CN104984354B - 聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米药物载体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及到聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米药物载体及其制备方法和应用，包括以下步骤：1)将磷盐水溶液迅速倒入到钙源的水溶液中，加入氨水调节pH值，搅拌均匀，反应后离心洗涤得到沉淀物；2)将步骤1)所得的沉淀物重新分散在去离子水中，并加入聚丙烯酸，经超声分散处理得到稳定的聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米粒子悬浮液。本发明的优点是工艺简单，原材料易得，生产工艺环保、安全，制备周期短，整个过程可在1小时内完成。聚丙烯酸－磷酸钙纳米复合药物载体生物相容性好，安全无毒副作用。可起到药物的装载和缓慢释放，避免药物短时间高浓度引起的毒副作用，提高药物的利用率。
Description
技术领域
本发明所涉及到的一种聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米药物载体及其制备方法和应用，可实现药物的缓慢释放，具有pH值敏感性。
背景技术
由于环境污染、社会压力、食品安全等各方面的因素影响，导致现代社会疾病高发，严重危害人类身体健康。临床上伤口感染、癌症都需要使用大量的抗生素和抗癌药物。无药物载体的单纯药物治疗，由于药物释放无法得到控制，会引起短时间药物高浓度，产生药物毒副作用，药物利用率低，需要多次给药，无法实现药物长期治疗效果；癌症化疗药物毒副作用大，自身很难实现肿瘤部位的药物富集。纳米药物载体可以实现药物的可控释放，避免药物短时间高浓度引起的毒副作用，起到长期治疗效果；利用其被动靶向和主动靶向特性可以实现肿瘤部位的药物富集，提高药物利用率和治疗效果，降低毒副作用。因此，研制高效的纳米药物释放系统是当前生物医药领域的一个重要研究方向。
对于理想的纳米药物释放系统，生物相容性、生物降解性、长的血液循环时间、肿瘤靶向性、高的载药能力、药物的刺激响应性(pH或温度)可控释放是需要考虑的关键要素。磷酸钙如羟基磷灰石和β－磷酸三钙，具有良好的生物相容性，是一类骨修复用生物活性材料。这种无机材料很早就被作为基因载体材料开展应用研究，近年来，随着纳米技术的发展，磷酸钙纳米粒子在药物载体方面的应用越来越受到人们的关注。磷酸钙纳米粒子可以实现药物的缓慢释放，对细胞和组织具有良好的生物相容性、无免疫原性，具有高的耐胆盐性和耐脂肪酶性，是一种pH敏感、具有良好生物可降解性的物质。但是单纯的磷酸钙纳米粒子在水中易团聚、沉淀，很难制成可静脉注射的药物制剂。因此，需要采用生物相容的高分子材料，通过一定的制备工艺对其表面进行改性，提高其分散性和稳定性。
发明内容
本发明是在磷酸钙纳米粒子现有制备技术的基础上，针对上述问题提出一种聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米粒子的制备方法，制备出可在水溶液中稳定分散和悬浮的聚丙烯酸－磷酸钙纳米复合药物载体，实现药物的pH值响应可控释放。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米载体的制备方法，包括以下步骤：
1)按照摩尔比Ca/P＝1.5～1.67，将磷盐水溶液迅速倒入到钙源的水溶液中，加入氨水调节pH值，搅拌均匀，反应后离心洗涤得到沉淀物；
2)将步骤1)所得的沉淀物重新分散在去离子水中，并加入聚丙烯酸，经超声分散处理得到稳定的聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米粒子悬浮液。
按上述方案，所述的磷盐为(NH4)2HPO4、Na2HPO4或(NH4)H2PO4，所述的钙源为Ca(NO3)2或CaCl2。
按上述方案，所述的磷盐水溶液中，PO4 3-浓度为0.02mol/L，所述的钙源的水溶液中，Ca2+浓度为0.0334mol/L或0.03mol/L。
按上述方案，调节pH值为9～10。
按上述方案，所述的悬浮液中聚丙烯酸浓度为0.3～0.7mg/mL。
按上述方案，所述的复合纳米药物载体为20～100nm球形纳米粒子。
所述制备方法得到的聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米载体。
