CN115803034A - 用于毒力抑制的含磷酸酯的共聚物 - Google Patents
用于毒力抑制的含磷酸酯的共聚物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了含磷酸酯的共聚物、含有含磷酸酯的共聚物的医疗组合物以及抑制微生物毒力的方法。通过抑制毒力,医疗组合物的施用和/或施加可以用于预防、减轻或治疗微生物感染。通过磷酸化含有环氧丙烷和缩水甘油的单体单元的无规共聚物或无规共聚嵌段来制备含磷酸酯的共聚物。
Description
背景技术
许多已知的病原体治疗方法会导致可能存在的所有微生物被破坏,甚至是有益微生物。此外,由于这些治疗方法,人们越来越担心抗生素耐药性,抗生素耐药性将增加患者、特别是那些接受外科手术的患者的风险。较新的方法是针对抑制引起感染的病原体的毒力,而不是破坏所有的微生物。
需要新的方法来防止一种或多种毒力因子的表达,同时保留有益细菌的定殖。也就是说,需要在防止病原体造成伤害的过程中不破坏所有的有益细菌的新方法。在最近的参考文献中(诸如在美国专利公开2019/0247423(Alverdy等人)中)已经证明了含磷酸酯的组合物对毒力抑制的重要性。
发明内容
提供了含磷酸酯的共聚物、含有所述含磷酸酯的共聚物的医疗组合物以及抑制微生物毒力的方法。通过抑制毒力,所述医疗组合物的施用和/或施加可以用于预防、减轻或治疗微生物感染。更具体地,所述医疗组合物包括含磷酸酯的共聚物。所述含磷酸酯的共聚物可以抑制各种毒力因子的表达而不破坏可能存在的所有微生物。
在第一方面,提供了一种含磷酸酯的共聚物。所述
含磷酸酯的共聚物包含第一共聚单元,所述第一共聚单元含有(a)式(I)的单体单元、(b)式(II)的单体单元或其盐以及(c)任选的式(III)的单体单元。
在这些式中,基团R1为氢、烷基、芳基、烷芳基或芳烷基。变量x等于第一共聚单元中式(I)的单体单元的摩尔%,变量y等于第一共聚单元中式(II)的单体单元的摩尔%,并且变量z等于第一共聚单元中式(III)的单体单元的摩尔%。基于第一共聚单元中单体单元的总摩尔数,总和(x+y+2z)为至少90摩尔%。对于第一共聚单元,商100[(y+2z)÷(x+y+2z)]在3.5至30的范围内,并且等于第一共聚单元中含磷酸酯的单体单元的百分比。上式中的每个星号(*)表示与另外的单体单元或与末端基团的连接位点的位置。
在第二方面,提供了一种适合施用和/或施加以预防、减轻或治疗微生物感染的医疗组合物。所述医疗组合物包括如在第一方面所述的含磷酸酯的共聚物。
在第三方面,提供了一种抑制微生物毒力的方法。所述方法包括施用和/或施加包含根据第一方面的含磷酸酯的共聚物的医疗组合物。
如本文所用,“烷基”是指作为烷烃基团的单价基团,并且包括直链、支链、环状、双环基团或它们的组合。除非另外指明,否则烷基基团通常含有1至20个碳原子。在一些实施方案中,烷基基团含有1至10个碳原子、2至10个碳原子、1至6个碳原子、2至6个碳原子、1至4个碳原子或2至4个碳原子。环状烷基基团和支链烷基基团具有至少三个碳原子。烷基基团的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、叔丁基、异丙基、正辛基、正庚基、乙基己基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基等等。
术语“芳基”是指作为芳族并且任选地但通常是碳环的单价基团。芳基具有至少一个芳族环。任何附加环可以是不饱和的、部分饱和的、饱和的或芳族的。任选地,芳族环可以具有一个或多个与芳族环稠合或连接的附加碳环。除非另外指明,否则芳基基团通常含有6至20个碳原子。在一些实施方案中,芳基基团包含6至18个碳原子、6至16个碳原子、6至12个碳原子、或6至10个碳原子。芳基基团的示例包括苯基、萘基、联苯基、菲基和蒽基。
术语“芳烷基”是指为被芳基基团取代的烷基基团的一价基团(例如,如在苄基基团中)。术语“烷芳基”是指为被烷基基团取代的芳基的一价基团(例如,如在甲苯基基团中)。除非另外指明,否则对于两种基团,烷基部分常常具有1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子,并且芳基部分常常具有6至20个碳原子、6至18个碳原子、6至16个碳原子、6至12个碳原子或6至10个碳原子。
如本文所用,术语“磷酸酯基团”是指与碳原子键合的式-O-P(=O)(OR1)2的基团,并且其中R1为氢、烷基、芳基、芳烷基或烷芳基。该术语包括磷酸基团(其中至少一个R1基团为氢)、磷酸基团的盐和磷酸酯(phosphoric acid ester)基团(也称为磷酸酯(phosphateester)基团,其中两个R1基团均选自烷基、芳基、芳烷基和烷芳基)。磷酸酯基团可以互换地写为-O-P(=O)(OR1)2或-O-PO(OR1)2。另选地,为了简洁起见,磷酸酯基团可以写成“Pi”。
术语“单体单元”是指单体的聚合产物。例如,与单体丙烯酸甲酯(CH2=CH-(CO)-O-CH3)相关的单体单元为
其中每个星号(*)显示单体单元与聚合物材料的另外的单体单元或末端基团附接的位置。
术语“共聚单元”是指单体组合物的聚合产物。共聚物含有一种或多种共聚单元。例如,无规共聚物含有单种共聚单元,并且嵌段共聚物含有多种共聚单元。对于嵌段共聚物,每个共聚单元可定义为“嵌段”。
术语“无规共聚物”是指含有多于一种类型的单体的反应混合物的聚合产物。如果所有单体以大致相同的速率聚合,则单体可以是统计上无规的,或者如果单体以不同的速率聚合,则共聚物可以是梯度状的。
术语“聚合物”及其变体用于指均聚物、共聚物、三元共聚物等。词语“共聚物”及其变体用于指含有多于一种类型的单体单元的聚合物。
术语“毒力”是指病原体感染或损害宿主诸如哺乳动物的能力。
术语“毒力抑制”和“微生物毒力的抑制”或类似表述是指抑制或制止一种或多种毒力因子的合成和/或表达。
术语“毒力因子”是指由微生物产生的使其能够感染宿主诸如哺乳动物的分子。细菌的毒力因子可以是小分子、蛋白质或生物膜(例如,细菌在表面的粘滑堆积物)。毒力因子通常由微生物分泌以促进定殖和/或粘附到宿主(例如,导致生物膜形成),从而避开宿主的免疫反应或从宿主获得营养物。
术语“包含”、“含有”、“包括”及其变型在这些术语出现在说明书和权利要求书中时不具有限制性含义。此类术语将理解为暗示包括所陈述的步骤或要素或者步骤或要素的组,但不排除任何其他步骤或要素或者步骤或要素的组。所谓“由……组成”是指包括并且限于短语“由……组成”随后的内容。因此,短语“由……组成”指示列出的要素为所需的或强制性的,并且不可存在其他要素。所谓“基本上由……组成”是指包括在该短语之后所列的任何要素,并且限于不干扰或有助于本公开中针对所列要素规定的活性或作用的其他要素。因此,短语“基本上由……组成”指示所列要素为所需的或强制性的,但其他要素为任选的并且可存在或可不存在,取决于它们是否实质上影响所列要素的活性或作用。在本说明书中以开放式语言(例如,包含、包括、含有及其派生词)列举的任何要素或要素的组合被认为另外以封闭式语言(例如,由……组成及其派生词)并且以部分封闭式语言(例如,基本上由……组成及其派生词)列举。
