JP2018522905A - 薬物送達のための浸透促進剤を含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年8月5日に出願された米国仮出願U.S.S.N. 62/201,199に対して35 U.S.C. §119 (e)下における優先権を主張し、該仮出願は、本明細書において参考として援用される。
米国において、毎年1200万〜1600万の医師の往診が中耳炎(OM)に帰し、これを最も一般的な特に処置される小児期疾患としている。[1]急性OM(AOM)の有症率の90%が、人生の最初の5年以内に起こり、[2]米国の全小児のうちの90〜95%が、2歳までに少なくとも1回の記述された中耳の滲出を有する。[3]小児に対して書かれた全ての処方箋のうちの25%パーセントが、急性中耳炎の処置のためのものである。疾患の再発もまた著しく、米国における全小児のうちの3分の1が、7歳までに6回以上のAOMのエピソードを有する。[4]さらに、疫学的研究は、小児、特に乳児の間の再発性OMの蔓延が増加していることを示唆する。[5]他の先進国の小児におけるOMの発生は、米国におけるものと類似する。開発途上世界においては、OMは、しばしば聴覚の永久的な後遺症をもたらす慢性化膿性中耳炎の発症に起因して、および、全世界で25,000人を超える死者をもたらすと概算される頭蓋内合併症に起因して、小児期の死亡の重要な原因であり続ける。[6]
本明細書において提供されるのは、鼓膜(TM)を越えての持続的な薬物流動による非侵襲的な鼓膜を越えた中耳炎(OM)処置を目的とする、組成物および方法である(例えば図1を参照)。化学的浸透促進剤(CPE)は、一般に経皮送達のために用いられ、鼓膜を越えた流動などを可能にし得る。ある態様において、最適化された処方物の単回の適用は、中耳に限局した高濃度の抗生物質を提供することができ、経口治療の弱点を伴わない細菌性中耳炎の根絶をもたらすことができる。かかる処方物はまた、鼓膜を越えての薬物送達を必要とする耳の他の疾患の処置においても有用である。
(a)治療剤または治療剤の組み合わせ;
(b)浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる;および
(c)マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ポリマーを含む;
を含む組成物であって、
ここで:
組成物は、相転移温度より高い温度においてゲルを形成し;ならびに
相転移温度は、約37℃未満である;
ならびに、条件(i)、(ii)および(iii)のうちの少なくとも1つが満たされる:
(i)組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約5℃より低い;
(ii)組成物の貯蔵弾性率は、約37℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約15%より高い;ならびに
(iii)組成物の損失弾性率は、約37℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約80%〜約120%である;
ここで、参照組成物は、(b)浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である。
(a)治療剤または治療剤の組み合わせ;
(b)浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる;および
(c)マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ポリマーを含む;
を含む組成物であって、
ここで:
組成物は、相転移温度より高い温度においてゲルを形成し;ならびに
相転移温度は、約37℃未満である;
ならびに、条件(i)、(ii)および(iii)のうちの少なくとも1つが満たされる:
(i)組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約5℃より低い;
(ii)組成物の貯蔵弾性率は、約37℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約15%より高いかまたは約500Paより高い(いずれか低い方);ならびに
(iii)組成物の損失弾性率は、約37℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約15%〜約150%である;
ここで、参照組成物は、(b)浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である。
(a)治療剤または治療剤の組み合わせ;
(b)浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる;および
(c)マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ホスホエステルモノマーを含むコポリマーを含む。
で表されるアゾン(例えばラウロカプラム)に類似の化合物である。
ある態様において、浸透促進剤は、ピペラジンを含む化合物である。ある態様において、浸透促進剤は、1−ベンジル−4−(2−((1,1−ビフェニル)−4−イルオキシ)エチル)ピペラジンである。
で表されるモノマーを含む。
で表されるブロックコポリマーである。
Yの各々の場合は、独立して、−R1または−L2R2であり;
R1の各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
L2の各々の場合は、独立して、結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンであり;
R2の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ORb、−N(Rb)2、または酸素保護基であり;
R3の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、−ORb、または−N(Rb)2であり;
Rbの各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、酸素保護基もしくは窒素保護基であるか、または2個のRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し;
G1およびG2の各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基であり;ならびに
p、q、r、sおよびtの各々は、独立して、0〜200の整数(境界を含む)であり、ここで、pとtとの合計は、少なくとも1であり、q、rおよびsの合計は、少なくとも1である。
で表されるマトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせであって、
式中、Yの各々の場合は、独立して、−R1または−L2R2であり;
R1の各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
L2の各々の場合は、独立して、結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンであり;
R2の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ORb、−N(Rb)2、または酸素保護基であり;
R3Aの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、−ORb、または−N(Rb)2であり;
Rbの各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、酸素保護基もしくは窒素保護基であるか、または2個のRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し;
G1AおよびG2Aの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基であり;ならびに
で表されるマトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせを含む組成物である。
本明細書において提供されるのは、障壁を通して治療剤を対象に投与するための組成物および方法である。いくつかの態様において、組成物は、対象の耳に治療剤を投与するためのものであり、障壁は鼓膜である。組成物および方法は、対象の中耳および/または内耳への剤の効率的な送達をもたらす。一側面において、組成物は、浸透促進剤の組み合わせ、治療剤、およびマトリクス形成剤を含む。浸透促進剤は、障壁(例えば鼓膜)を越えての治療剤の流動を、浸透促進剤を含まない組成物についての流動と比較して、増大させる。多様な側面において、組成物は、鼓膜を越えての治療剤の限局した持続的な送達のための単回適用組成物である。多様な側面において、組成物は、鼓膜を越えての治療剤の限局した持続的な送達のための複数回適用組成物である。本発明の組成物および方法は、抗生物質の持続放出および中耳への送達を提供することにより 中耳炎を処置することにおいて、特に有用である。
(a)治療剤または治療剤の組み合わせ;
(b)浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる;ならびに
(c)マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ポリマーを含む;
を含む組成物であり、
ここで:
組成物は、相転移温度より高い温度でゲルを形成し;
相転移温度は、約37℃未満である;
ならびに、条件(i)、(ii)および(iii):
(i)組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約5℃より低い;
(ii)組成物の貯蔵弾性率は、約37℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約15%より高い;ならびに
(iii)組成物の損失弾性率は、約37℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約80%〜約120%である;
ここで、参照組成物は、(b)浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である
のうちの少なくとも1つが満たされる。
(a)治療剤または治療剤の組み合わせ;
(b)浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる;ならびに
(c)マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ポリマーを含み;
を含む組成物であり、
ここで:
組成物は、相転移温度より高い温度でゲルを形成し;
相転移温度は、約37℃未満である;
ならびに、条件(i)、(ii)および(iii):
(i)組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約5℃より低い;
(ii)組成物の貯蔵弾性率は、約37℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約15%より高いかまたは約500Paより高い(いずれか低い方);ならびに
(iii)組成物の損失弾性率は、約37℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約15%〜約150%である;
ここで、参照組成物は、(b)浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である
のうちの少なくとも1つが満たされる。
(a)治療剤または治療剤の組み合わせ;
(b)浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる;および
(c)マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、疎水性モノマー(例えば、ホスホエステルモノマー)を含むブロックコポリマーを含む;
を含む組成物であって、
ここで:
組成物は、相転移温度より高い温度においてゲルを形成し;ならびに
相転移温度は、約37℃未満である;
ならびに、条件(i)、(ii)および(iii)のうちの少なくとも1つが満たされる:
(i)組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約5℃より低い;
(ii)組成物の貯蔵弾性率は、約37℃の温度において、参照組成物の貯蔵弾性率の約70%より高い;および
(iii)組成物の損失弾性率は、約37℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約80%〜約120%である;
ここで、参照組成物は、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である。
(a)治療剤または治療剤の組み合わせ;
(b)浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる;および
(c)マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、疎水性モノマー(例えば、ホスホエステルモノマー)を含むブロックコポリマーを含む、
を含む組成物であって、
ここで:
組成物は、相転移温度より高い温度においてゲルを形成し;ならびに
相転移温度は、約37℃未満である;
ならびに、条件(i)、(ii)および(iii):
(i)組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約5℃より低い;
(ii)組成物の貯蔵弾性率は、約37℃の温度において、参照組成物の貯蔵弾性率の約70%より高い;および
(iii)組成物の損失弾性率は、約37℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約15%〜約150%である;