所述的聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米载体作为药物、蛋白质、基因或生物活性因子的载体的应用。
按上述方案，步骤2)加入聚丙烯酸后再加入药物，经超声分散处理得到稳定悬浮液，高速离心得到沉淀，洗涤后重新分散到去离子水中，得到药物装载聚丙烯酸－磷酸钙纳米复合药物释放体系。
按上述方案，所述的药物为盐酸阿霉素或盐酸四环素，其中，每克药物载体装载盐酸阿霉素0.011-0.072克或装载盐酸四环素0.086-0.594克。
本发明的特点是以沉淀法为基础，添加聚丙烯酸结合超声分散技术制备聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米粒子稳定悬浮液，制备过程中同时添加药物可以实现药物在聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米粒子上的装载，得到药物装载聚丙烯酸－磷酸钙纳米复合药物释放体系。聚丙烯酸具有良好的生物相容性，可用作药物载体材料，可以通过其含有的羧基与磷酸钙表面结合而实现磷酸钙纳米粒子的稳定悬浮。本发明基于这种原理来制备可在水溶液中稳定分散和悬浮的聚丙烯酸－磷酸钙纳米复合粒子，结合两者优良的药物载体性能，获得一种有机－无机复合纳米药物载体，实现药物的pH值响应可控释放。
本发明的优点是工艺简单，原材料易得，生产工艺环保、安全，制备周期短，整个过程可在1小时内完成。聚丙烯酸－磷酸钙纳米复合药物载体生物相容性好，安全无毒副作用。利用纳米复合粒子的大比表面积和高表面活性负载药物，可起到药物的装载和缓慢释放，避免药物短时间高浓度引起的毒副作用，提高药物的利用率，所制备出的聚丙烯酸－磷酸钙纳米复合药物载体，具有pH值响应性，装载的药物在中性溶液中基本不释放，在人体酸性环境内缓慢释放。
附图说明
图1为实施例1的聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米粒子悬浮液的粒径分布；
图2为实施例1的聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米粒子扫描电镜照片；
图3为实施例1的聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米粒子尺寸随放置时间的变化；
图4为实施例2的聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米粒子悬浮液的粒径分布；
图5为实施例2的聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米粒子扫描电镜照片；
图6为实施例10的盐酸四环素装载聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米药物释放体系的药物释放曲线。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步详细的说明，但是此说明不会构成对本发明的限制。
实施例1
首先，配制20mL硝酸钙水溶液，Ca2+浓度为0.0334mol/L；配制20mL磷酸氢二铵水溶液，PO4 3-浓度为0.02mol/L。按照摩尔比Ca/P＝1.67，在室温下迅速将磷酸氢二铵溶液倒入硝酸钙溶液中，氨水调节pH值到10，搅拌混合均匀，反应20min，离心得到沉淀物，去离子水洗涤三次后重新分散在40mL去离子水中，然后加入聚丙烯酸(加入溶液后浓度为0.3mg/mL)，高能超声探头超声分散处理4分钟，得到稳定的聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米粒子悬浮液。激光粒度仪测得平均粒径(ZAve)为99.2nm，多分散指数(PDI)为0.167(如图1所示)，扫描电镜观察复合纳米粒子为20－100nm的球形颗粒(如图2所示)。放置5天没有出现明显沉淀，粒子尺寸没有发生明显变化(如图3所示)。
实施例2
首先，配制20mL硝酸钙水溶液，Ca2+浓度为0.0334mol/L；配制20mL磷酸氢二铵水溶液，PO4 3-浓度为0.02mol/L。按照摩尔比Ca/P＝1.67，在室温下迅速将磷酸氢二铵溶液倒入硝酸钙溶液中，氨水调节pH值到10，搅拌混合均匀，反应20min，离心得到沉淀物，去离子水洗涤三次后重新分散在40mL去离子水中，然后加入聚丙烯酸(加入溶液后浓度为0.7mg/mL)，高能超声探头超声分散处理4分钟，得到稳定的聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米粒子悬浮液。激光粒度仪测得平均粒径(ZAve)为121.9nm，多分散指数(PDI)为0.151(如图4所示)，扫描电镜观察复合纳米粒子为20－80nm的球形颗粒(如图5所示)。放置5天没有出现明显沉淀。
