氧化剂包括α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。
示例性抗真菌防腐剂包括对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。
示例性醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯乙醇。
示例性酸性防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。
其他防腐剂包括生育酚、乙酸生育酚、甲磺酸去铁胺(deteroxime mesylate)、西曲溴铵、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、乙二胺、十二烷基硫酸钠(SLS)、十二烷基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、 Plus、对羟基苯甲酸甲酯、115、 II、和
示例性缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、D-葡萄糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸钙、氢氧化钙(calciumhydroxide phosphate)、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、藻酸、无热原水、等渗盐水、林格溶液、乙醇，及其混合物。
示例性润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠，及其混合物。
示例性天然油包括扁桃仁、杏仁、鳄梨、巴巴苏、佛手柑、黑加仑籽、琉璃苣、杜松、甘菊、卡诺拉油菜(canola)、香菜、巴西棕榈、蓖麻、肉桂、可可油、椰子、鱼肝、咖啡、玉米、棉籽、鸸鹋、桉树、月见草、鱼、亚麻籽、香叶醇、葫芦、葡萄籽、榛子、牛膝草、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷果、醒目薰衣草、薰衣草、柠檬、山苍子、澳洲坚果(macademia nut)、锦葵、芒果籽、白芒花籽、貂、肉豆蔻、橄榄、橙、罗非鱼(orange roughy)、棕榈、棕榈仁、桃仁、花生、罂粟籽、南瓜籽、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香、sasquana、香薄荷、沙棘、芝麻、牛油树脂、硅树脂、大豆、向日葵、茶树、蓟、椿树(tsubaki)、香根草、胡桃和麦胚的油。示例性合成油包括但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环聚二甲基硅氧烷、癸二酸二乙酯、聚二甲基硅氧烷360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油，及其混合物。
除了活性成分之外、液体剂型还可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂、例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，及其混合物。
所述组合物可以包含水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，及其混合物。
适于施用(例如，施用至耳道)的制剂包括但不限于液体和/或半液体制备物，例如搽剂、洗剂、水包油和/或油包水乳剂(如霜剂、软膏剂和/或糊剂)、和/或溶液剂和/或混悬剂。虽然可表面施用的制剂可以例如包含约1％至约10％(重量/重量)的治疗剂，但是治疗剂的浓度可以与活性成分在溶剂中的溶解度极限一样高。
多糖基质形成剂
本文还提供了包含基于多糖的基质形成剂的组合物。基质形成剂可以通过第一多糖衍生物和第二多糖衍生物的交联而形成水凝胶，其中第一多糖和第二多糖不同。例如，第一多糖可以是包含第一可交联官能团的透明质酸(HA)衍生物，并且第二多糖可以是包含第二可交联官能团的纤维素衍生物。再举一个实例，第一多糖是包含第一可交联官能团的HA衍生物，并且第二多糖是包含第二可交联官能团的葡聚糖衍生物。在某些实施方案中，第一可交联官能团和第二可交联官能团选自胺、酰胺、醛、酯、酮、羟基、肼、酰肼、马来酰亚胺或巯基。在一些实施方案中，第一官能团是胺，并且第二官能团是醛。在一些实施方案中，第一官能团是胺，并且第二官能团是酮。在一些实施方案中，第一官能团是胺、羟基或巯基，并且第二官能团是酯。在一些实施方案中，第一官能团是马来酰亚胺，并且第二官能团是巯基。在一些实施方案中，第一官能团是肼或酰肼，并且第二官能团是醛或酮。在一些实施方案中，第一官能团是酰肼，并且第二官能团是醛。
水凝胶可以通过使第一多糖衍生物和第二多糖衍生物交联而形成，其中第一多糖和第二多糖相同，并且其中第一多糖衍生物包含第一可交联官能团，第二多糖衍生物包含第二可交联官能团，其中第一可交联官能团和第二可交联官能团能够彼此交联。多糖可以是例如糖胺聚糖、HA、纤维素、葡聚糖、或任一种的衍生物。
HA，也称为透明质烷或透明质酸酯，其是含有由N-乙酰基-D葡糖胺和D-葡萄糖醛酸构成的重复二糖亚基的非支化多糖。(参见Laurent，T.C.(编)，Chemistry，Biology andMedical Applications of Hyaluronan and Its Derivatives，London：Portland Press，1998)。HA还指其任何盐，例如透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸镁、透明质酸钙等。术语“HA衍生物”是指从天然形式进行化学修饰的HA。
纤维素是彼此连接的β-D-吡喃葡萄糖单元的线性聚合物(Kamide，Cellulose AndCellulose Derivatives：Molecular Characterization and Its Applications，Elsevier，2005)。术语“纤维素衍生物”是指从该天然形式进行化学修饰的纤维素。在某些实施方案中，多糖是其中一个或更多个OH基团被OR取代的纤维素衍生物，例如甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟甲基纤维素(HMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其中R代表多个部分中的任一种。
葡聚糖是复杂的支化多糖。葡聚糖包含多个通过α1→6糖苷键连接在一起以形成直链的葡萄糖部分。分支通常从α1→3键开始，但它们也可以从α1→2或α1→4键开始。术语“葡聚糖衍生物”是指从该天然形式进行化学修饰的葡聚糖。在某些实施方案中，多糖是其中一个或更多个OH基团被OR取代的葡聚糖衍生物，其中R代表多个部分中的任一种。
对多糖的修饰可以包括添加或产生新的官能团(例如，胺、酰胺、醛、酯、酮、羟基、肼、酰肼、马来酰亚胺、巯基等)，在这种情况下多糖被认为是“官能化”的。经修饰的糖亚基的比例可以变化，并且可以选择修饰程度以控制诸如胶凝时间、半衰期、硬度等特性。某些修饰保留天然的糖骨架结构，而其他修饰打开至少一些糖环。在一些实施方案中，多糖衍生物是其中多糖被高碘酸盐处理过的含醛衍生物。
应该理解，在任何多糖衍生物中，多糖中只有一部分糖部分被修饰。修饰程度可以变化。例如，在某些实施方案中，相关糖部分(例如，在HA的情况下的葡糖醛酸部分)的5％至99％-100％被修饰。在某些实施方案中，相关糖部分的10％至75％被修饰。修饰程度可以通过多种方法来控制。例如，使反应进行的温度、pH和时间可以变化，试剂(例如碳二亚胺、酰胺、二酰肼等)的浓度也可以变化。为了实现高的修饰程度，可以使用过量的修饰剂，例如二酰肼和/或碳二亚胺。例如，在一个实施方案中，将过量10至100倍的二酰肼添加到包含HA的溶液，和/或随后将过量2至100倍的碳二亚胺试剂添加到反应混合物。在某些实施方案中，选择这些参数的值以获得相对较高的修饰程度，例如50％至99％-100％的相关糖部分被修饰。例如，相关糖部分的50％至80％可以被修饰。然而，修饰程度保持得足够低，以使得溶液将保持在适当的流体状态而不变得太黏，从而易于操作和实现可注射性。在某些实施方案中，相关糖部分的10％至30％或30％至50％被修饰。
可以使用多种多糖衍生物。在某些实施方案中，至少一种多糖衍生物是HA的衍生物。在某些实施方案中，两种多糖衍生物均是HA的衍生物。在某些实施方案中，基质形成剂被分离成第一多糖衍生物和第二多糖衍生物，其在混合后形成基质或凝胶。在一些实施方案中，第一多糖衍生物包含第一类型的可交联官能团，并且第二多糖衍生物包含第二类型的可交联官能团，其中在混合后，两种类型的可交联官能团在两种多糖衍生物之间形成交联。多糖衍生物可以作为组合物的两种组分分开保存，其在施用期间混合，例如在用双筒注射器施加至耳道期间混合。在某些实施方案中，多糖是不被人内源性酶特异性降解的多糖。
在某些实施方案中，至少一种多糖衍生物是纤维素的衍生物。例如，在某些实施方案中，第一多糖衍生物是HA的衍生物，并且第二多糖衍生物是纤维素的衍生物。
在某些实施方案中，至少一种多糖衍生物是葡聚糖的衍生物。例如，在某些实施方案中，第一多糖衍生物是HA的衍生物，并且第二多糖衍生物是葡聚糖的衍生物。
第一多糖衍生物和第二多糖衍生物分别包含第一官能团和第二官能团，其彼此反应以形成使第一多糖衍生物和第二多糖衍生物彼此连接的共价键。溶液由此作为液体施加，并且紧接在施用之前或在施用时彼此接触并任选地混合在一起，或者在施用后彼此接触。形成足够数量的交联引起从液体到半固体或凝胶样状态的转变。
在某些实施方案中，使用包含至少两种不同的可交联官能团的多糖衍生物，其中可交联官能团彼此反应以在生理条件下形成交联。可以选择可交联官能团，以使得它们在暴露于pH、温度和/或盐浓度的生理条件之前基本上不彼此反应。因此可以理解，基质形成剂不需要两种可区别开的HA衍生物，而是可以使用包含多种不同的能够变成交联的官能团的单一物质。
在组合物中使用多种不同的多糖衍生物(例如，HA衍生物)。在某些实施方案中，第一可交联官能团和第二可交联官能团以足够量和足够快的速度反应，从而在溶液相互接触之后的一段时间内形成水凝胶。在某些实施方案中，水凝胶在溶液相互接触之后(例如，在施用之后)的1-3秒至5分钟、1-3秒至3分钟、1-3秒至60秒、1-3秒至30秒或1-3秒至15秒内形成。通常，紧接在将溶液施用至体内部位(例如耳道)之前或者与将其施用至体内部位(例如耳道)同时将溶液混合在一起。例如，可以使用多筒注射装置(例如多筒注射器)来施用溶液，其中每种溶液在施用之前被包含在单独的容器或筒中。这些溶液可以在施用期间和/或之后彼此接触。优选地，衍生物在生理条件下变得交联，例如，在pH为6.0至8.0的水性环境中。
可以使用多种可交联多糖衍生物及其形成方法。在某些实施方案中，多糖衍生物变得相互交联而不需要单独的交联剂，例如，第一衍生物和第二衍生物包含相互反应以形成共价键的官能团。在某些实施方案中，多糖衍生物相互反应以产生无毒的生物相容产物，例如水。在某些实施方案中，两种多糖衍生物均未通过使用交联剂进行修饰。在某些实施方案中，多糖衍生物在不需要光的情况下变得交联。
应该理解，在任何上述实施方案中，第一多糖衍生物和第二多糖衍生物上仅有一部分可用官能团将变得交联。交联密度可以通过例如适当地选择多糖衍生物的分子量来控制。示例性交联密度为约1×106mol/cm3至约1×108mol/cm3。在某些实施方案中，交联密度为3×107mol/cm3至50×107mol/cm3。
如上所述官能化的多糖衍生物可以通过使包含不同官能团的衍生物相互反应而交联。例如，(i)包含醛的第一多糖衍生物可以与包含胺的第二多糖衍生物反应；(ii)包含活性酯(例如NHS酯)的第一多糖衍生物可以与包含胺的第二多糖衍生物反应；(iv)包含酰肼的第一多糖衍生物可以与包含醛的第二HA衍生物反应；等等。在特别感兴趣的一个实施方案中，第一溶液包含经二酰肼官能化的多糖衍生物，并且第二溶液包含氧化以形成醛基的多糖(参见例如图8)。
在某些实施方案中，组合物包含在溶液中包含多糖衍生物的基质形成剂，其中多糖衍生物的浓度大于5mg/ml，例如至多150mg/ml。在某些实施方案中，多糖衍生物的浓度大于10mg/ml。在另一些实施方案中，多糖衍生物的浓度大于15mg/ml、大于20mg/ml或大于25mg/ml。在此，大于25mg/ml的多糖衍生物被称为“高浓度”。该溶液优选具有足够低的黏度，以使得其可以容易地操作，例如，以使得存在容易注射性。
在某些实施方案中，适于原位交联以形成凝胶的至少一种多糖衍生物包含含有非多糖聚合物的部分，例如，多糖衍生物包含与一种或更多种非多糖聚合物共价连接的多糖或其衍生物。非多糖意指聚合物包含按重量、数目或二者计小于1％的糖单体，例如，聚合物基本上不含糖。在某些实施方案中，非多糖部分包含按重量计1％至10％-90％的聚合物，和/或1％至10％-90％的单体为非糖单体。连接可以发生在多糖链中的任何位置处，例如链的任一端或位于糖部分内部的位置处，从而产生线性或支化结构。非多糖聚合物可以是多种聚合物中的任一种，例如当与多糖衍生物共价连接时能够充当水凝胶前体的任何非多糖聚合物。
在某些实施方案中，基质形成剂包含第一可交联水凝胶前体和第二可交联水凝胶前体，其中一种水凝胶前体包含多糖衍生物如HA、纤维素或葡聚糖衍生物或者由其组成，而另一种水凝胶前体包含非多糖聚合物(即按重量计小于1％的聚合物，或者小于1％的单体为糖)或者由其组成。能够交联成多糖衍生物以形成水凝胶的示例性非多糖聚合物包括但不限于：聚醚如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG)、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，多肽如明胶、壳聚糖、或聚(1-谷氨酸)，以及这些中任意种的衍生物，或者包含这些中任意种的缀合物、共混物或复合物。
尽管详细描述了多糖衍生物，但是在另一些实施方案中，通过使两种非多糖聚合物在抑制黏附的水凝胶中原位交联而形成水凝胶。每种非多糖聚合物包含官能团，其中所述官能团能够相互反应以形成共价键。合适的官能团是上述用于多糖衍生物交联的官能团。示例性的非多糖聚合物包括上述的包含或可以被修饰成包含适于交联的官能团的那些。
基质形成剂(及其组合物)
在一个方面中，本文提供了本文所述的基质形成剂。在某些实施方案中，基质形成剂包含聚合物。在某些实施方案中，基质形成剂包含通过静电相互作用胶凝的聚合物。在某些实施方案中，基质形成剂包含表现出剪切稀化的聚合物。在某些实施方案中，基质形成剂包含聚合物的流变共混物。在某些实施方案中，流变聚合物共混物包含两种不同的聚合物，其中流变聚合物共混物的黏弹性比单独测量的组成聚合物的黏弹性更像凝胶。聚合物可以是嵌段共聚物。在某些实施方案中，聚合物不是嵌段共聚物。在某些实施方案中，聚合物是热敏聚合物。在某些实施方案中，聚合物是聚(N-异丙基丙烯酰胺)(NIPAAm)。在某些实施方案中，基质形成剂或基质形成剂的组合未通过聚磷酸酯进行修饰。在某些实施方案中，基质形成剂或基质形成剂的组合通过聚磷酸酯进行修饰。在某些实施方案中，基质形成剂或基质形成剂的组合包含下式的聚合物：
其中Y每次出现独立地为-R1或-L2R2；
R1每次出现独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
L2每次出现独立地为键、任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的杂亚烷基、任选取代的杂亚烯基或任选取代的杂亚炔基；
R2每次出现独立地为任选取代的酰基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORb、-N(Rb)2或氧保护基；
R3A每次出现独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-ORb或-N(Rb)2；
的Rb每次出现独立地为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、氧保护基或氮保护基，或者两个Rb与其连接的氮一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环；
G1A和G2A各自独立地为氢、卤素、任选取代的胺、任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磷酸酯、或氧保护基；并且
p、q、r、s和t各自独立地为0至200的整数，包括端值，其中p和t的总和为至少1，并且q、r和s的总和为至少1。
在某些实施方案中，基质形成剂或基质形成剂的组合包含下式的聚合物：
其中：
Z每次出现独立地为-R4；
R4每次出现独立地为任选取代的烷基；
G1A和G2A各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磷酸酯或氧保护基；并且
p、q、r、s和t各自独立地为0至200的整数，其中p和t的总和为至少1，并且q、r和s的总和为至少1；
所述组合物在高于相变温度的温度下形成凝胶；并且所述相变温度低于约37℃；
并且满足条件(i)、(ii)和(iii)中的至少一个：
(i)所述组合物的相变温度低于参照组合物的相变温度加约5℃；
(ii)在约37℃的温度下，所述组合物的储能模量大于参照组合物的储能模量的约15％；和
(iii)在约37℃的温度下，所述组合物的损耗模量为参照组合物的损耗模量的约80％至约120％；
其中所述参照组合物是在不存在渗透增强剂或渗透增强剂的组合情况下的组合物。
在一些实施方案中，基质形成剂包含泊洛沙姆。示例性泊洛沙姆包括但不限于：泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙林、泊洛沙姆124、泊洛沙姆237、或泊洛沙姆338、10R5、17R2、17R4、25R2、25R4、31R1、 F 108铸塑固体表面活性剂、 F 108NF、 F 108Pastille、 F 108NF Prill泊洛沙姆338、 F 127NF、 F 127 NF 500 BHT Prill、 F 127 NF Prill泊洛沙姆407、 F 38、 F 38 Pastille、 F 68、 F 68 LFPastille、 F 68 NF、 F 68 NF Prill泊洛沙姆188、 F68 Pastille、 F 77、 F 77 Micropastille、 F 87、 F 87 NF、 F 87 NF Prill泊洛沙姆237、 F 88、 F 88 Pastille、 FT L 61、 L 10、 L 101、 L 121、 L 31、 L 35、 L 43、 L61、 L 62、 L 62 LF、 L 62D、 L 64、 L 81、 L 92、 L44 NF INH表面活性剂泊洛沙姆124、 N 3、 P 103、 P 104、 P 105、 P123表面活性剂、 P 65、 P 84、 P 85、PE/F 108、 PE/P105、 PE/P84、PE/L31、 PE/L61、 PE/L101、 PE/L121、 PE/L42、 PE/L62、 PE/L92、PE/L44、 PE/L64、 PE/P84、 PE/P75、 PE/P103、 PE/F87、 PE/F127、PE/F38、 PE/F68、 P 188、 P 407、 P188micro、 P 407micro、 P237、 P 338、 EL、 HS 15、 PS 80、 PS 60、 RH 40、 TPG S、 CS L、 CS A、 CS S、 CS B、 CS 20和 CS 12。在一些实施方案中，基质形成剂包含前述泊洛沙姆中的任一种、其衍生物或其嵌段共聚物。
在某些实施方案中，基质形成剂包含泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙林、泊洛沙姆124、泊洛沙姆237或泊洛沙姆338。在某些实施方案中，嵌段共聚物包含泊洛沙姆407。在某些实施方案中，基质形成剂包含具有聚磷酸酯单体的泊洛沙姆。在某些实施方案中，基质形成剂包含具有聚磷酸酯单体的泊洛沙姆407。在某些实施方案中，基质形成剂或基质形成剂的组合包含下式的聚合物：
其中：
Z每次出现独立地为-R4；
R4每次出现独立地为任选取代的烷基；
G1A和G2A各自独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磷酸酯或氧保护基；并且
p和t各自独立地为0至200的整数，包括端值，其中p和t的总和为至少1；
所述组合物在高于相变温度的温度下形成凝胶；并且所述相变温度低于约37℃；
并且满足条件(i)、(ii)和(iii)中的至少一个：
(i)所述组合物的相变温度低于参照组合物的相变温度加约5℃；
(ii)在约37℃的温度下，所述组合物的储能模量大于参照组合物的储能模量的约15％；和
(iii)在约37℃的温度下，所述组合物的损耗模量为参照组合物的损耗模量的约80％至约120％；
其中所述参照组合物是在不存在渗透增强剂或渗透增强剂的组合情况下的组合物。
式(I’)的聚合物包含R3A。在某些实施方案中，每个R3A是相同的取代基。在某些实施方案中，聚合物中的每个R3A是两种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，聚合物中的每个R3A是三种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，聚合物中的每个R3A是四种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，聚合物中的每个R3A是五种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，聚合物中的每个R3A是六种特定取代基中的一种。在某些实施方案中，聚合物中的每个R3A是七种或更多种特定取代基中的一种。
如本文一般性描述的，R3A每次出现独立地任选地为氢、经取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-ORb或-N(Rb)2。在某些实施方案中，R3A每次出现独立地为未取代的烷基。