词语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可提供某些有益效果的本公开的实施方案。然而,在相同的情况或其他情况下,其他权利要求也可能为优选的。此外,对一个或多个优选的权利要求的表述并不意味着其他权利要求为不可用的,并且并非旨在将其他权利要求排除在本公开的范围之外。
在本申请中,术语诸如“一个”、“一种”和“该”并非仅旨在指单一实体,而是包括其具体示例可用于说明的一般类别。术语“一个”、“一种”和“该”可与术语“至少一个(种)”互换使用。后接列表的短语“……中的至少一个(种)”和“包含……中的至少一个(种)”是指列表中项目中的任一项以及列表中两项或更多项的任何组合。
如本文所用,术语“或”一般按其通常的意义使用,包括“和/或”,除非该上下文另外清楚地指出。术语“和/或”是指一者或两者。例如,表述A和/或B表示单独的A、单独的B或A和B两者。
而且,通过端点列举数值范围包括该范围内包含的所有数字以及端值(例如,1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)和任何子范围(例如,1至5包括1至4、1至3、2至4等)。
具体实施方式
最近,不同的研究人员已经证明了细菌附近可用磷酸酯量的重要性。某些细菌诸如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的毒力活性在其环境中的磷酸酯稀少的情况下会增加,但在磷酸酯丰富的情况下会降低。例如,如果哺乳动物肠道经历生理应激,诸如手术,则磷酸酯可能被耗尽。这种耗尽会引发定殖的细菌表达某些毒力因子。因此,急需可以为肠道提供磷酸酯供应的医疗组合物。提供磷酸酯供应的一种方法是施用可以包裹肠道并防止细菌变得有毒性的医疗组合物。类似地,可以在伤口环境或手术部位补充磷酸酯的医疗组合物也可用于防止细菌诸如铜绿假单胞菌变得有毒性。
提供了含磷酸酯的共聚物、含有所述含磷酸酯的共聚物的医疗组合物以及抑制微生物毒力的方法。通过减少或抑制一种或多种毒力因子的形成和/或表达来抑制微生物毒力,所述毒力因子是可能导致微生物感染的有害产物。也就是说,所述医疗组合物可以预防、减轻或治疗微生物感染。所述医疗组合物通常不能防止微生物(诸如那些对哺乳动物有帮助的微生物)的继续定殖。
含磷酸酯的共聚物
通过磷酸化含有环氧丙烷和缩水甘油的单体单元的前体共聚物来制备含磷酸酯的共聚物。前体共聚物是无规共聚物前体或含有无规共聚物嵌段的嵌段共聚物。
含磷酸酯的共聚物包含第一共聚单元,该第一共聚单元含有(a)式(I)的单体单元、(b)式(II)的单体单元或其盐以及(c)任选的式(III)的单体单元。
在这些式中,基团R1独立地为氢、烷基、芳基、烷芳基或芳烷基。基于第一共聚单元中单体单元的总摩尔数,第一共聚单元含有x摩尔%的式(I)的单体单元、y摩尔%的式(II)的单体单元和z摩尔%的式(III)的单体单元。含磷酸酯的共聚物可以包括一个或多个第一共聚单元。此外,含磷酸酯的共聚物可以任选地包括一个或多个不同于第一共聚单元的第二聚合单元。
每个R1独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基或烷芳基。取决于pH,磷酸酯基团可以是盐的形式。在许多实施方案中,每个R1基团独立地为氢(或其盐)或烷基。合适的烷基基团含有1至10个碳原子、1至6个碳原子、1至4个碳原子或1至3个碳原子。尽管可以使用任何合适的芳基、芳烷基和烷芳基,但它们通常分别是苯基、苄基或甲苯基。膦酸基团的盐中的任何阴离子基团与阳离子基团诸如碱金属或碱土金属的阳离子或季铵离子电荷平衡。可以通过用碱处理膦酸基团来形成盐。
第一共聚单元含有式(I)和式(II)的单体单元。在一些实施方案中,第一共聚单元进一步含有式(III)的单体单元。如果存在任选的式(III)的单体单元,则第一共聚单元是交联的。第一共聚单元内所有单体单元的至少90摩尔%是式(I)、式(II)或式(III)。换句话说,基于第一共聚单元中单体单元的总摩尔数,总和(x+y+2z)为至少90摩尔%。基于第一共聚单元内单体单元的总摩尔数,变量x是指式(I)的单体单元的摩尔%,变量y是指式(II)的单体单元的摩尔%,并且变量z是指式(III)的单体单元的摩尔%。在一些实施方案中,基于第一共聚单元内单体单元的总摩尔数,总和(x+y+2z)为至少92摩尔%、至少94摩尔%、至少95摩尔%、至少96摩尔%、至少98摩尔%、至少99摩尔%、至少99.5摩尔%、至少99.9摩尔%或100摩尔%。
换句话说,存在于第一共聚单元中的不大于10摩尔%(例如,0至10摩尔%)的单体单元在式(I)、式(II)和式(III)的单体单元的范围之外。基于第一共聚单元内单体单元的总摩尔数,该量通常不大于8摩尔%、不大于6摩尔%、不大于5摩尔%、不大于4摩尔%、不大于3摩尔%、不大于2摩尔%、不大于1摩尔%、不大于0.5摩尔%或不大于0.1摩尔%。在许多实施方案中,在第一共聚单元中没有除式(I)、(II)和(III)的单体单元之外的其他单体单元。
式(III)的单体单元由第一共聚单元的交联产生。可以使用任何期望的交联程度。交联可以用于改变含磷酸酯的共聚物在水中的溶解度,即使该共聚物含有大量的含磷酸酯的单体单元。式(III)的交联单体单元相对于式(II)和(III)的所有含磷酸酯的单体单元的摩尔%(其等于100[z÷(y+z)])可以在0至95摩尔%的范围内。该摩尔%量可以等于0、至少0.1、至少0.5、至少1、至少2、至少5、至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60或至少70且至多95或更高、至多90、至多80、至多70、至多60、至多50或至多40。
商100[(y+2z)÷(x+y+2z)]在3.5至30摩尔%或5至30摩尔%的范围内。基于第一共聚单元中单体单元的总摩尔数,该商等于含磷酸酯的单体单元的摩尔%。该量可以为至少3.5摩尔%、至少4摩尔%、至少5摩尔%、至少6摩尔%、至少8摩尔%、至少10摩尔%或至少15摩尔%且至多30摩尔%、至多25摩尔%、至多20摩尔%、至多15摩尔%或至多10摩尔%。
第一共聚单元通常由(1)环氧丙烷和(2)受保护的缩水甘油醚(诸如乙氧基乙基-缩水甘油醚(EEGE)、四氢呋喃基缩水甘油醚和四氢吡喃基缩水甘油醚)开始制备。第一中间体是具有式(I)的单体单元的共聚物
衍生自环氧丙烷加式(V)的单体单元
衍生自受保护的缩水甘油醚,其中R2为保护基团。R2通常为式-CHR3-O-R4的基团,其中R3和R4各自独立地为具有1至4个碳原子的烷基,或者其中R3和R4结合形成具有氧杂原子的杂环。杂环通常具有5或6个环成员。
在一些实施方案中,受保护的缩水甘油醚是乙氧基乙基-缩水甘油醚(EEGE),其可以如Frey等人在J.Am.Chem.Soc.,2002,124,9698中所述那样制备。式(V)的单体单元具有式(V-1)。
用酸诸如盐酸处理具有式(I)和(V)的单体单元的第一中间体以形成第二中间体共聚物,其可以称为前体共聚物,其中式(V)的单体单元转化成式(VI)的单体单元,其为开环(或聚合)缩水甘油的单体单元。