实施例3
首先，配制20mL硝酸钙水溶液，Ca2+浓度为0.03mol/L；配制20mL磷酸氢二铵水溶液，PO4 3-浓度为0.02mol/L。按照摩尔比Ca/P＝1.5，在室温下迅速将磷酸氢二铵溶液倒入硝酸钙溶液中，氨水调节pH值到9，搅拌混合均匀，反应20min，离心得到沉淀物，去离子水洗涤三次后重新分散在40mL去离子水中，然后加入聚丙烯酸(加入溶液后浓度为0.3mg/mL)，高能超声探头超声分散处理4分钟，得到稳定的聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米粒子悬浮液。
实施例4
首先，配制20mL氯化钙水溶液，Ca2+浓度为0.0334mol/L；配制20mL磷酸氢二钠水溶液，PO4 3-浓度为0.02mol/L。按照摩尔比Ca/P＝1.67，在室温下迅速将磷酸氢二钠溶液倒入氯化钙溶液中，氨水调节pH值到9，搅拌混合均匀，反应20min，离心得到沉淀物，去离子水洗涤三次后重新分散在40mL去离子水中，然后加入聚丙烯酸(加入溶液后浓度为0.3mg/mL)，高能超声探头超声分散处理4分钟，得到稳定的聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米粒子悬浮液。
实施例5
首先，配制20mL硝酸钙水溶液，Ca2+浓度为0.0334mol/L；配制20mL磷酸氢二铵水溶液，PO4 3-浓度为0.02mol/L。按照摩尔比Ca/P＝1.67，在室温下迅速将磷酸氢二铵溶液倒入硝酸钙溶液中，氨水调节pH值到9，搅拌混合均匀，反应20min，离心得到沉淀物，去离子水洗涤三次后重新分散在40mL去离子水中，然后加入聚丙烯酸(加入溶液后浓度为0.3mg/mL)，高能超声探头超声分散处理4分钟，得到稳定的聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米粒子悬浮液。
实施例6
首先，配制20mL硝酸钙水溶液，Ca2+浓度为0.0334mol/L；配制20mL磷酸氢二铵水溶液，PO4 3-浓度为0.02mol/L。按照摩尔比Ca/P＝1.67，在室温下迅速将磷酸氢二铵溶液倒入硝酸钙溶液中，氨水调节pH值到10，搅拌混合均匀，反应20min，离心得到沉淀物，去离子水洗涤三次后重新分散在40mL去离子水中，然后加入聚丙烯酸和盐酸阿霉素，此时溶液中聚丙烯酸浓度为0.3mg/mL，盐酸阿霉素浓度为0.025mg/mL。高能超声探头超声分散处理4分钟，得到稳定的悬浮液。取10mL悬浮液11000转高速离心30min，然后用紫外分光光度计测上清液中盐酸阿霉素的浓度，即可知已负载的盐酸阿霉素的量。通过计算得到每克药物载体的载药量为0.0109克。
实施例7
首先，配制20mL硝酸钙水溶液，Ca2+浓度为0.0334mol/L；配制20mL磷酸氢二铵水溶液，PO4 3-浓度为0.02mol/L。按照摩尔比Ca/P＝1.67，在室温下迅速将磷酸氢二铵溶液倒入硝酸钙溶液中，氨水调节pH值到10，搅拌混合均匀，反应20min，离心得到沉淀物，然后用去离子水洗涤三次后向沉淀物中加入分散剂聚丙烯酸和盐酸阿霉素，将沉淀重新分散到40mL去离子水中，此时溶液中聚丙烯酸浓度为0.3mg/mL，盐酸阿霉素浓度为0.125mg/mL。高能超声探头超声分散处理4分钟，得到悬浮液。取10mL悬浮液11000转高速离心30min，然后用紫外分光光度计测上清液中盐酸阿霉素的浓度，即可知已负载的盐酸阿霉素的量。通过计算得到每克药物载体的载药量为0.0717克。
实施例8
首先，配制20mL硝酸钙水溶液，Ca2+浓度为0.0334mol/L；配制20mL磷酸氢二铵水溶液，PO4 3-浓度为0.02mol/L。按照摩尔比Ca/P＝1.67，在室温下迅速将磷酸氢二铵溶液倒入硝酸钙溶液中，氨水调节pH值到10，搅拌混合均匀，反应20min，离心得到沉淀物，然后用去离子水洗涤三次后向沉淀物中加入分散剂聚丙烯酸和盐酸四环素，将沉淀重新分散到40mL去离子水中，此时溶液中聚丙烯酸浓度为0.7mg/mL，盐酸四环素浓度为0.3035mg/mL。高能超声探头超声分散处理4分钟，得到稳定的悬浮液。取10mL悬浮液11000转高速离心30min，然后用紫外分光光度计测上清液中盐酸四环素的浓度，即可知已负载的盐酸四环素的量。通过计算得到每克药物载体的载药量为0.0861克。