在某些实施方案中，R3A为氢。在某些实施方案中，R3A为任选取代的烷基，例如，任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-2烷基、任选取代的C2-3烷基、任选取代的C3-4烷基、任选取代的C4-5烷基或任选取代的C5-6烷基。在某些实施方案中，R3A为未取代的烷基，例如，未取代的C1-6烷基、未取代的C1-2烷基、未取代的C2-3烷基、未取代的C3-4烷基、未取代的C4-5烷基或未取代的C5-6烷基。在某些实施方案中，R3A为未取代的C1-20烷基。在某些实施方案中，R3A为未取代的C1-12烷基。在某些实施方案中，R3A为甲基。在某些实施方案中，R3A为乙基、丙基或丁基。在某些实施方案中，R3A为卤代烷基，例如，-CHF2、-CHCl2、-CH2CHF2、-CH2CHCl2。在某些实施方案中，R3A为全卤代烷基，例如，-CF3、-CF2CF3、-CCl3。在某些实施方案中，R3A为羟基烷基，例如，-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2ORb、-CH2CH2ORb。在某些实施方案中，R3A为氨基烷基，例如，-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2CH2NMe2、-CH2N(Rb)2、-CH2CH2N(Rb)2。
在某些实施方案中，R3A为任选取代的烯基，例如，任选取代的C2-6烯基。在某些实施方案中，R3A为未取代的烯基，例如，未取代的C2-6烯基。在某些实施方案中，R3A为乙烯基、烯丙基或异戊二烯基。在某些实施方案中，R3A为任选取代的炔基，例如，任选取代的C2-6炔基。在某些实施方案中，R3A为未取代的炔基，例如，未取代的C2-6炔基。
在某些实施方案中，R3A为任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。在某些实施方案中，R3A为未取代的芳基，例如，未取代的苯基。在某些实施方案中，R3A为任选取代的杂芳基，例如，任选取代的5至6元杂芳基或任选取代的9至10元二环杂芳基。在某些实施方案中，R3A为未取代的杂芳基，例如，未取代的5至6元杂芳基或未取代的9-10元二环杂芳基。
在某些实施方案中，R3A为任选取代的酰基，例如，-CHO、-CO2H或-C(＝O)NH2。在某些实施方案中，R3A为任选取代的羰基。在某些实施方案中，R3A为-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NH(Rb)或-C(＝O)N(Rb)2。在某些实施方案中，R3A为-C(＝O)Rb，并且Rb为任选取代的烷基，例如，-C(＝O)Me。在某些实施方案中，R3为-C(＝O)Rb，并且Rb为任选取代的烯基。在某些实施方案中，R3A为-C(＝O)Rb，并且Rb为任选取代的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。在某些实施方案中，R3A为-C(＝O)ORb，并且Rb为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R3A为-C(＝O)ORb，并且Rb为任选取代的烯基。在某些实施方案中，R3A为-C(＝O)ORb，并且Rb为任选取代的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。在某些实施方案中，R3A为-C(＝O)N(Rb)2，并且至少一个Rb为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R3为-C(＝O)NHRb，并且Rb为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R3A为-C(＝O)NHRb，并且Rb为任选取代的烯基。在某些实施方案中，R3A为-C(＝O)NHRb，并且Rb为任选取代的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。在某些实施方案中，R3A为任选取代的乙烯基羰基(例如，-C(＝O)CH＝CH2、-C(＝O)CMe＝CH2)。
在某些实施方案中，R3A为-ORb，例如，-OH。在某些实施方案中，R3A为-ORb，并且Rb为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R3A为-ORb，并且Rb为未取代的C1-6烷基。在某些实施方案中，R3A为-ORb，并且Rb为任选取代的烯基。在某些实施方案中，R3A为-ORb，并且Rb为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，R3A为-ORb，并且Rb为未取代的碳环基、未取代的杂环基、未取代的芳基、未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R3A为-ORb，并且Rb为任选经代的酰基，例如，R3A为-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)ORb或-OC(＝O)N(Rb)2。在某些实施方案中，R3A为-ORb，并且Rb为氧保护基(例如，甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基)。
在某些实施方案中，R3A为-N(Rb)2，例如，-NH2、-NHRb。在某些实施方案中，R3A为-NH(Rb)，并且Rb为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R3为-N(Rb)2，并且至少一个Rb为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R3A为-NH(Rb)，并且Rb为未取代的烷基。在某些实施方案中，R3A为-N(Rb)2，并且至少一个Rb为未取代的烷基。在某些实施方案中，R3A为-NHRb，并且Rb为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，R3A为-NHRb，并且Rb为未取代的碳环基、未取代的杂环基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R3A为-NHRb，并且Rb为任选取代的酰基，例如，R3A为-NHC(＝O)Rb、-NHC(＝O)ORb或-NHC(＝O)NHRb。在某些实施方案中，R3A为-N(Rb)2，并且至少一个Rb为氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基、Ts)。在某些实施方案中，R3A为-N(Rb)2，并且两个Rb连接以形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环。在某些实施方案中，R3A为-N(Rb)2，并且两个Rb连接以形成未取代的杂环或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，G1A和G2A相同。在一些实施方案中，G1A和G2A不同。在某些实施方案中，G1A为氢。在某些实施方案中，G1A为任选取代的烷基。在某些实施方案中，G1A为任选取代的酰基。在某些实施方案中，G1A为任选取代的任选取代的磷酸酯(例如，-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(O-烷基)2、-P(＝O)(OH)(O-烷基)、-P(＝O)(OH)(O-Y)、-P(＝O)(O-烷基)(O-Y))。在某些实施方案中，G1A为氧保护基(例如，甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基)。在某些实施方案中，G1A为氢。在某些实施方案中，G1A为任选取代的烷基。在某些实施方案中，G1A为任选取代的酰基。在某些实施方案中，G1A为任选取代的任选取代的磷酸酯(例如，-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(O-烷基)2、-P(＝O)(OH)(O-烷基)、-P(＝O)(OH)(O-Y)、-P(＝O)(O-烷基)(O-Y))。在某些实施方案中，G1A为氧保护基(例如，甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基)。在某些实施方案中，G1A为任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。在某些实施方案中，G1A为未取代的芳基，例如，未取代的苯基。在某些实施方案中，G1A为任选取代的杂芳基，例如，任选取代的5至6元杂芳基或任选取代的9至10元二环杂芳基。在某些实施方案中，G1A为未取代的杂芳基，例如，未取代的5至6元杂芳基或未取代的9至10元二环杂芳基。
在某些实施方案中，G2A为氢。在某些实施方案中，G2A为任选经代的烷基。在某些实施方案中，G2A为任选取代的酰基。在某些实施方案中，G2A为任选取代的任选取代的磷酸酯(例如，-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(O-烷基)2、-P(＝O)(OH)(O-烷基)、-P(＝O)(OH)(O-Y)、-P(＝O)(O-烷基)(O-Y))。在某些实施方案中，G2A为氧保护基(例如，甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基)。在某些实施方案中，G2为氢。在某些实施方案中，G2A为任选取代的烷基。在某些实施方案中，G2为任选取代的酰基。在某些实施方案中，G2A为任选取代的任选取代的磷酸酯(例如，-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(O-烷基)2、-P(＝O)(OH)(O-烷基)、-P(＝O)(OH)(O-Y)、-P(＝O)(O-烷基)(O-Y))。在某些实施方案中，G2A为氧保护基(例如，甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基)。在某些实施方案中，G2A为任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。在某些实施方案中，G2A为未取代的芳基，例如，未取代的苯基。在某些实施方案中，G2A为任选取代的杂芳基，例如，任选取代的5至6元杂芳基或任选取代的9至10元二环杂芳基。在某些实施方案中，G2A为未取代的杂芳基，例如，未取代的5-6元杂芳基或未取代的9至10元二环杂芳基。在某些实施方案中，G1A和G2A均为氢。
在某些实施方案中，Z每次出现独立地为-R4。如本文一般性描述的，R4每次出现独立地为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R4为任选取代的烷基，例如，任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-2烷基、任选取代的C2-3烷基、任选取代的C3-4烷基、任选取代的C4-5烷基或任选取代的C5-6烷基。在某些实施方案中，R4为未取代的烷基，例如，未取代的C1-6烷基、未取代的C1-2烷基、未取代的C2-3烷基、未取代的C3-4烷基、未取代的C4-5烷基或未取代的C5-6烷基。在某些实施方案中，R4为未取代的C1-20烷基。在某些实施方案中，R4为未取代的C1-12烷基。在某些实施方案中，R4为甲基。在某些实施方案中，R4为乙基、丙基或丁基。在某些实施方案中，R4为乙基。在某些实施方案中，R4为丙基。在某些实施方案中，R4为丁基。在某些实施方案中，R4为正丁基。在某些实施方案中，R4为仲丁基。在某些实施方案中，R4为下式：
其中n每次出现独立地为0至20的整数，包括端值。
在某些实施方案中，R4为下式：
其中n每次出现独立地为0至20的整数，包括端值。在某些实施方案中，R4为下式：在某些实施方案中，R4为下式：在某些实施方案中，R4为下式：在某些实施方案中，R4为下式：
在某些实施方案中，p为0。在某些实施方案中，p为1至100的整数，包括端值。在一些实施方案中，p为10至100的整数，包括端值。在一些实施方案中，p为10至50的整数，包括端值。在一些实施方案中，p为10至25的整数，包括端值。在一些实施方案中，p为1至10的整数，包括端值。在某些实施方案中，p为5。
在某些实施方案中，t为0。在某些实施方案中，t为1至100的整数，包括端值。在一些实施方案中，t为10至100的整数，包括端值。在一些实施方案中，t为10至50的整数，包括端值。在一些实施方案中，t为10至25的整数，包括端值。在一些实施方案中，t为1至10的整数，包括端值。在某些实施方案中，t为5。在某些实施方案中，p为5并且t为5。
在某些实施方案中，聚合物为下式：
在某些实施方案中，基质形成剂或基质形成剂的组合包含式(I’)的聚合物作为组合物的一部分。在某些实施方案中，基质形成剂或基质形成剂的组合包含式(IA)的聚合物作为组合物的一部分。在某些实施方案中，基质形成剂或基质形成剂的组合包含式(II)的聚合物作为组合物的一部分。
治疗方法和用途
使用本文所述组合物的各实施方案的方法通常涉及治疗感染性疾病或耳部疾病的方法。在某些实施方案中，本文所述的组合物用于治疗感染性疾病的方法。在某些实施方案中，本文所述的基质形成剂用于治疗治疗感染性疾病的方法。在某些实施方案中，本文所述的组合物用于治疗耳部疾病的方法。在某些实施方案中，本文所述的组合物用于治疗感染性耳部疾病的方法。使用本文所述组合物的各实施方案的方法通常涉及治疗感染性疾病的方法。在多个方面，组合物可以用于递送治疗剂或诊断剂穿过鼓膜。因此，组合物特别适用于治疗中耳和/或内耳疾病。在某些实施方案中，本文所述的组合物用于治疗中耳疾病的方法。在某些实施方案中，本文所述的组合物用于治疗内耳疾病的方法。
在某些实施方案中，本文所述的对象是人。在某些实施方案中，对象是非人动物。在某些实施方案中，对象是哺乳动物。在某些实施方案中，对象是非人哺乳动物。在某些实施方案中，对象是家养动物，例如狗、猫、牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方案中，对象是伴侣动物，例如狗或猫。在某些实施方案中，对象是家畜，例如牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方案中，对象是动物园动物。在另一个实施方案中，对象是研究动物，例如啮齿类动物(例如小鼠、大鼠)，狗、猪或非人灵长类动物。
在多个方面，本文所述的组合物可用于治疗耳部疾病，包括但不限于耳部感染，中耳中纤维瘤的发展或耳硬化症。在某些实施方案中，本文所述的基质形成剂可用于治疗耳部疾病，包括但不限于耳部感染、中耳中纤维瘤的发展或耳硬化症。在多个其他方面，本文所述的组合物可用于治疗眩晕、美尼尔氏病(Meniere’s disease)、乳突炎、胆脂瘤、迷路炎、外淋巴瘘、上半规管裂综合征(superior canal dehiscence syndrome)、耳漏、耳痛、耳鸣、气压伤、耳部癌症、自身免疫性内耳疾病听神经瘤、良性阵发性位置性眩晕、二耳带状疱疹、化脓性迷路炎、前庭神经元炎、鼓膜穿孔或鼓膜炎。在多个其他方面，本文所述的组合物可用于治疗眩晕、美尼尔氏病、乳突炎、胆脂瘤、迷路炎、外淋巴瘘、上半规管裂综合征、耳漏、耳痛、耳鸣、气压伤、耳部癌症、自身免疫性内耳疾病听神经瘤、良性阵发性位置性眩晕、耳带状疱疹、化脓性迷路炎、前庭神经元炎、鼓膜穿孔或鼓膜炎。在某些实施方案中，本文所述的基质形成剂可用于治疗眩晕、美尼尔氏病、乳突炎、胆脂瘤、迷路炎、外淋巴瘘、上半规管裂综合征、耳漏、耳痛、耳鸣、气压伤、耳部癌症、自身免疫性内耳疾病听神经瘤、良性阵发性位置性眩晕、耳带状疱疹、化脓性迷路炎、前庭神经元炎、鼓膜穿孔或鼓膜炎。在一些实施方案中，本文公开的方法用于治疗中耳炎(OM)。可通过本文公开的方法治疗的不同形式的OM可通过流体(渗出物)的存在和/或炎症的持续时间或持续性来区分。在某些实施方案中，感染性疾病是急性中耳炎、慢性中耳炎或分泌性中耳炎。如果存在的话，渗出物可为从水状(浆液性)到黏性粘液状(粘液性)到脓状(化脓)的任何稠度；持续时间分为急性、亚急性或慢性。伴有渗出物的OM(OME)指示伴有中耳液(middle ear fluid，MEF)的炎症，但是没有任何急性感染的迹象。伴有或不伴有渗出物的急性OM(Acute OM，AOM)的特征是与中耳中的急性感染相关的病征和症状的迅速发作(例如耳痛、发热)。在一些实施方案中，所述方法用于治疗与许多致病细菌中任一种的感染有关的中耳炎，所述致病细菌包括例如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)和卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)。
感染性疾病可以是细菌感染。在某些实施方案中，细菌感染是链球菌(Streptococcus)、嗜血杆菌(Haemophilus)或莫拉菌(Moraxella)感染。在某些实施方案中，细菌感染是葡萄球菌(Staphylococcus)、埃希氏菌(Escherichia)或芽孢杆菌(Bacillus)感染。在某些实施方案中，细菌感染是流感嗜血杆菌感染。在某些实施方案中，细菌感染是肺炎链球菌感染。在某些实施方案中，细菌感染是卡他莫拉菌感染。在某些实施方案中，感染性疾病是耳部感染。在某些实施方案中，感染性疾病是中耳炎。
在多个实施方案中，本发明组合物的施用由将组合物施加到对象的耳道中组成。在某些实施方案中，将组合物施加到对象的耳道中包括将组合物喷雾到对象的耳道中。在某些实施方案中，本发明组合物的施用由将组合物施加到对象的内耳中组成。在某些实施方案中，本发明组合物的施用由将组合物施加到对象的中耳中组成。在某些实施方案中，本发明组合物的施用由将组合物施加到对象的内耳、鼻窦、眼睛、阴道或皮肤中组成。在某些实施方案中，本发明组合物的施用由将组合物施加到对象的鼻窦中组成。在某些实施方案中，本发明组合物的施用由将组合物施加到对象的眼睛中组成。在某些实施方案中，本发明组合物的施用由将组合物施加到对象的阴道中组成。在某些实施方案中，本发明组合物的施用由将组合物施加于对象的皮肤组成。治疗对象可以是任何需要治疗的哺乳动物。在多个方面，组合物与鼓膜直接接触约1天至约30天。在多个方面，组合物与鼓膜接触约1天至约3天，约3天至约7天，约7天至约14天，约14天至约21天，或约21天至约30天。在多个实施方案中，组合物形成持续释放储库与鼓膜接触。在多个方面，将组合物作为液体施加到耳道中，并且组合物在鼓膜表面原位胶凝。当与鼓膜接触时，治疗剂穿透鼓膜并递送至中耳。在多个实施方案中，穿过鼓膜的递送为持续释放治疗剂数天。组合物可以与鼓膜接触的天数可以是但不限于5天、7天、10天、14天、21天或30天。在治疗过程中，组合物可以单个施加或重复施加。在多个方面，可以从约每1天至约每7天，从约每1天至约每14天，或从约每1天至约每30天周期性地施用组合物。在多个实施方案中，组合物在治疗结束时通过类似于耳垢(earwax)排出的自然过程自然地从对象排出。在某些实施方案中，组合物可以自然分解，并且其降解产物可以被对象消除。在多个实施方案中，本发明组合物的施用包括将基质形成剂、渗透增强剂和治疗剂添加至耳道；然后将第二治疗剂添加至耳道；以及将基质形成剂、渗透增强剂和治疗剂在耳道上混合。在某些实施方案中，第二治疗剂是麻醉剂。在某些实施方案中，第二治疗剂是局部麻醉剂。
在多个实施方案中，本发明组合物的施用包括将基质形成剂添加至耳道；将渗透增强剂添加至耳道；将治疗剂添加至耳道；以及将基质形成剂、渗透增强剂和治疗剂在耳道上混合。在多个实施方案中，本发明组合物的施用包括将基质形成剂添加至耳道；将渗透增强剂添加至耳道；将治疗剂添加至耳道；将另外的治疗剂添加至耳道；以及将基质形成剂、渗透增强剂和治疗剂在耳道上混合。在某些实施方案中，将治疗剂添加至且将渗透增强剂添加至耳道包括将治疗剂喷雾以及将渗透增强剂喷雾到耳道中。
在多个实施方案中，本发明组合物的施用包括将治疗剂添加至耳道；将渗透增强剂添加至耳道；将基质形成剂添加至耳道；以及将基质形成剂、渗透增强剂和治疗剂在耳道上混合。在多个实施方案中，本发明组合物的施用包括将治疗剂添加至耳道；将另外的治疗剂添加至耳道；将渗透增强剂添加至耳道；将基质形成剂添加至耳道；以及将基质形成剂、渗透增强剂和治疗剂在耳道上混合。在某些实施方案中，将治疗剂添加至且将渗透增强剂添加至耳道包括将治疗剂喷雾以及将渗透增强剂喷雾到耳道中。在某些实施方案中，治疗剂是抗生素或麻醉剂。在某些实施方案中，治疗剂是抗生素。在某些实施方案中，治疗剂是麻醉剂。在某些实施方案中，渗透增强剂是布比卡因。
在多个实施方案中，本发明组合物的施用包括将包含一种或更多种治疗剂、一种或更多种渗透增强剂和一种或更多种基质形成剂的组合物添加至耳道；随后将不包含治疗剂或包含一种或更多种治疗剂，不包含渗透增强剂或包含一种或更多种渗透增强剂并且不包含基质形成剂或包含一种或更多种基质形成剂的组合物添加至耳道。在某些实施方案中，随后添加一种或更多种治疗剂包括与第一次添加的一种或更多种治疗剂相同的治疗剂。在某些实施方案中，随后添加一种或更多种治疗剂包括与第一次添加的一种或更多种治疗剂不同的治疗剂。在某些实施方案中，随后添加渗透增强剂包括与第一次添加的渗透增强剂相同的渗透增强剂。在某些实施方案中，随后添加渗透增强剂包括与第一次添加的渗透增强剂不同的渗透增强剂。在某些实施方案中，随后添加基质形成剂包括与第一次添加的基质形成剂相同的基质形成剂。在某些实施方案中，随后添加基质形成剂包括与第一次添加的基质形成剂不同的基质形成剂。在某些实施方案中，添加第一组合物和第二组合物之间的时间间隔为约1分钟。在某些实施方案中，添加第一组合物和第二组合物之间的时间间隔小于1分钟。在某些实施方案中，添加第一组合物和第二组合物之间的时间间隔大于1分钟。
基于感染部位所需的最小抑制浓度来确定剂量。不受特定理论的约束，在多个方面，对于环丙沙星，流感嗜血杆菌或肺炎链球菌中耳感染的最小抑制浓度为约4μg/mL。在多个方面，基于3mL的平均中耳体积，典型剂量将需要约12μg环丙沙星。在多个实施方案中，组合物将包含足够的剂量以将12μg环丙沙星递送至中耳。在多个方面，组合物的施用包括单次施加。在另一些方面，组合物的施用包括多次施加。例如，可以施用组合物两次、三次、四次或更多次。在某些实施方案中，重复施用组合物，直到实现期望的临床结果。例如，解决了感染。在某些实施方案中，组合物的施用包括组合物的第一次施用，随后在一段时间后组合物的第二次施用。在某些实施方案中，组合物的第一次施用与组合物的第二次施用之间的时间段为一周。在某些实施方案中，组合物的第一次施用与组合物的第二次施用之间的时间段大于一周。在某些实施方案中，组合物的第一次施用与组合物的第二次施用之间的时间段为一个月。在某些实施方案中，组合物的第一次施用与组合物的第二次施用之间的时间段大于一个月。在多个实施方案中，本发明组合物的施用包括将没有局部麻醉剂的组合物第一次施用到耳道；接着将没有局部麻醉剂的组合物第二次施用到耳道。在某些实施方案中，本发明组合物的施用包括将具有局部麻醉剂的组合物第一次施用到耳道；接着将没有局部麻醉剂的组合物第二次施用到耳道。