前体共聚物中式(VI)的单体单元可以与三氯氧磷反应,然后水解以形成具有包含磷酸酯基团的单体单元的第一共聚单元。通常使用相对于存在于前体中的羟基基团摩尔过量的三氯氧磷来制备直链第一共聚单元。例如,摩尔过量可以为至少2、至少3、至少5或至少10。在具有相对于羟基基团摩尔过量的三氯氧磷的情况下,所得第一聚合单元通常是直链的并且具有式(II)的单体单元。
式(I)的单体单元在涉及形成第一共聚单元的所有反应中保持不变。
第一共聚物单元可以是交联的而不是直链的。交联程度可以通过所添加的三氯氧磷相对于前体共聚物中的羟基基团(相对于式(VI)的单体单元)的摩尔比来控制。该比率越低,交联程度越大。为了引入相对少量的交联,通常将摩尔比选择为1或稍低于1,诸如在约0.8至1的范围内。式(III)的第三单体单元
存在于交联的第一共聚单元中,但通常不存在于直链第一共聚单元中。式(III)的第三单体单元由相同或不同的第一共聚单元内式(II)的两个单体单元的缩合产生。
第一共聚单元是无规共聚单元。即使包括在初始聚合反应中的单体环氧丙烷和乙氧基乙基-缩水甘油醚的聚合速率往往不同,但所得第一共聚单元仍被归类为无规。环氧丙烷和乙氧基乙基-缩水甘油醚两者的聚合速率可能受到聚合方法(例如,单体活化的聚合过程、传统的阴离子聚合过程或双金属氰化物催化的聚合过程)的影响。两种单体都存在于用于形成第一中间体共聚物的初始反应混合物中。
在一些实施方案中,含磷酸酯的共聚物含有单一的第一共聚单元。也就是说,含磷酸酯的共聚物的所有单体单元在第一共聚单元内。含磷酸酯的共聚物是无规共聚物。
与无规共聚物相反,含磷酸酯的共聚物可以是包括作为第一共聚单元的第一嵌段加至少一个不同于第一共聚单元的第二嵌段的嵌段共聚物。通常,第二嵌段不含含磷酸酯的单体单元。例如,第二嵌段可以是聚环氧乙烷嵌段、聚环氧丙烷嵌段或它们的组合(例如,Pluronic嵌段共聚单元)。嵌段共聚物通常是二嵌段或三嵌段共聚物。
一些嵌段共聚物是三嵌段,所述三嵌段包括(a)两个均为第一共聚单元的末端嵌段和(b)不含磷酸酯基团且包含聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)或它们的组合的中间嵌段。在一些实施方案中,中间嵌段是式(IV)的Pluronic共聚单元。
*–(CH2CH2O)n-(CH2CH(CH3)O)q-(CH2CH2O)m-*
(IV)
在式(IV)中,变量n、q和m各自为等于至少1的整数。每个星号(*)表示与另外的单体单元或与末端基团的连接位点。变量q通常为至少1、至少2、至少3、至少5、至少10、至少20、至少30、至少40、至少50或至少60且至多90、至多86、至多85、至多80、至多70、至多60、至多50、至多40或至多30。每个m和n独立地为至少1、至少2、至少5、至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70或至少80且至多125、至多120、至多110、至多100、至多90、至多80、至多70、至多60、至多50、至多40、至多30或至多20。总和n+m可以在2至250的范围内。
一些三嵌段共聚物含有20重量%至70重量%的中间嵌段和30重量%至80重量%的末端嵌段,其中每个末端嵌段含有第一共聚单元。重量%量基于三嵌段共聚物的总重量。中间嵌段的量可以为至少20重量%、至少25重量%、至少30重量%、至少35重量%、至少40重量%、至少45重量%或至少50重量%且至多70重量%、至多65重量%、至多60重量%、至多55重量%、至多50重量%、至多45重量%或至多40重量%。重量的余量通常可归因于末端嵌段。
含磷酸酯的共聚物通常含有0.8mmol至6.5mmol磷酸酯/克共聚物。该量可以为至少0.8、至少0.90、至少1.0、至少1.1、至少1.2、至少1.5、至少1.8、至少2、至少2.2、至少2.5、至少2.7或至少3.0且至多6.5、至多6.2、至多6.0、至多5.8、至多5.5、至多5.2、至多5.0、至多4.7、至多4.5、至多4.2、至多4.0、至多3.7、至多3.5、至多3.2或至多3.0mmol磷酸酯/克含磷酸酯的共聚物。在一些示例中,含磷酸酯的共聚物含有1至6、1至5、1至4.5、1至4或1至3.5mmol磷酸酯/克含磷酸酯的共聚物。该量通常可以如实施例部分中所述基于前体中羟基基团的数量来确定,假设所有羟基基团与相对于羟基基团摩尔过量的三氯氧磷反应。另选地,该量可以使用本领域技术人员已知的分析方法来确定,诸如P31-NMR或磷元素分析(例如,使用电感耦合等离子体光谱法或离子色谱法的分析)。
非交联的含磷酸酯的共聚物的数均分子量通常在6,000道尔顿至80,000道尔顿的范围内。数均分子量为至少6,000道尔顿、至少8,000道尔顿、至少10,000道尔顿、至少15,000道尔顿、至少20,000道尔顿、至少25,000道尔顿、至少30,000道尔顿、至少35,000道尔顿、至少40,000道尔顿、至少45,000道尔顿或至少50,000道尔顿且至多80,000道尔顿、至多75,000道尔顿、至多70,000道尔顿、至多65,000道尔顿、至多60,000道尔顿、至多55,000道尔顿、至多50,000道尔顿、至多45,000道尔顿或至多40,000道尔顿。在一些实施方案中,无规共聚物具有至多约40,000道尔顿的数均分子量,而三嵌段共聚物具有至多约80,000道尔顿的数均分子量。数均分子量通常如实施例部分中所述使用具有聚苯乙烯标准物的凝胶渗透色谱法来确定。另选地,重均分子量可以使用本领域技术人员已知的方法在最终的含磷酸酯的聚合物上确定,包括端基的H-NMR表征或骨架氢分析,或使用酸碱滴定法。
含磷酸酯的共聚物通常不与水混溶和/或在30摄氏度下在水中具有至多约200毫克/毫升的溶解度。如果需要,可以通过式(III)的基团交联来控制在水中的混溶性。对于在一些医疗组合物中的使用,在水中的低溶解度可能是期望的,因为含磷酸酯的共聚物更可能在期望的位置(诸如在组织上)保留更长的时间段。
医疗组合物
在另一方面,提供了一种包括上文描述的任何含磷酸酯的共聚物的医疗组合物。一种或多种不同的含磷酸酯的共聚物可以用于医疗组合物中。两种或更多种不同的含磷酸酯的聚合物可以在医疗组合物内共混在一起以抑制不同类型的病原体的毒力和/或抑制由单一类型的病原体表达的不同毒力因子。例如,在抑制第一病原体的毒力方面特别有效的第一含磷酸酯的共聚物可以与在抑制第二病原体的毒力方面特别有效的第二含磷酸酯的聚合物组合。多种不同的含磷酸酯的聚合物可以以任何期望的比例共混在一起。
基于医疗组合物的总重量,医疗组合物通常含有0.1重量%至100重量%的含磷酸酯的共聚物。该量可以为至少0.1重量%、至少0.5重量%、至少1重量%、至少2重量%、至少5重量%、至少10重量%、至少20重量%、至少30重量%、至少40重量%或至少50重量%且至多100重量%、至多90重量%、至多80重量%、至多70重量%、至多60重量%或至多50重量%。
如果需要,可以使用适合纯化包括在医疗组合物中的聚合材料的任何方法来纯化含磷酸酯的共聚物。例如,可以通过过滤来纯化含磷酸酯的共聚物。
医疗组合物可以任选地进一步包括促进医疗组合物的递送以预防、减轻或治疗微生物感染的其他组分。任选的组分被选择为治疗上可接受的,这意味着任选的组分不会干扰含磷酸酯的共聚物的有效性并且对被治疗的哺乳动物无毒。通常选择附加组分,使得医疗组合物基本上不会减少可能存在的非致病性和/或通常有帮助的微生物。微生物的对数减少通常小于1。
医疗组合物可以以任何期望的配制品(诸如喷雾剂、洗剂、软膏、凝胶、溶液、乳液、分散液、泡沫、包衣、糊剂、粉末、片剂、胶囊等)施用和/或施加。使用的配制品取决于感染或潜在感染的位置以及期望的递送方法。
对于一些应用,期望医疗组合物保留在其施用和/或施加的位置。此类医疗组合物通常被配制成具有适当高的粘度和/或包括将增强医疗组合物在施加位置的保留的疏水性组分。这些配制品可以是例如乳液、软膏、凝胶或洗剂。乳液可以是水包油或油包水的。
医疗组合物可以包括以下组分:诸如水、有机溶剂、疏水性组分(例如,矿脂和油)、亲水性组分(甘油和各种醚和/或聚醚化合物)、硅酮、表面活性剂(即阴离子、阳离子、非离子、酸碱两性和两性表面活性剂)、碳水化合物、乳化剂、水、有机溶剂(例如,醇和多元醇)、稳定剂(例如,聚合物)、填充剂(例如,有机材料(诸如聚合物颗粒)和无机材料(包括陶瓷颗粒、二氧化硅颗粒、粘土颗粒和玻璃颗粒))、润肤剂/保湿剂、湿润剂、张力调节剂、螯合剂、抗炎剂、胶凝剂、防腐剂、pH调节剂、增粘剂、缓释剂、染料、香料或油等。
医疗组合物任选地可以通过不会不利地影响其功效的任何合适的方法灭菌。例如,如果需要,可以用环氧乙烷处理医疗组合物。
施用和/或施加医疗组合物的方法
在另一方面,提供了一种抑制微生物毒力的方法。通常通过减少或抑制微生物合成和/或表达一种或多种毒力因子来抑制微生物毒力。通过抑制一种或多种毒力因子的合成和/或表达,可以预防、减轻或治疗微生物感染。
所述方法包括施用和/或施加包含含磷酸酯的共聚物的医疗组合物,该含磷酸酯的共聚物具有至少0.8mmol磷酸酯/克含磷酸酯的共聚物,其中该含磷酸酯的共聚物是上述那些中的任一种。
可以使用施用和/或施加医疗组合物的任何合适的方法。例如,可以将医疗组合物施加到皮肤、粘膜、组织(组织的外表面和内表面)、伤口部位、手术部位、植入物(例如,膝和髋置换物、起搏器、心脏瓣膜或支架)、导管、缝合线或骨头。
可以局部或全身施用和/或施加医疗组合物。例如,可以使用棉签、布、海绵、非织造擦拭物、纸制品(诸如纸巾或纸毛巾)等施加医疗组合物。当局部施加时,医疗组合物理想地保留在其施加的地方。也就是说,医疗组合物在该位置持续存在足够的时间以抑制病原体的毒力。在其他示例中,可以口服或静脉内施用医疗组合物。对于一些感染,诸如那些在肠道中引发的感染,可以通过饮用溶液或者通过吞服片剂或胶囊来施用医疗组合物。
对于伤口和手术部位的治疗,将医疗组合物作为包衣施加可能是期望的。另选地,可以将医疗组合物施加到固体或多孔载体,然后施加到伤口。合适的载体包括例如聚合物泡沫、聚合物膜和针织或非织造材料。可以将医疗组合物用于预防和治疗急性和慢性伤口感染,并且可以将其施加到任何伤口表面。
可以施用和/或施加医疗组合物以减少各种表面上的生物膜附接。例如,可以在将植入物和导管插入哺乳动物体内之前将医疗组合物施加到植入物和导管。在其他示例中,可以将医疗组合物施加到寝具、手术台、医疗程序中使用的管道以及与哺乳动物接触的其他可重复使用的医疗设备。在其他示例中,医疗组合物可以是在口腔应用(诸如用于治疗牙龈炎)中用于控制或预防生物膜群体的液体组合物。在其他示例中,医疗组合物可以用于控制或预防已在慢性中耳炎中发现的中耳中的生物膜群体。在其他示例中,医疗组合物可以用于控制或预防鼻中的生物膜群体,这可以预防或治疗各种感染,诸如肺和血液中的感染。医疗组合物通常可以在生物膜形成之前或之后影响毒力因子。
医疗组合物适合预防和治疗泌尿道感染(例如,以饮品的形式施用)、与呼吸机相关的肺炎(例如,以饮品、片剂或胶囊的形式施用)、植入物感染(例如,通过在植入物上施加为包衣来施用)、伤口(例如,通过在伤口上施加包衣来施用,无论是慢性的还是急性的)、血流感染(例如,施用和/或施加到与血液接触的组织)、粘膜组织感染(例如,在鼻中施用)、胃肠道(以包衣、饮品、片剂或胶囊的形式施用)、阴道组织(例如,以包衣的形式施用)、吻合组织(例如,在手术部位上作为包衣施用以防止吻合渗漏)、腹膜(例如,在手术部位施用)、败血症等。在一些实施方案中,在存在微生物感染的情况下,将医疗组合物施加在微生物所在的区域上。
通常以治疗有效量施用医疗组合物。这是指抑制微生物合成和/或表达一种或多种毒力因子所需的或者足以减少、减轻或预防微生物感染的医疗组合物的量(或含磷酸酯的共聚物的量)。
施用医疗组合物会抑制至少一种类型的毒力因子。也就是说,医疗组合物会抑制可能对哺乳动物有害的各种分子的形成或表达和/或抑制哺乳动物体内的外物(诸如植入缝合线)上生物膜的形成。例如,医疗组合物可以抑制细菌形成或表达绿脓菌素、铜绿假单胞菌铁载体、胶原酶(其通常通过明胶分解为胶原酶活性的替代物来测量)和生物膜。
在施用医疗组合物的许多实施方案中,当与仅含媒介物的对照相比时,毒力因子减少低至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、至少99%、至少99.5%或至少99.9%。百分比可以基于重量、面积、体积或任何其他合适的可测量的量,诸如指示毒力活性的荧光或吸收信号的强度。
医疗组合物可适合治疗任何已知的微生物,包括例如细菌、病毒、真菌(诸如念珠菌属(Candida))和分枝杆菌。具体地,施用医疗组合物可以抑制革兰氏阴性铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、革兰氏阳性粪肠球菌(Enterococcus faecalis)和革兰氏阳性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)中的至少一种的毒力。
与一些以前已知的治疗微生物感染的方法不同,医疗组合物基本上不会杀死治疗区域内的所有微生物。尽管一些病原体可能在治疗部位被破坏,诸如那些与生物膜相关的病原体,但保护性微生物的定殖基本上没有减少。换句话说,病原体可以被遏制和控制,同时非致病性微生物和/或正常保护性微生物的定殖抗性可以被保留下来。如关于存在的微生物数量的减少所用,术语“基本上”是指微生物的减少少于1个对数。在一些实施方案中,保护性微生物的生长可能增加。
实施例
表1:实施例中使用的材料
培养基制剂
将缺乏磷酸酯的培养基(PDM)制备为含有0.5mM MgSO4、0.1mM4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸(HEPES)pH 7.0、7mM(NH4)2SO4、20mM琥珀酸二钠、0.1mM KH2PO4和痕量离子混合物的溶液,该痕量离子混合物含有0.1%溶解在水中的2.45mM CaCl2、13.91mM ZnCl2、4.69mMH3BO4、0.67mM CoCl2和1.78mM FeSO4。
将确定的柠檬酸盐培养基制备为在0.1mM磷酸钾缓冲液中含有4.0g/L柠檬酸钠、1g/L(NH4)2SO4和0.2g/L MgSO4 x 7H2O的溶液。