ここで、参照組成物は、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である
のうちの少なくとも1つが満たされる。
(a)治療剤または治療剤の組み合わせ;
(b)浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる;および
(c)マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ホスホエステルモノマーを含むコポリマーを含む、
を含む、感染性疾患を処置するための組成物である。
(a)治療剤または治療剤の組み合わせ;
(b)浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、鼓膜を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる;ならびに
(c)マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ホスホエステルモノマーを含むコポリマーを含む、
を含む、耳疾患を処置するための組成物である。
(a)診断剤または診断剤の組み合わせ;
(b)浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、鼓膜を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる;ならびに
(c)マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ホスホエステルモノマーを含むコポリマーを含む、
を含む組成物である。
(a)治療剤または治療剤の組み合わせ;
(b)浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる;および
(c)マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤は、架橋可能な官能基を含む多糖誘導体を含む、
を含む、感染性疾患を処置するための組成物である。
(a)治療剤または治療剤の組み合わせ;
(b)浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる;ならびに
(c)マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤は、架橋可能な官能基を含む多糖誘導体を含む、
を含む、耳疾患を処置するための組成物である。
マトリクス形成剤は、投与後にゲルを形成する化合物または化合物の混合物である。ある態様において、マトリクス形成剤は、対象の外耳道中への投与の後でゲルを形成する。ゲル組成物は、治療剤および浸透促進剤を含むリザーバとして作用し、障壁(例えば鼓膜)を越えての治療剤の徐放を可能にする。ある態様において、ゲルは、鼓膜との接触を維持する。いくつかの態様において、ゲルは、0.5〜1時間、1〜4時間、1〜8時間、1〜16時間、または1〜24時間にわたり接触を維持する。いくつかの態様において、ゲルは、1日〜3日間、1〜7日間、または1〜14日間にわたり接触を維持する。いくつかの態様において、ゲルは、0.5〜1時間、1〜4時間、1〜8時間、1〜16時間、または1〜24時間にわたり、鼓膜を越えての治療剤の流動を可能にする。いくつかの態様において、ゲルは、1日間〜3日間、1〜7日間、または1〜14日間にわたり接触を維持する。鼓膜との接触を維持するかかるリザーバは、治療剤が鼓膜を超えて中耳または内耳へと送達されるための時間を延長する。かかるリザーバは、浸透促進剤および治療剤に対する鼓膜の暴露を最大化し、中耳および内耳中への治療剤の持続的な流動を促進する。
ある態様において、形成するマトリクスは、ホスホエステルモノマーを有するコポリマーを含む。コポリマーは、少なくとも1つのホスホエステルモノマーおよび少なくとも1つの非ホスホエステルモノマーを含む。いくつかの態様において、コポリマーは、ポリホスホエステルブロックを含む。いくつかの態様において、コポリマーは、ポリホスホエステルブロックおよび非ポリホスホエステルブロックを含む。いくつかの態様において、ブロックコポリマーは、ポリホスホエステルブロック、および以下からなる群より選択される別のブロックを含む:ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポロキサマー、ポロキサマー407、ポロキサマー188、ポロキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチル(ヒドロキシエチル)セルロース、キシログルカン、アセテート、フタレート、ラテックス、ポリ(アクリル酸)、N−イソプロピルアクリルアミド、セルロース、キトサン、デキストラン、ヒアルロン酸およびそれらの誘導体。いくつかの態様において、ポリマーは、熱応答性多糖(例えば、セルロース誘導体、キトサン、デキストランおよびゲランガム)を含む。いくつかの態様において、ブロックコポリマーは、ポリホスホエステルブロックを含み、ポリエチレン/ポリプロピレンコポリマーまたはポリエチレン/ポリプロピレンブロックコポリマーを含む。いくつかの態様において、ブロックコポリマーは、ポリホスホエステルブロックを含み、ポロキサマーを含む。いくつかの態様において、組成物は、高度の疎水性を有する。いくつかの態様において、ブロックコポリマーは、高度の疎水性を有する。いくつかの態様において、組成物は、光学的に透明である。いくつかの態様において、ブロックコポリマーは、ポリホスホエステルブロックを含み、ポロキサマー407を含む。いくつかの態様において、各々のブロックは、は、1〜200個のモノマーを含む。
で表されるモノマーを含み、
ここで、各々のモノマーについて、Yは、独立して、−R1または−L2R2であり、ここで:
R1の各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
L2の各々の場合は、独立して、結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンであり;
R2の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ORb、−N(Rb)2、または酸素保護基であり;ならびに
Rbの各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、酸素保護基もしくは窒素保護基であるか、または2個のRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成する。
で表されるモノマーを含み、ここで、R1は、本明細書において定義されるとおりである。
で表されるモノマーを含み、ここで、L2およびR2は、本明細書において定義されるとおりである。
で表されるポリマーであって、式中:
Yの各々の場合は、独立して、−R1または−L2R2であり;
R1の各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
L2の各々の場合は、独立して、結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンであり;
R2の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ORb、−N(Rb)2、または酸素保護基であり;
R3の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、−ORb、または−N(Rb)2であり;
Rbの各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、酸素保護基もしくは窒素保護基であるか、または2個のRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し;
G1およびG2の各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基であり;ならびに
p、q、r、sおよびtの各々は、独立して、0〜200の整数(境界を含む)であり、ここで、pとtとの合計は、少なくとも1であり、q、rおよびsの合計は、少なくとも1である。
本明細書において記載されるホスホエステルモノマーおよびポリホスホエステルブロックは、R1を含んでもよい。ある態様において、各R1は、同じ置換基である。ある態様において、ポリマー中の各R1は、2つの特定の置換基のうちの1つである。ある態様において、ポリマー中の各R1は、3つの特定の置換基のうちの1つである。ある態様において、ポリマー中の各R1は、4つの特定の置換基のうちの1つである。ある態様において、ポリマー中の各R1は、5つの特定の置換基のうちの1つである。ある態様において、ポリマー中の各R1は、6つの特定の置換基のうちの1つである。ある態様において、ポリマー中の各R1は、7つ以上の特定の置換基のうちの1つである。
式中、nの各々の場合は、独立して、0〜20の整数である(境界を含む)、
で表される。
式中、nの各々の場合は、独立して、0〜20の整数である(境界を含む)、
で表される。
で表される。
本明細書において記載されるホスホエステルモノマーおよびポリホスホエステルブロックは、−L2R2を含んでもよい。ある態様において、コポリマー中の各々の−L2R2は、同じ置換基である。ある態様において、コポリマー中の各々の−L2R2は、2つの特定の置換基のうちの1つである。ある態様において、コポリマー中の各々の−L2R2は、3つの特定の置換基のうちの1つである。ある態様において、コポリマー中の各々の−L2R2は、4つの特定の置換基のうちの1つである。ある態様において、コポリマー中の各々の−L2R2は、5つの特定の置換基のうちの1つである。ある態様において、コポリマー中の各々の−L2R2は、6つの特定の置換基のうちの1つである。ある態様において、コポリマー中の各々の−L2R2は、7つ以上の特定の置換基のうちの1つである。
で表され、式中、nは、0〜20の整数(境界を含む)である。
で表され、式中、nは、0〜20の整数(境界を含む)である。
で表される。
で表される。
式(I)のポリマーは、R3を含む。ある態様において、各R3は、同じ置換基である。ある態様において、ポリマー中の各R3は、2つの特定の置換基のうちの1つである。ある態様において、ポリマー中の各R3は、3つの特定の置換基のうちの1つである。ある態様において、ポリマー中の各R3は、4つの特定の置換基のうちの1つである。ある態様において、ポリマー中の各R3は、5つの特定の置換基のうちの1つである。ある態様において、ポリマー中の各R3は、6つの特定の置換基のうちの1つである。ある態様において、ポリマー中の各R3は、7つ以上の特定の置換基のうちの1つである。
本明細書において記載されるブロックコポリマーは、各々のブロックに対応するモノマーの連続重合により調製することができる。例えば、プロピレンオキシドの重合の後に、ポリプロピレンオキシドの末端基からエチレンオキシドの重合を開始し、その後、ポリプロピレンオキシド−ポリエチレンオキシドポリマーの末端基からホスホエステルモノマーの重合を開始する。ある態様において、ポリエチレンおよびポリプロピレンブロックを含むポロキサマーを、ホスホエステルモノマー前駆体で処理する。いくつかの態様において、前駆体は、ヒドロキシジオキサホスホランまたはジオキサホスホランエステルである。ある態様において、式(I):
で表されるコポリマーは、式(P):
のポリマーを、式(A)で表される化合物、または、式(A):
で表される化合物の混合物と接触させることにより調製され、
ここで、p、q、r、s、t、G1、G2およびYは、本明細書において定義されるとおりである。
で表される化合物で処理される。
式(A−i)で表される化合物の混合物はまた、例えば異なるR1により用いても、単一の化合物を用いてもよい。
で表される化合物で処理される。
式(A−ii)で表される化合物の混合物はまた、例えば異なるR1により用いても、単一の化合物を用いてもよい。
式(A−i)で表される化合物の混合物はまた、例えば異なるR1により用いても、単一の化合物を用いてもよい。式(A−ii)で表される化合物の混合物もまた、例えば異なるR1により用いてもよく、単一の化合物を用いてもよい。
浸透促進剤とは、障壁(例えば、膜、細胞の層)を越えての治療剤の流動を増大させる任意の剤を指す。いくつかの態様において、障壁は、皮膚である。いくつかの態様において、障壁は、鼓膜である。浸透促進剤として、これらに限定されないが、界面活性剤(アニオン性、カチオン性、非イオン性、両性イオン性)、テルペン、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、およびアルコールを挙げることができる。浸透促進剤として、これらに限定されないが、界面活性剤(アニオン性、カチオン性、非イオン性、両性イオン性)、テルペン、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、ピロリドン、スルホキシド、脂肪酸、およびアルコールを挙げることができる。ある態様において、浸透促進剤は、アニオン性界面活性剤である。ある態様において、浸透促進剤は、カチオン界面活性剤である。ある態様において、浸透促進剤は、非イオン性界面活性剤である。ある態様において、浸透促進剤は、両性イオン性界面活性剤である。ある態様において、浸透促進剤は、テルペンである。ある態様において、浸透促進剤は、アミノアミドである。ある態様において、浸透促進剤は、アミノエステルである。ある態様において、浸透促進剤は、アジド含有化合物である。ある態様において、浸透促進剤は、ピロリドンである。ある態様において、浸透促進剤は、スルホキシドである。ある態様において、浸透促進剤は、脂肪酸である。ある態様において、浸透促進剤は、アルコールである。ある態様において、浸透促進剤は、ラウロイルサルコシン酸ナトリウムである。ある態様において、浸透促進剤は、ソルビタンモノオレートである。ある態様において、浸透促進剤は、オクトキシノール−9である。ある態様において、浸透促進剤は、セバシン酸ジエチルである。ある態様において、浸透促進剤は、ポリアクリル酸ナトリウム(分子量2500000(MW))である。ある態様において、浸透促進剤は、オクチルドデカノールである。