在多个实施方案中，本发明组合物的施用包括将没有局部麻醉剂的组合物第一次施用到耳道；接着将没有局部麻醉剂以外的渗透增强剂的组合物第二次施用到耳道。在某些实施方案中，本发明组合物的施用包括将具有局部麻醉剂的组合物第一次施用到耳道；接着将没有局部麻醉剂以外的渗透增强剂的组合物第二次施用到耳道。在某些实施方案中，第一次施用的组合物和第二次施用的组合物相同。在某些实施方案中，第一次施用的组合物和第二次施用的组合物不同。
本文提供了将本公开内容的组合物递送至对象的鼓膜表面的方法。在某些实施方案中，对象患有耳部疾病。在一些实施方案中，对象患有中耳炎。在一些实施方案中，对象是人。在某些实施方案中，对象是家养动物，例如狗、猫、牛、猪、马、绵羊或山羊。
在某些实施方案中，递送方法包括通过施加器将组合物施用到耳道中。在某些实施方案中，递送方法包括将组合物的滴剂(drop)放入耳道中。在一些实施方案中，滴剂从滴加器(例如移液管、滴眼器)递送。在一些实施方案中，滴剂通过注射器递送。注射器可以连接到针、刚性导管或柔性导管。
在某些实施方案中，递送方法包括使用导管将一定剂量的组合物放入耳道中。在一些实施方案中，导管连接到注射器。在一些实施方案中，导管是刚性的。在一些实施方案中，导管是柔性的。在某些实施方案中，递送方法包括使用针将一定剂量的组合物放入耳道中。在一些实施方案中，针连接到注射器。在一些实施方案中，针具有钝头。
在某些实施方案中，递送方法包括使用双筒注射器将一定剂量的组合物放入耳道中。双筒注射器可用于保持组合物的两种组分，直到在施用期间发生两种组分的混合(例如原位)。在一些实施方案中，双筒注射器连接到单个导管或针。在一些实施方案中，双筒注射器的每个筒连接到单独的针或导管。
在某些实施方案中，治疗感染性疾病或二耳部疾病的方法包括指示对象向对象施用组合物或向对象提供用于自我施用组合物的说明。
另一方面，本文提供根除对象中的生物膜的方法，其包括向有此需要的对象施用本文所述的组合物。另一方面，本文提供了根除生物膜的方法，其包括使生物膜与本文所述的组合物接触。
另一方面，本文提供抑制对象中生物膜形成的方法，其包括向有此需要的对象施用本文所述的组合物。另一方面，本文提供了抑制生物膜形成的方法，其包括使表面与本文所述的组合物接触。
药盒
本文提供了包含本文所述的任何组合物的药盒，其可以另外包含无菌包装的组合物。本文提供了包含本文所述的任何组合物或基质形成剂的药盒，其可以另外包含无菌包装的组合物或基质形成剂。药盒可以包含用于两部分基质形成剂的两个容器。治疗剂可以包含在基质形成剂的一个或两个容器中，或者治疗剂可以分开包装。渗透增强剂可以包含在基质形成剂的一个或两个容器中，或者渗透增强剂可以分开包装。在多个方面，药盒可以包含瓶，以及用于每个瓶的滴加器或注射器。
在某些实施方案中，药盒包含一个或更多个滴加器(例如移液管、滴眼器)。在某些实施方案中，药盒包含一个或更多个注射器。在一些实施方案中，注射器预先装载有组合物或组合物的一种或更多种组分。在某些实施方案中，药盒包含一个或更多个针(例如钝头针)。在某些实施方案中，药盒包含一个或更多个导管(例如柔性导管)。
在某些情况下，药盒包含双筒注射器。在一些实施方案中，双筒注射器预先装载有组合物的两种组分。在一些实施方案中，双筒注射器连接到单个导管或针。在一些实施方案中，双筒注射器的每个筒连接到单独的针或导管。
在某些实施方案中，本文所述的药盒还包含使用药盒的说明书，例如在本公开内容的方法中使用药盒的说明书(例如，用于向对象施用本文所述的化合物或药物组合物的说明书)。本文所述的药盒还可以包含诸如美国食品和药物管理局(FDA)的管理机构所要求的信息。
定义
化学定义
下面更详细地描述了特定官能团和化学术语的定义。根据化学和物理手册第75版内封面的元素周期表CAS版(Periodic Table of the Elements，CAS version，Handbookof Chemistry and Physics，75th Ed.，inside cover)鉴定化学元素，特定官能团通常如其中所定义。此外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述在以下中：OrganicChemistry，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito，1999；Smith andMarch March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，NewYork，1989；以及Carruthers，Some Modem Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987。
本文所述的化合物可以包含一个或更多个不对称中心，因此可以以多种立体异构形式(如对映异构体和/或非对映异构体)存在。例如，本文所述的化合物可以是个体对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或更多种立体异构体的混合物。可以通过本领域技术人员已知的方法，包括手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶来从混合物中分离异构体；或者可以通过不对称合成来制备优选的异构体。参见例如Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；以及Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions第268页(E.L.Eliel，编辑，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN1972)。本发明还包括作为基本上不含其他异构体的个体异构体的化合物，或者作为多种异构体的混合物。
除非另有说明，否则本文所述的结构还意在包括区别仅在于存在一个或更多个同位素富集原子的化合物。例如，除了用氘或氚替换氢，用18F替换19F，或者用13C或14C替换12C以外，具有本发明结构的化合物也在本发明的范围内。这样的化合物例如可用作生物测定中的分析工具或探针。
当列出值的范围时，其旨在包括该范围内的每个值和子范围。例如，“C1-6烷基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
术语“脂肪族”是指烷基、烯基、炔基和碳环基团。同样，术语“杂脂肪族”是指杂烷基、杂烯基、杂炔基和杂环基团。
术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基基团(“C1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)(例如正丙基、异丙基)、丁基(C4)(例如正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C5)(例如正戊基、3-戊基、戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)和己基(C6)(例如正己基)。烷基的另外的实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另有说明，烷基的每个实例独立地未被取代(“未取代的烷基”)或被一个或更多个取代基(例如卤素，如F)取代(“取代的烷基”)。在某些实施方案中，烷基为未取代的C1-10烷基(例如未取代的C1-6烷基，例如-CH3(Me)、未取代的乙基(Et)、未取代的丙基(Pr，例如未取代的正丙基(n-Pr)、未取代的异丙基(i-Pr))、未取代的丁基(Bu，例如未取代的正丁基(n-Bu)、未取代的叔丁基(tert-Bu或t-Bu)、未取代的仲丁基(sec-Bu)、未取代的异丁基(i-Bu))。在某些实施方案中，烷基是经取代的C1-10烷基(例如经取代的C1-6烷基，例如-CF3、Bn)。
术语“卤代烷基”是经取代的烷基，其中一个或更多个氢原子独立地被卤素如氟、溴、氯或碘替代。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至8个碳原子(“C1-8卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至6个碳原子(“C1-6卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至4个碳原子(“C1-4卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至3个碳原子(“C1-3卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至2个碳原子(“C1-2卤代烷基”)。卤代烷基的实例包括-CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl等。
术语“杂烷基”是指这样的烷基，其还在母链(parent chain)内和/或一个或更多个末端位置处包含选自氧、氮或硫的至少一个杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)。在某些实施方案中，杂烷基是指在母链内具有1至10个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至9个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至8个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至7个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至6个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至5个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C2-6烷基”)。除非另有说明，否则杂烷基的每个实例独立地未被取代(“未取代的杂烷基”)或被一个或更多个取代基取代(“取代的杂烷基”)。在某些实施方案中，杂烷基是未取代的杂C1-10烷基。在某些实施方案中，杂烷基是取代的杂C1-10烷基。
术语“烯基”是指具有2至10个碳原子和一个或更多个碳-碳双键(例如1、2、3或4个双键)的直链或支链烃基基团。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。一个或更多个碳-碳双键可以在内部(例如在2-丁烯基中)或末端(例如在1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的实例包括上述C2-4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的另外的实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另有说明，否则烯基的每个实例独立地未被取代(“未取代的烯基”)或被一个或更多个取代基取代(“取代的烯基”)。在某些实施方案中，烯基是未取代的C2-10烯基。在某些实施方案中，烯基是取代的C2-10烯基。在烯基中，未指定立体化学的C＝C双键(例如，-CH＝CHCH3或)可以是(E)-或(Z)-双键。
术语“杂烯基”是指这样的烯基，其还在母链内(即插入相邻碳原子之间)和/或一个或更多个末端位置处包含选自氧、氮或硫的至少一个杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)。在某些实施方案中，杂烯基是指在母链内具有2至10个碳原子、至少一个双键和1个或更多个杂原子的基团(“杂C2-10烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至9个碳原子、至少一个双键和1个或更多个杂原子(“杂C2-9烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至8个碳原子、至少一个双键和1个或更多个杂原子(“杂C2-8烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至7个碳原子、至少一个双键和1个或更多个杂原子(“杂C2-7烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个双键和1个或更多个杂原子(“杂C2-6烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至5个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂C2-5烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至4个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂C2-4烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至3个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂C2-3烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂C2-6烯基”)。除非另有说明，否则杂烯基的每个实例独立地未被取代(“未取代的杂烯基”)或被一个或更多个取代基取代(“取代的杂烯基”)。在某些实施方案中，杂烯基是未取代的杂C2-10烯基。在某些实施方案中，杂烯基是取代的杂C2-10烯基。
术语“炔基”是指具有2至10个碳原子和一个或更多个碳-碳三键(例如1、2、3或4个三键)的直链或支链烃基基团(“C2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。一个或更多个碳-碳三键可以在内部(例如在2-丁炔基中)或末端(例如在1-丁炔基中)。C2-4炔基的实例包括但不限于乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6烯基的实例包括上述C2-4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的另外的实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另有说明，否则炔基的每个实例独立地为未被取代(“未取代的炔基”)或被一个或更多个取代基取代(“取代的炔基”)。在某些实施方案中，炔基是未取代的C2-10炔基。在某些实施方案中，炔基是取代的C2-10炔基。
术语“杂炔基”是指这样的炔基，其还在母链内(即插入相邻碳原子之间)和/或一个或更多个末端位置处包含选自氧、氮或硫的至少一个杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)。在某些实施方案中，杂炔基是指在母链内具有2至10个碳原子、至少一个三键和1个或更多个杂原子的基团(“杂C2-10炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至9个碳原子、至少一个三键和1个或更多个杂原子(“杂C2-9炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至8个碳原子、至少一个三键和1个或更多个杂原子(“杂C2-8炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至7个碳原子、至少一个三键和1个或更多个杂原子(“杂C2-7炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个三键和1个或更多个杂原子(“杂C2-6炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至5个碳原子、至少一个三键和1或2个杂原子(“杂C2-5炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至4个碳原子、至少一个三键和1或2个杂原子(“杂C2-4炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至3个碳原子、至少一个三键和1个杂原子(“杂C2-3炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个三键和1或2个杂原子(“杂C2-6炔基”)。除非另有说明，否则杂炔基的每个实例独立地未被取代(“未取代的杂炔基”)或被一个或更多个取代基取代(“取代的杂炔基”)。在某些实施方案中，杂炔基是未取代的杂C2-10炔基。在某些实施方案中，杂炔基是取代的杂C2-10炔基。
术语“碳环基”或“碳环”是指在非芳族环体系中具有3至14个环碳原子(“C3-14碳环基”)和零个杂原子的的非芳族环状烃基基团。在一些实施方案中，碳环基具有3至10个环碳原子(“C3-10碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至7个环碳原子(“C3-7碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有4至6个环碳原子(“C4-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至6个环碳原子(“C5-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性的C3-6碳环基包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3-8碳环基包括但不限于上述C3-6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、双环[2.2.1]庚烷基(C7)、双环[2.2.2]辛烷基(C8)等。示例性的C3-10碳环基包括但不限于上述C3-8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如前述实例示出的，在某些实施方案中，碳环基是单环(“单环碳环基”)或多环(例如含有稠环、桥环或螺环体系如双环体系(“双环碳环基”)或三环体系(“三环碳环基”))并且可以是饱和的或可以含有一个或更多个碳-碳双键或三键。“碳环基”还包括其中如上所定义的碳环基环与一个或更多个芳基或杂芳基基团稠合的环体系，其中连接点在碳环基环上，并且在这种情况下，碳的数目继续指示碳环基环体系中的碳数目。除非另有说明，否则碳环基基团的每个实例独立地未被取代(“未取代的碳环基”)或被一个或更多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在某些实施方案中，碳环基是未取代的C3-14碳环基。在某些实施方案中，碳环基是取代的C3-14碳环基。
在一些实施方案中，“碳环基”是具有3至14个环碳原子的单环饱和碳环基(“C3-14环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至10个环碳原子(“C3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有4至6个环碳原子(“C4-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3-6环烷基的实例包括前述C5-6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基的实例包括前述C3-6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另有说明，否则环烷基的每个实例独立地未被取代(“未取代的环烷基”)或被一个或更多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基是未取代的C3-14环烷基。在某些实施方案中，环烷基是取代的C3-14环烷基。
术语“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至14元非芳族环体系基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“C3-14元杂环基”)。在含有一个或更多个氮原子的杂环基中，连接点可以是碳或氮原子，如化合价所允许的。杂环基可以是单环(“单环杂环基”)或多环(例如稠环、桥环或螺环体系，例如双环体系(“双环杂环基”)或三环体系(“三环杂环基”))，并且可以是饱和的或可以含有一个或更多个碳-碳双键或三键。杂环基多环体系可以在一个或两个环中包含一个或更多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上定义的杂环基环与一个或更多个碳环基基团稠合的环体系，其中连接点在碳环基或杂环基环上，或者其中如上定义的杂环基环与一个或更多个芳基或杂芳基基团稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上，并且在这种情况下，环成员的数目继续指示杂环基环体系中环成员的数目。除非另有说明，否则杂环基的每个实例独立地未被取代(“未取代的杂环基”)或被一个或更多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基是未取代的3-14元杂环基。在某些实施方案中，杂环基是取代的3-14元杂环基。
在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有选自氮、氧和硫的1-3个环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有选自氮、氧和硫的1-2个环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有选自氮、氧和硫的1个环杂原子。