一般考虑
试剂制备和干燥
将环氧丙烷在CaH2上搅拌过夜,用三个冷冻-泵-解冻循环脱气,并在含有在液氮中冷却的正丁基锂(在真空中除去溶剂)的烧瓶中冷凝。然后将环氧丙烷在0℃的冰水浴中解冻并搅拌30分钟,然后通过真空转移将纯化的单体收集在烧瓶中。
如Frey等人在J.Am.Chem.Soc.,2002,124,9698中所述那样制备乙氧基乙基-缩水甘油醚(EEGE)。通过真空蒸馏(在40℃下大约150mtorr(毫托))纯化EEGE。然后通过在CaH2上搅拌12小时来干燥EEGE,然后在手套箱中过滤。当制备制备例PE-2B时,将EEGE单体用至少三个冷冻-泵-解冻循环脱气,并在含有在液氮中冷却的二丁基镁(在真空中除去溶剂)的烧瓶中冷凝。然后将EEGE在0℃的冰水浴中解冻并搅拌30分钟,然后通过真空转移将纯化的单体收集在烧瓶中。
通过从苯中共沸蒸馏干燥TBAB,随后从相同溶剂中冷冻干燥。
将Pluronic用甲苯稀释,得到60重量%的溶液,然后通过碱性氧化铝过滤以除去稳定剂包。然后在60℃下在高真空下干燥Pluronic,直到达到小于10mtorr的蒸气压力。
通过使用作聚合的溶剂的甲苯穿过基于柱的溶剂纯化系统(以商品名COMPACTSOLVENT PURIFICATION SYSTEM购自美国新罕布什尔州纳舒厄的纯工艺技术公司(PureProcess Technology,Nashua,NH,USA))对其进行纯化。
按原样使用所有其他化学品。
通过凝胶渗透色谱法(GPC)测定分子量
GPC设备包括来自安捷伦科技公司(Agilent Technologies)(美国加利福尼亚州圣克拉拉(Santa Clara,California,United States of America))的1260Infinity LC(由四元泵、自动进样器、柱室和二极管阵列检测器组成),其以1.0mL/min的流速操作。GPC柱组由来自安捷伦科技公司的PLgel MIXED-C(300mm长×7.5mm内径)组成。该检测包括DAWN HELEOS II 18角度角光散射检测器、VISCOSTAR粘度计和OPTILAB T-rEX差示折光率检测器,这三者均来自怀雅特技术公司(Wyatt Technology Corporation)(美国加利福尼亚州圣巴巴拉(Santa Barbara,California,United States))。分子量计算基于使用分子量范围为2.40E+06g/mol至580g/mol的窄分散性聚苯乙烯(PS)分子量标准物进行的校准。使用来自安捷伦科技公司的Agilent GPC/SEC软件进行计算。
溶剂和洗脱剂(或流动相)包括改性的四氢呋喃(用250ppm的丁基化羟基甲苯稳定)OMNISOLV级(来自马萨诸塞州伯灵顿的EMD密理博公司)。
通过核磁共振(NMR)测定分子量
将一部分聚合物样品在CDCl3中作为未知浓度(通常为大约12mg/mL)的溶液进行分析。在配备有反向冷冻探针的Bruker AVANCE600MHz NMR光谱仪上采集1H-NMR光谱。当使用1H-NMR测定改性或扩链的Pluronic的分子量时,使用聚环氧乙烷共振作为内标计算所添加的单体单元的量。然后将由于新掺入的PPO和EEGE而增加的分子量添加到所报告的前体分子量(Mn)中。
mmol磷酸酯/克共聚物的计算
将含磷酸酯的共聚物的磷酸酯含量报告为mmol磷酸酯/克共聚物。该计算基于使用GPC或NMR测定、但优选地使用GPC测定的共聚物的分子量。基于用于制备含磷酸酯的共聚物的前体共聚物的组成,通过计算测定磷酸酯重复单元的数量(即,磷酸酯的毫摩尔数)。也就是说,磷酸酯的毫摩尔数等于初始前体共聚物中EEGE的毫摩尔数加上2(前体的端基是也可以与三氯氧磷反应的羟基基团)。对于EX-1A,没有计算来自磷酸酯端基的贡献。
前体共聚物制剂
使用铝催化剂制备无规PO/EEGE前体共聚物(PE-1A至PE-1C)
针对前体共聚物PE-1B如下描述代表性程序。将甲苯(40.0mL)、PO(15.0mL)、EEGE(5.0mL)和TBAB(0.160g,0.5mmol)添加到100mL玻璃压力容器中。将容器密封,并搅拌内容物,直到形成透明、无色的均相溶液。一旦TBAB完全溶解,就使用冰箱将反应容器冷却至-25℃。冷却后,将反应容器从冰箱中取出,快速添加TIBA(2.0mL,2.0mmol),并将反应容器快速密封。在5分钟内观察到显著的放热,并且溶液的粘度增加。将反应搅拌12小时。
12小时后,经由旋转蒸发器从反应中除去甲苯。将粘性油状物重新溶解在DCM(大约100mL)中,并使用分液漏斗用200mL 1M乙酸水溶液洗涤。在一些情况下,形成乳液,并添加20mL饱和NaCl水溶液以诱导相分离。然后收集有机级分,并将剩余的水相用另外30mLDCM洗涤。将有机级分合并并用MgSO4干燥,然后过滤。在高真空下干燥后,得到透明的粘性油状物。通过1H-NMR和GPC分析产物。
以与PE-1A类似的方式制备PE-1B和PE-1C,除了在初始聚合反应中包括不同量的PO和EEGE。表2总结了使用的每种试剂的量以及每种PO/EEGE共聚物的含量和分子量的表征。在表2中,分子量(Mn)是通过GPC测量的,PI是指多分散性指数(Mw/Mn),并且术语“NM”是指未测量。
表2:使用Al催化剂制备的无规PO/EEGE前体共聚物(PE-1A至PE-1C)的试剂量和表征
使用硼催化剂制备无规PO/EEGE前体共聚物
遵循上文针对PE-1A至PE-1C描述的程序,但使用不同的催化剂。针对PE-1D如下描述代表性程序。在手套箱中,将甲苯(40.0mL)、PO(10.0mL)、EEGE(10.0mL)和TBAB(160mg)添加到具有搅拌棒的100mL玻璃压力烧瓶中。搅拌烧瓶的内容物,直到得到透明的均相溶液。一旦TBAB溶解,就添加BEt3(2.0mL)并将烧瓶密封。当使用BEt3时,如在TIBA的情况下没有观察到放热。将反应在室温下搅拌三天。
一旦搅拌完成,就经由旋转蒸发器从反应中除去甲苯。将粘性油状物重新溶解在DCM(大约100mL)中,并使用分液漏斗用200mL 1M乙酸水溶液洗涤。然后收集有机级分,并将剩余的水相用另外30mL DCM洗涤。将有机级分合并并用MgSO4干燥,然后过滤。在高真空下干燥后,得到透明的粘性油状物(PE-1D)。通过1H-NMR和GPC分析产物。
以与PE-1D类似的方式制备PE-1E和PE-1F,除了在初始聚合反应中包括不同量的PO和EEGE。表3总结了使用的每种试剂的量以及每种PO/EEGE共聚物的含量和分子量的表征。在表3中,分子量(Mn)是通过GPC测量的,并且PI是指多分散性指数(Mw/Mn)。
表3:使用B催化剂制备的无规PO/EEGE前体共聚物(PE-1D至PE-1F)的试剂量和表征
具有PEO-PPO-PEO中间嵌段和无规PO/EEGE末端嵌段的三嵌段前体共聚物(PE-2A和PE-2B)的制备
用于PE-2A的方法A。在手套箱中,将Pluronic(15.0g,6.8mmol-OH)和THF(30.0mL)添加到具有搅拌棒的玻璃压力容器中。然后滴加萘化钾溶液(270mg K,940mg萘,10mLTHF),直到产生持久的淡绿色。将PO(8mL)和EEGE(23mL)预混合,然后添加到Pluronic溶液中。然后将聚合密封并在50℃下加热三天。
三天后,在减压下除去甲苯。然后将所得粘性油状物重新溶解在DCM(大约100mL)中,并在分液漏斗中用1.0M乙酸(大约150mL)洗涤。收集有机级分,并将水相用DCM(50mL)洗涤。将有机级分合并,用MgSO4干燥并通过过滤收集。在减压下除去DCM,得到浅棕色的粘性油状物(PE-2A)。
用于PE-2B的方法B。在手套箱中,将Pluronic(36.9g,16.8mmol-OH)和甲苯(86mL)添加到具有搅拌棒的玻璃压力容器中。将Verkade碱(2.5g,8.3mmol)、PO(19.2g)和EEGE(16.8g)添加到Pluronic溶液中并搅拌以掺入。然后添加三乙基硼烷(25mL),并将反应密封,然后在室温下搅拌93小时。
93小时后,将反应用异丙醇淬灭,并在减压下除去挥发物。然后将所得粘性油状物重新溶解在DCM(大约200mL)中,并在分液漏斗中用1.0M乙酸(大约200mL)洗涤。收集有机级分,并在减压下除去DCM,得到浅棕色的粘性油状物(PE-2B)。在表4中,根据1H-NMR计算Mn。
表4:PE-2A和PE-2B的表征数据
用于制备含磷酸酯的共聚物的无规PO/缩水甘油共聚物中间体共聚物的制备
使用HCl处理完成EEGE重复单元的脱保护。通常,将大约14g-20g如上获得的反应产物PE-1(A-F)或PE-2(A-B)置于具有搅拌棒的250mL烧瓶中。然后添加酸性甲醇(大约150mL,大约1.0M HCl),并将溶液在室温下搅拌12小时。然后将均匀的溶液在减压下干燥(旋转蒸发器),直到产生粘稠的油。1H-NMR显示缩醛键完全水解,如在4.85ppm(CDCl3)下特征性亚甲基缩醛共振消失所证明。
将所得的油状物悬浮在大约300mL苯中并通过共沸蒸馏干燥。一旦干燥,就通过蒸馏苯将透明的均相溶液的体积减少至大约120mL。除了PE-1F以外,然后添加等体积的无水THF(约120mL)。将所得溶液用于以下含磷酸酯的共聚物的制备。如下文针对比较例3所述分离PE-1F。
实施例1:无规含磷酸酯的共聚物(EX-1A至EX-1D)的制备
针对EX-1B提供代表性程序。制备在大约240mL 1:1THF/苯中含有大约14.0g共聚物PE-1B的溶液。在室温下,在剧烈搅拌的同时添加脱气的三氯氧磷(27.0mL,相对于羟基基团过量大于10倍)。一旦添加完成,就将反应温热至50℃并在该温度下保持三小时。
然后使用冰浴将反应冷却至0℃,并用去离子(DI)水淬灭以水解氯膦。然后在减压下在50℃下除去溶剂,然后在高真空管线上干燥。然后通过用去离子(DI)水透析(RepligenSPECTRA/POR BIOTECH CE醋酸纤维素透析膜,31mm平宽,截留分子量500D-1000D)来纯化粘性油状物。EX-1C在水中显示出低溶解度并且能够通过用DI水研磨来纯化。
分别使用PE-1A、PE-1C和PE-1D作为与三氯氧磷反应的共聚物,以与EX-1B类似的方式制备实施例EX-1A、EX-1C和EX-1D。表5总结了所添加的三氯氧磷的量和最终含量。
表5:含磷酸酯的共聚物(EX-1A至EX-1D)的试剂量和表征
实施例2:交联的含磷酸酯的共聚物(EX-2)的制备
在惰性氩气氛下,将先前干燥的PO/缩水甘油共聚物(PE-1E)加热至50℃。然后经由注射器添加三氯氧磷(5.0mL,大约1.1当量/-OH)。将反应加热12小时,在这段时间内,粘度增加,直到发生玻璃化。12小时后,将反应用冰浴冷却,然后添加DI水(100mL)。将凝胶物理搅拌并混合,然后使其在室温下静置6小时。
6小时后,通过过滤分离白色橡胶状固体。然后将固体产物在剧烈搅拌下用室温DI水研磨(5×200mL,每次20分钟)。在通过过滤分离后,将白色固体在真空下干燥,直到达到10mtorr的最终真空。
实施例3:三嵌段含磷酸酯的共聚物(EX-3A和EX-3B)的制备
针对EX-3A提供代表性实施例。先前干燥的THF/苯溶液在大约300mL 1:1THF/苯中包含28.0g PE-2A共聚物。在室温下,在剧烈搅拌的同时添加脱气的三氯氧磷(50.0mL,相对于-OH过量>10倍)。一旦添加完成,就将反应温热至50℃并在该温度下保持三小时。然后将反应冷却至室温,然后置于0℃冰浴中。
通过缓慢加入饱和NaHCO3水溶液淬灭过量的三氯氧磷。一旦气体逸出停止,就添加另外40mL DI水,并将烧瓶的内容物温热至室温,然后再搅拌12小时。然后在减压下除去溶剂(旋转蒸发器),并通过用DI水透析(Repligen SPECTRA/POR BIOTECH CE醋酸纤维素透析膜,31mm平宽,截留分子量500D-1000D)纯化所得粘性浅黄色油状物。干燥得到浅黄色高粘性油状物。
使用PE-2B而不是PE-2A以类似的方式制备EX-3B。
EX-3A和EX-3B的磷酸酯当量分别为734mg共聚物/mmol磷酸酯(1.4mmol磷酸酯/g共聚物,来自PE-2A)和585mg共聚物/mmol磷酸酯(1.7mmol磷酸酯/g,来自PE-2B)。
比较例1:聚丙二醇(PPO 400)(比较EX-1)
使用从供应商获得的数均分子量为大约400道尔顿的聚丙二醇400。
比较例2:聚丙二醇(PPO 4000)(比较EX-2)
使用从供应商获得的数均分子量为大约4000道尔顿的聚丙二醇。
比较例3:比较EX-3
将先前描述的PE-1F的苯溶液冷冻干燥,得到粘性蜡状固体。
实施例4:绿脓菌素测定
通过以下过程制备用于测定的单个生长培养基溶液:将选自实施例EX-1A、EX-1B、EX-1C、EX-1D、EX-2、EX-3A、EX-3B和比较例1-3的单一共聚物添加到PDM(缺乏磷酸酯的培养基)中,然后将每种溶液的pH调节至约pH 6.0(使用1M NaOH或1M HCl)。当可能时,使用0.2微米过滤器对溶液进行无菌过滤。
使来自TSA平板的MPAO1-P2铜绿假单胞菌菌落在TSB培养基中在37℃下振荡生长过夜。将过夜培养物在新鲜TSB中以1:50稀释,并使其在37℃下振荡生长,直到OD600(600nm下的吸光度)达到0.5。将培养物在多个管中分成相等的体积,在10,000倍重力下离心5分钟,并且除去上清液。通过向每个管中添加一种生长培养基溶液(约2mL)来重新悬浮这些管中的所得细菌沉淀。还通过将细菌沉淀重新悬浮在含有PDM(2mL)但不含添加的含磷酸酯的共聚物的管中来制备对照样品。将样品管在37℃下振荡培养过夜。培养步骤后,通过目视检查观察管以确定管中的溶液是否呈现蓝色。测定完成时呈现蓝色溶液表明测试样品中铜绿假单胞菌分泌了绿脓菌素。结果呈现于表6中。此表和其他表中的缩写“Pi”是指磷酸酯基团。
表6:从MPAO1-P2铜绿假单胞菌产生绿脓菌素
添加到生长培养基(PDM)中的聚合物 | 是否观察到蓝色 |
无(对照) | 是 |
EX-1A(1.6重量%) | 否 |
EX-1B(2.1重量%,28.7mM Pi) | 否 |
EX-1C(3.7重量%;31.5mM Pi) | 否 |
EX-1D(0.8重量%;25.5mM Pi) | 是(浅) |
EX-2(1.1重量%;13.4mM Pi) | 否 |
EX-3A(2.6重量%;35.6mM Pi) | 否 |
EX-3B(1.5重量%,25.2mM Pi) | 否 |
比较EX-1(1重量%) | 是 |
比较EX-2(10重量%) | 是(浅) |
比较EX-3(0.5重量%) | 是 |
实施例5:铜绿假单胞菌铁载体测定
使来自TSA平板的MPAO1-P2铜绿假单胞菌菌落在1X TY培养基(5mL)中在37℃下振荡生长过夜。
通过以下过程新鲜制备用于测定的单个生长培养基溶液:将选自实施例1A、1B、1C、1D、2、3A、3B和比较例1和3的单一共聚物或选自实施例1B、1C和3B的共聚物的组合添加到10% TY培养基中,然后将每种溶液的pH调节至约pH 6.0(使用1M NaOH或1M HCl)。当可能时,使用0.2微米过滤器对溶液进行无菌过滤。
将每种生长培养基溶液(200微升)添加到96孔黑色透明底板的单独孔中。一式三份制备样品(n=3)。将MPAO1-P2细菌离心并重新悬浮在5mL 10% TY培养基中,并将3微升重新悬浮的细菌添加到每个孔中。还制备了没有向孔中添加细菌的背景对照孔。使用读板器(Synergy HTX读板器,佛蒙特州威努斯基的伯腾仪器公司(Biotek Instruments,Winooski,VT))在37℃下振荡动力学测量铜绿假单胞菌铁载体产生(360nm激发/460nm发射下的荧光强度)和细菌生长(OD600;即600nm下的吸光度)。从相应的荧光和吸光度测量值中减去背景值。然后通过将RFU值除以OD600测量值来针对细菌生长将铜绿假单胞菌铁载体荧光值(RFU,相对荧光单位)归一化。在表7至表8中,显示了21小时时间点的数据。在表9至表10中,显示了20小时时间点的数据。在表11至表12中,显示了12小时时间点的数据。与对照样品相比,具有添加的含磷酸酯的共聚物的测试样品基本上没有减少细菌生长(表8、表10、表12)。
表7:21小时时的铜绿假单胞菌铁载体产生/细菌生长(MPAO1-P2铜绿假单胞菌)
*在这些条件下生长的P2细菌比10% TY培养基对照具有显著更少的铜绿假单胞菌铁载体产生(p<0.0001)。
表8:21小时时的细菌生长(OD600)(MPAO1-P2铜绿假单胞菌)
表9:20小时时的铜绿假单胞菌铁载体产生/细菌密度(MPAO1-P2铜绿假单胞菌)
*在这些条件下生长的P2细菌比10% TY培养基对照具有显著更少的铜绿假单胞菌铁载体产生(p≤0.0001)。
表10:20小时时的细菌生长(OD600)(MPAO1-P2铜绿假单胞菌)
表11:12小时时的铜绿假单胞菌铁载体产生/细菌密度(MPAO1-P2铜绿假单胞菌)
*在这些条件下生长的P2细菌比10% TY培养基对照具有显著更少的铜绿假单胞菌铁载体产生(p≤0.0001)。
表12:12小时时的细菌生长(OD600)(MPAO1-P2铜绿假单胞菌)
实施例6:使用明胶分解作为替代物的胶原酶测定
已经在许多细菌感染中观察到组织蛋白的分解并将其归因于细菌胶原酶活性。将明胶分解用作测定中胶原分解的替代物。使用荧光标记的明胶(DQ明胶-荧光素缀合物)来监测明胶分解,其中荧光信号随明胶降解的增加而增加。
MPAO1-P2铜绿假单胞菌菌落和粪肠球菌(V583)菌落各自从相应的TSA平板获得,并使它们在37℃振荡下在1X TY培养基(5mL)中单独生长过夜。接下来,将每种培养物在3000倍重力下离心5分钟,并除去上清液。将细菌用水洗涤两次。
对于使用MPAO1-P2铜绿假单胞菌的测定,通过以下过程新鲜制备用于测定的单个生长培养基溶液:将选自实施例1A、1B、1C、1D和3A的单一共聚物添加到10% TY培养基中,然后将每种溶液的pH调节至约pH 6.0(使用1M NaOH或1M HCl)。对于使用粪肠球菌(V583)的测定,通过以下过程新鲜制备用于测定的单个生长培养基溶液:将选自实施例1C和3B的单一共聚物添加到1X TY培养基中,然后将每种溶液的pH调节至约pH 6.0(使用1M NaOH或1M HCl)。当可能时,使用0.2微米过滤器对所有生长培养基溶液进行无菌过滤。
将每种生长培养基溶液的等分试样(200微升)添加到96孔黑色透明底板的孔中。一式三份制备样品(n=3)。然后将重构的明胶-荧光素(20微升,1mg/mL)添加到每个孔中。将细菌样品重新悬浮在5mL10% TY培养基中。将3微升重新悬浮的MPAO1-P2铜绿假单胞菌或粪肠球菌(V583)样品添加到每个孔中。还制备了没有向孔中添加细菌的背景对照孔。在600nm下测量细菌生长(OD600),并作为485nm激发/528nm发射下的荧光强度测量胶原酶活性。针对每个孔将胶原酶活性(RFU)归一化为细菌生长(OD600)。对于MPAO1-P2铜绿假单胞菌,测量达到最大荧光所需的时间(即,到拐点的时间)。对于粪肠球菌,在22小时时间点测量胶原酶活性。与对照样品相比,具有添加的含磷酸酯的共聚物的测试样品基本上没有减少细菌生长。
表13:到蛋白水解活性拐点的时间(MPAO1-P2铜绿假单胞菌)
*在这种条件下生长的P2细菌比10% TY培养基对照花费显著更长的时间达到蛋白水解活性拐点(p≤0.0001)。
表14:到蛋白水解活性拐点的时间(MPAO1-P2铜绿假单胞菌)
表15:22小时时的胶原酶产生/细菌生长(粪肠球菌V583)
*在这些条件下生长的粪肠球菌比1X TY培养基对照具有显著更少的胶原酶产生(p≤0.01)。
实施例7:使用结晶紫染色的生物膜形成测定
使来自TSA平板的MPAO1-P2铜绿假单胞菌菌落在1X TY培养基(5mL)中在37℃下振荡生长过夜。接下来,将细菌在3000倍重力下离心5分钟,并除去上清液。将细菌用水或10%TY培养基洗涤一次。
通过以下过程新鲜制备用于测定的单个生长培养基溶液:将选自实施例1A、1B、1C、1D、3A、3B和比较例1-3的单一共聚物添加到10% TY培养基中,然后将每种溶液的pH调节至约pH 6.0(使用1MNaOH或1M HCl)。将每种生长培养基溶液(200微升)添加到96孔黑色透明底板的单独孔中。一式三份制备样品(n=3)。将MPAO1-P2细菌重新悬浮在5mL 10% TY中,并将3微升重新悬浮的细菌添加到每个孔中。还制备了没有向孔中添加细菌的背景对照孔。将96孔板在37℃振荡下培养21小时,使用读板器对生长(OD600)进行动力学测量。
从孔中吸出溶液。将每个孔用水洗涤两次(每孔200微升),然后用200微升0.1%结晶紫水溶液染色5至10分钟。然后从每个孔中吸出结晶紫溶液,并将孔用水洗涤四次(200微升/洗涤/孔)。将每个孔中剩余的结晶紫染料用200微升乙醇溶解,然后转移到新96孔板的孔中。在550nm下测量每个孔的吸光度并将其归一化为生长(在动力学生长测量的21小时点测量的减去背景的OD600)。结果报告于表16和表17中。与对照样品相比,具有添加的含磷酸酯的共聚物的测试样品基本上没有减少细菌生长。
表16:生物膜结果
*在这些条件下生长的P2细菌比10% TY培养基对照具有显著更少的结晶紫染色(归一化为生长)(p<0.05)。
表17:生物膜结果
*在这些条件下生长的P2细菌比10% TY培养基对照具有显著更少的结晶紫染色(归一化为生长)(p≤0.0002)。
Claims (25)
1.一种含磷酸酯的共聚物,所述含磷酸酯的共聚物包含第一共聚单元,所述第一共聚单元包含:
(a)式(I)的单体单元,以及
(b)式(II)的单体单元或其盐,以及
(c)任选的式(III)的单体单元
其中
R1为氢、烷基、芳基、烷芳基或芳烷基;
基于所述第一共聚单元中单体单元的总摩尔数,x为式(I)的单体单元的摩尔%;
基于所述第一共聚单元中单体单元的总摩尔数,y为式(II)的单体单元的摩尔%;
基于所述第一共聚单元中单体单元的总摩尔数,z为式(III)的单体单元的摩尔%;
基于所述第一共聚单元中单体单元的总摩尔数,(x+y+2z)为至少90摩尔%;
100[(y+2z)÷(x+y+2z)]在3.5%至30%的范围内;并且
每个星号(*)表示与另外的单体单元或与末端基团的连接位点。
2.根据权利要求1所述的含磷酸酯的共聚物,其中基于所述第一共聚单元中单体单元的总摩尔数,100[(y+2z)÷(x+y+2z)]在5摩尔%至30摩尔%的范围内。
3.根据权利要求1或2所述的含磷酸酯的共聚物,其中所述含磷酸酯的共聚物是包含单一的第一共聚单元的无规共聚物。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的含磷酸酯的共聚物,其中所述含磷酸酯的共聚物是嵌段共聚物,所述嵌段共聚物包含至少一个包含所述第一共聚单元的嵌段和至少一个不含磷酸酯基团并且包含聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)或它们的组合的第二嵌段。
5.根据权利要求4所述的含磷酸酯的共聚物,其中所述含磷酸酯的共聚物是三嵌段共聚物,所述三嵌段共聚物包含(a)两个均为所述第一共聚单元的末端嵌段和(b)不含磷酸酯基团并且包含聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)或它们的组合的中间嵌段。
6.根据权利要求5所述的含磷酸酯的共聚物,其中所述中间嵌段具有式(IV)
*–(CH2CH2O)n-(CH2CH(CH3)O)q-(CH2CH2O)m-*
(IV)
其中
n、q和m各自为至少为1的整数;并且
每个星号(*)表示与另外的单体单元或与末端基团的连接位点。
7.根据权利要求5或6所述的含磷酸酯的共聚物,其中基于所述共聚物的总重量,所述含磷酸酯的共聚物包含20重量%至70重量%的中间嵌段。
8.根据权利要求1至7中的任一项所述的含磷酸酯的共聚物,其中所述含磷酸酯的共聚物含有0.8mmol至6.5mmol磷酸酯/克所述含磷酸酯的共聚物。
9.根据权利要求8所述的含磷酸酯的共聚物,其中所述含磷酸酯的共聚物含有1mmol至3.5mmol磷酸酯/克所述含磷酸酯的共聚物。
10.根据权利要求1至9中的任一项所述的含磷酸酯的共聚物,其中所述含磷酸酯的共聚物具有在6,000道尔顿至80,000道尔顿范围内的数均分子量。
11.根据权利要求10所述的含磷酸酯的共聚物,其中所述数均分子量在20,000道尔顿至40,000道尔顿范围内。
12.根据权利要求1至11中的任一项所述的含磷酸酯的共聚物,其中所述含磷酸酯的共聚物在30摄氏度下在水中具有不大于200毫克/mL的溶解度。
13.一种医疗组合物,所述医疗组合物包含含磷酸酯的共聚物,其中所述医疗组合物适合向哺乳动物施用,并且其中所述含磷酸酯的共聚物包含第一共聚单元,所述第一共聚单元包含:
(a)式(I)的单体单元,以及
(b)式(II)的单体单元或其盐,以及
(c)任选的式(III)的单体单元
其中
R1为氢、烷基、芳基、烷芳基或芳烷基;
基于所述第一共聚单元中单体单元的总摩尔数,x为式(I)的单体单元的摩尔%;
基于所述第一共聚单元中单体单元的总摩尔数,y为式(II)的单体单元的摩尔%;
基于所述第一共聚单元中单体单元的总摩尔数,z为式(III)的单体单元的摩尔%;
基于所述第一共聚单元中单体单元的总摩尔数,(x+y+2z)为至少90摩尔%;
100[(y+2z)÷(x+y+2z)]在3.5%至30%的范围内;并且
每个星号(*)表示与另外的单体单元或与末端基团的连接位点。
14.根据权利要求13所述的医疗组合物,其中所述含磷酸酯的共聚物是根据权利要求2至12中的任一项所述的含磷酸酯的共聚物。
15.根据权利要求13或14所述的医疗组合物,其中所述医疗组合物预防、减轻或治疗微生物感染。
16.根据权利要求13至15中的任一项所述的医疗组合物,其中所述医疗组合物是喷雾剂、凝胶、包衣、片剂或胶囊。
17.一种抑制微生物毒力的方法,所述方法包括施用和/或施加医疗组合物,所述医疗组合物包含含磷酸酯的共聚物,所述含磷酸酯的共聚物包含第一共聚单元,所述第一共聚单元包含:
(a)式(I)的单体单元,以及
(b)式(II)的单体单元或其盐,以及
(c)任选的式(III)的单体单元
其中
R1为氢、烷基、芳基、烷芳基或芳烷基;
基于所述第一共聚单元中单体单元的总摩尔数,x为式(I)的单体单元的摩尔%;
基于所述第一共聚单元中单体单元的总摩尔数,y为式(II)的单体单元的摩尔%;
基于所述第一共聚单元中单体单元的总摩尔数,z为式(III)的单体单元的摩尔%;
基于所述第一共聚单元中单体单元的总摩尔数,(x+y+2z)为至少90摩尔%;
100[(y+2z)÷(x+y+2z)]在3.5%至30%的范围内;并且
每个星号(*)表示与另外的单体单元或与末端基团的连接位点。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述含磷酸酯的共聚物是根据权利要求2至12中的任一项所述的含磷酸酯的共聚物。
19.根据权利要求17或18所述的方法,其中施用和/或施加所述医疗组合物抑制至少一种类型的毒力因子。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述毒力因子是绿脓菌素、铜绿假单胞菌铁载体、胶原酶或生物膜。
21.根据权利要求20所述的方法,其中所述生物膜在组织、植入物或缝合线上。
22.根据权利要求17至21中的任一项所述的方法,其中施用和/或施加所述医疗组合物预防、减轻或治疗微生物感染。
23.根据权利要求17至22中的任一项所述的方法,其中所述医疗组合物不防止微生物的生长。
24.根据权利要求17至23中的任一项所述的方法,其中施用和/或施加所述医疗组合物包括将所述医疗组合物施加到皮肤、粘膜、内部组织、伤口部位、手术部位、植入物或骨头。
25.根据权利要求17至24中的任一项所述的方法,其中施用和/或施加所述医疗组合物降低或抑制革兰氏阴性铜绿假单胞菌、革兰氏阳性粪肠球菌或革兰氏阳性金黄色葡萄球菌的毒力。
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US20180228903A1 (en) * | 2015-08-05 | 2018-08-16 | Children's Medical Center Corporation | Compositions with permeation enhancers for drug delivery |
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