で表されるアゾン(例えばラウロカプラム)に類似の化合物である。
ある態様において、浸透促進剤は、1−ベンジル−4−(2−((1,1−ビフェニル)−4−イルオキシ)エチル)ピペラジンである。
(i)ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウレス硫酸ナトリウム、セチルトリメチル臭化アンモニウム、塩化セチルピリミジニウム、塩化ベンゼトニウム、コカミドプロピルベタイン、セチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、エイコシル硫酸ナトリウム、硫酸ニコチン、タウロコール酸硫酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、トリデシルリン酸ナトリウム;デシルジメチルアンモニオプロパンスルホナート、オレイルケムベタイン、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホナート;塩化ベンジルピリジニウム、塩化ドデシルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルミリスチルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルステアリルアンモニウム、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、および塩化ベンザルコニウムから選択される界面活性剤;
(ii)リモネン、シメン、ピネン、カンファー、メントール、コムホン、フェランドリン、サビネン、テルピネン、ボルネオール、シネオール、ゲラニオール、リナロール、ピペリトン、テルピネオール、オイゲノール、酢酸オイゲノール、サフロール、安息香酸ベンジル、フムレン、ベータ−カリオフィレン、ユーカリトール、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレイン酸、リノレン酸、コール酸;ウンデカン酸エチル、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸パルミチル、セバシン酸ジエチル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、またはピペラジンカルボン酸エチルから選択されるテルペン;
(iii)ならびに、ブピバカイン、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカインおよびトリメカインから選択される麻酔剤。
いくつかの態様において、浸透促進剤は、上で列記された群(i)〜(iii)のうちの少なくとも2つからの化合物の組み合わせであって、界面活性剤としてオクチル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、オクチルトリメチル臭化アンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート20、またはポリソルベート80を含む。いくつかの態様において、浸透促進剤は、上で列記された群(i)〜(iii)のうちの少なくとも2つからの化合物の組み合わせであって、界面活性剤としてドデシル硫酸ナトリウムを含む。いくつかの態様において、浸透促進剤は、上で列記された群(i)〜(iii)のうちの少なくとも2つからの化合物の組み合わせであって、リモネンを界面活性剤として含む。いくつかの態様において、浸透促進剤は、上で列記された群(i)〜(iii)のうちの少なくとも2つからの化合物の組み合わせであって、麻酔剤としてブピバカインを含む。いくつかの態様において、浸透促進剤は、上で列記された群(i)〜(iii)のうちの少なくとも2つからの化合物の組み合わせであって、界面活性剤としてドデシル硫酸ナトリウム、オクチルトリメチル臭化アンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート20、またはポリソルベート80、テルペンとしてリモネンを含む。いくつかの態様において、浸透促進剤は、上で列記された群(i)〜(iii)のうちの少なくとも2つからの化合物の組み合わせであって、界面活性剤としてドデシル硫酸ナトリウム、テルペンとしてリモネンを含む。いくつかの態様において、浸透促進剤は、上で列記された群(i)〜(iii)のうちの少なくとも2つからの化合物の組み合わせであって、界面活性剤としてドデシル硫酸ナトリウム、オクチルトリメチル臭化アンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート20、またはポリソルベート80、麻酔剤としてブピバカインを含む。いくつかの態様において、浸透促進剤は、上で列記された群(i)〜(iii)のうちの少なくとも2つからの化合物の組み合わせであって、界面活性剤としてドデシル硫酸ナトリウム、麻酔剤としてブピバカインを含む。いくつかの態様において、浸透促進剤は、上で列記された群(i)〜(iii)のうちの少なくとも2つからの化合物の組み合わせであって、テルペンとしてリモネン、および麻酔剤としてブピバカインを含む。いくつかの態様において、浸透促進剤は、上で列記された群(i)〜(iii)のうちの少なくとも2つからの化合物の組み合わせであって、界面活性剤として、ドデシル硫酸ナトリウム、オクチルトリメチル臭化アンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート20、またはポリソルベート80、テルペンとしてリモネン、麻酔剤としてブピバカインを含む。いくつかの態様において、浸透促進剤は、上で列記された群(i)〜(iii)のうちの少なくとも2つからの化合物の組み合わせであって、界面活性剤としてドデシル硫酸ナトリウム、テルペンとしてリモネン、麻酔剤としてブピバカインを含む。
治療剤は、任意の耳疾患、または耳疾患の症状を処置するために用いられる任意の剤であってよい。治療剤として、抗菌剤を挙げることができる。治療剤として、これらに限定されないが、抗菌剤、抗生物質、麻酔剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗線維化剤、抗硬化剤および抗凝固剤を挙げることができる。治療剤として、これらに限定されないが、抗生物質、麻酔剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗線維化剤、抗硬化剤および抗凝固剤を挙げることができる。ある態様において、治療剤は、抗菌剤である。ある態様において、治療剤は、抗生剤である。ある態様において、治療剤は、麻酔剤である。ある態様において、治療剤は、抗炎症剤である。ある態様において、治療剤は、鎮痛剤である。ある態様において、治療剤は、抗線維化剤である。ある態様において、治療剤は、抗硬化剤である。ある態様において、治療剤は、抗凝固剤である。
ある態様において、組成物は、1つ以上のさらなる添加物を含む。例えば、さらなる添加物は、希釈剤、結合剤、保存剤、緩衝化剤、潤滑剤芳香剤、防腐剤または油脂であってよい。
また、本明細書において提供されるのは、多糖ベースのマトリクス形成剤を含む組成物である。マトリクス形成剤は、第1の多糖誘導体と第2の多糖誘導体とを架橋することによりハイドロゲルを形成することができ、ここで、第1の多糖と第2の多糖とは、異なる。例えば、第1の多糖は、第1の架橋可能な官能基を含むヒアルロン酸(HA)誘導体であってよく、第2の多糖は、第2の架橋可能な官能基を含むセルロース誘導体であってよい。また別の例を挙げると、第1の多糖は、第1の架橋可能な官能基を含むHA誘導体であり、第2の多糖は、第2の架橋可能な官能基を含むデキストラン誘導体である。ある態様において、第1および第2の架橋可能な官能基は、アミン、アミド、アルデヒド、エステル、ケトン、ヒドロキシル、ヒドラジン、ヒドラジド、マレイミドまたはスルフヒドリルからなる群より選択される。いくつかの態様において、第1の官能基はアミンであり、第2の官能基はアルデヒドである。いくつかの態様において、第1の官能基はアミンであり、第2の官能基はケトンである。いくつかの態様において、第1の官能基はアミン、ヒドロキシル、またはスルフヒドリルであり、第2の官能基はエステルである。いくつかの態様において、第1の官能基はマレイミドであり、第2の官能基はスルフヒドリルである。いくつかの態様において、第1の官能基はヒドラジンまたはヒドラジドであり、第2の官能基はアルデヒドまたはケトンである。いくつかの態様において、第1の官能基はヒドラジドであり、第2の官能基はアルデヒドである。
一側面において、本明細書において提供されるのは、本明細書において記載されるマトリクス形成剤である。ある態様において、マトリクス形成剤は、ポリマーを含む。ある態様において、マトリクス形成剤は、静電相互作用を介してゲル化するポリマーを含む。ある態様において、マトリクス形成剤は、剪断減粘性を示すポリマーを含む。ある態様において、マトリクス形成剤は、ポリマーのレオロジー的混合物を含む。ある態様において、レオロジー的ポリマー混合物は、2つの異なるポリマーを含み、レオロジー的ポリマー混合物の粘弾特性は、個々に測定された構成的ポリマーのものよりもゲル様である。ポリマーは、ブロックコポリマーであってもよい。ある態様において、ポリマーは、ブロックコポリマーではない。ある態様において、ポリマーは、温度感受性ポリマーである。ある態様において、ポリマーは、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)(NIPAAm)である。ある態様において、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ポリホスホエステルによっては修飾されない。ある態様において、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ポリホスホエステルにより修飾される。ある態様において、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、式:
で表されるポリマーを含み、
式中、Yの各々の場合は、独立して、−R1または−L2R2であり;
R1の各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
L2の各々の場合は、独立して、結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンであり;
R2の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ORb、−N(Rb)2、または酸素保護基であり;
R3Aの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、−ORb、または−N(Rb)2であり;
Rbの各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、酸素保護基もしくは窒素保護基であるか、または2個のRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し;
G1AおよびG2Aの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基であり;ならびに
p、q、r、sおよびtの各々は、独立して、0〜200の整数(境界を含む)であり、ここで、pとtとの合計は、少なくとも1であり、q、rおよびsの合計は、少なくとも1である。
で表されるポリマーを含み、
式中:
Zの各々の場合は、独立して、−R4であり;
R4の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキルであり;
G1AおよびG2Aの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基であり;ならびに
p、q、r、sおよびtの各々は、独立して、0〜200の整数であり、ここで、pとtとの合計は、少なくとも1であり、q、rおよびsの合計は、少なくとも1であり;
組成物は、相転移温度より高い温度でゲルを形成し;ならびに
相転移温度は、約37℃未満である;
ならびに、条件(i)、(ii)および(iii):
(i)組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約5℃より低い;
(ii)組成物の貯蔵弾性率は、約37℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約15%より高い;ならびに
(iii)組成物の損失弾性率は、約37℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約80%〜約120%である;
ここで、参照組成物は、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である
のうちの少なくとも1つが満たされる。
で表されるポリマーを含み、
式中:
Zの各々の場合は、独立して、−R4であり;
R4の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキルであり;
G1AおよびG2Aの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基であり;ならびに
pおよびtの各々は、独立して、0〜200の整数(境界を含む)であり、ここで、pとtとの合計は、少なくとも1であり;
組成物は、相転移温度より高い温度でゲルを形成し;ならびに
相転移温度は、約37℃未満である;
ならびに、条件(i)、(ii)および(iii):
(i)組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約5℃より低い;
(ii)組成物の貯蔵弾性率は、約37℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約15%より高い;ならびに
(iii)組成物の損失弾性率は、約37℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約80%〜約120%である;ここで、参照組成物は、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である
のうちの少なくとも1つが満たされる。
で表され、式中、nの各々の場合は、独立して、0〜20の整数である(境界を含む)。
で表され、式中、nの各々の場合は、独立して、0〜20の整数である(境界を含む)。
ある態様において、R4は、式:
で表される。
ある態様において、R4は、式:
で表される。
ある態様において、R4は、式:
で表される。
ある態様において、R4は、式:
で表される。
で表される。
本明細書において記載される組成物の多様な態様を使用する方法は、一般に感染性疾患または耳疾患を処置する方法に向けられる。ある態様において、本明細書において記載される組成物は、感染性疾患を処置する方法において用いられる。ある態様において、本明細書において記載されるマトリクス形成剤は、感染性疾患を処置する方法において用いられる。ある態様において、本明細書において記載される組成物は、耳疾患を処置する方法において用いられる。ある態様において、本明細書において記載される組成物は、感染性耳疾患を処置する方法において用いられる。本明細書において記載される組成物の多様な態様を使用する方法は、一般に、感染性疾患を処置する方法に向けられる。多様な側面において、組成物は、鼓膜を越えて治療剤または診断剤を送達するために用いることができる。したがって、組成物は、中耳および/または内耳の疾患を処置することにおいて、特に有用である。ある態様において、本明細書において記載される組成物は、中耳の疾患を処置する方法において用いられる。ある態様において、本明細書において記載される組成物は、内耳の疾患を処置する方法において用いられる。
本明細書において提供されるのは、本明細書において記載される組成物のうちのいずれかを含むキットであり、これはさらに、組成物を無菌のパッケージング中に含んでもよい。本明細書において提供されるのは、本明細書において記載される組成物またはマトリクス形成剤のいずれかを含むキットであり、これはさらに、組成物またはマトリクス形成剤を無菌のパッケージング中に含んでもよい。キットは、2部のマトリクス形成剤のための2つの容器を含んでもよい。治療剤は、マトリクス形成剤の容器の一方または両方に含まれていてもよく、または、治療剤は、別にパッケージングされていてもよい。浸透促進剤は、マトリクス形成剤の容器の一方または両方に含まれていてもよく、または、浸透促進剤は、別にパッケージングされていてもよい。多様な側面において、キットは、ボトル、および各々のボトルのための点滴器またはシリンジを含んでもよい。
化学の定義
特定の官能基の定義および化学用語は、以下により詳細に記載される。化学元素は、元素周期表、CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physics、第75版、表紙裏に従って同定され、特定の官能基は、一般に、そこにおいて記載されるとおりに定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999;Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001;Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;ならびにCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987において記載されるとおりである。
)は、(E)−または(Z)−二重結合であってよい。
または炭素原子上の2個のジェミナルな水素は、基=O=、S=、NN(Rbb)2=、NNRbbC(=O)Raa=、NNRbbC(=O)ORaa=、NNRbbS(=O)2Raa=、NRbb、または=NORccで置き換えられ;
Raaの各々の場合は、独立して、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRaa基は、連結して、3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rbbの各々の場合は、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)(ORcc)2、−P(=O)(N(Rcc)2)2、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRbb基は、連結して、3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;ここで、X−は、対イオンであり;
Rccの各々の場合は、独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10パーハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRcc基は、連結して、3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rddの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)(ORee)2、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリールから選択されるか、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換されるか、または2個のジェミナルなRdd置換は、連結されて=Oまたは=Sを形成し;ここで、X−は、対イオンであり;
Reeの各々の場合は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、および3〜10員のヘテロアリールから選択され、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rffの各々の場合は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRff基は、連結して、3〜10員のヘテロシクリルまたは5〜10員のヘテロアリール環を形成し、ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;ならびに
Rggの各々の場合は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3 +X−、−NH(C1〜6アルキル)2 +X−、−NH2(C1〜6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3−C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)(OC1〜6アルキル)2、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6パーハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリールであるか;または2個のジェミナルなRgg置換は、連結されて=Oまたは=Sを形成し;ここで、X−は、対イオンである。
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」とは、基−OHを指す。用語「置換されたヒドロキシル」または「置換されたヒドロキシル」とは、拡大解釈により、親分子に直接結合している酸素原子が水素以外の基で置換されたヒドロキシル基であって、−ORaa、−ON(Rbb)2、−OC(=O)SRaa、−OC(=O)Raa、−OCO2Raa、−OC(=O)N(Rbb)2、−OC(=NRbb)Raa、−OC(=NRbb)ORaa、−OC(=NRbb)N(Rbb)2、−OS(=O)Raa、−OSO2Raa、−OSi(Raa)3、−OP(Rcc)2、−OP(Rcc)3 +X−、−OP(ORcc)2、−OP(ORcc)3 +X−、−OP(=O)(Raa)2、−OP(=O)(ORcc)2、および−OP(=O)(N(Rbb))2から選択される基を含むものを指し、ここで、X−、Raa、Rbb、およびRccは、本明細書において定義されるとおりである。
動物:用語、動物とは、本明細書において用いられる場合、例えば哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類および魚類を含むヒトならびに非ヒト動物を指す。好ましくは、非ヒト動物は、哺乳動物(例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類またはブタ)である。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であってよい。
本明細書において記載される本発明が、より完全に理解され得るために、以下の例を記載する。本願において記載される例は、本明細書において提供される化合物、医薬組成物および方法を説明するために提供され、決してそれらの範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
方法および設計:実験は、ポリマーマトリクスおよびCPEの組み込みのTM透過性およびOM治癒率に対する効果を比較する。ex vivoでの実験について、各々の処方物について4の試料サイズを選択し、これは、ノンパラメトリックフリードマン検定(バージョン7.0、nQuery Advisor、Statistical Solutions、Saugus、MA)を用いる検出力分析に基づいて、流動における50%の差異を検出する80%の検出力(power)を提供する。in vivoでの実験については、8〜10の試料サイズを用い、これは、先の刊行物により支持された(Pelton et al., Antimicrob. Agents Chemother. 44, 654-657 (2000))。正と負との効力の結果の間の比較は、フィッシャー直接検定を用いて評価した。統計学的分析は、SASソフトウェア(バージョン9.2、SAS Institute、Cary、NC)を用いて行った。第I種の過誤を制御するために、多重比較のために適切なBonferroni-Sidak調整による両側(two-tailed)p<0.05を統計学的優位とみなした。ex vivoでの実験の間、収集したTM上での微生物の増殖のために、48時間後にデータ収集を停止した:一方、in vivoでの実験の間は、OMが除去されるかまたは動物に安楽死を必要とする重篤な疾病を引き起こすので、7日後にデータ収集を停止した。in vivoでの実験は、盲検であった。全ての実験を無作為化した。
を行った。ABRに関する詳細な情報は、参考文献(8)において見出すことができる。
無傷のチンチラTMの単離。
チンチラの鼓膜のサイズ、中耳の構造および聴覚範囲は、ヒトのものと緊密に類似する。鼓膜(TM)を越えての流動を研究するための再現可能なex vivoでの方法は、確立されている。TMを、骨質の鼓室環がまだ付着したまま無傷で取り除いた。それらの完全性は、上のドナー溶液および以下のレシピエント溶液を含む12ウェルプレート中でTMが水平に配置されたセットアップにおいて、それらの電気抵抗(RA≧18kOhm*cm2として示される)を測定することにより評価した、TMを変形または破裂させるであろう慣用的な拡散細胞の代わりに同じセットアップを用いて、薬物流動を測定した。皮膚試料は、TMよりも良好でない再現性を有し、動物の使用を最小化するためにスクリーニングのツールとしてのみ用いた。
鼓膜を越えての抗生物質シプロフロキサシンの送達のために、合成フルオロキノロン抗生物質を選択した。なぜならば、莢膜非保有Haemophilus influenzae(NTHi)およびStreptococcus pneumoniae(SP)に対するその既知の活性、その低い分子量および中程度の親油性のためである。
ドデシル硫酸ナトリウム(SDS;アニオン性界面活性剤)およびリモネン(単環式テルペン)を、経皮薬物送達におけるそれらの使用、およびそれらの有利な増強/刺激比に基づいて、化学的浸透促進剤(CPE)として選択した。[28]ブピバカイン、アミノアミド局所麻酔剤を、OMに関連する耳痛症に対するその潜在的な臨床上の利益のために、およびアミノ−エステル麻酔剤(例えばテトラカイン)はCPEとして作用することから、いくつかの処方物中に組み込んだ。[15]CPEの不在下において、37℃でのチンチラTMを越えてのシプロフロキサシン浸透は、12時間まで検出不可能であった。24時間において、109μg(2mgの総シプロフロキサシンのうち)、または出発薬物ローディングのうちの5.5%が、TMを浸透した;48時間において、364μg(18%)がTMを浸透した。リモネンの添加は薬物浸透を加速させた;わずか1〜2時間において、受容バッファー中でシプロフロキサシンが検出された。48時間における、2〜3倍の濃度依存的なシプロフロキサシン移動の増大もまた達成された。3つのCPEの全ての一緒の使用(1%SDS、0.5%ブピバカインおよび2%リモネン;3CPEと呼ばれる)により、シプロフロキサシン浸透は、さらに増強された。
ハイドロゲル成分、ポロキサマー407(P407)は、薬物−CPEの 組み合わせを、実験の期間にわたりTMにおいて決まった場所に保持するために役立った。薬物をロードした18%P407処方物は、37℃でチンチラTM上に沈着させた場合に、軟性の透明なゲルを形成した。ハイドロゲルマトリクスは、鼓膜を越えたシプロフロキサシンの移動を遅延させた(図3)。3CPEの添加は、6時間後には3μg、12時間後には14μgのシプロフロキサシンがTMを越えるように、流動を増大した(が、ゲルなしでのシプロフロキサシン+CPEのレベルまでではない)(図3)。この増大は全ての時点において観察され、3CPEは、120時間においてTMを越えるシプロフロキサシンの量をほぼ二倍した(812μg対441μg)3CPEを含む18%P407中のシプロフロキサシンの処方物は、以下において標準処方物と称される。
In vivoでは、シプロフロキサシンをロードした3CPEを含まないゲルに7日間にわたり暴露されたTMは、温和に浮腫を有したが、炎症は伴わなかった(図2)。シプロフロキサシンをロードした3CPEを含むゲルに暴露された組織においては、わずかにより顕著な浮腫を観察したが、やはり、反応は良性であった。対照的に、7日間の未処置のH. Influenzae感染の後で抽出したTMは、約5倍の厚みがあり、顕著な好中球性炎症性応答を示した。
薬物−CPE−ハイドロゲルは、聴覚の閾値に影響をおよぼしたり聴覚毒性であるべきではない。ゲル−増強剤処方物の適用の後でのABRの閾値は、適用前の測定値と類似した(図4)。
感染性接種を、TMの外傷を通した感染のための開いた門が存在しないように、およびTMを越えての薬物流動が接種自体により影響を受けないように、上部胞(superior bullae)を通して中耳に入れる。この様式においてS. pneumoniae(SP)および莢膜非保有H. influenzae(NTHi)で処置された動物のうちの100%が、OMを発症する。NTHiの単一の株による研究において、OMは、標準処方物で処置された動物のうちの約50%において消散した(未処置の動物については20%)。シプロフロキサシンは、血液中においては検出不可能であった。
2−クロロ−2−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホラン(COP)とブタノールとの縮合反応により、疎水性モノマー、2−ブトキシ−2−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホラン(BP)を調製し、次いで、減圧蒸留により、精製し、プロトン−リン(proton and phosphorous) NMR分光分析により分析した。疎水性P407-PPEポリマー(PBP-P407-PBP)は、P407を有するBPの開環重合(ROP)により、有機分子触媒、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)の存在下において、−20℃で合成した。反応の完了(NMR分光分析により確認される完全なモノマーの消費)の後で、ジクロロメタン(DCM)中の過剰量の酢酸を反応混合物に添加し、反応をクエンチした。生成物を、エーテル(3倍)中への沈殿により精製し、真空下において白色粉末に乾燥させた。プロトン−リンNMR分光分析、フーリエ変換赤外分光法(FTIR)、およびゲル浸透クロマトグラフィーを用いてポリマーを特徴づけ、その純度を確認した。生成物であるPBP-P407-PBPおよび出発材料であるP407のFTIR分光法を、図9において比較した。ゲル浸透クロマトグラフィーにより、コポリマーの分子量を30.2kDaとして測定した。
逆熱ゲル化を示す市販のP407の18%水溶液(すなわち、18%[P407])は、先には、抗生物質シプロフロキサシンをCPEと共にTMに送達するビヒクルであった(8)。18%[P407]について、貯蔵(G’)および損失(G’’)モジュラス(100rads−1、1%歪み、1℃min−1におけるリニア振動剪断レオロジーにより測定される)は、室温において約1kPaであった;それは、粘性の液体として挙動した。G’およびG’’は、27℃より上の温度において急激な増大を示し、それぞれ約6kPaおよび4kPaにおいてプラトーに達し(図13A)、固体様挙動を示した。しかし、3CPEをP407 溶液に所望される(TMを越えての浸透を増強するために先に用いられた(8))濃度で添加した場合、処方物の貯蔵および損失モジュラスは、20〜40℃の温度範囲にわたり2kPa未満であり(図13B)、すなわち、材料は、3CPEの存在下においてゲルを形成しなかった。
処方物の設計は、2つの成分を必要とする:CPEは、TMを越えての薬物流動を増大することが予測され(8)、ハイドロゲルは、流動を遅くすることが予測されるが、感染のクリアランスのために必要とされる期間にわたって処置を延長するであろう。シプロフロキサシンの輸送速度に対するハイドロゲルおよび3CPEの効果を、以下を定量することにより研究した:1)バルクハイドロゲルマトリクスからのin vitro拡散(たとえTM表面上に存在しする可能性が低い無限浸透条件であっても);2)ex vivoでのTMを越えての浸透。in vitroでの放出実験は、P407-PBPが、遊離薬物溶液と比較して薬物放出を遅くしたことを示した(図19)。3CPEの組み込みは、薬物放出のさらなる遅延を引き起こした。しかし、Cip-3CPE-18%[P407-PBP]からのシプロフロキサシン放出の規模は、Cip-3CPE-18%[P407]からのものよりも30%より高かった。TMを越えての薬物輸送は、健常なチンチラから切除した耳骨胞において、方法において記載されるようにex vivoで研究した。3CPEの包含は、1%シプロフロキサシン溶液からのTMを越える流動を4倍より多く、Cip-18%[P407-PBP]からのものを10倍より多く増強した(図16)。逆に、ハイドロゲルの存在は、TMを越えての流動を減少させる傾向がある;この効果は、CPEの組み込みにより克服することができた。ex vivoモデルは、ハイドロゲルの主な有用性(安定なデポー系を作出することによりTMを越えての薬物流動の期間を延長すること)を実証するためには用いることができなかった。なぜならば、37℃において、TMは、微生物増殖に起因して、約48時間後に分解したからである。
NTHiに起因するOMを、チンチラにおいて、中耳中への直接接種の後で確立し、これを次いで、外耳道を通してTM上に沈着させた200μLの試験材料で処置した。1%シプロフロキサシン単独で処置された動物(n=8)において、NTHiは、第1日および第3日において25%の動物の中耳液において検出可能であったが、第7日までに、62.5%の動物のみにおいて感染が取り除かれており(図18A;すなわち、耳骨胞の背側表面から吸引された、すなわちTMを通さない中耳液において、ゼロcfu(コロニー形成単位))、これは、受け入れることができない低い治癒率である(31)。クリアランス率も同様に低く、OMを有する動物であってCip-3CPE-18%[P407]で処置されたもの(n=5)において60%であった。対照的に、OMは、Cip-3CPE-12%[P407-PBP]で処置された10個体の動物のうちの10において、処方物の投与の後24時間以内に取り除かれた(図18A;フィッシャー直接検定によりp=0.0065)。
シプロフロキサシンは、横静脈洞中で得られた血液からの血漿試料中では検出不可能であった(表S2)。その位置が耳骨胞の近傍であることを考慮すると、シプロフロキサシンの不在は、抗生物質の全身暴露が起きていないことを示唆した。
Cip-3CPE-12%[P407-PBP]による単用量処置は、NTHiにより引き起こされた顕著な炎症性応答を逆転させ、細菌の増殖を妨げることができた(図17B)。処方物の投与の7日後、TMを鼓室輪中にある完全な状態で切除し、ヘマトキシリン−エオジン(H&E)染色切片へと処理した。正常なチンチラのTMは、一貫して10〜20μmの厚みであった(図17A)。感染の7日後に抽出されたTMは、約5倍厚く(図17A)、びまん性浮腫および炎症性細胞の著しい浸潤を伴う急性炎症性応答を示した。対照的に、ゲル処方物で処置されたTMは、10〜20μmの厚みを有し、健常なTMと区別不可能に見えた(図17A)。組織の傷害、壊死または炎症性細胞は観察されなかった。これらの結果は。Cip-3CPE-12%[P407-PBP]に対する良性の組織応答を説明する。
聴覚感受性に対するCip-3CPE-12%[P407-PBP]の効果を、音響脳幹応答により評価した(ABR;方法を参照;図18C)。200μLのゲルをTM上に置くことにより、0.5Hz〜16kHzの周波数のクリックおよびトーンバーストに対するABR閾値の16〜24dBの正のシフトが引き起こされ(聴覚の悪化)、全周波数にわたる平均は18dB±8dBであった。この温和な聴覚の損失は、耳垢の効果に匹敵する(Olusanya, et al., Ann. Trop. Paediatr. 23, 121-128 (2003);Akinpelu et al., Int. J. Pediatr. Otorhi. 78, 88-90 (2014)を参照)。
試験のための組成物は、1%wt/volのシプロフロキサシン水溶液中に18%wt/volのP407-PBPポリマーを混合することにより調製した。溶液を一晩攪拌し、以下のCPEを添加した:(a)1%wt/volのドデシル硫酸ナトリウム(SDS);(b)2%wt/volのリモネン(LIM);(c)0.5%wt/volのブピバカイン(Bup);または(d)1%wt/volのSDS、2%wt/volのLIM、および0.5%wt/volのBup(3CPE)。
22℃より高い温度により低下し始め、体温において1kPaでプラトーに達する。多様な浸透促進剤を含むP407-PBP 組成物のさらなる特性は、表E1において表される。
標準処方物は、1%SDS、0.5%ブピバカイン、および2%リモネンを含む18%P407中のシプロフロキサシンとして定義される。その処方物から出発して、他のものは、ゲル化および機械的特性、ならびにチンチラTMを越えての薬物流動に関して、最適化することができる。
各々のCPEについて、HESを越えてのシプロフロキサシン流動を測定することができ、濃度の範囲を、経皮適用において有用であることが示された濃度の半分から出発して、同じ増加量(またはその倍数)により、適切な濃度に達するまで増大させて、その範囲において流動を測定する[26a]。HES試験における有望なCPEについての結果は、さらなる実験の前に、チンチラTMにおいて確認することができる。実験は、シプロフロキサシンとは異なる治療剤を用いて繰り返すことができる。
CPEの間の相乗作用は、アイソボログラフィック(isobolographic)分析により形式的に示すことができる(図6)。流動の最大の増大をもたらす2つの単一の増強剤の両方について、流動の最大の増大の50%を引き起こす濃度(EC50)を決定する。両方が同じクラスの増強剤である場合、別のクラスからの次に最良の剤もまた試験する。なぜならば、相乗作用はしばしば、異なる機序による共通の減少に対して作用するプロセスにより見出されるからである。相乗作用(ならびに相加および拮抗作用)は、次いで、アイソボログラム(isobologram)を構築することにより示すことができる(図6)。EC50値は、ロジット(ロジスティック回帰)分析により、Stataソフトウェア(Stata Corporation、College Station、TX)を用いて決定することができる。
in vivoでの研究は、最初に、シプロフロキサシンを用いて行うことができる。しかし、他の抗生物質もまた、薬物特性の関数としての鼓膜を越えた薬物拡散を評価するために研究することができる。中耳炎を処置するために一般に用いられる、または、経口送達に関連する全身分布および毒性が問題でない場合には、OMを処置するために用いることができる抗生物質を研究してもよい。標的生物として、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzaeおよびMoraxella catarrhalisが挙げられる。首尾よい候補薬物を評価するための基準として、溶解度、安定性、物理化学的特性、効力、および全身性の毒性が挙げられる。TMの特性もまた、どの薬物が最も良好に作用するかに影響を及ぼす。シプロフロキサシンの後の候補として、より良好なグラム陽性の被覆、より高い強度、またはより低いタンパク質結合を有する他のキノロン(例えば、レボフロキサシンおよびモキシフロキサシン)、またはカルバペネム(例えばメロペネム)などの広域スペクトラム剤が挙げられる。顕著な耳毒性を有する薬物(例えばバンコマイシン)は、研究されない。
ブピバカインは、固体(遊離塩基)形態である点において、他のCPEとは異なる。このことは、薬物送達組成物からの徐放によりCPE効果の期間を延長する機会を提供する(必要とされる場合には)。ブピバカインを放出する粒子を、処方物中に懸濁することができる。ブピバカインレベルが中耳または内耳において神経傷害性レベルまで上昇しないことを立証する実験が必要となる場合がある。
熱で剥離した(heat-stripped)角質層を有する表皮(HES)は、新鮮凍結された完全な厚みの無毛のヒト腹部皮膚(National Disease Research Interchange, Philadelphia, PA)から調製することができる[38]。HESは、垂直(Franz)拡散セル(Permegear, Bethlehem, PA)の開口部の間にしっかりと取り付ける。固定された時点において、受入チャンバーから試料を取り除き、HPLCにより分析する。
鼓室輪中の外耳道(external auditory meatus)およびTMを、まとめて頭蓋から分離する。このブロック(ドナーチャンバーとして作用する)を、12ウェルプレート中に入れて、37℃で15分間プレインキュベートする。ドナーチャンバーに200μLの試験溶液を添加する。固定された時点において、受入培地を取り除く。逆相HPLC(1100シリーズ、Agilent Technologies、Palo Alto、CA)により、薬物濃度を定量する。
皮膚およびTM試料の完全性は、電気的インピーダンス測定により評価することができる[39]。それぞれ<35kOhm*cm2および<18kOhm*cm2の初期抵抗(電気抵抗*暴露面積)を有する皮膚試料およびTMを、損傷を受けたものとみなす。
ハイドロゲルは、ポリマー粉末を水性の薬物−CPE溶液に添加することにより調製することができる。多様なP407-PPE(コ−ポロキサマー407/ポリホスホエステル)重量パーセンテージ(5%〜20%)のゲルを、単純な溶解により調製する。in situで共有結合により架橋するポリマー(1〜10重量%)を合成して[25]、抗生物質−CPE溶液中に溶解し、ダブルバレルシリンジの別々のバレル中で送達することができる。
リン酸エステル前駆体(例えば、式(A)の化合物)を、2−クロロ−2−オキソ−1,3,2−ジオキサホスホラン(COP)とアルコール(例えば、Y−OH、ここで、Yは本明細書において定義されるとおりである)との縮合反応により調製し、次いで減圧蒸留により精製し、プロトン・リンNMR分光分析により分析することができる。疎水性P407-PPEポリマー(PPE-P407-PPE)は、リン酸エステルとP407との開環重合(ROP)により、有機分子触媒、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)の存在下において、−20℃で合成することができる。反応の完了(完全なモノマーの消費がNMR分光分析により確認される)の後で、ジクロロメタン(DCM)中の過剰な酢酸を反応混合物に添加して、反応をクエンチする。生成物を、エーテル(3回)中への沈殿により精製し、真空下において白色粉末に乾燥させることができる。プロトン−リンNMR分光分析、フーリエ変換赤外分光法およびゲル浸透クロマトグラフィーを用いてポリマーを特徴づけ、その純度を確認した。
貯蔵および損失モジュラスは、0℃から40℃への急速な温度変化の間に、1℃ごとに測定することができる。貯蔵弾性率が損失弾性率を超える温度を、ゲル化温度とみなす。ゲル化時間を測定するために、シンチレーションバイアル中の処方物を、撹拌プレートの上の37℃の水槽中に浸漬する。スタラーバーが回転を停止するためにかかる時間を、ゲル化時間として記述する。
処方物からの薬物および/またはCPEの放出を、ゲルを、12ウェルプレート中の低分子量カットオフ(Transwell)インサート中に置き、PBSを下に入れることにより、評価することができる。固定された時点(0.5、1、2、6、24、48、120h)において、受入チャンバーからPBSの試料を取り除き、HPLCまたは薬物および/またはCPEレベルについての他の分析技術により分析する。
鼓膜および周囲の外耳の壁において生じるに細胞傷害性に対する細胞傷害性を、決定することができる。これらの細胞型として、角化細胞、線維芽細胞およびPC12細胞(神経障害性を研究するためにしばしば用いられる褐色細胞腫細胞株)が挙げられる。細胞は、ある範囲の濃度の薬物、CPEおよびゲル成分に暴露される。CPEについて、初期の濃度の上限を、皮膚障害性について公開されている値により設定される。薬物については、上限は、試験されるべき処方物中での溶解度により設定される。細胞傷害性は、試験されている成分への暴露の第1日〜第10日において、細胞傷害性のスクリーニングにおいて広く用いられているMTTアッセイを用いて評価する。それはまた、細胞増殖を反映し得るので、標準的な正細胞−死細胞アッセイを、確認試験として用いる[50]。
80%を超える細胞生存率を示す処方物を、in vivoで試験する。。イソフルラン下において:酸素麻酔、200μlの試験溶液をチンチラTM上に滴下する。1、4、10、および30日後、TMおよび外耳の耳鏡検査および組織学的分析のために、動物を安楽死させ、材料の残渣(およびそのTMへの接着)、炎症、TMの肥厚化、中耳浸出液、および組織の傷害に対して注意を払った。時点は、処方物が耳道中に存在し得る長さの分析を可能にした。TMを取り除くために解剖を進行させたが、外耳および中耳は、まとめて取り除き、その後の切片作成のために脱灰し、標準的な手順を用いて、 ヘマトキシリン−エオジン染色された切片に処理した。内耳構造の電子顕微鏡法もまた、耳毒性を評価するために用いることができる。
バイオフィルム形成に対する処方物成分の効果のin vitro研究を、in vivoモデルにおいて得られるべき観察に対する補助として行うことができる。形成されたバイオフィルムを、処方物の拡散性成分の全て(薬物、CPE、ハイドロゲル前駆体)の用量応答曲線に対応する濃度に、単独で、または組み合わせにおいて暴露し、形態学および細菌の集団の変化について評価する。成分の能力を評価するために、成分がin vitroでバイオフィルム形成を防止して、失活したバイオフィルムを破壊する能力を評価するために、類似の研究を行うことができる。
in vivoでの抗菌ハイドロゲルの効力を決定するために、処方物を、OMを有するチンチラのTMに適用することができる。細菌負荷の前に、チンチラを、正常な中耳およびTMの状態を確認するために、鼓膜聴力検査および耳顕微鏡により検査する。動物の左耳に、試験組成物を入れる。右耳は、対照として用いる(処置なし、CPEのみ、ゲルのみなど)。選択実験において、殺菌効果ならびに抗生物質およびCPEの流動を追跡するために中耳液をサンプリングしてもよい。
聴覚の障害は、ゲルの影響によっても、または中耳もしくは内耳への直接的な傷害性により、引き起こされ得る。ヒトにおける最終的な治療系において適用されるであろう処方物の厚みを演繹的に予測することは困難である。100μm〜500μmの厚みの範囲が適用され、これは、音響脳応答(ABR)の測定の前に、チンチラの耳道を完全に充填する。起こり得る耳毒性効果を同定するために、(粘度に依存してリンスおよび/または掻爬により)ゲルを取り除いた後で試験を繰り返す。
参考文献
請求の範囲において、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、反対であることが示されない限りまたは文脈から他に明らかでない限り、1つまたは1つより多くを意味し得る。群の1つ以上のメンバーの間に「or」を含む請求の範囲または記載は、反対であることが示されない限りまたは文脈から他に明らかでない限り、群のメンバーのうちの1つ、1つより多く、または全てが、所与の生成物またはプロセス中に存在するか、それにおいて使用されるか、またはそれ以外に関連する場合に、満たされるとみなされる。本発明は、群のメンバーのうちの正確に1つが、所与の生成物またはプロセス中に存在するか、それにおいて使用されるか、またはそれ以外に関連する態様を含む。本発明は、群のメンバーのうちの1つより多く、または全てが、所与の生成物またはプロセス中に存在するか、それにおいて使用されるか、またはそれ以外に関連する態様を含む。
Claims (131)
- 以下:
(a)治療剤または治療剤の組み合わせ;
(b)浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる;および
(c)マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ポリマーを含む;
を含む組成物であって、
ここで:
組成物は、相転移温度より高い温度でゲルを形成し;ならびに
相転移温度は、約37℃未満である;
ならびに、条件(i)、(ii)および(iii):
(i)組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約5℃より低い;
(ii)組成物の貯蔵弾性率は、約37℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約15%より高いかまたは約500Paより高い(いずれか低い方);ならびに
(iii)組成物の損失弾性率は、約37℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約15%〜約150%である;
ここで、参照組成物は、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である、
のうちの少なくとも1つが満たされる、前記組成物。 - 以下:
(a)治療剤または治療剤の組み合わせ;
(b)浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせ、ここで、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせは、障壁を越えての治療剤または治療剤の組み合わせの流動を増大させる;および
(c)マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせは、ポリマーを含む;
を含む組成物であって、
ここで:
組成物は、相転移温度より高い温度でゲルを形成し;ならびに
相転移温度は、約37℃未満である;
ならびに、条件(i)、(ii)および(iii):
(i)組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約5℃より低い;
(ii)組成物の貯蔵弾性率は、約37℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約15%より高い;ならびに
(iii)組成物の損失弾性率は、約37℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約80%〜約120%である;
ここで、参照組成物は、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である、
のうちの少なくとも1つが満たされる、前記組成物。 - 条件(i)が満たされる、請求項1に記載の組成物。
- 条件(ii)が満たされる、請求項1に記載の組成物。
- 条件(iii)が満たされる、請求項1に記載の組成物。
- 条件(i)および(ii)、(i)および(iii)、または(ii)および(iii)が満たされる、請求項1に記載の組成物。
- 条件(i)、(ii)および(iii)の各々が満たされる、請求項1に記載の組成物。
- 貯蔵弾性率が、約37℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約50%、約70%、約80%または約90%より高い、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 貯蔵弾性率が、約37℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約100%よりも高い、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 相転移温度が、参照組成物の相転移温度より低い、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 相転移温度が、約10℃より高い、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 相転移温度が、約20℃より高い、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 相転移温度が、約30℃より高い、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも約0.5%wt/vol、少なくとも約1%wt/vol、少なくとも約2%wt/vol、少なくとも約3%wt/vol、少なくとも約4%wt/vol、少なくとも約5%wt/volの浸透促進剤、少なくとも約6%wt/volの浸透促進剤、少なくとも約7%wt/volの浸透促進剤、または少なくとも約8%wt/volの浸透促進剤を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも約0.5%wt/vol、少なくとも約1%wt/vol、少なくとも約2%wt/vol、少なくとも約3%wt/vol、少なくとも約4%wt/vol、または少なくとも約5%wt/volの浸透促進剤を含む、請求項14に記載の組成物。
- ポリマーが、少なくとも1つの疎水性ブロックを含むブロックコポリマーである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- ポリマーが、温度感受性ポリマーである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- ポリマーが、少なくとも1つのポリエーテルを含むブロックコポリマーである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- ポリマーが、ポロキサマーを含むブロックコポリマーである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- ポロキサマーが、P407である、請求項19に記載の組成物。
- 高度の疎水性を有する、請求項19に記載の組成物。
- 光学的に透明である、請求項19に記載の組成物。
- ポリマーが、ポロキサマーおよびホスホエステルモノマーを含むブロックコポリマーである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- ポリエーテルが、ポリエチレンオキシドまたはポリプロピレンオキシドである、請求項17に記載の組成物。
- ポリマーが、ホスホエステルモノマーを含む、請求項1〜14または16のいずれか一項に記載の組成物。
- ポリマーが、式(M):
式中、各々のモノマーYについては、独立して、−R1または−L2R2であり、ここで:
R1の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、または酸素保護基であり;
L2の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンであり;
R2の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ORb、−N(Rb)2であり;ならびに
Rbの各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、酸素保護基もしくは窒素保護基であるか、または2個のRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成する、
で表されるホスホエステルモノマーを含む、請求項25に記載の組成物。 - 各R1が、非置換のC1〜20アルキルである、請求項26に記載の組成物。
- 各L2が、結合または非置換のC1〜6アルキレンである、請求項26または27に記載の組成物。
- 各L2が、結合である、請求項28に記載の組成物。
- 各L2が、非置換のC1〜6アルキレンである、請求項28に記載の組成物。
- 各R2が、任意に置換されたカルボニルである、請求項26〜30のいずれか一項に記載の組成物。
- 各R2が、式:
で表される、請求項31に記載の組成物。 - ポリマーが、式:
式中:
Yの各々の場合は、独立して、−R1または−L2R2であり;
R1の各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニルであり;
L2の各々の場合は、独立して、結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンであり;
R2の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ORb、−N(Rb)2、または酸素保護基であり;
R3の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、−ORb、または−N(Rb)2であり;
Rbの各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、酸素保護基もしくは窒素保護基であるか、または2個のRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し;
G1およびG2の各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基であり;ならびに
p、q、r、sおよびtの各々は、独立して、0〜200の整数であり、ここで、pとtとの合計は、少なくとも1であり、q、rおよびsの合計は、少なくとも1である、
で表される、請求項25に記載の組成物。 - ポリマーが、式:
で表される、請求項33に記載の組成物。 - ポリマーが、式:
で表される、請求項34に記載の組成物。 - 各R1が、非置換のC1〜20アルキルである、請求項33に記載の組成物。
- 各L2が、結合または非置換のC1〜6アルキレンである、請求項33または34に記載の組成物。
- 各L2が、結合である、請求項37に記載の組成物。
- 各L2が、非置換のC1〜6アルキレンである、請求項37に記載の組成物。。
- 各R2が、任意に置換されたカルボニルである、請求項33〜39のいずれか一項に記載の組成物。
- 各R2が、式:
で表される、請求項40に記載の組成物。 - 浸透促進剤が、界面活性剤、テルペン、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、アルコール、ピロリドン、スルホキシド、脂肪酸、または麻酔剤である、請求項1〜41のいずれか一項に記載の組成物。
- 浸透促進剤が、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリミジニウム、塩化ベンゼトニウム、コカミドプロピルベタイン、セチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、エイコシル硫酸ナトリウム、硫酸ニコチン、タウロコール酸硫酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、トリデシルリン酸ナトリウム;デシルジメチルアンモニオプロパンスルホナート、オレイルケムベタイン、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホナート;塩化ベンジルピリジニウム、塩化ドデシルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルミリスチルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルステアリルアンモニウム、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、またはポリソルベート80である、請求項1〜41のいずれか一項に記載の組成物。
- 浸透促進剤が、リモネン、シメン、ピネン、カンファー、メントール、コムホン、フェランドリン、サビネン、テルピネン、ボルネオール、シネオール、ゲラニオール、リナロール、ピペリトン、テルピネオール、オイゲノール、酢酸オイゲノール、サフロール、安息香酸ベンジル、フムレン、ベータ−カリオフィレン、ユーカリトール、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレイン酸、リノレン酸、コール酸;ウンデカン酸エチル、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸パルミチル、セバシン酸ジエチル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、またはピペラジンカルボン酸エチルである、請求項1〜41のいずれか一項に記載の組成物。
- 浸透促進剤が、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ソルビタンモノオレート、オクトキシノール−9、セバシン酸ジエチル、ポリアクリル酸ナトリウム(2500000MW)、またはオクチルドデカノールである、請求項1〜41のいずれか一項に記載の組成物。
- 浸透促進剤が、ピロリドンである、請求項1〜42のいずれか一項に記載の組成物。
- 浸透促進剤が、ジメチルスルホキシドまたは長鎖ジアルキルスルホキシドである、請求項1〜42のいずれか一項に記載の組成物。
- 浸透促進剤が、脂肪酸である、請求項1〜42のいずれか一項に記載の組成物。
- 浸透促進剤が、アゾン様化合物である、請求項1〜41のいずれか一項に記載の組成物。
- アゾン様化合物が、1−ベンジル−4−(2−((1,1−ビフェニル)−4−イルオキシ)エチル)ピペラジンである、請求項49に記載の組成物。
- 浸透促進剤が、ドデシル硫酸ナトリウム、リモネン、およびブピバカインの組み合わせである、請求項17または44のいずれか一項に記載の組成物。
- 浸透促進剤がリモネンであって、ここで、組成物が1.5〜3重量%のリモネンを含む、請求項44に記載の組成物。
- 浸透促進剤が、アミノアミド麻酔剤またはアミノエステル麻酔剤である、請求項1〜41のいずれか一項に記載の組成物。
- 浸透促進剤が、ブピバカイン、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカインおよびトリメカインからなる群から選択される麻酔剤である、請求項42に記載の組成物。
- 治療剤が、抗生剤、麻酔剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗線維化剤、抗硬化剤、抗凝固剤または診断剤である、請求項1〜41のいずれか一項に記載の組成物。
- 治療剤が、シプロフロキサシン、セフロキシム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロール、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニール、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフェピム、セフトビプロール、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシトロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、マフェニド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフアサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリムおよびトリメトプリム−スルファメトキサゾールからなる群から選択される抗生剤である、請求項1〜41のいずれか一項に記載の組成物。
- 治療剤が、ブピバカイン、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカインおよびトリメカインからなる群から選択される麻酔剤である、請求項1〜41のいずれか一項に記載の組成物。
- 治療剤が、アセチルサリチル酸、アモキシプリン、ベノリレート(benorylate/benorilate)、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサール、エテンザミド、フェイスラミン、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、サリチルアミド、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アンピロン、アザプロパゾン、クロフェゾン、ケブゾン、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェナゾン、フェニルブタゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロンおよびアルドステロンからなる群から選択される抗炎症剤である、請求項1〜41のいずれか一項に記載の組成物。
- 付加治療剤をさらに含む、請求項1〜41のいずれか一項に記載の組成物。
- 付加治療剤が、麻酔剤である、請求項59に記載の組成物。
- 付加治療剤が、ブピバカインである、請求項60に記載の組成物。
- 付加治療剤が、抗炎症剤である、請求項59に記載の組成物。
- 付加治療剤が、デキサメタゾンである、請求項62に記載の組成物。
- 付加治療剤が、β−ラクタマーゼ阻害剤である、請求項59に記載の組成物。
- 式(I’):
式中:
Yの各々の場合は、独立して、−R1または−L2R2であり;
R1の各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり;
L2の各々の場合は、独立して、結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンであり;
R2の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ORb、−N(Rb)2、または酸素保護基であり;
R3Aの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、−ORb、または−N(Rb)2であり;
Rbの各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、酸素保護基もしくは窒素保護基であるか、または2個のRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し;
G1AおよびG2Aの各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基であり;ならびに
p、q、r、sおよびtの各々は、独立して、0〜200の整数(境界を含む)であり、ここで、pとtとの合計は、少なくとも1であり、q、rおよびsの合計は、少なくとも1である、
で表されるポリマーを含む、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせ。 - 請求項65に記載のポリマーであって、ここで、マトリクス形成剤またはマトリクス形成剤の組み合わせが、式:
式中:
Zの各々の場合は、独立して、−R4であり;
R4の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキルであり;
G1AおよびG2Aの各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基であり;ならびに
p、q、r、sおよびtの各々は、独立して、0〜200の整数であり、ここで、pとtとの合計は、少なくとも1であり、q、rおよびsの合計は、少なくとも1であり;
組成物は、相転移温度より高い温度でゲルを形成し;ならびに
相転移温度は、約37℃未満である;
ならびに、条件(i)、(ii)および(iii):
(i)組成物の相転移温度は、参照組成物の相転移温度プラス約5℃より低い;
(ii)組成物の貯蔵弾性率は、約37℃の温度で、参照組成物の貯蔵弾性率の約15%より高い;ならびに
(iii)組成物の損失弾性率は、約37℃の温度において、参照組成物の損失弾性率の約80%〜約120%である;
ここで、参照組成物は、浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせの不在下における組成物である、
のうちの少なくとも1つが満たされる、
で表されるポリマーを含む、前記ポリマー。 - ポリマーが、式:
式中:
pおよびtの各々は、独立して、0〜200の整数(境界を含む)であり、
ここで、pとtとの合計が、少なくとも1である、
で表される、請求項65に記載のポリマー。 - ポリマーが、式:
で表される、請求項65に記載のポリマー。 - 治療剤をさらに含む、請求項65に記載のポリマー。
- 以下:
(a)治療剤;
(b)浸透促進剤、ここで、浸透促進剤は、障壁を越えての治療剤の流動を増大させる;ならびに
(c)請求項65に記載のマトリクス形成剤、ここで、マトリクス形成剤は、ホスホエステルモノマーを含むコポリマーを含む、
を含む、感染性疾患を処置するための組成物。 - 以下:
(a)治療剤;
(b)浸透促進剤、ここで、浸透促進剤は、鼓膜を越えての治療剤の流動を増大させる;ならびに
(c)請求項65に記載のマトリクス形成剤、ここで、マトリクス形成剤は、ホスホエステルモノマーを含むコポリマーを含む
を含む、耳疾患を処置するための組成物。 - コポリマーが、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポロキサマー、ポロキサマー407、ポロキサマー188、ポロキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチル(ヒドロキシエチル)セルロース、キシログルカン、アセテート、フタレート、ラテックス、ポリ(アクリル酸)、N−イソプロピルアクリルアミド、セルロース、キトサン、デキストラン、およびヒアルロン酸、ならびにそれらの誘導体からなる群から選択されるブロックをさらに含む、請求項65または71に記載の組成物。
- コポリマーが、式(M):
式中、各々のモノマーについて、Yは、独立して、−R1または−L2R2であり、ここで:
R1の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、または酸素保護基であり;
L2の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンであり;
R2の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ORb、−N(Rb)2であり;ならびに
Rbの各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、酸素保護基もしくは窒素保護基であるか、または2個のRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成する、
で表されるホスホエステルモノマーを含む、請求項65または71に記載の組成物。 - 各R1が、非置換のC1〜20アルキルである、請求項73に記載の組成物。
- 各L2が、結合または非置換のC1〜6アルキレンである、請求項73または74に記載の組成物。
- 各L2が、結合である、請求項75に記載の組成物。
- 各L2が、非置換のC1〜6アルキレンである、請求項75に記載の組成物。
- 各R2が、任意に置換されたカルボニルである、請求項73〜77のいずれか一項に記載の組成物。
- 各R2が、式:
で表される、請求項78に記載の組成物。 - コポリマーが、式:
式中:
Yの各々の場合は、独立して、−R1または−L2R2であり;
R1の各々の場合は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニルであり;
L2の各々の場合は、独立して、結合、任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたアルケニレン、任意に置換されたアルキニレン、任意に置換されたヘテロアルキレン、任意に置換されたヘテロアルケニレン、または任意に置換されたヘテロアルキニレンであり;
R2の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ORb、−N(Rb)2、または酸素保護基であり;
R3の各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、−ORb、または−N(Rb)2であり;
Rbの各々の場合は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、酸素保護基もしくは窒素保護基であるか、または2個のRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し;
G1およびG2の各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたリン酸、または酸素保護基であり;ならびに
p、q、r、sおよびtの各々は、独立して、0〜200の整数であり、ここで、pとtとの合計は、少なくとも1であり、q、rおよびsの合計は、少なくとも1である、
で表される、請求項71に記載の組成物。 - 各R1が、非置換のC1〜20アルキルである、請求項80に記載の組成物。
- 各L2が、結合または非置換のC1〜6アルキレンである、請求項80または81に記載の組成物。
- 各L2が、結合である、請求項82に記載の組成物。
- 各L2が、非置換のC1〜6アルキレンである、請求項82に記載の組成物。
- 各R2が、任意に置換されたカルボニルである、請求項80〜84のいずれか一項に記載の組成物。
- 各R2が、式:
で表される、請求項85に記載の組成物。 - 以下:
(a)治療剤;
(b)浸透促進剤、ここで、浸透促進剤は、障壁を越えての治療剤の流動を増大させる;
(c)マトリクス形成剤、ここで、マトリクス形成剤は、架橋可能な官能基を含む多糖誘導体を含む、
を含む、耳疾患を処置するための組成物。 - 多糖誘導体が、ヒアルロン酸誘導体、セルロース誘導体またはデキストラン誘導体である、請求項87に記載の組成物。
- 架橋可能な官能基が、アミン、アミド、アルデヒド、エステル、ケトン、ヒドロキシル、ヒドラジン、ヒドラジド、マレイミドおよびスルフヒドリルからなる群から選択される、請求項87または88に記載の組成物。
- 浸透促進剤が、界面活性剤、テルペン、アミノアミド、アミノエステル、アジド含有化合物、アルコールまたは麻酔剤である、請求項65〜89のいずれか一項に記載の組成物。
- 浸透促進剤が、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリミジニウム、塩化ベンゼトニウム、コカミドプロピルベタイン、セチルアルコール、オレイルアルコール、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘプタデシル硫酸ナトリウム、エイコシル硫酸ナトリウム、硫酸ニコチン、タウロコール酸硫酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、トリデシルリン酸ナトリウム;デシルジメチルアンモニオプロパンスルホナート、オレイルケムベタイン、ミリスチルジメチルアンモニオプロパンスルホナート;塩化ベンジルピリジニウム、塩化ドデシルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルミリスチルアンモニウム、塩化ベンジルジメチルステアリルアンモニウム、臭化オクチルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60またはポリソルベート80である、請求項65〜89のいずれか一項に記載の組成物。
- 浸透促進剤が、リモネン、シメン、ピネン、カンファー、メントール、コムホン、フェランドリン、サビネン、テルピネン、ボルネオール、シネオール、ゲラニオール、リナロール、ピペリトン、テルピネオール、オイゲノール、酢酸オイゲノール、サフロール、安息香酸ベンジル、フムレン、ベータ−カリオフィレン、ユーカリトール、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレイン酸、リノレン酸、コール酸;ウンデカン酸エチル、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸パルミチル、セバシン酸ジエチル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリルまたはピペラジンカルボン酸エチルである、請求項65〜89のいずれか一項に記載の組成物。
- 浸透促進剤が、アミノアミド麻酔剤またはアミノエステル麻酔剤である、請求項65〜89のいずれか一項に記載の組成物。
- 浸透促進剤が、ブピバカイン、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカインおよびトリメカインからなる群から選択される麻酔剤である、請求項93に記載の組成物。
- 治療剤が、抗生剤、麻酔剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗線維化剤、抗硬化剤、抗凝固剤または診断剤である、請求項65〜89のいずれか一項に記載の組成物。
- 治療剤が、抗菌剤、抗生剤、麻酔剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗線維化剤、抗硬化剤、抗凝固剤または診断剤である、請求項65〜89のいずれか一項に記載の組成物。
- 治療剤が、シプロフロキサシン、セフロキシム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロール、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニール、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフトビプロール、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシトロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、マフェニド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフアサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、およびトリメトプリム−スルファメトキサゾールからなる群から選択される抗生剤である、請求項65〜89のいずれか一項に記載の組成物。
- 治療剤が、ブピバカイン、テトラカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジメトカイン、シクロメチカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、リドカイン、プリロカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、アルチカイン、カルチカイン、エチドカイン、メピバカイン、ピペロカインおよびトリメカインからなる群から選択される麻酔剤である、請求項65〜89のいずれか一項に記載の組成物。
- 治療剤が、アセチルサリチル酸、アモキシプリン、ベノリレート、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサール、エテンザミド、フェイスラミン、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、サリチルアミド、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アンピロン、アザプロパゾン、クロフェゾン、ケブゾン、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェナゾン、フェニルブタゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロンおよびアルドステロンからなる群から選択される抗炎症剤である、請求項65〜89のいずれか一項に記載の組成物。
- 治療剤が、ステロイドである、請求項99に記載の組成物。
- 治療剤が、麻酔剤である、請求項65〜89のいずれか一項に記載の組成物。
- 治療剤が、ブピバカインである、請求項101に記載の組成物。
- 付加治療剤をさらに含む、請求項65〜89のいずれか一項に記載の組成物。
- 付加治療剤が、麻酔剤である、請求項101に記載の組成物。
- 付加治療剤が、ブピバカインである、請求項104に記載の組成物。
- 付加治療剤が、抗炎症剤である、請求項101に記載の組成物。
- 付加治療剤が、デキサメタゾンである、請求項106に記載の組成物。
- 付加治療剤が、β−ラクタマーゼ阻害剤である、請求項101に記載の組成物。
- 約0℃〜約37℃の相転移温度でゲルを形成する、請求項1〜108のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1〜109のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む、感染性疾患を処置する方法。
- 請求項1〜109のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む、耳疾患を処置する方法。
- 疾患が、細菌感染である、請求項110または111に記載の方法。
- 細菌感染が、H. influenzae、S. pneumoniae、またはM. catarrhalis感染である、請求項112に記載の方法。
- 感染性疾患が、中耳炎である、請求項111に記載の方法。
- バイオフィルムを除菌する方法であって、これを必要とする対象へ、請求項1〜109のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 組成物を対象の外耳道に投与することを含む、請求項1〜109のいずれか一項に記載の組成物を送達する方法であって、ここで、組成物は、鼓膜の表面に接触する、前記方法。
- 組成物を対象の外耳道に投与することを含む、請求項1〜109のいずれか一項にに記載の組成物を送達する方法。
- 投与することが、組成物の液滴を外耳道中に入れること、またはカテーテルを用いて1用量の組成物を外耳道に入れることを含む、請求項116に記載の方法。
- 投与することが、組成物を外耳道中に入れるためにアプリケーターを使用することを含む、請求項116に記載の方法。
- 投与することが、
局所麻酔剤を含まない組成物を外耳道に投与すること;ならびに
局所麻酔剤を含まない組成物を外耳道に投与すること
を含む、請求項116に記載の方法。 - 投与することが、
1つ以上の治療剤、1つ以上の浸透促進剤および1つ以上のマトリクス形成剤を含む組成物を外耳道に添加すること;ならびに
その後、治療剤を含まないかまたは1つ以上の治療剤を含み、浸透促進剤を含まないかまたは1つ以上の浸透促進剤を含み、マトリクス形成剤を含まないかまたは1つ以上のマトリクス形成剤を含む組成物を、外耳道に添加すること
を含む、請求項116に記載の方法。 - 治療剤、浸透促進剤およびマトリクス形成剤が、初めに添加される組成物中と、2番目に添加される組成物中とで同じである、請求項121に記載の方法。
- 治療剤、浸透促進剤およびマトリクス形成剤が、初めに添加される組成物中と、2番目に添加される組成物中とで異なる、請求項121に記載の方法。
- 投与することが、
局所麻酔剤を含む組成物を外耳道に投与すること;ならびに
局所麻酔剤を含まない組成物を外耳道に投与すること
を含む、請求項116に記載の方法。 - 投与することが、
マトリクス形成剤を外耳道に添加すること;
浸透促進剤を外耳道に添加すること;
治療剤を外耳道に添加すること;ならびに
マトリクス形成剤、浸透促進剤および治療剤を外耳道において混合すること
を含む、請求項116に記載の方法。 - 投与することが、
マトリクス形成剤を外耳道に添加すること;
浸透促進剤を外耳道に添加すること;
治療剤を外耳道に添加すること;
付加治療剤を外耳道に添加すること;ならびに
マトリクス形成剤、浸透促進剤および治療剤を外耳道において混合すること
を含む、請求項116に記載の方法。 - 外耳道に治療剤に添加することおよび浸透促進剤を添加することが、治療剤および浸透促進剤を、外耳道中に噴霧することを含む、請求項120に記載の方法。
- 投与することが、組成物を、ダブルバレルシリンジにより外耳道中に入れることを含む、請求項116に記載の方法。
- 容器、請求項1〜109のいずれか一項に記載の組成物、および組成物をそれを必要としている対象に投与するための指示を含む、耳疾患を処置するためのキット。
- 点滴器、シリンジまたはカテーテルをさらに含む、請求項129に記載のキット。
- ダブルバレルシリンジをさらに含む、請求項129に記載のキット。
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