含有1个杂原子的示例性3元杂环基包括但不限于吖丙啶基(azirdinyl)、氧杂环丙基(oxiranyl)和硫杂环丙基(thiiranyl)。含有1个杂原子的示例性4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)和硫杂环丁烷基(thietanyl)。含有1个杂原子示例性5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2，5-二酮。含有2个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于二氧戊环基(dioxolanyl)，氧硫杂戊环基(oxathiolanyl)和二硫戊环基(dithiolanyl)。含有3个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于三唑啉基、二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)和二烷基。含有3个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于三嗪基。含有1个杂原子的示例性7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)和硫杂环庚烷基(thiepanyl)。含有1个杂原子的示例性8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)和硫杂环辛烷基(thiocanyl)。示例性二环杂环基包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢萘啶基(decahydronaphthyridinyl)、十氢-1，8-萘啶基、八氢吡咯并[3，2-b]吡咯、二氢吲哚基、邻苯二甲酰亚胺基(phthalimidyl)、萘二甲酰亚胺基(naphthalimidyl)、色满基(chromanyl)、色烯基(chromenyl)、1H-苯并[e][1，4]二氮杂基、1，4，5，7-四氢吡喃并[3，4-b]吡咯基、5，6-二氢-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯基、6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-b]吡喃基、5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶基、4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、4，5，6，7-四氢呋喃并[3，2-c]吡啶基、4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-b]吡啶基、1，2，3，4-四氢-1，6-萘啶基等。
术语“芳基”是指单环或多环(例如双环或三环)4n+2芳族环体系(例如具有在环阵列中共享的6、10或14π电子)基团，其具有在芳族环体系中提供的6-14个环碳原子和0个杂原子(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如蒽基)。“芳基”还包括其中如上所定义的芳基环与一个或更多个碳环基或杂环基基团稠合的环体系，其中连接基团或点在芳基环上，并且在这种情况下，碳原子的数目继续指示芳基环体系中的碳原子数。除非另有说明，否则芳基的每个实例独立地未被取代(“未取代的芳基”)或被一个或更多个取代基取代(“取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基是未取代的C6-14芳基。在某些实施方案中，芳基是取代的C6-14芳基。
“芳烷基”是“烷基”的子集，并且是指被芳基取代的烷基，其中连接点在烷基部分上。
术语“杂芳基”是指5-14元单环或多环(例如双环、三环)4n+2芳族环体系(例如具有在环阵列中共享的6、10或14π电子)基团，其具有在芳族环体系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在含有一个或更多个氮原子的杂芳基中，连接点可以是碳或氮原子，如化合价允许的。杂芳基多环环体系可以在一个或两个环中包含一个或更多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上所定义的杂芳基环与一个或更多个碳环基或杂环基基团稠合的环体系，其中连接点在杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数目继续指示杂芳基环体系中的环成员数目。“杂芳基”还包括其中如上定义的杂芳基环与一个或更多个芳基稠合的环体系，其中连接点在芳基或杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数目指示稠合多环(芳基/杂芳基)环体系中的环成员数目。其中一个环不含杂原子的多环杂芳基(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基等)的连接点的可以在任一环上，即具有杂原子的环(例如2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如5-吲哚基)。
在一些实施方案中，杂芳基是具有在芳族环体系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团是具有在芳族环体系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基“)。在一些实施方案中，杂芳基基团是具有在芳族环体系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基“)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-3个环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-2个环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具选自氮、氧和硫的1个环杂原子。除非另有说明，否则杂芳基的每个实例独立地未被取代(“未取代的杂芳基”)或被一个或更多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基是未取代的5-14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是取代的5-14元杂芳基。
含有1个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有2个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基和异噻唑基。含有3个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于三唑基、二唑基和噻二唑基。含有4个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于四唑基。含有1个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不限于吡啶基。含有2个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有3或4个杂原子的示例性6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。含有1个杂原子的示例性7元杂芳基包括但不限于azepinyl、oxepinyl和thiepinyl。示例性5，6-双环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、中氮茚基(indolizinyl)和嘌呤基。示例性6，6-双环杂芳基基团包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基(phthalazinyl)和喹唑啉基。示例性三环杂芳基基团包括但不限于菲啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩嗪基和吩嗪基。
“杂芳烷基”是“烷基”的子集，并且是指被杂芳基取代的烷基，其中连接点在烷基部分上。
基团后面添加后缀“-ene”指示基团是二价部分，例如，亚烷基(alkylene)是烷基的二价部分，亚烯基(alkenylene)是烯基的二价部分，亚炔基(alkynylene)是炔基的二价部分，杂亚烷基(heteroalkylene)是杂烷基的二价部分，杂亚烯基(heteroalkenylene)是杂烯基的二价部分，杂亚炔基(heteroalkynylene)是杂炔基的二价部分，亚碳环基(carbocyclylene)是碳环基的二价部分，杂亚环基(carbocyclylene)是杂环基的二价部分，亚芳基(arylene)是芳基的二价部分，并且杂亚芳基(heteroarylene)是杂芳基的二价基团部分。
除非明确另外提供，否则基团任选取代。术语“任选地经取代/任选取代”是指被取代或未取代。在某些实施方案中，烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基被任选取代。“任选地经取代/任选取代”是指可以被取代或未取代的基团(例如“取代”或“未取代”烷基、“取代”或“未取代”的烯基、“取代”或“未取代”的炔基、“取代”或“未取代”的杂烷基、“取代”或“未取代”的杂烯基、“取代”或“未取代”的杂炔基、“取代”或“未取代”的碳环基、“取代”或“未取代”的杂环基、“取代”或“未取代”的芳基，或者“取代”或“未取代”的杂芳基)。通常，术语“取代”是指存在于基团上的至少一个氢被允许的取代基替代，例如取代基取代后产生稳定的化合物，例如不会自发地经历转化如重排、环化、消除或其他反应的化合物。除非另有说明，否则“取代”的基团在该基团的一个或更多个可取代的位置上具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时，每个位置处的取代基相同或不同。预期术语“取代的”包括用有机化合物的所有可允许的取代基取代，并且包括本文所述的任何导致形成稳定的化合物的取代基。本发明预期了任何和所有这样的组合以获得稳定的化合物。为了本发明的目的，杂原子(如氮)可以具有氢取代基和/或如本文所述的满足杂原子的化合价并导致形成稳定部分的任何合适的取代基。本发明未旨在以任何方式被本文所述的示例性取代基限制。
示例性的碳原子取代基包括但不限于卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rbb)2)2、-OP(＝O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(＝O)(Raa)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)3 +X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-是抗衡离子；
或者碳原子上的两个成对的氢(geminal hydrogen)被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc替代。
Raa的每个实例独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Raa基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个实例独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)O叉aa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Rbb基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-是抗衡离子；
Rcc的每个实例独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个实例独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)(ORee)2、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个成对的Rdd取代基可以连接形成＝O或＝S；其中X-是抗衡离子；
Ree的每个实例独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个实例独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者两个Rff基团连接形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基环，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；并且
Rgg的每个实例独立地为卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个成对的Rgg取代基可以连接形成＝O或＝S；其中X-是抗衡离子。
术语“卤代”或“卤素”是指氟(氟代、-F)、氯(氯代、-Cl)、溴(溴代、-Br)或碘(碘代、-I)。
术语“羟基”或“氢氧根”是指基团-OH。相关的术语“经取代的羟基”或“取代的羟基”是指其中直接连接到母体分子的氧原子被氢以外的基团取代的羟基，并且包括选自以下的基团：-ORaa、-ON(Rbb)2、-OC(＝O)SRaa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-OC(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-OS(＝O)Raa、-OSO2Raa、-OSi(Raa)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2和-OP(＝O)(N(Rbb))2，其中X-、Raa、Rbb和Rcc如本文中所定义。
术语“氨基”是指基团-NH2。相关的术语“取代的氨基”是指单取代氨基、双取代氨基或三取代氨基。在某些实施方案中，“取代的氨基”是单取代氨基或双取代氨基基团。
术语“单取代氨基”是指其中直接连接到母体分子的氮原子被一个氢和氢以外的一个基团取代的氨基，并且包括选自以下的基团：-NH(Rbb)、-NHC(＝O)Raa、-NHCO2Raa、-NHC(＝O)N(Rbb)2、-NHC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NHSO2Raa、-NHP(＝O)(ORcc)2和-NHP(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文中所定义，并且其中基团-NH(Rbb)的Rbb不是氢。
术语“双取代氨基”是指其中直接连接到母体分子的氮原子被氢以外的两个基团取代的氨基，并且包括选自以下的基团：-N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbSO2Raa、-NRbbP(＝O)(ORcc)2和-NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文中所定义，条件是直接连接到母体分子的氮原子未被氢取代。
术语“三取代的氨基”是指其中直接连接到母体分子的氮原子被三个基团取代的氨基，并且包括选自-N(Rbb)3和-N(Rbb)3 +X-的基团，其中Rbb和X-如本文中所定义。
术语“酰基”是指具有通式-C(＝O)RX1、-C(＝O)ORX1、-C(＝O)-O-C(＝O)RX1、-C(＝O)SRX1、-C(＝O)N(RX1)2、-C(＝S)RX1、-C(＝S)N(RX1)2、和-C(＝S)S(RX1)、-C(＝NRX1)RX1、-C(＝NRX1)ORX1、-C(＝NRX1)SRX1和-C(＝NRX1)N(RX1)2的基团，其中RX1为氢；卤素；取代或未取代的羟基；取代或未取代的硫醇基(thiol)；取代或未取代的氨基；取代或未取代的酰基，环状或无环、取代或未取代、支链或无支链的脂肪族；环状或无环、取代或未取代、支链或无支链的杂脂肪族基；环状或无环、取代或未取代、支链或无支链烷基；环状或无环、取代或未取代、支链或无支链的烯基；取代或未取代的炔基；取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫氧基、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、单-或二-脂肪族氨基、单-或二-杂脂肪族氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-杂烷基氨基、单-或二-芳基氨基或单-或二-杂芳基氨基；或者两个RX1基团一起形成5至6元杂环。示例性的酰基包括醛(-CHO)、羧酸(-CO2H)、酮、酰基卤、酯、酰胺、亚胺、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲。酰基取代基包括但不限于导致形成稳定部分的任何本文所述的取代基(例如，脂肪族、烷基、烯基、炔基、杂脂肪族、杂环、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫代(thiooxo)、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、硫醇基、卤素、脂肪族氨基、杂脂肪族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫氧基、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基，芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基等，其各自可以进一步被取代或可不被取代。
术语“羰基”是指其中直接连接到母体分子的碳被sp2杂化，并被氧、氮或硫原子取代的基团，例如选自以下的基团：酮(-C(＝O)Raa)、羧酸(-CO2H)、醛(-CHO)、酯(-CO2Raa、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa)、酰胺(-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-C(＝S)N(Rbb)2)和亚胺(-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa)、-C(＝NRbb)N(Rbb)2)、其中Raa和Rbb如本文中所定义。
术语“氧代”是指基团＝O，并且术语“硫代”是指基团＝S。
氮原子可以被取代或未被取代，如化合价允许的，并且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性的氮原子取代基包括但不限于氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRCc)ORaa、-C(＝NRCc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者连接至N原子的两个Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所定义。
在某些实施方案中，氧原子上存在的取代基是氧保护基(在本文中也称为“羟基保护基”)。氧保护基包括但不限于-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中X-、Raa、Rbb和Rcc如本文中所定义。氧保护基是本领域中公知的，并且包括Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，JohnWiley&Sons，1999中详细描述的那些，其通过引用并入本文。
在某些实施方案中，氧原子上存在的取代基是氧保护基(在本文中也称为“羟基保护基”)。氧保护基包括但不限于-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中X-、Raa、Rbb和Rcc如本文中所定义。氧保护基是本领域中公知的，并且包括Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，JohnWiley&Sons，1999中详细描述的那些，其通过引用并入本文。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与带正电荷的基团缔合以保持电中性的带负电荷的基团。阴离子抗衡离子可以为单价(即包含一个形式负电荷)。阴离子抗衡离子也可以为多价(即包含多于一个形式负电荷)，例如二价或三价。示例性抗衡离子包括卤离子(例如F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HCO3 -、HSO4 -、磺酸根离子(例如甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根、葡萄糖酸根等)、BF4 -、PF4 -、PF6 -、AsF6 -、SbF6 -、B[3，5-(CF3)2C6H3]4]-、B(C6F5)4 -、BPh4 -、Al(OC(CF3)3)4 -以及碳硼烷阴离子(例如，CB11H12 -或(HCB11Me5Br6)-)。可以是多价的示例性抗衡离子包括CO3 2-、HPO4 2-、PO4 3-、B4O7 2-、SO4 2-、S2O3 2-、羧酸根阴离子(例如酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡萄糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和碳硼烷。
如本文所用，短语“至少一个实例”的使用是指1、2、3、4个或更多个实例，但也涵盖范围如1至4、1至3、1至2、2至4、2至3、或3至4个实例，包括端值。
“非氢基团”是指针对不是氢的特定变量定义的任何基团。
术语“多糖”是指由碳水化合物的长链或单糖单元、或其衍生物(例如，经修饰以包含可交联官能团的单糖)构成的聚合物。示例性的多糖包括但不限于聚糖、葡聚糖、淀粉、糖原、阿拉伯木聚糖、纤维素、半纤维素、甲壳质、果胶、葡聚糖、普鲁兰多糖、金藻昆布多糖(chrysolaminarin)、凝胶多糖(curdlan)、昆布多糖(laminarin)、香菇多糖、地衣多糖(lichenin)、pleuran、酵母多糖、糖胺聚糖(glycosaminoglycan)、葡聚糖、透明质酸、壳聚糖和软骨素。多糖的单糖单体通常通过糖苷键(glysolidic linkage)连接。多糖可以水解形成寡糖、二糖和/或单糖。术语“碳水化合物”或“糖”是指多元醇的醛或酮衍生物。单糖是最简单的碳水化合物，因为它们不能水解成更小的碳水化合物。大多数单糖可以由通式CyH2yOy(例如，C6H12O6(己糖，例如葡萄糖))表示，其中y是等于或大于3的整数。某些未用上述通式表示的多元醇也被认为是单糖。例如，脱氧核糖为式C5H10O4并且是单糖。单糖通常由五或六个碳原子组成，并且分别被称为戊糖和己糖。如果单糖含有醛，则称为醛糖；如果其含有酮，则称为酮糖。单糖也可以由醛糖或酮糖形式的三个、四个或七个碳原子组成，分别被称为丙糖、丁糖和庚糖。甘油醛和二羟基丙酮分别被认为是丙醛糖和丙酮糖。丁醛糖的实例包括赤藓糖和苏糖；丁酮糖包括赤藓酮糖。戊醛糖包括核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖；戊酮糖包括核酮糖、阿拉伯糖、木酮糖(xylulose)和木酮糖(lyxulose)。己醛糖的实例包括葡萄糖(例如右旋糖)、甘露糖、半乳糖、阿洛糖、阿卓糖、塔罗糖、古洛糖和艾杜糖；己酮糖包括果糖、阿洛酮糖、山梨糖和塔格糖。庚酮糖包括景天庚酮糖。除了第一个和最后一个碳之外，单糖的每个带有羟基(-OH)的碳原子是不对称的，从而使碳原子成为具有两种可能构型(R或S)的立构中心。由于这种不对称性，任何给定的单糖式都可能存在许多异构体。例如，己醛糖D-葡萄糖具有式C6H12O6，其六个碳原子中除两个之外的所有碳原子都是立体异构的，从而使D-葡萄糖成为16种(即24种)可能的立体异构体之一。根据离羰基最远的不对称碳原子的取向进行D或L的分配：在标准Fischer投影中，如果羟基位于右侧，则该分子为D糖，否则为L糖。直链单糖的醛或酮基与不同碳原子上的羟基可逆地反应以形成半缩醛或半缩酮，从而形成具有两个碳原子之间的氧桥的杂环。具有五个原子和六个原子的环分别称为呋喃糖和吡喃糖形式，并且存在与直链形式的平衡。在从直链形式向环形式转变期间，含有羰基氧的碳原子(称为异头碳)变成具有两种可能构型的立体异构中心：氧原子可以位于环平面的上方或下方。由此产生的可能的立体异构体对被称为异头物。在α异头物中，异头碳上的-OH取代基位于环与-CH2OH侧分支相反的侧(反式)。其中-CH2OH取代基和异头羟基位于环平面的同一侧(顺式)的另一种形式称为β异头物。术语碳水化合物还包括本文所述碳水化合物的其他天然或合成立体异构体。
在详述、实施例和权利要求书中更详细地描述了这些和另一些示例性的取代基。本发明未旨在以任何方式被上面的示例性的取代基列表限制。
其他定义
动物：如本文所用，术语动物是指人以及非人动物，包括例如哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物和鱼类。优选地，非人动物是哺乳动物(例如啮齿类动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、灵长类动物或猪)。非人动物可以是转基因动物。
大约或约：如本文所用，关于数字的术语“大约”或“约”通常被认为包括落入数字地任一方向(大于或小于)的5％、10％、15％或20％范围内的数字，除非另有说明或从上下文中另外明显的(除非这样的数字将小于0％或超过可能值的100％)。
生物相容性：如本文所用，术语“生物相容性”是指对细胞无毒的物质。在一些实施方案中，如果向细胞体内添加物质不在体内诱导炎症和/或其他副作用，则认为该物质是“生物相容的”。在一些实施方案中，如果向细胞体外或体内添加物质导致小于或等于约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、约15％、约10％、约5％或小于约5％的细胞死亡，则认为该物质是“生物相容的”。
生物可降解：如本文所用，术语“生物可降解”是指在生理条件下降解的物质。在一些实施方案中，生物可降解物质是通过细胞机器分解的物质。在一些实施方案中，生物可降解物质是通过化学过程分解的物质。
光学透明：如本文所使用的，术语“光学透明”是指光通过且很少或没有光被吸收或反射的物质。在一些实施方案中，光学透明是指光通过且没有光被吸收或反射的物质。在一些实施方案中，光学透明是指光通过且很少光被吸收或反射的物质。在一些实施方案中，光学透明物质基本上清澈(clear)。在一些实施方案中，光学透明物质是清澈的。
有效量：通常，活性剂的“有效量”是指足以引起期望生物学响应的量。如本领域普通技术人员理解的，本发明化合物的有效量可根据诸如期望的生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、施用模式和患者的因素而变化。用于治疗感染的化合物的有效量是杀死造成感染的生物体或防止造成感染的生物体生长所需的量。
体外：如本文所用，术语“体外”是指在人工环境如在试管或反应容器中、在细胞培养物等中发生，而不是在生物体(例如动物，植物和/或微生物)内发生的事件。
体内：如本文所用，术语“体内”是指在生物体(例如动物、植物和/或微生物)内发生的事件。
患有：患有“疾病、病症和/或状况”的个体已被诊断具有或表现出疾病、病症和/或状况的一种或更多种症状。
治疗：如本文所用，术语“治疗”是指对于特定疾病、病症和/或状况的一种或更多种症状或特征，部分或完全地减轻、改善、缓解、延缓发作、抑制进展、降低严重程度和/或降低发生率。例如，“治疗”微生物感染可以指抑制微生物的存活、生长和/或传播。治疗可以施用于没有表现出疾病、病症和/或状况的病征的对象和/或施用于仅表现出疾病、病症和/或状况的早期病征的对象以降低发展与疾病、病症和/或状况有关的病理的风险。在一些实施方案中，治疗包括将本发明的疫苗纳米载体递送至对象。
治疗剂：也被称为“药物”，在本文中用于指向对象施用的药剂，以治疗对于所述对象有害的疾病、病症或其他临床认识的状况，或者用于预防目的，并且对身体具有临床显著的效果，以治疗或预防疾病、病症或状况。治疗剂包括但不限于以下中列出的药剂：UnitedStates Pharmacopeia(USP)，Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第10版.，McGraw Hill，2001；Katzung，B.(编)Basic and ClinicalPharmacology，McGraw-Hill/Appleton&Lange；第8版(2000年9月21日)；Physician′s DeskReference(Thomson Publishing)，和/或The Merck Manual of Diagnosis and Therapy，第17版.(1999)，或者其出版后的第18版.(2006)，Mark H.Beers和Robert Berkow(编辑)，Merck Publishing Group，或者在动物的情况下，The Merck Veterinary Manual，第9版.，Kahn，C.A.(编)，Merck Publishing Group，2005。
诊断剂：如本文所用，术语“诊断剂”是指施用于对象以帮助诊断疾病、病症或状况的药剂。在一些实施方案中，诊断剂用于限定和/或表征病理过程的定位。诊断剂包括X射线造影剂、放射性同位素和染料。
表面活性剂：如本文所用，术语“表面活性剂”是指优先吸收在两个不混溶相之间界面(例如水和有机溶剂之间的界面、水/空气界面或有机溶剂/空气界面)的任何试剂。表面活性剂通常具有亲水部分和疏水部分。表面活性剂还可以促进治疗剂或诊断剂穿过生物膜(例如鼓膜)的通量。
萜：如本文所用，术语“萜”是指来自例如生物合成或认为来自异戊二烯单元(五碳单元)的任何试剂。例如，萜的异戊二烯单元可以连接在一起形成直链，或者其可以排列成环。典型地，本文公开的萜促进治疗剂或诊断剂穿过生物膜(例如鼓膜)的通量。萜可以是天然来源的或合成制备的。
术语“组合物”和“制剂”可互换使用。
实施例
为了可以更全面地理解本文所述的发明，给出了以下实施例。提供本申请中描述的实施例以举例说明本文提供的化合物、药物组合物和方法，并且不以任何方式解释为限制其范围。
材料和方法
方法和设计：实验比较了聚合物基质和CPE的引入对TM渗透率和OM治愈率的影响。对于离体实验，选择每种制剂的样品大小为4，其可提供80％的功效(power)以使用非参数Friedman检验(版本7.0，nQuery Advisor，Statistical Solutions，Saugus，MA)基于功效分析检测50％的通量差异。将8-10的样品大小用于体内实验，其由先前的出版物(Pelton等，Antimicrob.Agents Chemother.44，654-657(2000))支持。使用Fisher精确检验评估阳性和阴性效力结果之间的比较。使用SAS软件(版本9.2，SAS Institute，Cary，NC)进行统计学分析。为了控制I型错误，具有用于多重比较的适当Bonferroni-Sidak调整的双尾p＜0.05被认为是统计学显著的。在离体实验期间，由于收获的TM上的微生物生长，48小时后停止数据收集；而在体内实验期间，由于OM将被清除或导致动物患有需要安乐死的严重疾病，7天后停止数据收集。体内实验是盲性的。所有的实验都是随机的。
材料：使用2-氯-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(COP)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、正丁醇、乙醚、乙酸、无水二氯甲烷、无水四氢呋喃，它们从Sigma-Aldrich Company(St.Louis，MO)接收。 P 407 microprilled(泊洛沙姆407)从BASF(Florham Park，NJ)接收。
动物维持：重500至650g的健康成年雄性栗鼠购自Ryerson Chinchilla Ranch(Plymouth，OH)，并根据机构和国家批准的方案进行护理。实验根据波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)、波士顿大学医学中心(Boston University MedicalCenter)和马萨诸塞州眼耳医疗动物使用指南(Massachusetts Eye and Ear InfirmaryAnimal Use Guidelines)进行，并由各机构的动物护理和使用委员会(institution’sAnimal Care and Use Committee)批准。
水凝胶形成：P407-PBP水凝胶制剂通过将粉状聚合物添加到水溶液来制备。可通过在冷室中简单溶解以允许更好的溶解度来制备不同P407-PBP重量百分比(10％至18％)的凝胶。
胶凝时间：在恒定搅拌(200rpm)下将闪烁小瓶(scintillation vial)中的水凝胶制剂浸没在保持在37℃的水浴中。将浸没后搅拌棒停止旋转的时间记录为胶凝时间。
胶凝温度：使用线性振荡剪切流变学测量(100rads-1，1％应变，1℃min-1)量化胶凝温度。取胶凝温度为储能模量(G’)变得大于损耗模量(G”)时的温度。记录从0℃至高于体温的温度范围内G’和G”的变化以反映机械特性的变化。
体外释放研究：使用扩散系统测量每种制剂中环丙沙星的释放。使用膜插入物(0.4μm孔径，1.1cm2面积；Costar，Cambridge，MA)和24孔培养板分别作为供体室和接受者室。将200μL的每种制剂直接移液到预热的滤器插入物上以获得固体水凝胶。将具有形成的凝胶的滤器插入物(供体室)悬浮在填充有预热的磷酸盐缓冲盐水(PBS)的孔(接受者室)中，然后将板在37℃烘箱中孵育。在每个时间点(0.5、1、2、6、12、24、48h)，取PBS接收培养基的1mL等份试样，并将插入物依次移入具有新鲜PBS的新孔中。将等分试样悬浮在70∶30 乙腈/PBS中以确保总药物溶解。用HPLC对样品等分试样进行色谱分析以确定环丙沙星浓度(λ＝275nm)。有关环丙沙星测量和HPLC条件的更详细信息可在参考文献(8)中找到。实验一式四份地进行。
离体渗透实验：用从健康栗鼠收获的听泡(auditory bullae)确定环丙沙星的跨TM渗透速率。将所有制剂施加到保持在37C的泡中并沉积在TM上。施加的体积为200μL，其转化为2mg环丙沙星。使用HPLC定量环丙沙星跨TM渗透到接收室中。关于TM收获、TM电阻测量和体外渗透实验的配置的详细信息可以在参考文献(8)中找到。
细胞毒性分析：用使用四唑化合物[3-(4，5-二甲基-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑，内盐；MTS]和电子偶联剂(吩嗪乙硫酸酯；PES)的线粒体代谢活性测定CellTiterAqueous One Solution Cell Proliferation Assay(PromegaCorp.)来评估细胞生存力。在培养的第1天和第3天，将人真皮成纤维细胞(hFB)、PC12和正常成人原代表皮角质形成细胞(ATCC)用CellTiterAqueous One Solution在37℃下孵育120分钟。立即用96孔板读数器记录490nm处培养基的吸光度。通过490nm处的吸光度测量的甲产物(从四唑转化)的量与培养物中的细胞代谢活性成正比。使用24孔板上的平面培养物作为对照。对于每个组，n＝4。使用LIVE/ Viability/Cytotoxicity Kit(Molecular Probes，Invitrogen)确认细胞生存力。将细胞用1μM钙黄绿素-AM和2μM溴乙非啶(ethidium)同二聚体-1(EthD-1)在37℃下孵育30分钟以分别标记活细胞和死细胞。将细胞生存力计算为活/(活+死)×100。
组织病理学：向活健康/OM栗鼠的耳道施用制剂。七天后，将其如其他地方所述(8)安乐死。处死后，使用标准技术由波士顿儿童医院病理科切除TM并立即在10％中性缓冲的福尔马林中固定过夜，然后脱钙，石蜡包埋，切片(5μm厚)并用苏木精和伊红染色(按服务付费)。在光学显微术(Olympus FSX-100)下评估所有染色的试样。
听性脑干响应(Auditory brainstem response，ABR)测量：使用围绕NationalInstruments(Austin，TX)软件(Lab View)和硬件构建的定制设计的刺激产生和测量系统进行ABR实验。有关ABR的详细信息可在参考文献(8)中找到。
NTHi OM模型和药代动力学：在波士顿大学医学中心，根据经批准的IACUC方案用肌内给予的氯胺酮和甲苯噻嗪混合物的镇静镇痛进行所有程序和操作。在细菌接种前24小时通过头窦获得基线血浆样品。将生长至对数中期的NTHi分离物用HBSS稀释，并且在无菌条件下将100μL中的约25-75cfu直接引入每个中耳泡中。每天进行鼓室测压法(tympanometry)和耳显微镜法(otomicroscopy)以确定听泡中的液体以及感染病症(包括鼓膜突出)的存在。取得红斑(Erythema)和照片。一旦鉴定出异常，如先前所述在48至72小时后接近中耳腔(参见Sabharwal等，Infect.Immun.77，1121-1127(2009))。用藻酸钙棉签获得中耳的直接培养物并立即在血琼脂平板上划线。用与空结核菌素注射器连接的22号血管导管获得中耳液，将10-20μL中耳液在HBSS中以1∶10稀释，制备三个连续10倍稀释液。将100微升每种稀释液铺在血琼脂上。使用该稀释系列的中耳液中活有机体的检测下限为100cfu mL-1。每1至2天进行直接和间接耳检查，直至中耳培养物无菌。在实验期间获得系列血浆样品以确定全身药物水平。
统计学分析：将正态分布的数据用平均数和标准差描述，并用不成对的学生t检验进行比较。或者，数据表示为中位数±四分位数。所有数据分析均使用Origin 8软件进行。
方法和结果
完整栗鼠TM的分离
栗鼠的鼓膜大小、中耳结构和听觉范围非常接近人。已经建立了用于研究穿过鼓膜(TM)的通量的可再现的离体方法。无损地取出TM，仍然附着骨的鼓膜环。在其中TM水平放置在12孔板中(上方为供体溶液，下方为接收溶液)的设置中，通过测量其电阻来评估其完整性(通过RA≥18kOhm*cm2指示)。使用相同的设置来测量药物通量，其代替了常规的扩散池，后者会使TM变形或破裂。具有比TM更差的重现性的皮肤样品仅用作筛选工具，以使动物的使用最小化。
抗生素的经鼓膜递送
对于抗生素环丙沙星的经鼓膜递送，选择合成的氟喹诺酮抗生素，这是因为其针对非典型流感嗜血杆菌(non-typable Haemophilus influenzae，NTHi)和肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae，SP)的已知活性、低分子量和中等亲脂性。
CPE增强穿过完整TM的药物通量
基于其在经皮药物递送中的用途以及其有利的增强/刺激比(enhancement/irritation ratio)，选择十二烷基硫酸钠(SDS；阴离子表面活性剂)和柠檬烯(单环萜)作为化学渗透增强剂(CPE)。[28]由于对OM相关耳痛的潜在临床益处，以及由于氨基酯麻醉剂(例如丁卡因)作为CPE，所以将布比卡因(一种氨基酰胺局部麻醉剂)引入一些制剂中。[15]在不存在CPE的情况下，至12小时时，在37℃下环丙沙星穿过栗鼠TM的渗透不可检出。在24小时，109μg(2mg总环丙沙星中)或起始药物载量的5.5％已渗透TM；在48小时，364μg(18％)已渗透。添加柠檬烯可促进药物渗透；在早至1-2小时在接收缓冲液中检出环丙沙星。还实现了48小时时环丙沙星转移的2-3倍的浓度依赖性增加。通过所有三种CPE一起使用(1％SDS、0.5％布比卡因和2％柠檬烯；称为3CPE)进一步增强了环丙沙星的渗透。
TM处的水凝胶
在实验期间，水凝胶组分泊洛沙姆407(P407)用于将药物-CPE组合保持在TM处的位置。当37℃下沉积在栗鼠TM上时，载药的18％P407的制剂形成柔软、清澈的凝胶。水凝胶基质减缓了环丙沙星的经鼓膜转移(图3)。3CPE的添加提高了通量(但仍未达到无凝胶时环丙沙星+CPE的水平)，以使得在6小时后3μg环丙沙星穿过TM，并且在12小时后14μg穿过(图3)。这种提高在所有时间点可见，3CPE使120小时穿过TM的环丙沙星的量几乎加倍(812μg相对于441μg)。下面将具有3CPE的18％P407中的环丙沙星制剂称为标准制剂。
生物相容性
在体内，暴露于不含3CPE的装载环丙沙星的凝胶7天的TM轻度水肿，但没有炎症(图2)。在暴露于具有3CPE的装载环丙沙星的凝胶的组织中看到了稍微更明显的水肿，但再一次组织反应是良性的。相比之下，未处理的流感嗜血杆菌感染7天后提取的TM为约5倍厚，并表现出显著的嗜中性粒细胞炎性响应。
听性脑干响应(ABR)的测量
药物-CPE-水凝胶不应该影响听力阈值或者是耳毒性的。施加凝胶增强剂制剂后的ABR阈值与施加前的测量值相似(图4)。
OM的栗鼠模型
将感染性接种物通过上部泡(superior bullae)放置在中耳中，以使得没有通过TM损伤的感染的开口，并且穿过TM的药物通量将不受接种本身的影响。以这种方式用肺炎链球菌(SP)和非典型流感嗜血杆菌(NTHi)处理的动物100％发生了OM。在用单一NTHi菌株进行的研究中，在约50％的用标准制剂处理的动物(相对于未处理动物的20％)中消退了OM。环丙沙星在血液中检测不到。
相对低的治愈率可能反映了不足的体内药物通量，并且可能归因于以下因素。1)不足的药物负荷和/或CPE负荷。2)凝胶的差的机械特性。在27℃下，CPE的引入改变了P407溶液的相变(图5)，以使得储能模量不会变得大于损耗模量，即未发生胶凝。尽管胶凝仍然在37℃下发生，但这些数据表明胶凝不是机械稳健的。这一观点与耳镜检查中基于P407的凝胶在耳道中扩散的发现是一致的；缺乏生物黏附是另一个可能的起作用因素。另一个问题是胶凝需要约20秒。这在麻醉动物中可能是足够的，但在活跃的幼儿身上则是不足够的。
P407-PPE聚合物的合成
通过2-氯-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(COP)与丁醇的缩合反应制备疏水单体2-丁氧基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(BP)，然后通过真空蒸馏纯化，并通过质子和磷NMR光谱法分析。在-20℃下在有机催化剂1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下，通过BP与P407的开环聚合(ROP)合成疏水性P407-PPE聚合物(PBP-P407-PBP)。在反应完成后(通过NMR光谱法确认单体完全消耗)，将过量的二氯甲烷(DCM)中的乙酸添加到反应混合物以淬灭反应。通过在乙醚中沉淀来纯化产物(3次)并在真空下干燥成白色粉末。使用质子和磷NMR光谱法、傅里叶变换红外光谱法(FTIR)和凝胶渗透色谱法来表征聚合物并确认其纯度。在图9中比较了产物PBP-P407-PBP和原料P407的FTIR光谱。通过凝胶渗透色谱法测量的共聚物的分子量为30.2kDa。
P407-PPE聚合物的合成
在-20℃下在有机催化剂1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下，通过开环聚合(ROP)合成具有正丁基(图11A)或仲丁基侧基(图11B)的五嵌段共聚物P407-聚丁基磷酸酯。通过沉淀纯化后，傅立叶变换红外光谱法(FTIR，图11A-11B)显示在1650和1050cm-1附近的峰，这分别是聚丁基磷酸酯(PBP)部分中O＝P-O和P-O的延伸的特征(Lin-Vien等，The Handbook of Infrared and Raman Characteristic Frequencies ofOrganic Molecules(Academic Press，New York)(1991))。两者都存在于ROP产品的光谱中，但不存在于反应物P407中，表明PPE嵌段的成功添加。通过凝胶渗透色谱法(GPC，表S1)证明的分子量增加表明P407被正丁基PBP或仲丁基PBP嵌段化学修饰，而不是物理混合物。通过核磁共振(NMR)测量的数均分子量(Mn)与从化学式(表S1)计算出的一致。通过GPC测量的Mn比使用NMR测量的高约30％；该差异在文献中有充分记载(Wong等，ACS Macro Lett.1，1266-1269(2012))。在该合成方案中，小的聚合度(DP)旨在避免在室温或低于室温下的胶凝并促进水凝胶的降解。使用NMR确定PPE嵌段的实际DP为5(图12A)。图12A描绘了五嵌段共聚物的核磁共振(NMR)。使用0.90ppm(单体侧链)和1.14ppm(P407骨架)的峰面积比计算DP。下面提供了下面聚合物列表中对应于斜体氢的峰的化学位移(δ，以ppm计)。t/m/宽指示峰的形状(即三重峰、多重峰、宽峰)。CDCl3是溶剂。对于具有正丁基的P407-PBP，1H NMR(CDCl3，ppm)：δ0.90-0.96(t，3H，CH2CH2CH2CH3)，1.14(m，3H，CH2CH(CH3)O)，1.36-1.46(m，2H，CH2CH2CH2CH3)，1.62-1.72(m，2H，CH2CH2CH2CH3)，3.36-3.42(m，CH2CH(CH3)O)，3.48-3.58(m，2H，CH2CH(CH3)O)，3.65(m，4H，OCH2CH2O)，4.04-4.14(m，2H，PCH2CH2CH2CH3)，4.16-4.30(宽，4H，POCH2CH2O)。对于具有仲丁基的P407-PBP，1H NMR(CDCl3，ppm)：δ0.90-0.96(t，3H，CH3CHCH2CH3)，1.13(m，3H，CH2CH(CH3)O)，1.30-1.34(b，3H，CH3CHCH2CH3)，1.55-1.73(m，2H，CH3CHCH2CH3)，3-35-3.42(m，CH2CH(CH3)O)，3.48-3.58(m，2H，CH2CH(CH3)O)，3.65(m，4H，OCH2CH2O)，4.11-4.19(m，1H，CH3CHCH2CH3)，4.19-4.35(宽，4H，POCH2CH2O)。更小DP，例如DP＝2.5，导致高的胶凝温度和差的剪切强度(图12B)。在随后的研究中使用具有正丁基和DP为5的P407-PBP，因为其与利用仲丁基制备的那些相比在更低的温度下胶凝并且具有更高的剪切模量(图12B)。
表S1.P407以及具有正丁基或仲丁基的五嵌段共聚物P407-PBP之通过GPC和NMR测量的分子量和多分散指数(polydispersity index)。
P407-PPE聚合物的凝胶特性
显示出反向热胶凝的市售P407的18％水溶液(即18％[P407])先前是将具有CPE的抗生素环丙沙星递送到TM的载剂(8)。对于18％[P407]，储能(G’)和损耗(G”)模量(通过线性振荡剪切流变学在100rads-1、1％应变、1℃ min-1下测量)在室温下为～1kPa；其表现为黏性液体。G’和G”在高于27℃的室温下显示出急剧增加，并分别在～6kPa和4kPa达到平台(图13A)，表现出固体样行为。然而，当在期望浓度下(先前用于增强穿过TM的渗透(8))将3CPE添加到P407溶液时，在20-40℃的温度范围制剂的储能模量和损耗模量小于2kPa(图13B)，即在3CPE的存在下材料不形成凝胶。
P407-PBP比未修饰的P407具有更快的胶凝动力学。在将Cip-3CPE-18％[P407-PBP]浸入37℃水浴中后约7秒发生溶胶-凝胶转变，而Cip-3CPE-18％[P407]保持为溶液48秒。Cip-18％[P407]和Cip-18％[P407-PBP](在不存在3CPE的情况下)表现出相同的胶凝动力学。
包含3CPE不阻碍P407-PBP的胶凝。线性振荡剪切流变学测量(100rads-1、1％应变、1℃min-1)表明Cip-18％[P407-PBP]在室温下的储能(G’)和损耗(G”)模量分别为～0.3和1.0kPa(图13C)。G’和G”二者在27-38℃的温度范围内逐渐升高，并在接近体温时分别变为7.8和5.0kPa。溶胶-凝胶转变温度为～33℃。向Cip-18％[P407-PBP]引入3CPE使其储能模量提高超过2.5倍(图13D)。G’和G”从室温下的接近于零分别提高到37℃下的20和1.3kPa。该聚合物溶液表现出20℃的溶胶-凝胶转变温度。通过TEM，在成像模式所需的低聚合物浓度(1％)下观察到胶束。
为了评价单独CPE对温度依赖性机械特性的影响，分别将1％SDS、2％柠檬烯或0.5％布比卡因添加到Cip-18％[P407-PBP](图15A和15B)。柠檬烯使Cip-18％[P407-PBP]的胶凝温度降低14℃，G’提高10.5kPa，而G”降低4.1kPa，以使得它们非常类似于Cip-3CPE-18％[P407-PBP](图13D和15B)，表明CPE的影响主要受到柠檬烯的作用。SDS使Cip-18％[P407-PBP]的胶凝温度降低约1.5℃，但不影响G’和G”的平台值。布比卡因对Cip-18％[P407-PBP]的机械特性和胶凝温度具有最小的影响。Cip-3CPE-18％[P407-PBP]和Cip-3CPE-15％[P407-PBP]的注射具有挑战性。例如，Cip-3CPE-15％[P407-PBP]难以通过20号导管推入，并且以凝胶而不是黏性液体排出，这使得难以在TM上体内放置。因此，对于体内工作，选择Cip-3CPE-12％[P407-PBP]，因为其溶胶-凝胶转变是清晰的(体温下G’＞G”；图15C和15D)，并且其不在室温下通过20号、1.8英寸导管排出后胶凝。
体外药物释放和离体药物通量
制剂的设计需要两种组分：预期提高穿过TM的药物通量的CPE(8)和预期减缓通量但依然延长清除感染所需的治疗持续时间的水凝胶。通过量化以下来研究水凝胶和3CPE对环丙沙星运输速率的影响：1)来自大块水凝胶基质的体外扩散(虽然在无限漏槽条件下，其在TM表面不可能存在)；2)穿过TM的离体渗透。体外释放实验显示与游离药物溶液相比，P407-PBP减缓药物释放(图19)。引入3CPE导致进一步减慢药物释放。然而，从Cip-3CPE-18％[P407-PBP]释放的环丙沙星的量级比Cip-3CPE-18％[P407]大超过30％。如在方法中所述，在从健康栗鼠切除的听泡中离体研究穿过TM的药物运输。包含3CPE使得来自1％环丙沙星溶液的穿过TM的通量增加超过4倍，来自Cip-18％[P407-PBP]的穿过TM的通量增加超过10倍(图16)。相反，水凝胶的存在倾向于降低穿过TM的通量；该影响可通过引入CPE来克服。离体模型不能用于证明水凝胶的主要效用，其通过建立稳定的贮藏系统来延长穿过TM的药物通量的持续时间，因为在37℃C下由于微生物生长使得TM在～48小时后降解。
组织毒性是潜在的重要考虑因素，因为CPE可破坏角质层(28)。选择3CPE的特定组合是因为其有效地增强了渗透并且在体内无毒(参见8；Simons等，Chemical penetrationenhancers and in situ-forming reservoirs for trans-tympanic drug delivery：progress toward improved treatment of Otitis media.(Massachusetts Instituteof Technology)(2008))。用3-(4，5-二甲基-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑，内盐(MTS)测定在代表听觉系统中细胞类型的三个细胞系中评价聚合物和3CPE的细胞毒性：人真皮成纤维细胞(hFB)、PC12细胞(常用于测试神经毒性的嗜铬细胞瘤细胞系)和来自腹部皮肤的正常成人原代表皮角质形成细胞(图20A)。使用LIVE/Viability/Cytotoxicity Kit作为hFB中的验证性测定(图20B)。将测试制剂放置在具有0.4μm孔径的Transwell系统的上室中，细胞放置在下方。P407-PBP本身在1天后表现出很小的毒性，但在第3天显示出相当多毒性。3CPE和环丙沙星的存在提高了所有细胞类型和时间点的细胞毒性。然而，体内生物相容性是优异的：用200μL Cip-3CPE-18％[P407-PBP]处理的TM在组织学上类似于未暴露于任何处理的健康TM(图17A)。施加后7天凝胶黏附于TM，但在3周内完全降解。
在中耳炎中的体内性能
在直接接种到中耳中后，在栗鼠中建立由NTHi引起的OM，然后用通过外耳道沉积到TM上的200μL测试材料处理。在用1％环丙沙星单独处理的动物(n＝8)中，在第1天和第3天在25％动物的中耳液中可检测到NTHi，但到第7天仅在62.5％的具有感染的动物中将其清除(图18A；即，从听泡背侧吸出的中耳液中零cfu[菌落形成单位]，即没有通过TM)，治愈率低得不能接受(31)。在用Cip-3CPE-18％[P407]处理的具有OM的动物(n＝5)中清除率同样很低，为60％。相比之下，在施加制剂后的24小时内，在10只用Cip-3CPE-12％[P407-PBP]处理的动物中10只的OM被清除(图18A；通过Fisher精确检验，p＝0.0065)。
用Cip-3CPE-12％[P407-PBP]处理的动物中100％治愈率可以通过中耳中环丙沙星水平的时间进程来解释(图18B)。环丙沙星的浓度在第1天达到峰值(用Cip-3CPE-12％[P407-PBP]处理的动物中为39.1μg mL-1，用1％环丙沙星溶液处理的动物中为4.2μg mL-1)。在施用制剂后三天，在接受Cip-3CPE-12％[P407-PBP]的动物的中耳中环丙沙星仍为超治疗的(supra-therapeutic)(3.06μg mL-1)，而在用1％环丙沙星溶液处理的动物中环丙沙星浓度降至零。环丙沙星对NTHi的最小抑制浓度(MIC)为0.1-0.5μg mL-1(参见Perez-Vázquez等，Antimicrob.Agents Chemother.47，3539-3541(2003)；Hirakata等，Antimicrob.Agents Chemother.53，4225-4230(2009))。施用后7天，用Cip-3CPE-12％[P407-PBP]处理的动物的中耳液中环丙沙星浓度仍为1.2μg mL-1，即在该组中在整个7天的时期，听泡中抗生素浓度高于MIC。没有观察到OM的复发。
考虑到TM对于小分子(例如CO2和He)相对不可渗透(12、14、34)并且耳局部抗生素仅在TM已被破坏(例如用鼓膜切开术管)的情况下用于中耳疾病(Wall等，Pediatr.Infect.Dis.J.28，141-144(2009))，环丙沙星滴在OM中完全具有任何效力是出乎意料的。OM中环丙沙星滴的作用可通过以下事实解释：尽管也变得更厚(图17A)，但是在OM中TM对于药物通量变得更易渗透5-31倍(图16)。
环丙沙星的全身分布
在横窦中获得的血液的血浆样品中检测不到环丙沙星(表S2)。鉴于该位置接近于听泡，环丙沙星的缺少表明没有发生抗生素的全身暴露。
组织学评估
用Cip-3CPE-12％[P407-PBP]的单剂量处理能够逆转由NTHi引起的显著炎性响应并防止细菌生长(图17B)。在施用制剂后7天，将TM在鼓膜环内完整切除，并处理成苏木精和伊红(H&E)染色的切片。正常栗鼠TM一致地为10-20μm厚(图17A)。感染7天后提取的TM为约5倍厚(图17A)，并表现出急性炎性响应，具有弥漫性水肿和炎性细胞的致密浸润。相比之下，用凝胶制剂处理的TM看起来与健康的TM没有区别，厚度为10-20μm(图17A)。未观察到组织损伤，坏死或炎性细胞。这些结果说明了对Cip-3CPE-12％[P407-PBP]的良性组织响应。
Cip-3CPE-12％[P407-PBP]对听力的影响
通过听性脑干响应(ABR；参见方法；图18C)评估Cip-3CPE-12％[P407-PBP]对听力敏感性的影响。在TM上放置200μL的凝胶导致ABR阈值16-24dB正向移动(听力恶化)到0.5Hz至16kHz频率的短声和猝发音，整个频率上为平均18dB±8dB。这种轻微的听力损失与耳垢的影响相当(参见Olusanya等，Ann.Trop.Paediatr.23，121-128(2003)；Akinpelu等，Iht.J.Pediatr.Otorhi.78，88-90(2014))。
P407-PPE聚合物的凝胶特性
通过将18％wt/vol P407-PBP聚合物混合到1％wt/vol环丙沙星的水溶液中来制备用于测试的组合物。将溶液搅拌过夜并添加以下CPE：(a)1％wt/vol十二烷基硫酸钠(SDS)；(b)2％wt/vol柠檬烯(LIM)；(c)0.5％wt/vol布比卡因(Bup)；或(d)1％wt/vol SDS、2％wt/vol LIM和0.5％wt/vol Bup(3CPE)。
使用线性振荡剪切流变学测量(100rads-1，1％应变，1℃min-1)量化溶胶-凝胶转变期间机械特性的变化。如图5所示。18％P407水溶液在室温下的储能(G’)和损耗(G”)模量为约0.1kPa，两者在25-30℃的温度范围内都显示出急剧增加，然后分别在约6kPa和4kPa达到平台。在低于27℃的温度下，G’和G”保持接近在一个标准偏差内(如误差条所示)，P407表现为黏性液体，而在高于28℃的温度下，G’变得明显大于G”，P407表现出固体样行为。在P407溶液中包含CPE(3CPE)减少了胶凝过程并使得递送系统无效。具体而言，在整个20-40℃的温度范围，系统的储能模量和损耗模量保持小于2kPa。没有观察到交叉点。剪切流变学结果与我们在耳镜检查中的以下发现一致：基于P407的凝胶在耳道中分散，导致对TM的黏附性差。胶凝过程花费～20秒。
图10示出了P407-PBP组合物的流变学测量。18％P407-PBP上的线性振荡剪切流变学测量(100rads-1，1％应变，1℃min-1)表明P407-PBP(包含10mg ml-1环丙沙星)在室温下的储能(G’)和损耗(G”)模量分别为约0.1和0.2kPa。G’和G”均在27-38℃的温度范围内逐渐增加，分别在约10和4kPa达到平台。在低于33℃的温度下，G”大于G’，聚合物溶液表现为黏性液体，而在高于33℃的温度下，G”小于G’，表明固体样行为。因此交叉点(33℃)是溶胶-凝胶转变温度。以1wt％SDS、2wt％柠檬烯和0.5wt％布比卡因的组成引入CPE改变了P407-PBP的流变学。在温度升高后，G’和G”从接近零分别增加到22℃的10和5kPa，并且在20℃显示交叉点(即溶胶-凝胶转变)。G’随着温度持续增加并且在体温下达到20kPa的平台，而G”在温度高于22℃时开始下降，并且在体温时达到1kPa的平台。表E1中给出了具有多种渗透增强剂的P407-PBP组合物的另一些特性。
表E1.示例性P407-PBP组合物的流变学特性
制剂的优化
标准制剂定义为具有1％SDS、0.5％布比卡因和2％柠檬烯的18％P407中的环丙沙星。从该制剂开始，其他人可针对胶凝和机械特性以及穿过栗鼠TM的药物通量进行优化。
例如，优化的制剂应该产生这样的药物通量，其导致在12小时内接受室内的浓度为至少最小抑制浓度(MIC；将细菌生长抑制2个对数单位的浓度)。非典型流感嗜血杆菌(NTHi)的环丙沙星的MIC为＜0.1-0.5，肺炎链球菌为0.5-4μg/mL。[31，32]对于优化的制剂，胶凝应在施加后10秒发生，而在室温下为流体，并且应该每天提供达到MIC的药物通量持续10天。在体内，优化的制剂应在处理后5天消除100％动物中的感染。
为了优化，可以从三个主要类别中的每一个中分析两种CPE(碳链长度不同)：阴离子、阳离子和非离子(表1)。优化实验中可包含的其他CPE包括：萜(如柠檬烯)、苯扎氯铵(滴眼液和鼻喷雾剂中使用的抗菌剂和防腐剂，也可作为CPE)和布比卡因(强效局部麻醉剂，也可作为CPE)。布比卡因也可以作为另外的治疗剂来治疗来自OM的疼痛。
表E2.表面活性剂化学渗透增强剂(CPE)的特性
CPE 类别 M.W. 碳链长度
辛基硫酸钠 阴离子 232 8
十二烷基硫酸钠 阴离子 288 12
辛基-三甲基-溴化铵 阳离子 252 8
十二烷基-三甲基-溴化铵 阳离子 308 12
Tween 20 非离子 1228 12
Tween 80 非离子 1310 17
可基于临床标准(抗微生物谱、当前实践；即转化性(translatability))、效力、递送载剂中的溶解度、37℃下的稳定性和其他物理化学参数来选择抗生素。默认的抗生素是环丙沙星，因为(a)其为小的(331Da)、中等疏水性的(log P＝0.28)，可以以相对高的浓度溶解在酸性pH的水溶液中(pKa＝6.16)，并且具有宽的抗菌谱；(b)目前其在临床上用于通过鼓膜造孔插管治疗儿童中的急性耳漏。
为了使动物实验最小化，栗鼠TM可仅用于在尸体人皮肤(HES)上进行的初始筛选中实现足够通量的CPE。由于跨TM的通量可能大于跨HES的通量，所以筛选也可提高制剂在下游OM的体内模型中成功的可能性。可通过电阻抗测量证明人尸体皮肤和栗鼠TM样品的完整性。可以在Franz扩散池中测试HES；12孔板中的栗鼠TM。对于每种药物，在制剂中可以溶解的最大浓度下测量通量。药物或CPE的通量可以通过具有合适的检测的HPLC进行测量。
单一CPE
对于每种CPE，可以跨HES测量环丙沙星通量，测量以下浓度范围内的通量：从表现为在经皮施加中有效的浓度的一半开始[26a]，以相同的增量(或其倍数)增加，直到达到足够的浓度。HES测试中有前景的CPE的结果可以在另外的实验之前在栗鼠TM中证实。可以用环丙沙星以外的不同治疗剂重复实验。
协同CPE
CPE之间的协同作用可通过等效线图解分析(isobolographic analysis)来正式证明(图6)。对于产生通量最大增加的两种单增强剂，确定两者导致通量50％最大增加的浓度(EC50)。如果两者来自同一类增强剂，则还测试下一个最好的来自另一类别的试剂，因为协同作用通常发生在通过不同机制作用于共同现象的过程中。然后可以通过构建等效线图来证明协同作用(以及加和作用和拮抗作用)(图6)。EC50值可以使用Stata软件(StataCorporation，College Station，TX)通过logit(逻辑回归)分析来确定。
麻醉渗透增强剂可以加强表面活性剂和萜渗透增强剂对药物通量的提高。例如，布比卡因可以加强SDS和柠檬烯对药物通量的提高(参见图21)。
抗生素通量
体内研究可最初用环丙沙星进行。然而，也可以研究其他抗生素以评估作为药物特性的函数的经鼓膜药物扩散。可以研究通常用于治疗中耳炎的抗生素，或者如果与经口递送相关的全身分布和毒性不成问题则可用于治疗OM的抗生素。靶生物体包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。评估成功候选药物的标准包括溶解度、稳定性、物理化学特性、效力和全身毒性。TM的特性也可能影响哪种药物最好地作用。环丙沙星后的候选物包括具有更好的革兰氏阳性覆盖率、更高效力或更少蛋白质结合的其他喹诺酮类(例如左氧氟沙星和莫西沙星)或广谱剂如碳青霉烯类(例如美罗培南)。不研究具有显著耳毒性的药物(例如万古霉素)。
对于抗生素左氧氟沙星，与图22(B)中的环丙沙星制剂相比示出了左氧氟沙星制剂(1.5％左氧氟沙星水溶液以及具有渗透增强剂和基质形成剂的1.5％左氧氟沙星)的经鼓膜渗透。
表2中列出了一组抗生素，已针对一系列物理化学性质进行了选择。也可与抗生素候选组合来研究以下的另外治疗剂的通量：(a)地塞米松，其在临床上与抗生素组合使用，(2)β-内酰胺酶抑制剂，例如克拉维酸盐和他唑巴坦。
表E3.用作组合物的治疗剂的抗生素特性
抗生素 类别 M.W. Log P
阿莫西林 青霉素 365 0.87
阿奇霉素 大环内酯 749 4.02
头孢呋辛 第2代头孢菌素 424 -0.16
头孢曲松 第3代头孢菌素 555 -1.47
甲氧苄啶 二氨基嘧啶 290 0.91
环丙沙星 喹诺酮 331 0.28
如果单一抗生素提供不足的通量或不能到达MIC，也可测试组合使用的多于一种的抗生素。对于给定的总药物质量，协同作用的药物组合可以允许抗菌效力的通量提高(峰值效应)。可以使用与对于CPE相同的统计学方法来研究协同作用。
布比卡因的包封
布比卡因与其他CPE的不同之处在于其具有固体(游离碱)形式。这提供了通过从药物递送组合物中持续释放来延长CPE效果的持续时间(如果需要)的机会。释放布比卡因的颗粒可悬浮在制剂中。可能需要实验来验证中耳或内耳中布比卡因水平未升高至神经毒性水平。
穿过人体皮肤的药物通量的测量
可以从新鲜冷冻、全层、无毛的人腹部皮肤(National Disease ResearchInterchange，Philadelphia，PA)制备具有角质层的热剥离表皮(HES)。[38]HES固定在垂直(Franz)扩散池(Permegear，Bethlehem，PA)的孔之间。在固定的时间点，将样品从接收室中取出并通过HPLC分析。
利用鼓膜的通量的离体测量
从颅骨整体分离外耳道和鼓膜环内的TM。将该团(bloc)(其将充当供体室)置于12孔板中并在37℃下预孵育15分钟。将200μL的测试溶液添加到供体室。在固定的时间点，移除接收介质。通过反相HPLC(1100系列，Agilent Technologies，Palo Alto，CA)对药物浓度进行定量。
确定HES和TM的完整性
可以用电阻抗测量来评估皮肤和TM样品的完整性。[39]初始电阻率(电阻*暴露面积)分别＜35kOhm*cm2和＜18kOhm*cm2的皮肤样品和TM被视为受损。
水凝胶制剂
可通过将聚合物粉末添加到药物-CPE水溶液来制备水凝胶。通过简单溶解制备不同P407-PPE(共泊洛沙姆 407/聚磷酸酯)重量百分比(5％-20％)的凝胶。可合成原位共价交联聚合物(1-10重量％)，[25]溶解在抗生素-CPE溶液中，并在双筒注射器的单独筒中递送。
合成P407-PPE聚合物的实例
磷酸酯前体(例如，式(A)的化合物)可通过2-氯-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(COP)和醇(例如Y-OH，其中Y是本文中定义的)的缩合反应制备，然后通过真空蒸馏纯化，并且通过质子和磷NMR光谱法分析。可在-20℃下在有机催化剂1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下，通过磷酸酯与P407的开环聚合(ROP)合成疏水性P407-PPE聚合物(PPE-P407-PPE)。在反应完成后(通过NMR光谱法确认单体完全消耗)，可将过量的二氯甲烷(DCM)中的乙酸加添加到反应混合物以淬灭反应。可通过在乙醚中沉淀来纯化产物(3次)并在真空下干燥成白色粉末。使用质子和磷NMR光谱法、傅里叶变换红外光谱法和凝胶渗透色谱法来表征聚合物并确认其纯度。
胶凝温度和时间，凝胶流变学
储能模量和损耗模量可以在从0℃至40℃的温度扫描期间每1℃测量。储能模量超过损耗模量的温度被认为是胶凝温度。为了测量胶凝时间，将闪烁小瓶中的制剂浸没在搅拌盘上的37℃水浴中。将搅拌棒停止旋转的时间记录为胶凝时间。
体外释放动力学
可通过将凝胶置于12孔板中的低分子量截止(Transwell)插入物中(下方为PBS)来评估药物和/或CPE从制剂中的释放。在固定的时间点(0.5、1、2、6、24、48、120h)，取出来自接收室的PBS的样品并通过HPLC或其他分析技术来分析药物和/或CPE水平。
细胞毒性测试
可确定对存在于鼓膜和外耳周围壁中的细胞类型的细胞毒性。这些细胞类型包括角质形成细胞、成纤维细胞和PC12细胞(常用于研究神经毒性的嗜铬细胞瘤细胞系)。使细胞暴露于一系列浓度的药物、CPE和凝胶成分。对于CPE，初始浓度上限由公布的皮肤毒性值设定。对于药物，上限由待测试制剂中的溶解度设定。使用广泛用于细胞毒性筛选的MTT测定，在暴露于测试组分的1至10天评估细胞毒性。由于其可以反映细胞增殖，所以使用标准活-死测定作为确认测试。[50]
生物相容性测试
显示超过80％的细胞存活率的制剂将在体内进行测试。在异氟烷:氧麻醉下，将200μl测试溶液滴注到栗鼠TM上。一、四、十和三十天后，对动物进行安乐死以进行TM和外耳的耳镜检查和组织学分析，注意物质残留(及其对TM的黏附)、炎症、TM增厚、中耳渗出物和组织损伤。时间点将允许分析耳道中的制剂的持续时间。如移除TM那样进行切开，但外耳和中耳将整体移除并去除矿物质用于随后的切片，并且使用标准程序处理成苏木精-伊红染色的切片。也可进行内耳结构的电子显微术以评估耳毒性。
生物膜
可进行制剂组分对生物膜形成的影响的体外研究，以作为体内模型中获得的观察结果的辅助。形成的生物膜可以暴露于对应于制剂的所有可扩散成分(药物、CPE、水凝胶前体)(单独和组合)之剂量-响应曲线的浓度，并评估形态和细菌群的变化。可以进行类似的研究以评估组分在体外防止生物膜形成并且破坏失活的生物膜的能力。
将细菌菌落悬浮在培养基中，并将OD490调整至0.65，然后以1∶6稀释并在37℃、5％CO2下孵育约3小时以达到对数中期。[30]然后将悬浮液用培养基1∶2500稀释，将200μL放入8孔室载玻片的每个孔中，并在37℃、5％CO2下孵育约16小时。每12小时更换培养基(注意不要破坏生物膜)直到达到理想的生物膜厚度。然后固定样品并用活-死测定染色。生物膜厚度和细菌存活可通过共聚焦显微术定量，并用SEM图像和/或免疫组织化学方法进一步表征。
体内栗鼠测试
为了确定抗菌水凝胶在体内的效力，可以将制剂施加到具有OM的栗鼠的TM。在细菌攻击之前，通过鼓室测压法(和耳显微镜术来检查栗鼠，以确认正常的中耳和TM状态。将测试组合物放置在动物的左耳中。右耳用于对照(不处理、仅CPE、仅凝胶等)。在选择的实验中，可以对中耳液进行取样以追踪抗生素和CPE的杀菌效果和通量。
通过将25-100cfu通过上部泡直接接种到中耳中来攻击动物。在48-96小时后，通过以下来确认感染：(a)耳镜检查和鼓室测压法，(b)通过泡骨中3-5mm开口(在氯胺酮/甲苯噻嗪麻醉下进行)的中耳液的培养；结果返回过夜。根据我们的经验，几乎所有动物在直接接种后都发生了发病。在动物没有发生疾病的情况下，将其排除在研究之外。一旦证实了中耳炎的存在，则在氯胺酮/甲苯噻嗪麻醉下将水凝胶施加至侧卧的栗鼠。
为了评估生物膜，使中耳粘膜可视化[52]，并且将来自动物的组织样品通过扫描电子显微术(SEM)进行分析以检测生物膜并且通过活-死染色进行分析以检测其内的活细菌。[21]细菌的免疫组织化学可用作确证测试。这些数据将允许确定多个实验组对生物膜形成的影响。还可以研究没有抗生素的CPE对OM中生物膜形成的影响。
对于预防研究，可以使用被设计来模拟儿童中疾病的发病机制的诱导实验性中耳炎的策略，其中观察到定植后病毒性呼吸道感染导致负中耳压力。使用小号血管导管将107-108cfu细菌接种到栗鼠鼻咽中。24小时后，通过定量培养证实鼻咽定植。[29g，51]将凝胶放置在左外耳道中(与TM接触)。在凝胶施加后48小时，通过在进行麻醉的鼓室测压法的同时将25号针放置在中耳(通过上部泡)中并抽吸500μL空气来引入气压伤，以记录中耳腔内负中耳压的存在。这产生持续数小时的负压，并且诱导细菌性耳病原体攀升耳咽管进入中耳。每天观察动物OM的发展，如果观察到TM的变化，则进行培养。(如果没有观察到变化，则在气压伤后3-4天进行培养以确认不存在培养阳性疾病)。
在两种范例中，在耳镜检查下，将0.2mL测试组合物(具有药物和CPE的水凝胶)通过具有连接的血管导管的注射器施加到TM上。涂覆TM的整个表面。如上和/或在药物施用后1、3、5和7天进行临床检查以监测疾病。耳镜检查用于跟踪水凝胶与TM的接触。每隔一天，通过血管导管收集中耳液(如果存在的话)，所述血管导管通过在初始培养确认期间在无菌条件下产生的切口插入。在没有中耳液的情况下，用500μLHanks溶液进行灌洗，并通过血管导管抽出。通过中耳液的10倍稀释以及在37℃孵育16小时来进行定量中耳液培养物。
中耳中的药物水平可通过以下来确认：(a)向中耳液添加甲醇直至所有蛋白质沉淀，(b)离心除去任何沉淀的蛋白质和细胞碎片，以及(c)通过HPLC进行分析。
可在开始处理后通过特定间隔的上矢状窦穿刺来收集小于2mL的血液，以测量全身(血浆)药物浓度。通过上矢状窦穿刺从制剂已沉积在耳中用于生物相容性测试或OM模型的动物中抽出血液(≤2mL)，立即放置在冰上，并通过离心分离血浆。样品将储存在-20℃，随后测量抗生素和/或CPE浓度。第1、4和10天后的水平提供了治疗过程中值的有用调查。
听性脑响应
听力损伤可由凝胶的传导效应(conductive effct)或通过对中耳或内耳的直接毒性引起。事先很难预测待施加于人中的最终治疗系统的制剂厚度。在测量听性脑响应(ABR)之前，施加100μm至500μm的厚度范围，其完全填充了栗鼠的耳道。为了鉴定可能的耳毒性效应，在移除凝胶(根据稠度通过润洗和/或刮除)后重复测试。
使用围绕National Instruments(Austin，TX)软件(Lab View)和硬件(包括GPIB控制器和ADC板)构建的定制设计的系统进行ABR实验。定制的LabView程序计算刺激，并将它们下载到可编程刺激产生器(Hewlett Packard 33120A)。然后将刺激通过抗混叠滤波器(KrohnHite 3901)过滤并减弱(Tucker-Davis Technologies)。在刺激输出的同时，2个ADC通道对放大的ABR信号和密封在动物耳道中的麦克风输出进行采样。
声音刺激是相反极性的20ms猝发音对。猝发的频率将以八度步调(octave step)从500Hz提高到16kHz。每个猝发都是正弦窗口，两个猝发之间为40ms。ABR对250个刺激对的响应将在每个刺激水平上进行平均。ABR响应将根据对两种不同极性的平均响应之和来计算。刺激水平将以10dB步调变化。每个刺激频率下阈值的视觉判断将以盲性方式在测量后确定。
减弱的刺激通过放置在通过IP施用氯胺酮和戊巴比妥(50mg/kg)麻醉的成年雄性栗鼠(400-600g)的完好耳道内的助听器耳机播放。耳机耦合器包括监视声音刺激水平的麦克风。在声音衰减室中获得的ABR将用差分放大器测量，增益为10,000，测量带宽为100Hz至3kHz。测量结果从被测耳朵后面的肌肉中的正电极获得；负电极位于颅顶处，而地电极位于对侧耳后。
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在权利要求中，未用数量词限定的名词可意指一个/种或多于一个/种，除非指出相反或者从上下文中另外明显的。在组的一个或更多个成员之间包含“或”的权利要求或说明书被认为满足如果在给定产品或方法中存在、使用或以其他方式关联的一个、多于一个或全部组成员，除非指出相反或者从上下文中另外明显的。本发明包括在给定产品或方法中存在、使用或以其他关联的恰好一个组成员的实施方案。本发明包括在给定产品或方法中存在、使用或以其他关联的多于一个或全部组成员的实施方案。
此外，本发明涵盖其中将一个或更多个列出的权利要求中的一个或更多个限制、要素、条款和描述性术语引入到另一个权利要求中的所有变化、组合和排列。例如，引用另一个权利要求的任何权利要求可以被修改为包含在引用相同基础权利要求的任何其他权利要求中找到的一个或更多个限制。在要素以列表(例如以马库什组格式)表示的情况下，还公开了要素的每个亚组，并且任何要素都可以从组中移除。应理解，通常，在本发明或本发明的各方面被称为包括特定要素和/或特征的情况下，本发明的某些实施方案或本发明的方面由或基本上由这样的要素和/或特征组成。为了简单起见，这些实施方案在本文中没有具体阐述。还应注意的是，术语“包括”和“包含”意在为开放性的，并且允许包含额外的要素或步骤。在给定范围时，包括端点。此外，除非另外指出或者从上下文中或根据本领域普通技术人员的理解另外明显的，作为范围表达的值在本发明的不同实施方案中可以假定为所述范围内的任何特定值或子范围，直到该范围的下限单位的十分之一，除非上下文另有明确规定。
本申请涉及多个授权的专利、公开的专利申请、期刊文章和其他出版物，所有这些通过引用并入本文。如果任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突，则以说明书为准。此外，属于现有技术的本发明的任何特定实施方案可以明确地从任何一个或更多个权利要求中排除。因为这样的实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，所以可以将其排除，即使本文没有明确说明排除。本发明的任何特定实施方案可以由于任何原因而从任何权利要求中排除，无论是否涉及现有技术的存在。
本领域技术人员将认识到或仅使用常规实验就能够确定本文所述的具体实施方案的许多等同方案。本文描述的本发明实施方案的范围并不旨在限于以上描述，而是如在所附权利要求中阐述的那样。本领域普通技术人员将理解，可以在不脱离如所附权利要求中限定的本发明的精神或范围的情况下对本说明进行各种改变和修改。

Claims (131)

1.组合物，其包含：
(a)治疗剂或治疗剂的组合；
(b)渗透增强剂或渗透增强剂的组合，其中所述渗透增强剂或渗透增强剂的组合提高所述治疗剂或治疗剂的组合穿过屏障的通量；和
(c)基质形成剂或基质形成剂的组合，其中所述基质形成剂或基质形成剂的组合包含聚合物；
其中：
所述组合物在高于相变温度的温度下形成凝胶；并且
所述相变温度低于约37℃；
并且满足条件(i)、(ii)和(iii)中的至少一个：
(i)所述组合物的相变温度低于参照组合物的相变温度加约5℃；
(ii)在约37℃的温度下，所述组合物的储能模量大于所述参照组合物的储能模量的约15％或大于约500Pa，取较小者；和
(iii)在约37℃的温度下，所述组合物的损耗模量为所述参照组合物的损耗模量的约15％至约150％；
其中所述参照组合物是不存在所述渗透增强剂或渗透增强剂的组合的该组合物。
2.组合物，其包含：
(a)治疗剂或治疗剂的组合；
(b)渗透增强剂或渗透增强剂的组合，其中所述渗透增强剂或渗透增强剂的组合提高所述治疗剂或治疗剂的组合穿过屏障的通量；和
(c)基质形成剂或基质形成剂的组合，其中所述基质形成剂或基质形成剂的组合包含聚合物；
其中：
所述组合物在高于相变温度的温度下形成凝胶；并且
所述相变温度低于约37℃；
并且满足条件(i)、(ii)和(iii)中的至少一个：
(i)所述组合物的相变温度低于参照组合物的相变温度加约5℃；
(ii)在约37℃的温度下，所述组合物的储能模量大于所述参照组合物的储能模量的约15％；和
(iii)在约37℃的温度下，所述组合物的损耗模量为所述参照组合物的损耗模量的约80％至约120％；
其中所述参照组合物是不存在所述渗透增强剂或渗透增强剂的组合的该组合物。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中满足条件(i)。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中满足条件(ii)。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中满足条件(iii)。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中满足条件(i)和(ii)、(i)和(iii)、或(ii)和(iii)。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中满足条件(i)、(ii)和(iii)中的每一个。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中在约37℃的温度下，所述储能模量大于所述参照组合物的储能模量的约50％、约70％、约80％或约90％。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中在约37℃的温度下，所述储能模量大于所述参照组合物的储能模量的约100％。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述相变温度低于所述参照组合物的相变温度。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述相变温度高于约10℃。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述相变温度高于约20℃。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述相变温度高于约30℃。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含至少约0.5％重量/体积、至少约1％重量/体积、至少约2％重量/体积、至少约3％重量/体积、至少约4％重量/体积、至少约5％重量/体积的渗透增强剂、至少约6％重量/体积的渗透增强剂、至少约7％重量/体积的渗透增强剂或至少约8％重量/体积的渗透增强剂。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述组合物包含至少约0.5％重量/体积、至少约1％重量/体积、至少约2％重量/体积、至少约3％重量/体积、至少约4％重量/体积、或至少约5％重量/体积的渗透增强剂。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述聚合物是包含至少一个疏水性嵌段的嵌段共聚物。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述聚合物是热敏聚合物。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述聚合物是包含至少一种聚醚的嵌段共聚物。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述聚合物是包含泊洛沙姆的嵌段共聚物。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述泊洛沙姆是P407。
21.根据权利要求19所述的组合物，其中所述组合物具有高度的疏水性。
22.根据权利要求19所述的组合物，其中所述组合物是光学透明的。
23.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述聚合物是包含泊洛沙姆和磷酸酯单体的嵌段共聚物。
24.根据权利要求17所述的组合物，其中所述聚醚是聚环氧乙烷或聚环氧丙烷。
25.根据权利要求1至14或16中任一项所述的组合物，其中所述聚合物包含磷酸酯单体。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述聚合物包含式(M)的磷酸酯单体：
其中对于每种单体，Y独立地是-R1或-L2R2，其中：
R1每次出现独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或氧保护基；
L2每次出现独立地是任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的杂亚烷基、任选取代的杂亚烯基、或任选取代的杂亚炔基；
R2每次出现独立地是任选取代的酰基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORb、-N(Rb)2；并且
Rb每次出现独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、氧保护基、或氮保护基，或者两个Rb与其所连接的氮一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中每个R1是未取代的C1-20烷基。
28.根据权利要求26或27所述的组合物，其中每个L2是键或未取代的C1-6亚烷基。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中每个L2是键。
30.根据权利要求28所述的组合物，其中每个L2是未取代的C1-6亚烷基。
31.根据权利要求26至30中任一项所述的组合物，其中每个R2是任选取代的羰基。
32.根据权利要求31所述的组合物，其中每个R2是下式：
33.根据权利要求25所述的组合物，其中所述聚合物是下式：
其中：
Y每次出现独立地是-R1或-L2R2；
R1每次出现独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基；
L2每次出现独立地是键、任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的杂亚烷基、任选取代的杂亚烯基或任选取代的杂亚炔基；
R2每次出现独立地是任选取代的酰基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORb、-N(Rb)2或氧保护基；
R3每次出现独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-ORb或-N(Rb)2；
Rb每次出现独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、氧保护基、或氮保护基，或者两个Rb与其所连接的氮一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环；
G1和G2各自独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的磷酸酯、或氧保护基；并且
p、q、r、s和t各自独立地是0至200的整数，其中p和t的总和为至少1，且q、r和s的总和为至少1。
34.根据权利要求33所述的组合物，其中所述聚合物是下式：
35.根据权利要求34所述的组合物，其中所述聚合物是下式：
36.根据权利要求33所述的组合物，其中每个R1是未取代的C1-20烷基。
37.根据权利要求33或34所述的组合物，其中每个L2是键或未取代的C1-6亚烷基。
38.根据权利要求37所述的组合物，其中每个L2是键。
39.根据权利要求37所述的组合物，其中每个L2是未取代的C1-6亚烷基。
40.根据权利要求33至39中任一项所述的组合物，其中每个R2是任选取代的羰基。
41.根据权利要求40所述的组合物，其中每个R2是下式：
42.根据权利要求1至41中任一项所述的组合物，其中所述渗透增强剂是表面活性剂、萜、氨基酰胺、氨基酯、含叠氮化合物、醇、吡咯烷酮、亚砜、脂肪酸或麻醉剂。
43.根据权利要求1至41中任一项所述的组合物，其中所述渗透增强剂是十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸铵、月桂基硫酸钠、鲸蜡基三甲基溴化铵、氯化鲸蜡基吡啶苄索氯铵、椰油酰胺基丙基甜菜碱、鲸蜡醇、油醇、辛基葡糖苷、癸基麦芽糖苷、辛基硫酸钠、癸基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十七烷基硫酸钠、二十烷基硫酸钠、硫酸烟碱、牛磺胆酸硫酸钠、二甲基亚砜、十三烷基磷酸钠；癸基二甲基铵丙烷磺酸盐、油基chembetaine、肉豆蔻基二甲基铵丙烷磺酸盐；氯化苄基吡啶氯化十二烷基吡啶氯化鲸蜡基吡啶苄基二甲基十二烷基氯化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、苄基二甲基肉豆蔻基氯化铵、苄基二甲基硬脂酰基氯化铵、辛基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60或聚山梨酯80。
44.根据权利要求1至41中任一项所述的组合物，其中所述渗透增强剂是柠檬烯、伞花烃、蒎烯、樟脑、薄荷醇、comphone、水芹烯、桧烯、萜品烯、冰片、桉树脑、香叶醇、里哪醇、胡椒酮、萜品醇、丁子香酚、乙酸丁子香酚酯、黄樟素、苯甲酸苄酯、蛇麻烯、β-石竹烯、桉油精、己酸、辛酸、癸酸、十一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、胆酸；十一烷酸乙酯、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸棕榈酯、癸二酸二乙酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、或乙基哌嗪羧酸酯。
45.根据权利要求1至41中任一项所述的组合物，其中所述渗透增强剂是月桂酰肌氨酸钠、山梨聚糖单油酸酯、辛苯聚醇-9、癸二酸二乙酯、聚丙烯酸钠(2500000MW)或辛基十二烷醇。
46.根据权利要求1至42中任一项所述的组合物，其中所述渗透增强剂是吡咯烷酮。
47.根据权利要求1至42中任一项所述的组合物，其中所述渗透增强剂是二甲基亚砜或长链二烷基亚砜。
48.根据权利要求1至42中任一项所述的组合物，其中所述渗透增强剂是脂肪酸。
49.根据权利要求1至41中任一项所述的组合物，其中所述渗透增强剂是类氮酮化合物。
50.根据权利要求49所述的组合物，其中所述类氮酮化合物是1-苄基-4-(2-((1，1-联苯基)-4-基氧基)乙基)哌嗪。
51.根据权利要求17或44中任一项所述的组合物，其中所述渗透增强剂是十二烷基硫酸钠、柠檬烯和布比卡因的组合。
52.根据权利要求44所述的组合物，其中所述渗透增强剂是柠檬烯，其中所述组合物包含按重量计1.5％至3％的柠檬烯。
53.根据权利要求1至41中任一项所述的组合物，其中所述渗透增强剂是氨基酰胺麻醉剂或氨基酯麻醉剂。
54.根据权利要求42所述的组合物，其中所述渗透增强剂是选自以下的麻醉剂：布比卡因、丁卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丙氧卡因、二甲卡因、环美卡因、氯普鲁卡因、苯佐卡因、利多卡因、丙胺卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、地布卡因、阿替卡因、卡替卡因、依替卡因、甲哌卡因、哌罗卡因和三甲卡因。
55.根据权利要求1至41中任一项所述的组合物，其中所述治疗剂是抗生素剂、麻醉剂、抗炎剂、止痛剂、抗纤维化剂、抗硬化剂、抗凝血剂或诊断剂。
56.根据权利要求1至41中任一项所述的组合物，其中所述治疗剂是选自以下的抗生素剂：环丙沙星、头孢呋辛、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布坦、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、头孢吡普、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、杆菌肽、黏菌素、多黏菌素B、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、大观霉素、阿莫西林、氨比西林、阿洛西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素、哌拉西林、替卡西林、磺胺米隆、磺胺醋酰、磺胺甲噻二唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺异唑、甲氧苄啶和甲氧苄啶-磺胺甲唑。
57.根据权利要求1至41中任一项所述的组合物，其中所述治疗剂是选自以下的麻醉剂：布比卡因、丁卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丙氧卡因、二甲卡因、环美卡因、氯普鲁卡因、苯佐卡因、利多卡因、丙胺卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、地布卡因、阿替卡因、卡替卡因、依替卡因、甲哌卡因、哌罗卡因和三甲卡因。
58.根据权利要求1至41中任一项所述的组合物，其中所述治疗剂是选自以下的抗炎剂：乙酰水杨酸、amoxiprin、扑炎痛/贝诺酯、胆碱水杨酸镁、二氟尼柳、乙柳酰胺、faislamine、水杨酸甲酯、水杨酸镁、水杨酸水杨酸酯、水杨酰胺、双氯芬酸、乙酰氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、奥沙美辛、丙谷美辛、舒林酸、托美汀、布洛芬、阿明洛芬、苯洛芬、卡洛芬、右布洛芬、右酮洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、奥沙普嗪、吡洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸、甲芬那酸、氟芬那酸、甲氯芬那酸、托芬那酸、保泰松、氨基安替比林、阿扎丙宗、氯非宗、酮保泰松、安乃近、莫非保松、羟基保泰松、非那宗、保泰松、磺吡酮、吡罗昔康、屈昔康、氯诺昔康、美洛昔康、替诺昔康、氢化可的松、乙酸可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、曲安奈德、倍氯米松、乙酸氟氢可的松、乙酸脱氧皮质酮、和醛固酮。
59.根据权利要求1至41中任一项所述的组合物，其还包含另外的治疗剂。
60.根据权利要求59所述的组合物，其中所述另外的治疗剂是麻醉剂。
61.根据权利要求60所述的组合物，其中所述另外的治疗剂是布比卡因。
62.根据权利要求59所述的组合物，其中所述另外的治疗剂是抗炎剂。
63.根据权利要求62所述的组合物，其中所述另外的治疗剂是地塞米松。
64.根据权利要求59所述的组合物，其中所述另外的治疗剂是β-内酰胺酶抑制剂。
65.基质形成剂或基质形成剂的组合，其中所述基质形成剂或基质形成剂的组合包含式(I’)聚合物：
其中：
Y每次出现独立地是-R1或-L2R2；
R1每次出现独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；
L2每次出现独立地是键、任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的杂亚烷基、任选取代的杂亚烯基、或任选取代的杂亚炔基；
R2每次出现独立地是任选取代的酰基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORb、-N(Rb)2、或氧保护基；
R3A每次出现独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-ORb、或-N(Rb)2；
Rb每次出现独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、氧保护基、或氮保护基，或者两个Rb与其所连接的氮一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环；
G1A和G2A各自独立地是氢、卤素、任选取代的胺、任选取代的烷基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磷酸酯、或氧保护基；并且
p、q、r、s和t各自独立地是0至200的整数，包括端值，其中p和t的总和为至少1，且q、r和s的总和为至少1。
66.根据权利要求65所述的聚合物，其中所述基质形成剂或基质形成剂的组合包含下式的聚合物：
其中：
Z每次出现独立地是-R4；
R4每次出现独立地是任选取代的烷基；
G1A和G2A各自独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磷酸酯、或氧保护基；并且
p、q、r、s和t各自独立地是0至200的整数，其中p和t的总和为至少1，且q、r和s的总和为至少1；
该组合物在高于相变温度的温度下形成凝胶；并且
所述相变温度低于约37℃；
并且满足条件(i)、(ii)和(iii)中的至少一个：
(i)所述组合物的相变温度低于参照组合物的相变温度加约5℃；
(ii)在约37℃的温度下，所述组合物的储能模量大于所述参照组合物的储能模量的约15％；和
(iii)在约37℃的温度下，所述组合物的损耗模量为所述参照组合物的损耗模量的约80％至约120％；
其中所述参照组合物是不存在渗透增强剂或渗透增强剂的组合的该组合物。
67.根据权利要求65所述的聚合物，其中所述聚合物是下式：
其中：
p和t各自独立地是0至200的整数，包括端值，其中p和t的总和为至少1。
68.根据权利要求65所述的聚合物，其中所述聚合物是下式：
69.根据权利要求65所述的聚合物，其还包含治疗剂。
70.用于治疗感染性疾病的组合物，其包含：
(a)治疗剂；
(b)渗透增强剂，其中所述渗透增强剂提高所述治疗剂穿过屏障的通量；和
(c)权利要求65所述的基质形成剂，其中所述基质形成剂包含含有磷酸酯单体的共聚物。
71.用于治疗耳部疾病的组合物，其包含：
(a)治疗剂；
(b)渗透增强剂，其中所述渗透增强剂提高所述治疗剂穿过鼓膜的通量；和
(c)权利要求65所述的基质形成剂，其中所述基质形成剂包含含有磷酸酯单体的共聚物。
72.根据权利要求65或71所述的组合物，其中所述共聚物还包含选自以下的嵌段：聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、泊洛沙姆、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙胺、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基(羟乙基)纤维素、木葡聚糖、乙酸酯、邻苯二甲酸酯、胶乳、聚(丙烯酸)、N-异丙基丙烯酰胺、纤维素、壳聚糖、葡聚糖和透明质酸，及其衍生物。
73.根据权利要求65或71所述的组合物，其中所述共聚物包含式(M)的磷酸酯单体：
其中对于每种单体，Y独立地是-R1或-L2R2，其中：
R1每次出现独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、或氧保护基；
L2每次出现独立地是任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的杂亚烷基、任选取代的杂亚烯基、或任选取代的杂亚炔基；
R2每次出现独立地是任选取代的酰基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORb、-N(Rb)2；并且
Rb每次出现独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、氧保护基、或氮保护基，或者两个Rb与其所连接的氮一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环。
74.根据权利要求73所述的组合物，其中每个R1是未取代的C1-20烷基。
75.根据权利要求73或74所述的组合物，其中每个L2是键或未取代的C1-6亚烷基。
76.根据权利要求75所述的组合物，其中每个L2是键。
77.根据权利要求75所述的组合物，其中每个L2是未取代的C1-6亚烷基。
78.根据权利要求73至77中任一项所述的组合物，其中每个R2是任选取代的羰基。
79.根据权利要求78所述的组合物，其中每个R2是下式：
80.根据权利要求71所述的组合物，其中所述共聚物是下式：
其中：
Y每次出现独立地是-R1或-L2R2；
R1每次出现独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基；
L2每次出现独立地是键、任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的杂亚烷基、任选取代的杂亚烯基或任选取代的杂亚炔基；
R2每次出现独立地是任选取代的酰基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORb、-N(Rb)2或氧保护基；
R3每次出现独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-ORb或-N(Rb)2；
Rb每次出现独立地是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、氧保护基、或氮保护基，或者两个Rb与其所连接的氮一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环；
G1和G2各自独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的磷酸酯、或氧保护基；并且
p、q、r、s和t各自独立地是0至200的整数，其中p和t的总和为至少1，且q、r和s的总和为至少1。
81.根据权利要求80所述的组合物，其中每个R1是未取代的C1-20烷基。
82.根据权利要求80或81所述的组合物，其中每个L2是键或未取代的C1-6亚烷基。
83.根据权利要求82所述的组合物，其中每个L2是键。
84.根据权利要求82所述的组合物，其中每个L2是未取代的C1-6亚烷基。
85.根据权利要求80至84中任一项所述的组合物，其中每个R2是任选取代的羰基。
86.根据权利要求85所述的组合物，其中每个R2是下式：
87.用于治疗耳部疾病的组合物，其包含：
(a)治疗剂；
(b)渗透增强剂，其中所述渗透增强剂提高所述治疗剂穿过屏障的通量；
(c)基质形成剂，其中所述基质形成剂包含含有可交联官能团的多糖衍生物。
88.根据权利要求87所述的组合物，其中所述多糖衍生物是透明质酸衍生物、纤维素衍生物或葡聚糖衍生物。
89.根据权利要求87至88所述的组合物，其中所述可交联官能团选自胺、酰胺、醛、酯、酮、羟基、肼、酰肼、马来酰亚胺或巯基。
90.根据权利要求65至89中任一项所述的组合物，其中所述渗透增强剂是表面活性剂、萜、氨基酰胺、氨基酯、含叠氮化合物、醇或麻醉剂。
91.根据权利要求65至89中任一项所述的组合物，其中所述渗透增强剂是十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸铵、月桂基硫酸钠、鲸蜡基三甲基溴化铵、氯化鲸蜡基吡啶苄索氯铵、椰油酰胺基丙基甜菜碱、鲸蜡醇、油醇、辛基葡糖苷、癸基麦芽糖苷、辛基硫酸钠、癸基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十七烷基硫酸钠、二十烷基硫酸钠、硫酸烟碱、牛磺胆酸硫酸钠、二甲基亚砜、十三烷基磷酸钠；癸基二甲基铵丙烷磺酸盐、油基chembetaine、肉豆蔻基二甲基铵丙烷磺酸盐；氯化苄基吡啶氯化十二烷基吡啶氯化鲸蜡基吡啶苄基二甲基十二烷基氯化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、苄基二甲基肉豆蔻基氯化铵、苄基二甲基硬脂酰基氯化铵、辛基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60或聚山梨酯80。
92.根据权利要求65至89中任一项所述的组合物，其中所述渗透增强剂是柠檬烯、伞花烃、蒎烯、樟脑、薄荷醇、comphone、水芹烯、桧烯、萜品烯、冰片、桉树脑、香叶醇、里哪醇、胡椒酮、萜品醇、丁子香酚、乙酸丁子香酚酯、黄樟素、苯甲酸苄酯、蛇麻烯、β-石竹烯、桉油精、己酸、辛酸、癸酸、十一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、胆酸；十一烷酸乙酯、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸棕榈酯、癸二酸二乙酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、或乙基哌嗪羧酸酯。
93.根据权利要求65至89中任一项所述的组合物，其中所述渗透增强剂是氨基酰胺麻醉剂或氨基酯麻醉剂。
94.根据权利要求93所述的组合物，其中所述渗透增强剂是选自以下的麻醉剂：布比卡因、丁卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丙氧卡因、二甲卡因、环美卡因、氯普鲁卡因、苯佐卡因、利多卡因、丙胺卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、地布卡因、阿替卡因、卡替卡因、依替卡因、甲哌卡因、哌罗卡因和三甲卡因。
95.根据权利要求65至89中任一项所述的组合物，其中所述治疗剂是抗生素剂、麻醉剂、抗炎剂、止痛剂、抗纤维化剂、抗硬化剂、抗凝血剂或诊断剂。
96.根据权利要求65至89中任一项所述的组合物，其中所述治疗剂是抗微生物剂、抗生素剂、麻醉剂、抗炎剂、止痛剂、抗纤维化剂、抗硬化剂、抗凝血剂或诊断剂。
97.根据权利要求65至89中任一项所述的组合物，其中所述治疗剂是选自以下的抗生素剂：环丙沙星、头孢呋辛、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布坦、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、头孢吡普、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、杆菌肽、黏菌素、多黏菌素B、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、大观霉素、阿莫西林、氨比西林、阿洛西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素、哌拉西林、替卡西林、磺胺米隆、磺胺醋酰、磺胺甲噻二唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺异唑、甲氧苄啶和甲氧苄啶-磺胺甲唑。
98.根据权利要求65至89中任一项所述的组合物，其中所述治疗剂是选自以下的麻醉剂：布比卡因、丁卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丙氧卡因、二甲卡因、环美卡因、氯普鲁卡因、苯佐卡因、利多卡因、丙胺卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、地布卡因、阿替卡因、卡替卡因、依替卡因、甲哌卡因、哌罗卡因和三甲卡因。
99.根据权利要求65至89中任一项所述的组合物，其中所述治疗剂是选自以下的抗炎剂：乙酰水杨酸、amoxiprin、扑炎痛/贝诺酯、胆碱水杨酸镁、二氟尼柳、乙柳酰胺、faislamine、水杨酸甲酯、水杨酸镁、水杨酸水杨酸酯、水杨酰胺、双氯芬酸、乙酰氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、奥沙美辛、丙谷美辛、舒林酸、托美汀、布洛芬、阿明洛芬、苯洛芬、卡洛芬、右布洛芬、右酮洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、奥沙普嗪、吡洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸、甲芬那酸、氟芬那酸、甲氯芬那酸、托芬那酸、保泰松、氨基安替比林、阿扎丙宗、氯非宗、酮保泰松、安乃近、莫非保松、羟基保泰松、非那宗、保泰松、磺吡酮、吡罗昔康、屈昔康、氯诺昔康、美洛昔康、替诺昔康、氢化可的松、乙酸可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、曲安奈德、倍氯米松、乙酸氟氢可的松、乙酸脱氧皮质酮、和醛固酮。
100.根据权利要求99所述的组合物，其中所述治疗剂是类固醇。
101.根据权利要求65至89中任一项所述的组合物，其中所述治疗剂是麻醉剂。
102.根据权利要求101所述的组合物，其中所述治疗剂是布比卡因。
103.根据权利要求65至89中任一项所述的组合物，其还包含另外的治疗剂。
104.根据权利要求101所述的组合物，其中所述另外的治疗剂是麻醉剂。
105.根据权利要求104所述的组合物，其中所述另外的治疗剂是布比卡因。
106.根据权利要求101所述的组合物，其中所述另外的治疗剂是抗炎剂。
107.根据权利要求106所述的组合物，其中所述另外的治疗剂是地塞米松。
108.根据权利要求101所述的组合物，其中所述另外的治疗剂是β-内酰胺酶抑制剂。
109.根据权利要求1至108中任一项所述的组合物，其中所述组合物在约0℃至约37℃的相变温度下形成凝胶。
110.治疗感染性疾病的方法，其包括向有此需要的对象施用权利要求1至109中任一项所述的组合物。
111.治疗耳部疾病的方法，其包括向有此需要的对象施用权利要求1至109中任一项所述的组合物。
112.根据权利要求110或111所述的方法，其中所述疾病是细菌感染。
113.根据权利要求112所述的方法，其中所述细菌感染是流感嗜血杆菌(H.influenza)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)或卡他莫拉菌(M.catarrhalis)感染。
114.根据权利要求111所述的方法，其中所述感染性疾病是中耳炎。
115.根除生物膜的方法，其包括向有此需要的对象施用权利要求1至109中任一项所述的组合物。
116.递送权利要求1至109中任一项所述的组合物的方法，所述方法包括将所述组合物施用到对象的耳道，其中所述组合物与鼓膜的表面接触。
117.递送权利要求1至109中任一项所述的组合物的方法，所述方法包括将所述组合物施用到对象的耳道。
118.根据权利要求116所述的方法，其中施用包括使用导管将一定剂量的所述组合物置于所述耳道中或将数滴所述组合物置于所述耳道中。
119.根据权利要求116所述的方法，其中施用包括使用施加器将所述组合物置于所述耳道中。
120.根据权利要求116所述的方法，其中施用包括：
将不具有局部麻醉剂的所述组合物施用到所述耳道；以及
将不具有局部麻醉剂的所述组合物施用到所述耳道。
121.根据权利要求116所述的方法，其中施用包括：
向所述耳道添加包含一种或更多种治疗剂、一种或更多种渗透增强剂和一种或更多种基质形成剂的组合物；以及
随后向所述耳道添加不包含治疗剂或者包含一种或更多种治疗剂、不包含渗透增强剂或者包含一种或更多种渗透增强剂并且不包含基质形成剂或者包含一种或更多种基质形成剂的组合物。
122.根据权利要求121所述的方法，其中所述治疗剂、渗透增强剂和基质形成剂在第一添加组合物中与第二添加组合物中相同。
123.根据权利要求121所述的方法，其中所述治疗剂、渗透增强剂和基质形成剂在第一添加组合物中与第二添加组合物中不同。
124.根据权利要求116所述的方法，其中施用包括：
将具有局部麻醉剂的所述组合物施用到所述耳道；以及
将不具有局部麻醉剂的所述组合物施用到所述耳道。
125.根据权利要求116所述的方法，其中施用包括：
向所述耳道添加基质形成剂；
向所述耳道添加渗透增强剂；
向所述耳道添加治疗剂；以及在所述耳道上混合所述基质形成剂、所述渗透增强剂和所述治疗剂。
126.根据权利要求116所述的方法，其中施用包括：
向所述耳道添加基质形成剂；
向所述耳道添加渗透增强剂；
向所述耳道添加治疗剂；
向所述耳道添加另外的治疗剂；以及在所述耳道上混合所述基质形成剂、所述渗透增强剂和所述治疗剂。
127.根据权利要求120所述的方法，其中向所述耳道添加治疗剂和添加渗透增强剂包括将所述治疗剂和所述渗透增强剂喷雾到所述耳道中。
128.根据权利要求116所述的方法，其中施用包括用双筒注射器将所述组合物置于所述耳道中。
129.用于治疗耳部疾病的药盒，其包含容器、权利要求1至109中任一项所述的组合物和用于向有此需要的对象施用所述组合物的说明书。
130.根据权利要求129所述的药盒，其还包含滴加器、注射器或导管。
131.根据权利要求129所述的药盒，其还包含双筒注射器。
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