实施例9
首先，配制20mL硝酸钙水溶液，Ca2+浓度为0.0334mol/L；配制20mL磷酸氢二铵水溶液，PO4 3-浓度为0.02mol/L。按照摩尔比Ca/P＝1.67，在室温下迅速将磷酸氢二铵溶液倒入硝酸钙溶液中，氨水调节pH值到10，搅拌混合均匀，反应20min，离心得到沉淀物，然后用去离子水洗涤三次后向沉淀物中加入分散剂聚丙烯酸和盐酸四环素，将沉淀重新分散到40mL去离子水中，此时溶液中聚丙烯酸浓度为0.7mg/mL，盐酸四环素浓度为0.9105mg/mL。高能超声探头超声分散处理4分钟，得到悬浮液。取10mL悬浮液11000转高速离心30min，然后用紫外分光光度计测上清液中盐酸四环素的浓度，即可知已负载的盐酸四环素的量。通过计算得到每克药物载体的载药量为0.5940克。
实施例10
首先，配制20mL硝酸钙水溶液，Ca2+浓度为0.0334mol/L；配制20mL磷酸氢二铵水溶液，PO4 3-浓度为0.02mol/L。按照摩尔比Ca/P＝1.67，在室温下迅速将磷酸氢二铵溶液倒入硝酸钙溶液中，氨水调节pH值到10左右，搅拌混合均匀，反应20min，离心得到沉淀物，然后用去离子水洗涤三次后向沉淀物中加入分散剂聚丙烯酸和盐酸四环素，将沉淀重新分散到40mL去离子水中，此时溶液中聚丙烯酸浓度为0.7mg/mL，盐酸四环素浓度为0.9105mg/mL。高能超声探头超声分散处理4分钟，得到悬浮液。取1mL悬浮液放在透析管(截留分子量3.5－5kD)中，分别置于pH＝5.0和pH＝7.4的缓冲液中进行药物释放试验，每隔一定时间测量药物释放量，得到药物释放曲线(如图6所示)。结果显示，药物在中性环境下基本不释放，在酸性环境下缓慢释放，24小时释放量40％左右，证明聚丙烯酸－磷酸钙纳米复合药物载体具有pH响应性，可以实现药物在酸性环境下的缓慢释放。
Claims (7)
1.聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米载体的制备方法，包括以下步骤：
1）按照摩尔比Ca/P＝1.5~1.67，将磷盐水溶液迅速倒入到钙源的水溶液中，加入氨水调节pH值，搅拌均匀，反应后离心洗涤得到沉淀物；所述的磷盐为(NH4)2HPO4、Na2HPO4或(NH4)H2PO4，所述的钙源为Ca(NO3)2或CaCl2；所述的磷盐水溶液中，PO4 3-浓度为0.02 mol/L，所述的钙源的水溶液中，Ca2+浓度为0.0334 mol/L或0.03mol/L；
2）将步骤1）所得的沉淀物重新分散在去离子水中，并加入聚丙烯酸，经超声分散处理得到稳定的聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米粒子悬浮液。
2.根据权利要求1所述的聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米载体的制备方法，其特征在于调节pH值为9~10。
3.根据权利要求1所述的聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米载体的制备方法，其特征在于所述的悬浮液中聚丙烯酸浓度为0.3~0.7mg/mL。
4.根据权利要求1所述的聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米载体的制备方法，其特征在于所述的复合纳米药物载体为20~100nm球形纳米粒子。
5.权利要求1所述制备方法得到的聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米载体。
6.权利要求5所述的聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米载体在制备药物、蛋白质、基因或生物活性因子的载体中的应用，所述步骤2）加入聚丙烯酸后再加入药物，经超声分散处理得到稳定悬浮液，高速离心得到沉淀，洗涤后重新分散到去离子水中，得到药物装载聚丙烯酸－磷酸钙纳米复合药物释放体系。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于所述的药物为盐酸阿霉素或盐酸四环素，其中，每克药物载体装载盐酸阿霉素0.011-0.072 克或装载盐酸四环素0.086-0.594 克。
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |