WO2013144486A1 - Dispositif implantable de reparation et de reconstruction osseuse apte a adsorber des agents bioactifs et procedes de fabrication d'un tel dispositif - Google Patents

Dispositif implantable de reparation et de reconstruction osseuse apte a adsorber des agents bioactifs et procedes de fabrication d'un tel dispositif Download PDF

Info

Publication number
WO2013144486A1
WO2013144486A1 PCT/FR2013/050611 FR2013050611W WO2013144486A1 WO 2013144486 A1 WO2013144486 A1 WO 2013144486A1 FR 2013050611 W FR2013050611 W FR 2013050611W WO 2013144486 A1 WO2013144486 A1 WO 2013144486A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
layer
cyclodextrin
implantable device
acid
polymer
Prior art date
Application number
PCT/FR2013/050611
Other languages
English (en)
Inventor
Nicolas Blanchemain
Feng CHAI
Harmut Frédéric HILDEBRAND
Mariam TAHA
Bernard Martel
Original Assignee
Bjr France
Universite De Droit Et Sante De Lille
Universite De Sciences Et Technologies De Lille
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bjr France, Universite De Droit Et Sante De Lille, Universite De Sciences Et Technologies De Lille filed Critical Bjr France
Publication of WO2013144486A1 publication Critical patent/WO2013144486A1/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/30—Inorganic materials
    • A61L27/306—Other specific inorganic materials not covered by A61L27/303 - A61L27/32
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/30—Inorganic materials
    • A61L27/32—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/34—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A61L2300/406—Antibiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/12—Nanosized materials, e.g. nanofibres, nanoparticles, nanowires, nanotubes; Nanostructured surfaces
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Definitions

  • the present invention relates to bone repair and reconstruction devices capable of adsorbing bioactive agents and methods of manufacturing such devices.
  • implantable repair and reconstruction devices can be used in many fields of application and in particular in the field of joint prostheses (hips, knees, shoulders, etc.), dental implants, osteosynthesis plates. , fixing screws or for the spine.
  • the major obstacles to the extensive use of implantable devices reside in the bacterial adhesion to said devices that can cause localized infection on them, a lack of tissue integration or insufficient biocompatibility with the surfaces of implantable devices.
  • the incidence of bacterial infections on these devices is for example of the order of 2% for hip prostheses (whose implantation represents the order of 120,000 surgical procedures in France per year) and 4% for prostheses knees (whose implantation represents the order of 50,000 surgical procedures in France per year).
  • Hip prostheses in particular, metal joint prostheses are widely used for their excellent mechanical strength in the consolidation or replacement of a defective joint and for their biocompatibility.
  • These hip prostheses generally comprise a metal core coated with a first layer of bioceramic and in particular based on hydroxyapatite.
  • This bioceramic layer has the function of improving the tissue integration of the prosthesis and must meet very strict specifications and in particular, have an adhesion force on the metal core of at least 15 MPa (according to the standard ISO 13779-2, paragraph 5.5) according to a standard cylinder test (according to ISO 13779-4).
  • the first layer of bioceramics is based on a phosphocalcic compound which is fragile and which must not be altered in order to perform the functions for which it has been arranged on the metal core of the implantable device .
  • implantable bone repair and reconstruction devices to deliver bioactive agents to the implantation site in a controlled and sustainable manner in order to limit post-operative complications.
  • Patent EP-1,824,531 B1 discloses the functionalization of biomaterials, in particular of a biomaterial that may be based on hydroxyapatite, functionalized with a copolymer or cyclodextrin polymer or cyclodextrin derivative and a polycarboxylic acid.
  • the bioceramic layer used in implantable devices coated with a metal core has a thickness of a few hundred microns, which is more than four times smaller than the thickness of the pellets tested. A slight erosion of about a quarter of the thickness of said pellet would represent a total destruction of the first bioceramic layer, which must be present within this minimum thickness of a few hundred microns once implanted.
  • the subject of the present invention is an implantable bone repair and reconstruction device capable of delivering at least one bioactive agent in a localized manner while not affecting the capacity of the first bioceramic layer, in particular based on calcium carbonate, and or a phosphocalcic compound, to promote tissue integration, to adhere according to the specified standards to the metal core, and to preserve its biocompatibility and haemocompatibility qualities.
  • the present invention overcomes all or part of the aforementioned problems in that it relates to an implantable device for repair and reconstruction bone comprising a metal core, at least partially coated, in this order, with a first bioceramic layer and a second layer of a cyclodextrin (s) polymer and / or cyclodextrin derivative (s) and 1,2,3,4-butanetetracarboxylic acid and / or polyacrylic acid and / or acid anhydride (s) thereof.
  • a cyclodextrin (s) polymer and / or cyclodextrin derivative (s) 1,2,3,4-butanetetracarboxylic acid and / or polyacrylic acid and / or acid anhydride (s) thereof.
  • cyclodextrin polymer denotes any polymer or copolymer of cyclodextrin (s) and / or derivative (s) of cyclodextrin and of 1,2,3,4-butanetetracarboxylic acid and / or or polyacrylic acid and / or their acid anhydride (s).
  • a cyclodextrin polymer is derived from the polymerization reaction of a specific cyclodextrin or cyclodextrin derivative and a polycarboxylic acid or its acid anhydride determined while a cyclodextrin copolymer is from the polymerization reaction of at least two different cyclodextrins or at least two different cyclodextrin derivatives or at least one specific cyclodextrin and a specific cyclodextrin derivative and a polycarboxylic acid or its determined acid anhydride .
  • the cyclodextrin polymer or copolymer from the polycondensation reaction contains residual carboxylate groups (RCOO) in its structure.
  • the applicant has found that the above-mentioned polycarboxylic acids make it possible to form a second layer of cyclodextrin polymer that does not alter or very little the properties of the first bioceramic layer, in particular based on calcium carbonate and / or a phosphocalcic compound so that it retains sufficient end properties in terms of metal core adhesion, haemocompatibility, biocompatibility and tissue integration, relative to its initial properties.
  • PAA and BTCA respectively denote polyacrylic acid and 1,2,3,4-butanetetracarboxylic acid.
  • the metal core is covered with a preliminary layer comprising titanium, disposed between the metal core and the first bioceramic layer.
  • This preliminary layer serves to perform the functions provided by the first bioceramic layer (especially with regard to tissue integration) in case of disappearance, for example by loosening, of the latter after a few months, or even a few years. implantation.
  • the first bioceramic layer is based on alumina (Al 2 O 3 ) and / or zirconia (Zr0 2 ) and / or calcium carbonate and / or a phosphocalcic compound, especially calcium (hydroxyapatite) and / or calcium triphosphate.
  • said first bioceramic layer is porous and has an external face oriented opposite said second layer which is rough.
  • Porosity means the amount of vacuum relative to a reference surface occupied by the first bioceramic layer.
  • the porosity is determined by means of a microscope.
  • the measurement method is to make a "metallographic" cut of the layer to be studied, here the first layer of bioceramic, then to delineate a determined surface A in the area to be measured, to perform the surface ratio between the voids represented by black parts. and the surface A.
  • the method is automated by visual calculation software of the black parts.
  • the measurement is made at least ten times, the porosity rate being the arithmetic mean of the measurements made.
  • the porosity level of the first bioceramic layer is preferably less than or equal to 30%, and greater than 0%, more preferably less than or equal to 15%. These values are given at +/- 10%.
  • the first bioceramic layer comprises micropores whose diameter is less than or equal to 10 ⁇ m and macropores of which one part has a diameter greater than or equal to 40 ⁇ m and less than 300 ⁇ m and another part has a diameter greater than or equal to at 300 Mm.
  • the measurement of the aforementioned porosity level is carried out on the micropores as defined above. It is these micropores which largely ensure the phenomenon of tissue integration of the implantable device.
  • the roughness can be evaluated in accordance with NFS 94.071, "Materials for Surgical Implants - Determination of the Surface Condition of Coatings for Biomedical Applications".
  • the measured values: Ra, arithmetic average deviation of the roughness profile, Rt, maximum height of this profile (ie the difference between the highest peak of roughness and the deepest hollow), and Wa, the arithmetic average deviation in corrugation profile are as examples for a first bioceramic layer according to the invention: Ra less than or equal to 94 ⁇ +/- 1.2 ⁇ , Rt less than or equal to 65 Mm +/- 6.8 Mm, Wa less than or equal to 6.7 Mm +/- 1.3 Mm. Ra, Rt and Wa values are greater than 0 Mm.
  • the roughness can also be measured satisfactorily according to the following standards: ISO 12085, ISO 4287 and ISO 13565.
  • the Applicant has found that the rough surface appearance of the outer face of the first layer of bioceramic, in particular hydroxyapatite and / or in a phosphocalcic compound, as well as its porosity promote the adhesion of the cyclodextrin polymer. Surprisingly, the porosity of the first layer necessary for its tissue integration function is preserved and is neither impaired nor obstructed by the cyclodextrin polymer.
  • the outer face of the first layer of bioceramics being rough, it has hollows and vertices, so it does not have a constant thickness.
  • the method for measuring the average thickness of the first bioceramic layer consists in performing on several "metallographic" sections using a microscope different measurements of the thickness (in the hollows or the peaks), at least ten measurements of thickness in the hollows and ten other measures of thickness on the vertices, and to retain for the average thickness, the arithmetic mean of said measured thicknesses.
  • the thickness of the first bioceramic layer is less than or equal to 500 ⁇ m and greater than or equal to 50 ⁇ m, more preferably the thickness of said first layer is less than or equal to 300 ⁇ m, and even more preferably of the order of 80 Mm. These values are given within +/- 30% and are advantageously measured according to ASTM standard F1854-01 or NFS-94-069 (1994).
  • the Applicant has observed problems with the adhesion of the first bioceramic layer to the metal core, and possibly the preliminary layer comprising titanium, when the first layer has a thickness greater than 300 ⁇ m.
  • the preliminary layer is also porous and has an outer face facing the first layer of rough bioceramics.
  • the thickness of the preliminary layer is between 50 mm and 500 mm, preferably between 50 mm and 300 mm, more preferably between 50 mm and 150 mm. These values are given at +/- 30%.
  • the roughness value Rt for the preliminary layer is preferably between 70 Mm +/- 30 Mm and 300 Mm +/- 100 Mm.
  • the mechanical performances of the preliminary layer on the metal core are measured according to the same standards as those used for the first bioceramic layer (ASTM Fl 147-05, ASTM Fl 160-05).
  • the degree of porosity of the preliminary layer is preferably less than or equal to 30%, and greater than 0%, more preferably less than or equal to 15%. These values are given at +/- 10%.
  • the metal core is selected from the following metals, alone or in combination: titanium (such as those listed in ISO 5832-2), a titanium alloy (such as those listed in ISO 5832- 3, -10, -11 and -14), an alloy based on titanium and nickel (NiTiNOL®), an iron-based alloy, stainless steel (s) (in particular those listed in ISO 5832- 1 and ISO 5832-9) such as AISI 316L or M30NW or M25NW, non-ferrous metals such as a cobalt-based alloy (especially those listed in ISO 5832-4 to -8 and ISO 5832-12 ) bioceramics based on alumina and / or zirconia.
  • titanium such as those listed in ISO 5832-2
  • a titanium alloy such as those listed in ISO 5832- 3, -10, -11 and -14
  • an alloy based on titanium and nickel NiTiNOL®
  • iron-based alloy such as AISI 316L or M30NW or M25NW
  • the cyclodextrin polymer (s) and / or derivative (s) of cyclodextrin and 1,2,3,4-butanetetracarboxylic acid and / or polyacrylic acid and / or or their anhydride (s) acid (s) adsorbs at least one bioactive agent.
  • a bioactive agent is understood to mean any agent inducing an appropriate reaction in the host and capable of being released by the second layer by the cyclodextrin polymer and having a prophylactic and / or therapeutic and / or pain-treatment effect without inducing risks or other measures calling into question the benefit.
  • Adsorption is understood to mean any phenomenon of retention of bioactive agent by said second layer. Said phenomenon comprises the complexation of said bioactive agent by a "cage" molecule of a cyclodextrin derivative (so-called inclusion complex) and / or the ionic interaction between at least one carboxylate group of said cyclodextrin polymer and an agent bioactive.
  • said bioactive agent is chosen from anticoagulants, antithrombogenic agents, anti-miotic agents, anti-proliferation agents, anti-adhesion agents, anti-migration agents, cell adhesion promoter agents, growth factors, antiparasitic agents, anti-inflammatory agents, antidepressant agents, anti-fungal agents, antimicrobial molecules, antiseptics, antibiotics and analgesics.
  • the bioactive agent is chosen from aminoglycosides, in particular amikacin, gentamicin, kanamycin, neomycin, netilmicin, paromomycin, streptomycin and tobramycin, preferably gentamicin (C 2 H 43 N 5). O 7 ) and tobramycin (C18H37N5O9).
  • Aminoglycosides also referred to as aminoglycosides, are a family of active antibiotics on certain bacteria.
  • antibiotics are produced by bacteria of the family of actinomycetes, or are derived by hemisynthesis.
  • Aminoglycosides are composed of two to five units of sugars
  • 4,5 disubstituted aminoglycosides such as neomycin or ribostamycin.
  • R 1 and R 2 denote a saturated alkyl chain or an unsaturated alkenyl chain.
  • aminoglycosides are not effective by oral administration because they are absorbed by the small intestine and transmitted by the portal vein to the liver where they will be inactivated. For this reason, they are administered intramuscularly or intravenously. Despite this, they remain ineffective because too little bioactive agent can reach the site of infection of the bone tissue especially when the tissue is necrotic and is not vascularized after implantation of an implantable device. An increase in the dose of administration to overcome this local inefficiency is not the solution because it is most often accompanied by toxicity.
  • the present invention thus makes it possible to locally deliver to the implantation zone bioactive agents chosen from aminoglycosides in more important than if they had been delivered intramuscularly or intravenously, while avoiding or limiting the problems of toxicity.
  • the Applicant has surprisingly found that the release kinetics of the aminoglycosides in combination with the cyclodextrin polymer and the first layer of bioceramic was delayed compared, for example, with vancomycin, allowing the bioactive agents chosen from aminoglycosides to be released. after 21 days of implantation.
  • This technical effect is particularly advantageous as regards the limitation, see the total inhibition of bacterial infections on the device after implantation after 21 days.
  • the "cages" of the cyclodextrin polymer would therefore be free and capable of interacting with another bioactive agent other than aminoglycosides, such as those mentioned above.
  • the subject of the present invention is, according to a second aspect, a process for preparing an implantable bone repair and reconstruction device, in particular according to any one of the embodiments described above, comprising a metal core coated at least partially. a first layer of bioceramic.
  • said method comprises the following successive steps, preferably carried out continuously:
  • a-an application step on the first layer of an aqueous solution comprising:
  • c- A step of washing the support preferably with water. It is understood by the term “continuously” that the steps are carried out one after another without a pause of more than one hour.
  • the catalyst is chosen from dihydrogenphosphates, hydrogenphosphates, phosphates, hypophosphites, alkali metal phosphites, alkali metal salts of polyphosphoric acids, carbonates, bicarbonates, acetates, borates, hydroxides, and the like.
  • alkali metals, aliphatic amines, ammonia and preferably from ammonium or sodium hydrogen phosphate, ammonium or sodium dihydrogenphosphate and ammonium or sodium hypophosphite.
  • the aqueous solution comprises, relative to its total dry weight by weight: between 15% and 50% by weight, preferably between 20% and 40% by weight, of the said at least one crosslinking agent; between 15% to 50% by weight, preferably between 20% to 40% by weight of cyclodextrin (s) or derivative (s) of cyclodextrin (s); optionally between 2% by weight and 15% by weight, preferably between 5% by weight and 15% of said catalyst, preferably said catalyst is ammonium hypophosphite ((NH 4 ) H 2 PO 2 ).
  • said catalyst is ammonium hypophosphite ((NH 4 ) H 2 PO 2 ).
  • the Applicant has observed that it was not possible to deposit an inclusion complex of cyclodextrin or cyclodextrin derivative complexing a bioactive agent on the first layer of bioceramic and then to apply the polycarboxylic acid, BTCA or PAA, without degrading the properties of the bioactive agent during the heating step.
  • the first bioceramic layer may be deposited by various techniques, and in particular by means of the following techniques which are well known to those skilled in the art and make it possible to obtain a first porous layer and of which at least the outer face is rough in surface: plasma torch (ICP: Inductivity Coupled Plasma deposition), pulsed laser, micro-arc, hydrothermal, ... These techniques consist for the majority to project zirconium, alumina or calcium carbonate and / or a compound phosphocalcic on the metal core, or optionally a preliminary layer disposed on the metal core and as described above.
  • ICP Inductivity Coupled Plasma deposition
  • the preliminary layer comprising titanium as defined above can be obtained by the aforementioned deposition techniques.
  • the process according to the invention comprises a step of extracting the water vapor formed, performed concomitantly with the heating step b).
  • the inventors have found that reducing the amount of water in contact with the first bioceramic layer and the polycarboxylic acid makes it possible to reduce the risk of generating H + ions that can attack the first bioceramic layer and alter it.
  • the water vapor formed here comprises the water vapor resulting from the aqueous solution used in the application step a) and that resulting from the polycondensation reaction (esterification) between the hydroxyl functions of the cyclodextrins and / or derivatives said cyclodextrins and the carboxylic acid functions of PAA and / or BTCA.
  • the heating step b) comprises a first drying step for at least 5 minutes at a temperature greater than or equal to 80 ° C to evaporate the water and a second fixing step for at least 5 minutes at a temperature greater than or equal to 120 ° C.
  • the washing step c) comprises a drying step, preferably at a temperature greater than or equal to 80 ° C. for at least 5 minutes.
  • the method according to the invention comprises, after the heating step b), a neutralization step during which the implantable device is immersed in a basic solution for at least one minute.
  • the neutralization step is preferably followed by a drying step, preferably at a temperature greater than or equal to 80 ° C for at least 5 minutes.
  • this neutralization step makes it possible on the one hand to make the second cyclodextrin polymer layer cytocompatible and, on the other hand, to prevent the first bioceramic layer from being attacked by the H + ions still free on said first layer.
  • the method according to the invention comprises a step of activating d) of said second layer, which takes place at the end of the washing step c), by impregnation of the implantable device in an aqueous solution comprising at least a bioactive agent, preferably selected from aminoglycosides.
  • the activation step is preferably followed by a drying step, preferably at a temperature above 4 ° C for at least 5 minutes, preferably at room temperature.
  • a drying step preferably at a temperature above 4 ° C for at least 5 minutes, preferably at room temperature.
  • the implantable device is impregnated in a solution of said at least one bioactive agent for at least one minute, preferably at least 4 hours with stirring.
  • the implantable device is impregnated in the solution of said at least one bioactive agent for at least 24 hours, in particular when said agent is tobramycin.
  • this impregnation time makes it possible to optimize the amount of bioactive agent complexed by the second layer in the cyclodextrin polymer but also the prolonged release to more than 7 days, in particular more than 21 days.
  • the aminoglycosides are used in the impregnating solution at a concentration ranging from 10 mg / ml to 60 mg / ml, preferably from 40 mg / ml to 50 mg / ml.
  • the implantable device is impregnated in a solution of said at least one bioactive agent having a pH greater than or equal to 3, preferably less than or equal to 6.
  • This pH range makes it possible to optimize the kinetics of release of the bioactive agent, in particular more than 7 days.
  • the cyclodextrin (s) are chosen, alone or in combination, from: ⁇ ' ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin and ⁇ -cyclodextrin, and the derivative (s) of cyclodextrin (s) are chosen, alone or in combination, from the hydroxypropyl, methylated or acetylated derivatives of ⁇ ' ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin and ⁇ -cyclodextrin, and the inclusion complexes of said cyclodextrins or said cyclodextrin derivatives.
  • the subject of the present invention is also the use of a polymer or copolymer of cyclodextrin (s) and / or derivative (s) of cyclodextrin and of 1,2,3,4-butanetetracarboxylic acid and / or of polyacrylic acid and / or their acid anhydride (s) to form a second functional layer on an implantable device comprising a core metal, said metal core being at least partially coated with a first bioceramic layer, in particular according to one of the embodiments described above.
  • a polymer or copolymer of cyclodextrin (s) and / or derivative (s) of cyclodextrin and of 1,2,3,4-butanetetracarboxylic acid and / or of polyacrylic acid and / or their acid anhydride (s) to form a second functional layer on an implantable device comprising a core metal, said metal core being at least partially coated with a first bioceramic layer, in particular according to one of the
  • Figure 1 generally shows the structural formula of aminoglycosides, also referred to as aminoglycosides;
  • FIG. 2 shows the amounts of TBO adsorbed by different pellets (referenced from 1 to 3) at 160 ° C for 30 minutes in a vacuum oven;
  • FIG. 3 represents the TBO adsorption rate according to three different (derivatives of) cyclodextrins (referenced from 4 to 6);
  • FIG. 4 represents the quantity of gentamicin adsorbed
  • FIG. 6 represents the amount of gentamicin and tobramycin adsorbed by the samples of Ti-HA-MepCD as a function of the pH of the solution of gentamicin (40 mg / ml) and of tobramycin (50 mg / ml) after impregnation of pellets 1-2) having a second cyclodextrin polymer layer for 4 hours and a bath ratio of 6 ml / cm 2 ;
  • FIG. 7 shows the diameters of the zones of inhibition (Staphylococcus aureus) on agar after 24 hours of incubation of the Ti-HA and Ti-HA-MepCD pellets impregnated with gentamicin and released in PBS for 7 days, 14 days and 21 days;
  • FIG. 8 represents the diameters of the zones of inhibition (Staphylococcus aureus) on agar after 24 hours of incubation of the Ti-HA and Ti-HA-MepCD pellets impregnated with tobramycin and released in PBS for 7 days, 14 days and 21 days;
  • FIG. 9 shows the diameters of the zones of inhibition (Staphylococcus aureus) on agar after 24 hours of incubation of a virgin PET textile and a PET textile coated with a layer of polyacrylic acid (PAA), both textiles having been impregnated in gentamicin at 40 mg / ml at pH 3.7, then released in PBS for several days.
  • PPA polyacrylic acid
  • the hip prostheses tested are articular hip prostheses and have a metal core Ti6Al4V coated with a first layer of hydroxyapatite (2Ca 5 (PO 4 ) 3 OH), having an average thickness of 80 Mm (+/- 25 mm), these prostheses are intended for orthopedic consolidation surgery.
  • the pellets of cylindrical shape (0 25 mm, height 5 cm) are of the same nature as said metal core, they are covered with a first layer of hydroxyapatite (2Ca 5 (P0 4 ) 3 OH) and are designated under the reference Ti-HA.
  • HP PCD 6- Hydroxypropylated Derived Pcyclodextrin Derivative
  • X represents the amount of BTCA (1-3) expressed in g dissolved in 100 ml of water
  • Y represents the amount of sodium hypophosphite (catalyst (1-5)) expressed in g dissolved in 100 ml of water;
  • Z represents the amount of (derivative of) cyclodextrin (1-4) 5) 6) or 7)) expressed in g dissolved in 100 ml of water.
  • said aqueous solution is applied to the pellets described in paragraph 1-2, in particular the pellets are immersed in said aqueous solution for at least 10 minutes with stirring.
  • the pellets thus treated then undergo a heating step according to the invention, in particular a first drying step during which the water vapor formed is extracted from the chamber in which the pellets are placed for drying at a temperature above 80 ° C for about 30 minutes.
  • the dried pellets then undergo a second fixing step during which the water vapor is extracted from the chamber in which the pellets are placed for fixing the cyclodextrin polymer for at least 30 minutes at a temperature greater than or equal to 150 ° C.
  • the pellets are finally subjected to washing and neutralization steps as described above for the formation of a second layer of a cyclodextrin polymer.
  • TBO Organic toluidine blue
  • TBO is a cationic dye capable of interacting with the cyclodextrin polymer a) by ion exchange with the carboxylate functions, and b) by inclusion in the cavities of (derivatives of) cyclodextrins.
  • the TBO is then desorbed and then assayed spectrophotometrically. This test makes it possible to show the influence of the choice of the polycarboxylic acid on the amount of TBO adsorbed by the second layer of cyclodextrin polymer and correlatively on the first layer of hydroxyapatite.
  • the adsorption results are represented in FIG. 2 appended to the present invention in which the pellet (1), referenced Ti-HA, is coated with a first layer of hydroxyapatite, the pellet (2), referenced Ti-HA-HPPCD ( CTR) and the pellet (3), referenced Ti-HA-HPPCD (BTCA) are coated with a first layer of hydroxyapatite and a second layer of a cyclodextrin polymer whose crosslinking agent is respectively the acid citric acid (CTR) and BTCA.
  • CTR acid citric acid
  • BTCA acid citric acid
  • TBO adsorption between citric acid (CTR) and BTCA is explained by solubilization of the first layer with hydroxyapatite when citric acid is used. Indeed, the first hydroxyapatite layer of the pellet (2) detaches from the metal core during the washing step c). On the other hand, it is observed that for the BTCA, therefore the pellet (3), no visible disappearance of the first layer in hydroxyapatite takes place.
  • the adhesion tests were carried out according to ISO 13779-4, the requirements referred to are specified in ISO 13779-2 (in particular the average adhesion must be greater than 15 MPa on average on at least 6 test pieces).
  • the pellets described in section 1-2 are treated with four aqueous solutions comprising the following mixtures BTCA / NaH 2 PO 2 / HP 3CD (4), BTCA / NaH 2 PO 2 / 3CD (5), BTCA / NaH 2 PO 2 / MepCD (6) and in proportion 10g / 3g / 10g per 100 ml of water and then dried and fixed in a ventilated oven at 160 ° C for 30 min.
  • the results are shown in Figure 3 appended hereto and show that the pellets functionalized and referenced respectively (4, 5, 6) adsorb 5 to 10 times more TBO than virgin pellets depending on the nature of the cyclodextrin.
  • the pellets functionalized with MepCD absorb 1.5 times and twice as much TBO as the pellets functionalized respectively with PCD and HPPCD.
  • the second layer of cyclodextrin polymer is obtained by polycondensation of a methylated derivative of Pcyclodextrin (MepCD) and BTCA, the conditions and proportions of which are described in II.
  • the pellets coated with a first layer of hydroxyapatite and a second layer in the aforementioned cyclodextrin polymer are impregnated in a solution of gentamicin at 40 mg / ml (FIG. 4) or a solution of tobramycin at 50 mg / ml (FIG. 5) for varying periods of time: 5 minutes, 1 hour, 4 hours and 24 hours, the pH of which is between 3.7 and 3.9 with a bath ratio of 6 ml / cm 2 .
  • the amount of gentamicin or tobramycin adsorbed was determined by the ⁇ -phthaldialdehyde (OPA) technique on the desorption solution obtained by hydrolysis of the second layer in said cyclodextrin polymer in sodium hydroxide.
  • OPA ⁇ -phthaldialdehyde
  • An impregnation time of at least one minute thus corresponds to an activation step performed by a surgeon just before implantation of the implantable device, whereas an impregnation time of at least 4 hours corresponds to an implantable device. which would be impregnated at the stage of manufacture before sterilization and packaging.
  • tobramycin In the case of tobramycin (FIG. 5), it is observed that the Ti-HA-MepCD pellets also adsorb a larger quantity of tobramycin than the Ti-HA pellets, whatever the impregnation time (for example after minutes of impregnation, obtained 490 Mg / cm 2 of tobramycin adsorbed for a functionalized sample against 70 Mg / cm 2 for the Ti-HA pellet).
  • the adsorption kinetics of tobramycin show a rapid adsorption for the first five minutes and a slower adsorption up to 24 hours which will be considered as the optimal time (obtained 830 M9 / cm 2 of tobramycin adsorbed for Ti-HA-MepCD) .
  • the pH of the antibiotic solution is a parameter which conditions the adsorption rate as a function of the type of possible interactions.
  • pH of the aminoglycoside solution (s) were tested by adjusting with 0.1 M sodium hydroxide (M: mole / liter). It should be noted that the initial pH of gentamicin and tobramycin varies between 3.7 and 3.9.
  • the Ti-HA-MepCD samples were impregnated in gentamicin PANPHARMA, 40 mg / mL, and tobramycin MYLAN, 50 mg / mL for 4 hours with a bath ratio of 10 mL / lozenge.
  • the results presented in FIG. 6 show that the adsorption of gentamicin increases as a function of the pH (348 and 741 Mg / cm 2 respectively for the pH of 1.9 and 5.9).
  • Adsorption rates of 660 and 740 Mg / cm 2 for tobramycin solutions having a pH of 4.9 and 5.9, for example, are obtained, for example.
  • the release of gentamicin or tobramycin was studied in PBS (phosphate buffered saline, pH 7.4) at 37 ° C (shaking: 80 rpm) and renewed at regular intervals after taking 50 ⁇ of supernatant.
  • the pellets were recovered after 7, 14 and 21 days of release and their antibacterial activity was also determined.
  • the supernatant (50 ⁇ l) recovered for each pellet is deposited in wells (0 6 mm) previously dug in a Mueller Hinton Agar agar and the samples (0 14.9 mm) are deposited on an identical agar.
  • the agar plates are seeded in advance with 0.1 ml of a suspension at 10 4 cfu / ml of MSSA (methicillin-sensitive Staphylococcus aureus) before depositing the supernatant or the pellets.After 24 hours of incubation, the zone of inhibition was measured (which corresponds to the area where the antibiotic diffused and inhibited bacterial growth).
  • MSSA methicillin-sensitive Staphylococcus aureus
  • Ti-HA pellets not coated with the cyclodextrin polymer layer show no antibacterial activity after 7 days of release (see FIGS. 7 and 8).
  • Ti-HA-MepCD pellets show persistent antibacterial activity until the 14 th day when they are impregnated 5 minutes in the gentamicin until 21 th day when they are impregnated 4 hours in gentamicin. This therefore shows a positive effect on the function of the prolonged antibacterial activity of the medical device.
  • a polyethylene terepthalate fabric was functionalized according to the following method: a first step of plasma activation of the textile was performed, then the support was introduced into a solution of acrylic acid at 5 mol / L at the shelter of air, and was subjected to a temperature of 80 ° C for 2 hours. This last step led to the radical mechanism grafting of polyacrylic acid on the PET textile support. The grafted textile was then washed. Thus, a textile support was obtained, the fibers of which were coated with a grafted polyacrylic acid polymer. Its carboxylate functions -COOH were assayed and evaluated at 50 Mmol / g.
  • Said PET fabric was then impregnated by activation in a 40 mg / ml solution of gentamicin with a bath ratio of 6 ml / cm 2 for 4 hours.
  • the textile was then seeded and tested according to the conditions described in V-.
  • FIG. 9 represents a virgin textile (PET) and the treated textile (PET-AA), it is thus noted that the antibacterial activity of the treated textile (PET-AA) with the polyacrylic acid is improved ( 7 days against 5 hours for virgin PET) but the activity is not prolonged to more than 7 days as was the case of the pellets described above.
  • the inventors have thus developed an implantable device for repair and improved bone reconstruction for adsorbing bioactive agents without harming the properties of the first layer of bioceramics, or possibly those of the preliminary layer, while controlling the amount of bioactive agents adsorbed by said second layer and their kinetics of sustained release more than 21 days to activate the device by the surgeon immediately before implantation or during its manufacturing process.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

La présente invention concerne un dispositif implantable pour la réparation et la reconstruction osseuse, comprenant un noyau métallique, revêtu au moins partiellement, dans cet ordre, d'une première couche en biocéramique et d'une seconde couche d'un polymère ou copolymère de cyclodextrine(s) et/ou dérivé(s) de cyclodextrine et d'acide 1,2,3,4- butanetétracarboxylique et/ou d'acide polyacrylique et/ou ou leur(s) anhydride(s) d'acide(s).

Description

DISPOSITIF IMPLANTABLE DE REPARATION ET
DE RECONSTRUCTION OSSEUSE APTE A ADSORBER DES AGENTS BIOACTIFS ET PROCEDES DE FABRICATION D N TEL DISPOSITIF La présente invention concerne les dispositifs de réparation et de reconstruction osseuse aptes à adsorber des agents bioactifs et les procédés de fabrication de tels dispositifs.
Les dispositifs implantables de réparation et de reconstruction selon l'invention peuvent être utilisés dans de nombreux domaines d'application et notamment dans le domaine des prothèses articulaires (hanches, genoux, épaules, etc.), des implants dentaires, des plaques d'ostéosynthèse, des vis de fixation ou encore pour le rachis.
La réparation d'anomalies de l'os avec des matériaux de substitution osseux due par exemple à des traumatismes, de l'arthrose, un traitement cancéreux ou d'autres maladies du squelette est souvent coûteuse et invasive.
Les obstacles majeurs à l'utilisation extensive de dispositifs implantables résident dans l'adhésion bactérienne auxdits dispositifs pouvant causer une infection localisée sur ces derniers, un manque d'intégration tissulaire ou une biocompatibilité insuffisante avec les surfaces des dispositifs implantables.
L'incidence des infections bactériennes sur ces dispositifs est par exemple de l'ordre de 2% pour les prothèses de hanches (dont l'implantation représente de l'ordre de 120 000 actes chirurgicaux en France par an) et 4% pour les prothèses de genoux (dont l'implantation représente de l'ordre de 50 000 actes chirurgicaux en France par an).
De telles infections engendrent de nombreux problèmes graves lesquels sont difficiles à traiter. En effet, les micro-organismes qui se fixent sur les films (polymères organiques par exemple) ou autres couches surfaciques (céramiques, métalliques ou minérales par exemple) recouvrant ces dispositifs médicaux implantables sont très résistants et difficiles à traiter car ils forment rapidement un biofilm les protégeant d'une antibioprophylaxie systémique. L'utilisation d'antibiotiques à des fins prophylactiques en chirurgie orthopédique a montré certains bénéfices mais l'administration d'antibiotiques par voie intraveineuse ne permet pas d'atteindre une concentration sur le site d'implantation, et donc locale, suffisante en antibiotiques (en dessous du seuil de la concentration minimale inhibitrice) ce qui peut engendrer des pneumonies résistantes et d'autres infections bactériennes systémiques.
De telles complications opératoires engendrent de sérieux problèmes tels que l'explantation et le remplacement du dispositif implanté, une augmentation de l'utilisation d'antibiotiques de façon systémique, un séjour en hôpital prolongé mais également des souffrances prolongées pour le patient ainsi qu'un impact sur l'économie publique et la morbidité.
Ainsi, il existe un besoin pour des systèmes de délivrance localisée de principes actifs dans le domaine des infections osseuses du fait d'une faible accessibilité à ces zones localisées aux médicaments administrés par voie intraveineuse.
Les prothèses de hanches, en particulier, les prothèses articulaires métalliques sont très largement utilisées pour leur excellente résistance mécanique dans la consolidation ou le remplacement d'une articulation défaillante et pour leur biocompatibilité.
Ces prothèses de hanche comprennent généralement un noyau métallique revêtu d'une première couche en biocéramique et notamment à base d'hydroxyapatite. Cette couche de biocéramique a pour fonction d'améliorer l'intégration tissulaire de la prothèse et doit répondre à un cahier des charges très strict et notamment, présenter une force d'adhésion sur le noyau métallique d'au moins 15 MPa (selon la norme ISO 13779-2, paragraphe 5.5) selon un essai normalisé sur cylindre (selon la norme ISO 13779-4).
Cependant, la première couche en biocéramique, et notamment en hydroxyapatite, est à base d'un composé phosphocalcique qui est fragile et qui ne doit pas être altéré afin d'assurer les fonctions pour lesquelles il a été disposé sur le noyau métallique du dispositif implantable. Il existe donc un besoin de proposer des dispositifs implantables de réparation et de reconstruction osseuse permettant de délivrer sur le site d'implantation des agents bioactifs et ce, de façon contrôlée et durable afin de limiter les complications post-opératoires.
On connaît le brevet EP-1.824.531 Bl qui décrit la fonctionnalisation de biomatériaux en particulier d'un biomatériau pouvant être à base d'hydroxyapatite, fonctionnalisé par un copolymère ou polymère de cyclodextrine ou dérivé de cyclodextrine et d'un acide polycarboxylique.
On connaît la publication ayant pour titre "adsorption of citric acid from dilute aqueous solutions by hydroxyapatitd' Journal of Colloid and Interface Science 268 (2003) 37-42. Cette publication enseigne que l'acide citrique induit une déminéralisation de la dentine à base d'hydroxyapatite selon deux mécanismes : le premier consistant par une attaque de la dentine par les ions H+, donc lié à l'acidité, le second par complexation de l'hydroxyapatite par un acide formant un sel insoluble.
On connaît également la publication "High resolution SEM évaluation of dentin etched with maleic and citric acid' Dental Materials 18 (2002-26-35). Cette publication enseigne que les acides maléique et citrique provoquent une attaque en surface et donc la déminéralisation de la dentine confirmant ainsi l'action destructrice de l'acide citrique sur la couche d'hydroxyapatite, lequel acide citrique est utilisé en tant qu'agent de réticulation pour la polymérisation de la cyclodextrine dans EP 1.824.531 Bl.
Par ailleurs, la publication « Prolonged local antibiotics delivery from hydroxyapatite functionnalised with cyclodextrin polymers » étudie l'application d'un polymère de cyclodextrine à des pastilles en hydroxyapatite, et en particulier la cinétique de libération de ces pastilles revêtues de cyclodextrine chargées en ciprofloxacine et en vancomycine. Les pastilles testées en combinaison avec les antibiotiques ont un diamètre de 15 mm pour 2 mm d'épaisseur (voir paragraphe 2.1). Ainsi, quand bien même, une fine couche en hydroxyapatite est détruite du fait de l'emploi d'un acide dans la synthèse du polymère de cyclodextrine, les pastilles sont suffisamment massives pour qu'il subsiste de l'hydroxyapatite en vue de l'étude.
Cette publication décrit également que le caractère acide des solutions d'imprégnation implique une érosion du support en hydroxyapatite et induit une modification morphologique de la structure de l'hydroxyapatite, érosion du support qui est considérée comme faible, eu égard à l'épaisseur de 2 mm de la pastille (voir fin du paragraphe 3.1.3).
Il convient de remarquer que la couche en biocéramique employée dans les dispositifs implantables en revêtement d'un noyau métallique, telle une prothèse de hanche, a une épaisseur de quelques centaines de micromètres, soit inférieure de plus de quatre fois à l'épaisseur des pastilles testées. Une légère érosion d'environ un quart de l'épaisseur de ladite pastille représenterait une destruction totale de la première couche en biocéramique, laquelle doit être présente sous cette épaisseur minimale de quelques centaines de micromètres une fois implantée.
Par ailleurs, cette publication indique des temps de libération en agents bioactifs, tels en vancomycine et en ciprofloxacine, limités, en particulier à 8 jours (voir figure 8). En outre, il est clairement indiqué (point 3.2, début colonne 1, page 6090) que la fonctionalisation par la cyclodextrine améliore la capacité d'absorption de l'hydroxyapatite c'est à dire en quantité de médicaments, mais aussi altère le taux de libération, c'est à dire l'effet de libération prolongée.
La présente invention a pour objet un dispositif implantable de réparation et de reconstruction osseuse apte à délivrer au moins un agent bioactif de façon localisée tout en n'affectant pas la capacité de la première couche en biocéramique, en particulier à base de carbonate de calcium et/ou d'un composé phosphocalcique, à favoriser l'intégration tissulaire, à adhérer selon les normes spécifiées au noyau métallique, et à préserver ses qualités de biocompatibilité et d'hémocompatibilité.
La présente invention pallie tout ou partie des problèmes précités en ce qu'elle a pour objet un dispositif implantable de réparation et de reconstruction osseuse comprenant un noyau métallique, revêtu au moins partiellement, dans cet ordre, d'une première couche en biocéramique et d'une seconde couche d'un polymère ou copolymère de cyclodextrine(s) et/ou dérivé(s) de cyclodextrine et d'acide 1,2,3,4-butanetétracarboxylique et/ou d'acide polyacrylique et/ou leur(s) anhydride(s) d'acide(s).
On désigne dans la suite du présent texte sous le terme générique de polymère de cyclodextrine, tout polymère ou copolymère de cyclodextrine(s) et/ou dérivé(s) de cyclodextrine et d'acide 1,2,3,4-butanetétracarboxylique et/ou d'acide polyacrylique et/ou de leur(s) anhydride(s) d'acide(s).
De manière plus précise, un polymère de cyclodextrine est issu de la réaction de polymérisation d'une cyclodextrine ou un dérivé de cyclodextrine déterminé(e) et d'un acide polycarboxylique ou son anhydride d'acide déterminé tandis qu'un copolymère de cyclodextrine est issu de la réaction de polymérisation d'au moins deux cyclodextrines différentes ou d'au moins deux dérivés de cyclodextrine différents ou d'au moins une cyclodextrine déterminée et un dérivé de cyclodextrine déterminé et d'un acide polycarboxylique ou son anhydride d'acide déterminé.
Le polymère ou le copolymère de cyclodextrine issu de la réaction de polycondensation contient dans sa structure des groupes carboxylates (RCOO ) résiduels.
Avantageusement, la demanderesse a constaté que les acides polycarboxyliques précités permettent de former une seconde couche de polymère de cyclodextrine n'altérant pas ou très peu les propriétés de la première couche en biocéramique, en particulier à base de carbonate de calcium et/ou d'un composé phosphocalcique de sorte qu'elle conserve des propriétés finales suffisantes en termes d'adhérence sur le noyau métallique, d'hémocompatiblité, de biocompatibilité et d'intégration tissulaire, par rapport à ses propriétés initiales.
On désigne dans la suite du présent texte sous les abréviations suivantes PAA et BTCA, respectivement l'acide polyacrylique et l'acide 1,2,3,4- butanetétracarboxylique Avantageusement, le noyau métallique est recouvert d'une couche préliminaire comprenant du titane, disposée entre le noyau métallique et la première couche en biocéramique. Cette couche préliminaire a pour rôle de remplir les fonctions assurées par la première couche en biocéramique (notamment s'agissant de l'intégration tissulaire) en cas de disparition, par exemple par descellement, de cette dernière après quelques mois, voire quelques années d'implantation.
Dans une variante, la première couche en biocéramique est à base d'alumine (Al203) et/ou de zircone (Zr02) et/ou de carbonate de calcium et/ou d'un composé phosphocalcique, notamment le phosphate de calcium (hydroxyapatite) et/ou le triphosphate de calcium.
Dans une variante, ladite première couche en biocéramique est poreuse et comporte une face externe orientée au regard de ladite seconde couche qui est rugueuse.
On comprend par porosité, la quantité de vide par rapport à une surface de référence occupée par la première couche en biocéramique.
De préférence, la porosité est déterminée au moyen d'un microscope. La méthode de mesure consiste à faire une coupe « métallographique » de la couche à étudier, ici la première couche en biocéramique, puis à délimiter une surface A déterminée dans la zone à mesurer, effectuer le rapport surfacique entre les vides représentés par des parties noires et la surface A. La méthode est automatisée par un logiciel de calcul visuel des parties noires. La mesure est effectuée au moins dix fois, le taux de porosité étant la moyenne arithmétique des mesures effectuées.
Le taux de porosité de la première couche en biocéramique est de préférence inférieur ou égal à 30%, et supérieur à 0%, encore de préférence inférieur ou égal à 15%. Ces valeurs sont données à +/- 10%.
Avantageusement, la première couche en biocéramique comporte des micropores dont le diamètre est inférieur ou égal à 10 Mm et des macropores dont une partie présente un diamètre supérieur ou égal à 40 Mm et inférieur à 300 Mm et une autre partie présente un diamètre supérieur ou égal à 300 Mm. La mesure du taux de porosité précité est effectuée sur les micropores tels que définis ci-dessus. Ce sont ces micropores qui assurent en grande partie le phénomène d'intégration tissulaire du dispositif implantable.
De préférence, la rugosité peut être évaluée conformément à la norme NFS 94.071, "Matériaux pour implants chirurgicaux - Détermination de l'état de surface des revêtements pour applications biomédicales".
Les valeurs mesurées : Ra, écart moyen arithmétique du profil de rugosité, Rt, hauteur maximale de ce profil (i.e l'écart entre le pic de rugosité le plus haut et le creux le plus profond), et Wa, l'écart moyen arithmétique en profil d'ondulation sont à titre d'exemples pour une première couche en biocéramique selon l'invention : Ra inférieure ou égale à 94 μηι +/- 1,2 μηι, Rt inférieure ou égale à 65 Mm +/- 6,8 Mm, Wa inférieure ou égale à 6,7 Mm +/- 1,3 Mm. Les valeurs Ra, Rt et Wa sont supérieures à 0 Mm.
La rugosité peut également être mesurée de manière satisfaisante selon les normes suivantes : ISO 12085, ISO 4287 et ISO 13565.
La demanderesse a constaté que l'aspect de surface rugueux de la face externe de la première couche en biocéramique, notamment en hydroxyapatite et/ou dans un composé phosphocalcique, ainsi que sa porosité favorisent l'adhérence du polymère de cyclodextrine. Etonnamment, la porosité de la première couche nécessaire pour assurer sa fonction d'intégration tissulaire est préservée et n'est ni altérée, ni obstruée par le polymère de cyclodextrine.
La face externe de la première couche en biocéramique étant rugueuse, elle présente des creux et des sommets, elle ne présente donc pas une épaisseur constante.
De préférence, la méthode de mesure de l'épaisseur moyenne de la première couche en biocéramique consiste à effectuer sur plusieurs coupes « métallographiques » à l'aide d'un microscope différentes mesures de l'épaisseur (dans les creux ou les sommets), au moins dix mesures d'épaisseur dans les creux et dix autres mesures d'épaisseur sur les sommets, et à retenir pour l'épaisseur moyenne, la moyenne arithmétique desdites épaisseurs mesurées. Dans une variante, l'épaisseur de la première couche en biocéramique est inférieure ou égale à 500 Mm et supérieure ou égale à 50 Mm, encore de préférence l'épaisseur de ladite première couche est inférieure ou égale à 300 Mm, et encore de préférence de l'ordre de 80 Mm. Ces valeurs sont données à +/-30% près et sont avantageusement mesurées selon la norme ASTM F1854- 01 ou NFS-94-069 (1994).
La demanderesse a observé des problèmes d'adhérence de la première couche en biocéramique sur le noyau métallique, et éventuellement la couche préliminaire comprenant du titane, lorsque la première couche a une épaisseur supérieure à 300 Mm.
De préférence, la couche préliminaire est également poreuse et présente une face externe au regard de la première couche en biocéramique rugueuse.
Les méthodes de mesure de l'épaisseur, de la porosité et de la rugosité décrites ci-dessus, ainsi que leurs définitions, s'appliquent à cette couche préliminaire.
Avantageusement, l'épaisseur de la couche préliminaire est comprise entre 50 Mm et 500 Mm, de préférence entre 50 Mm et 300 Mm, encore de préférence entre 50 Mm et 150 Mm. Ces valeurs sont données à +/- 30%.
La valeur de rugosité Rt pour la couche préliminaire est de préférence comprise entre 70 Mm +/- 30 Mm et 300 Mm +/-100 Mm.
Les performances mécaniques de la couche préliminaire sur le noyau métallique (notamment tenue en traction (MPa), tenue en cisaillement statique (MPa), fatigue en cisaillement, tenue en fatigue du noyau métallique...) sont mesurées selon les mêmes normes que celles utilisées pour la première couche en biocéramique (ASTM Fl 147-05, ASTM Fl 160-05).
Le taux de porosité de la couche préliminaire est de préférence inférieur ou égal à 30%, et supérieur à 0%, encore de préférence inférieur ou égal à 15%. Ces valeurs sont données à +/- 10%.
Dans une variante, le noyau métallique est sélectionné parmi les métaux suivants, seul ou en combinaison : titane (tels que ceux listés dans la norme ISO 5832-2 ), un alliage de titane (tels que ceux listés dans la norme ISO 5832- 3, -10,-11 et -14), un alliage à base de titane et de nickel (NiTiNOL®), alliage à base de fer, acier(s) inoxydable(s) (notamment ceux listés dans la norme ISO 5832-1 et ISO 5832-9) telle que la nuance AISI 316L ou M30NW ou encore M25NW, métaux non ferreux tel qu'un alliage à base de Cobalt (notamment ceux listés dans la norme ISO 5832-4 à -8 et ISO 5832-12) biocéramique à base d'alumine et/ou de zircone.
Dans une variante, le polymère ou copolymère de cyclodextrine(s) et/ou dérivé(s) de cyclodextrine et d'acide 1,2,3,4-butanetétracarboxylique et/ou d'acide polyacrylique et/ou ou leur(s) anhydride(s) d'acide(s) adsorbe au moins un agent bioactif.
On comprend par agent bioactif, tout agent induisant une réaction appropriée chez l'hôte et apte à être libéré par la seconde couche par le polymère de cyclodextrine et ayant un effet prophylactique et/ou thérapeutique et/ou de traitement de la douleur sans induire des risques outres mesures mettant en question le bénéfice.
On comprend par adsorption tout phénomène de rétention d'agent bioactif par ladite seconde couche. Ledit phénomène comprend la complexation dudit agent bioactif par une molécule « cage » d'un dérivé de cyclodextrine (on parle alors de complexe d'inclusion) et/ou l'interaction ionique entre au moins un groupe carboxylate dudit polymère de cyclodextrine et un agent bioactif.
Dans une variante, ledit agent bioactif est choisi parmi les anticoagulants, les anti-thrombogéniques, les agents anti-miotiques, les agents anti-prolifération, les agents anti-adhésion, les agents anti-migration, les agents promoteurs d'adhésion cellulaire, les agents facteurs de croissance, les molécules antiparasitaires, les agents anti-inflammatoires, les agents antidépresseurs, les agents anti-fongiques, les molécules antimicrobiennes, les antiseptiques, les antibiotiques et les antalgiques.
Dans une variante, l'agent bioactif est choisi parmi les aminosides, dont notamment l'amikacine, la gentamicine, la kanamycine, la néomycine, la nétilmicine, la paromomycine, la streptomycine et la tobramycine, de préférence la gentamicine (C2iH43N5O7) et la tobramycine (C18H37N5O9). Les aminosides, également désignés sous le terme d'aminoglycosides constituent une famille d'antibiotiques actifs sur certaines bactéries.
Généralement, la plupart de ces antibiotiques sont produits par des bactéries de la famille des actinomycètes, ou en sont dérivés par hémisynthèse.
Les aminoglycosides sont composés de deux à cinq unités de sucres
(glucide) substitués par des fonctions aminés primaires (-NH2) et secondaires (- NHR), ce qui constitue l'origine de leur dénomination. La plupart d'entre eux sont construits autour d'un noyau central commun, constitué de 2- désoxystreptamine et de glucosamine (voir figure 1 annexée à la présente). Cette structure minimale correspond à l'antibiotique néamine ou néomycine A. La plupart des aminosides utilisés en clinique comportent d'autres sucres aminés, substitués soit en position 4, soit en position 5 du cycle désoxystreptamine (voir figure 1 annexée à la présente). On a ainsi deux familles d'aminosides :
. les aminosides 4,6 disubstitués, tels que la kanamycine, la gentamicine ou l'amikacine ;
. les aminosides 4,5 disubstitués, tels que la néomycine ou la ribostamycine.
Les références Ri et R2 désignent une chaîne alkyle saturée ou une chaîne alkényle insaturée.
De manière connue, les aminosides ne sont pas efficaces par administration orale parce qu'ils sont absorbés par le petit intestin et transmis par la veine porte vers le foie où ils seront inactivés. Pour cette raison, ils sont administrés par voie intramusculaire ou intraveineuse. Malgré ceci, ils restent peu efficaces car une trop faible quantité d'agent bioactif peut atteindre le site d'infection du tissu osseux surtout lorsque le tissu est nécrotique et n'est pas vascularisé après l'implantation d'un dispositif implantable. Une augmentation de dose d'administration pour surmonter cette inefficacité locale n'est pas la solution parce qu'elle est accompagnée le plus souvent d'une toxicité.
La présente invention permet ainsi de délivrer localement à la zone d'implantation des agents bioactifs choisis parmi les aminosides, en quantité plus importante que s'ils avaient été délivrés par voie intramusculaire ou intraveineuse, tout en évitant ou limitant les problèmes de toxicité.
Par ailleurs, la demanderesse a constaté de façon surprenante que la cinétique de libération des aminosides en combinaison avec le polymère de cyclodextrine et la première couche en biocéramique était retardée comparativement par exemple à la vancomycine permettant que les agents bioactifs choisis parmi les aminosides soient encore libérés au bout de 21 jours d'implantation.
Cet effet technique est particulièrement avantageux s'agissant de la limitation, voir l'inhibition totale des infections bactériennes sur le dispositif après son implantation au bout de 21 jours.
Une explication non exhaustive serait qu'en milieu acide ou en milieu physiologique tamponné à pH égal à 7,4, le polymère de cyclodextrine génère des fonctions carboxylates (-COO ) lesquelles sont aptes à former une liaison de type ionique avec les fonctions aminés protonnées primaires (-NH3 +) et secondaires (-NH2R+) des agents bioactifs sélectionnés parmi les aminosides.
Les « cages » du polymère de cyclodextrine seraient donc libres et aptes à interagir avec un autre agent bioactif différent des aminosides, tels que ceux cités ci-dessus.
Cependant, cette explication ne permet pas de comprendre totalement ce phénomène de façon complète puisque cet effet de libération à plus de 7 jours n'est pas observé lorsque un substrat polymère par exemple un textile en polyéthylène téréphtalate est fonctionnalisé par l'acide acrylique. Les aminosides ont ensuite été appliquées sur ce substrat textile contenant uniquement des fonctions carboxylates.
Il est ainsi observé un effet de synergie entre la première couche en biocéramique, les fonctions carboxylates et les cavités des cyclodextrines du polymère de cyclodextrine, et les aminosides, en particulier la gentamicine et la tobramycine, sur la libération prolongée des aminosides, en particulier à plus de 7 jours. La présente invention a pour objet selon un deuxième aspect, un procédé de préparation d'un dispositif implantable de réparation et de reconstruction osseuse, notamment selon l'une quelconque des variantes de réalisation décrites ci-dessus, comprenant un noyau métallique revêtu au moins partiellement d'une première couche en biocéramique.
Avantageusement, ledit procédé comprend les étapes successives ci- après, effectuées de préférence en continu :
a- Une étape d'application sur la première couche d'une solution aqueuse comprenant :
- une ou des cyclodextrine(s) et/ou un ou des dérivé(s) de cyclodextrine(s),
- un acide polyacrylique et/ou un acide 1,2,3,4- butanetétracarboxylique et/ou leur(s) anhydride(s) d'acide(s),
- et éventuellement un catalyseur ;
b- Une étape de chauffage à une température supérieure à 80°C, pendant une durée d'au moins une minute pour la formation d'une seconde couche dans un polymère ou copolymère de cyclodextrine et/ou dérivé de cyclodextrine et d'acide 1,2,3,4- butanetétracarboxylique et/ou d'acide polyacrylique et/ou ou leur(s) anhydride(s) d'acide(s),
c- Une étape de lavage du support, de préférence avec de l'eau. On comprend par le terme « en continu » que les étapes sont réalisées les unes après les autres sans pause de plus d'une heure.
De préférence, le catalyseur est choisi parmi les dihydrogénophosphates, les hydrogénophosphates, les phosphates, les hypophosphites, les phosphites de métaux alcalins, les sels de métaux alcalins des acides polyphosphoriques, les carbonates, les bicarbonates, les acétates, les borates, les hydroxydes de métaux alcalins, les aminés aliphatiques, l'ammoniaque, et de préférence parmi l'hydrogénophosphate d'ammonium ou de sodium, le dihydrogénophosphate d'ammonium ou de sodium et l'hypophosphite d'ammonium ou de sodium. De préférence, la solution aqueuse comprend par rapport à sa masse totale sèche en poids : entre 15% à 50% en poids, de préférence entre 20% à 40% en poids, dudit au moins un agent de réticulation ; entre 15% à 50% en poids, de préférence entre 20% à 40% en poids de cyclodextrine(s) ou de dérivé(s) de cyclodextrine(s); éventuellement entre 2% en poids à 15% en poids, de préférence entre 5% en poids à 15% dudit catalyseur, de préférence ledit catalyseur est l'hypophosphite d'ammonium ((NH4)H2P02).
La demanderesse a observé qu'il n'était pas possible de déposer un complexe d'inclusion de cyclodextrine ou dérivé de cyclodextrine complexant un agent bioactif sur la première couche en biocéramique puis d'appliquer l'acide polycarboxylique, BTCA ou PAA, sans dégrader les propriétés de l'agent bioactif lors de l'étape de chauffage.
La première couche en biocéramique peut être déposée par différentes techniques, et notamment à l'aide des techniques suivantes qui sont bien connues de l'homme du métier et permettent d'obtenir une première couche poreuse et dont au moins la face externe est rugueuse en surface : torche plasma (ICP : Inductivity Coupled Plasma déposition), Laser puisé, micro-arc, hydrothermique,... Ces techniques consistent pour la plupart à projeter du zirconium, de l'alumine ou du carbonate de calcium et/ou un composé phosphocalcique sur le noyau métallique, ou éventuellement une couche préliminaire disposée sur le noyau métallique et telle que décrite ci-dessus.
La couche préliminaire comprenant du titane telle que définie ci-dessus peut être obtenue par les techniques de déposition précitées.
Dans une variante, le procédé selon l'invention comprend une étape d'extraction de la vapeur d'eau formée, effectuée concomitamment à l'étape de chauffage b).
Les inventeurs se sont aperçus que diminuer la quantité d'eau en contact avec la première couche en biocéramique et l'acide polycarboxylique permet de diminuer le risque de générer des ions H+ susceptibles d'attaquer la première couche en biocéramique et de l'altérer. La vapeur d'eau ici formée comprend la vapeur d'eau issue de la solution aqueuse utilisée à l'étape d'application a) et celle issue de la réaction de polycondensation (estérification) entre les fonctions hydroxyles des cyclodextrines et/ou des dérivés desdites cyclodextrines et les fonctions acides carboxyliques du PAA et/ou du BTCA.
Dans une variante, l'étape de chauffage b) comprend une première étape de séchage pendant au moins 5 minutes à une température supérieure ou égale à 80°C afin d'évaporer l'eau et une seconde étape de fixation pendant au moins 5 minutes à une température supérieure ou égale à 120°C.
Avantageusement, l'étape de lavage c) comprend une étape de séchage, de préférence à une température supérieure ou égale à 80°C pendant au moins 5 minutes.
Dans une variante, le procédé selon l'invention comprend à l'issue de l'étape de chauffage b), une étape de neutralisation au cours de laquelle le dispositif implantable est immergé dans une solution basique pendant au moins une minute.
L'étape de neutralisation est de préférence suivie d'une étape de séchage, de préférence à une température supérieure ou égale à 80°C pendant au moins 5 minutes.
Avantageusement, cette étape de neutralisation permet d'une part de rendre cytocompatible la seconde couche en polymère de cyclodextrine et d'autre part évite que la première couche en biocéramique ne soit attaquée par les ions H+ encore libres sur ladite première couche.
Dans une variante, le procédé selon l'invention comprend une étape d'activation d) de ladite seconde couche, ayant lieu à l'issue de l'étape de lavage c), par imprégnation du dispositif implantable dans une solution aqueuse comprenant au moins un agent bioactif, de préférence choisi dans les aminosides.
L'étape d'activation est de préférence suivie d'une étape de séchage, de préférence à une température supérieure à 4°C pendant au moins 5 minutes, de préférence à la température ambiante. Les aminosides préférés et leurs effets techniques sont décrits ci-dessus.
Dans une variante de réalisation, le dispositif implantable est imprégné dans une solution dudit au moins un agent bioactif pendant au moins une minute, de préférence au moins 4 heures sous agitation.
Avantageusement, le dispositif implantable est imprégné dans la solution dudit au moins un agent bioactif pendant au moins 24 heures, en particulier lorsque ledit agent est la tobramycine.
Les inventeurs se sont aperçus que ce temps d'imprégnation permettait d'optimiser la quantité d'agent bioactif complexé par la seconde couche dans le polymère de cyclodextrine mais également la libération prolongée à plus de 7 jours, en particulier à plus de 21 jours.
De préférence, les aminosides sont utilisés dans la solution d'imprégnation à une concentration allant de 10 mg/ml à 60 mg/ml, de préférence de 40 mg/ml à 50 mg/ml.
Dans une variante, le dispositif implantable est imprégné dans une solution dudit au moins un agent bioactif ayant un pH supérieur ou égal à 3, de préférence inférieur ou égale à 6.
Les inventeurs se sont aperçus que cet intervalle de pH permettait d'optimiser la cinétique de libération de l'agent bioactif en particulier à plus de 7 jours.
Dans le cadre de la présente invention, la ou les cyclodextrine(s) sont choisies, seule ou en combinaison, parmi : Ι'α-cyclodextrine, la β-cyclodextrine et la γ-cyclodextrine, et le ou les dérivé(s) de cyclodextrine(s) sont choisis, seul ou en combinaison, parmi les dérivés hydroxypropyl, méthylés, ou acétylés de Ι'α-cyclodextrine, de la β-cyclodextrine et de la γ-cyclodextrine, et les complexes d'inclusion desdites cyclodextrines ou desdits dérivés de cyclodextrines.
La présente invention a également pour objet selon un troisième aspect l'utilisation d'un polymère ou copolymère de cyclodextrine(s) et/ou dérivé(s) de cyclodextrine et d'acide 1,2,3,4-butanetétracarboxylique et/ou d'acide polyacrylique et/ou de leur(s) anhydride(s) d'acide(s) pour former une seconde couche fonctionnelle sur une dispositif implantable comprenant un noyau métallique, ledit noyau métallique étant revêtu au moins partiellement d'une première couche en biocéramique, notamment selon l'une des variantes de réalisation décrites ci-dessus.
La présente invention sera mieux comprise à la lecture des exemples de réalisation suivants cités à titre non limitatif, et illustrés par les figures suivantes, annexées à la présente :
- la figure 1 représente de façon générale la formule développée des aminoglycosides, également désignés sous le terme d'aminosides ;
- la figure 2 représente les quantités de TBO adsorbées par différentes pastilles (référencées de 1 à 3) à 160°C pendant 30 minutes dans une étuve sous vide ;
- la figure 3 représente le taux d'adsorption en TBO selon trois (dérivés de) cyclodextrines différentes (référencés de 4 à 6) ; - la figure 4 représente la quantité de gentamicine adsorbée
[ g/cm2] par les échantillons de Ti-HA et de Ti-HA-MepCD en fonction du temps d'imprégnation dans une solution de gentamicine concentrée à 40 mg/ml avec un rapport de bain de 6 ml/cm2 (6 ml de solution/cm2 de surface de pastille) ; - la figure 5 représente la quantité de tobramycine adsorbée
[ g/cm2] par les échantillons de Ti-HA et de Ti-HA-MepCD en fonction du temps d'imprégnation dans une solution de tobramycine concentrée à 50 mg/ml avec un rapport de bain de 6 ml/cm2 (6 ml de solution/cm2 de surface de pastille) ; - la figure 6 représente la quantité de gentamicine et de tobramycine adsorbées par les échantillons de Ti-HA-MepCD en fonction du pH de la solution de la gentamicine (40 mg/ml) et de tobramycine (50 mg/ml) après imprégnation des pastilles 1-2) comportant une seconde couche en polymère de cyclodextrine pendant 4 heures et un rapport de bain de 6 ml/cm2 ; - la figure 7 représente les diamètres des zones d'inhibition (Staphylococcus aureus) sur gélose après 24 heures d'incubation des pastilles Ti-HA et Ti-HA-MepCD imprégnées par la gentamicine et libérée dans PBS pendant 7 jours, 14 jours et 21 jours ;
- la figure 8 représente les diamètres des zones d'inhibition (Staphylococcus aureus) sur gélose après 24 heures d'incubation des pastilles Ti-HA et Ti-HA-MepCD imprégnées par la tobramycine et libérée dans PBS pendant 7 jours, 14 jours et 21 jours ;
- la figure 9 représente les diamètres des zones d'inhibition (Staphylococcus aureus) sur gélose après 24 heures d'incubation d'un textile en PET vierge et d'un textile en PET revêtu d'une couche en acide polyacrylique (PAA), les deux textiles ayant été imprégnés dans la gentamicine à 40 mg/ml à pH 3,7, puis libération dans le PBS pendant plusieurs jours.
I-Matériels testés et composants de départ utilisés
1- Les prothèses de hanches testées sont des prothèses de hanche articulaire et ont un noyau métallique TÏ6AI4V recouvert d'une première couche d'hydroxyapatite (2Ca5(P04)30H), ayant une épaisseur moyenne de 80 Mm (+/- 25 Mm), ces prothèses sont destinées à la chirurgie orthopédique de consolidation.
2- Les pastilles de forme cylindrique (0 25 mm, hauteur 5 cm) sont de même nature que ledit noyau métallique, elles sont recouvertes d'une première couche d'hydroxyapatite (2Ca5(P04)3OH) et sont désignées sous la référence Ti- HA.
3- Acide polycarboxylique retenu: BTCA: M= 234,16 g/mol, Sigma Aldrich, France.
4- Dérivé de Pcyclodextrine retenue: CrysmeP: M=1191 g/mol, Roquette, France. 5- pcyclodextrine retenue : Kleptose, M= 1135 g/mol, Roquette, France.
6- Dérivé hydroxypropylé de Pcyclodextrine retenu (HP PCD) : Kleptose HPB, degré de substitution molaire :0,65, M= 1390 g/mol, Roquette, France.
7-Dérivé méthylé de Pcyclodextrine (MepCD), degré de substitution 0.5,
M =1243 g/mol, Roquette, France.
8-Catalyseur retenu : NaH2P02: M= 87,98 g/mol, Sigma Aldrich, France. II- Préparation de la seconde couche en polymère de cyclodextrine sur la première couche en biocéramiaue
Au cours d'une première étape, une solution aqueuse de trois composants X/Y/Z = 10/3/10 (Acide polycarboxylique / Catalyseur / Cyclodextrine et/ou dérivé de cyclodextrine) est préparée dans laquelle :
X : représente la quantité en BTCA (1-3) exprimée en g dissoute dans 100 ml d'eau ;
Y : représente la quantité d'hypophosphite de sodium (catalyseur (1-5)) exprimée en g dissoute dans 100 ml d'eau ;
Z : représente la quantité en (dérivé de) cyclodextrine ( 1-4) 5) 6) ou 7)) exprimée en g dissoute danslOO ml d'eau.
Au cours d'une seconde étape, ladite solution aqueuse est appliquée aux pastilles décrites au paragraphe 1-2, en particulier les pastilles sont immergées dans ladite solution aqueuse pendant au moins 10 minutes sous agitation.
Les pastilles ainsi traitées subissent ensuite une étape de chauffage selon l'invention, en particulier une première étape de séchage au cours de laquelle la vapeur d'eau formée est extraite de l'enceinte dans laquelle sont placées les pastilles pour leur séchage à une température supérieure à 80°C pendant environ 30 minutes.
Les pastilles séchées subissent ensuite une seconde étape de fixation au cours de laquelle la vapeur d'eau est extraite de l'enceinte dans laquelle sont placées les pastilles pour la fixation du polymère de cyclodextrine pendant au moins 30 minutes à une température supérieure ou égale à 150°C. Les pastilles subissent enfin des étapes de lavage et de neutralisation telles que décrites ci-dessus pour la formation d'une seconde couche d'un polymère de cyclodextrine.
Afin de quantifier le polymère de cyclodextrine déposé sur les pastilles, celles-ci sont immergées dans une solution aqueuse concentrée en TBO puis séchées. Le TBO (Bleu de toluidine Ortho) est un colorant cationique capable d'interagir avec le polymère de cyclodextrine a) par échange ionique avec les fonctions carboxylates, et b) par inclusion dans les cavités des (dérivés de) cyclodextrines. Le TBO est ensuite désorbé puis dosé par spectrophotométrie. Cet essai permet de montrer l'influence du choix de l'acide polycarboxylique sur la quantité de TBO adsorbée par la seconde couche de polymère de cyclodextrine et corrélativement sur la première couche en hydroxyapatite.
Les résultats d'adsorption sont représentés dans la figure 2 annexée à la présente dans laquelle la pastille (1), référencée Ti-HA est revêtue d'une première couche en hydroxyapatite, la pastille (2), référencée Ti-HA-HPPCD (CTR) et la pastille (3), référencée Ti-HA-HPPCD (BTCA) sont revêtues d'une première couche en hydroxyapatite et d'une seconde couche d'un polymère de cyclodextrine dont l'agent de réticulation est respectivement l'acide citrique (CTR) et le BTCA. Les pastilles (2 et 3) adsorbent une plus grande quantité de TBO que la pastille vierge (1), Ti-HA, respectivement 17 et 70 fois plus. La différence d'adsorption en TBO entre l'acide citrique (CTR) et le BTCA s'expliquerait par une solubilisation de la première couche en hydroxyapatite lorsque l'acide citrique est utilisé. En effet, la première couche d'hydroxyapatite de la pastille (2) se détache du noyau métallique pendant l'étape de lavage c). Par contre, on observe que pour le BTCA, donc la pastille (3), aucune disparition visible de la première couche en hydroxyapatite n'a lieu.
III- Tests d'adhérence de la première couche en hydroxyapatite (HA) sur les pastilles obtenues à l'issue du procédé de préparation de la seconde couche en polymère de cyclodextrine décrit au paragraphe II (référencées 1 à 3)
Les tests d'adhérence ont été effectués selon la norme ISO 13779-4, les exigences visées sont spécifiées dans la norme ISO 13779-2 (en particulier l'adhérence moyenne doit être supérieure à 15 MPa en moyenne sur au moins 6 éprouvettes).
Les résultats représentés au tableau 1 ci-dessous démontrent qu'il n'y a pas d'effet néfaste de la seconde couche en polymère de cyclodextrine sur la 5 tenue de la première couche en hydroxyapatite.
Tableau 1
Pastilles Effort Surface de Résistance Rupture liaison maximal la pastille [MPa] interface Ti/HA atteint [KN] testée (adhérence [%]
[mm2] moyenne)
Témoin Ti-HA (non revêtu
d'une première couche en 41,6 491 84,7 /
hydroxyapatite)
Témoin Ti-HA (revêtu d'une
première couche en
7,6 491 15,5 100
hydroxyapatite) et
fonctionnalisé par du TBO
Pastilles Ti-HA revêtues
d'une première couche en
hydroxyapatite et d'une
seconde couche
comprenant un polymère de 8,4 491 17,1 90
cyclodextrine (issu de la
réaction entre le BTCA et un
dérivé de la
cyclodextrine :HP3CD)
Pastilles TI-HA revêtues
d'une première couche en
hydroxyapatite et d'une
seconde couche
comprenant un polymère de
7,2 491 14,7 95
cyclodextrine (issu de la
réaction entre le BTCA et un
dérivé de la
cyclodextrine :HP3CD) et
fonctionnalisé par le TBO IV- Etude de l'influence de la nature de la cyclodextrine ou du dérivé de cyclodextrine
Les pastilles décrites au paragraphe 1-2 sont traités par quatre solutions aqueuses comprenant les mélanges suivants BTCA/NaH2PO2/HP3CD (4), BTCA/NaH2P02/3CD (5), BTCA/NaH2P02/MepCD (6) et en proportion 10g/3g/10g pour 100 ml d'eau puis séchées et fixées dans un four ventilé à 160°C pendant 30 min. Les résultats sont représentés à la figure 3 annexée à la présente et montrent que les pastilles fonctionnalisées et référencées respectivement (4, 5, 6 ) adsorbent 5 à 10 fois plus de TBO que les pastilles vierges selon la nature de la cyclodextrine. Les pastilles fonctionnalisées avec la MepCD absorbent 1,5 fois et 2 fois plus de TBO que les pastilles fonctionnalisées respectivement avec la PCD et la HPPCD.
IV- Etude de la cinétique d'imprégnation lors de l'étape d'activation des pastilles 1-2) en agents bioactifs choisis parmi les aminosides, lesdites pastilles étant revêtues d'une seconde couche en polymère de cyclodextrine
La seconde couche en polymère de cyclodextrine est obtenue par polycondensation d'un dérivé méthylé de Pcyclodextrine (MepCD) et de BTCA dont les conditions et proportions sont décrites au II.
1- Influence du temps d'imprégnation à l'étape d'activation
Les pastilles revêtues d'une première couche en hydroxyapatite et d'une seconde couche dans le polymère de cyclodextrine précité sont imprégnées dans une solution de gentamicine à 40 mg/ml (figure 4) ou une solution de tobramycine à 50 mg/ml (figure 5) pendant des durées variables : 5 min, 1 heure, 4 heures et 24 heures dont le pH est compris entre 3,7 et 3,9 avec un rapport de bain de 6 ml/cm2. La quantité de gentamicine ou de tobramycine adsorbée a été déterminée par la technique σ-phtaldialdéhyde (OPA) sur la solution de désorption obtenue par hydrolyse de la seconde couche dans ledit polymère de cyclodextrine dans la soude.
Les résultats illustrés à la figure 4 confirment que les pastilles Ti-HA-MepCD adsorbent une quantité de gentamicine plus importante que les échantillons Ti-HA quel que soit le temps d'imprégnation. De plus, une augmentation progressive de la quantité de gentamicine adsorbée en fonction du temps d'imprégnation et ceci jusqu'à 4 heures est observée. Deux cinétiques d'adsorption ont été remarquées : une adsorption très rapide les 5 premières minutes représentant 66% du taux de chargement obtenu après 4 heures d'imprégnation considéré comme le temps optimal (obtenu 600 Mg/cm2 de gentamicine adsorbée), et une adsorption plus lente jusqu'à 4 heures.
Un temps d'imprégnation d'au moins une minute correspond ainsi à une étape d'activation effectuée par un chirurgien juste avant l'implantation du dispositif implantable alors qu'un temps d'imprégnation d'au moins 4 heures correspond à un dispositif implantable qui serait imprégné au stade de sa fabrication avant sa stérilisation et son emballage.
Dans le cas de la tobramycine (figure 5), on observe que les pastilles Ti-HA- MepCD adsorbent également une quantité plus importante de tobramycine que les pastilles Ti-HA et ceci quel que soit le temps d'imprégnation (par exemple après 5 minutes d'imprégnation, obtenu 490 Mg/cm2 de tobramycine adsorbée pour un échantillon fonctionnalisé contre 70 Mg/cm2 pour la pastille Ti-HA). La cinétique d'adsorption de la tobramycine montre une adsorption rapide les cinq premières minutes puis une adsorption plus lente jusqu'à 24 heures qui sera considéré comme le temps optimal (obtenu 830 M9/cm2 de tobramycine adsorbée pour Ti-HA-MepCD).
2- Influence du pH de la solution d'imprégnation à l'étape d'activation
Les inventeurs se sont aperçus que le pH de la solution d'antibiotique est un paramètre qui conditionne le taux d'adsorption en fonction du type d'interactions possibles. Afin d'évaluer l'influence du pH de la solution d'aminoside(s) sur le taux d'adsorption du Ti-HA-MepCD, cinq pH compris entre 1,9 et 5,9 ont été testés en ajustant avec de la soude 0,1 M (M : mole/litre). Il faut noter que le pH initial de la gentamicine et de la tobramycine varie entre de 3,7 et 3,9. Les échantillons Ti-HA- MepCD ont été imprégnés dans la gentamicine PANPHARMA, 40 mg/mL, et la tobramycine MYLAN, 50 mg/mL pendant 4 heures avec un rapport de bain de 10 mL/pastille. Les résultats présentés sur la figure 6 montrent que l'adsorption de la gentamicine augmente en fonction du pH (348 et 741 Mg/cm2 respectivement pour les pH de 1,9 et 5,9).
Il convient de noter qu'à pH trop basique, la gentamicine perdrait sa solubilité dans l'eau.
De même pour la tobramycine, les résultats ont montré que le taux d'adsorption augmente en fonction du pH. Des taux d'adsorption respectifs de 660 et 740 Mg/cm2 pour des solutions de tobramycine ayant un pH de 4,9 et de 5,9 sont par exemple obtenus.
V- Etude propriétés antibactériennes des pastilles 1-2) (figures 7, 8) comportant une seconde couche dans le polymère de cyclodextrine obtenu selon le procédé et dans les proportions décrits au II- (avec le BTCA et le dérivé méthylé de la Pcyclodextrine) imprégnées dans une solution de gentamicine à 40 mg/ml avec un pH de 3,7 ou de tobramycine à 50 mg/ml avec un pH de 3,9 à température ambiante (entre 15°C et 25°C) sous agitation.
La libération de gentamicine ou de tobramycine a été étudiée dans le PBS (phosphate buffered saline, pH 7,4) à 37°C (agitation : 80 rpm) et renouvelé à intervalle de temps régulier après avoir prélevé 50 μί de surnageant. Les pastilles ont été récupérées après 7, 14 et 21 jours de libération et leur activité antibactérienne a été également déterminée. Le surnageant (50 μί) récupéré pour chaque pastille est déposé dans des puits (0 6 mm) préalablement creusés dans une gélose Mueller Hinton Agar et les échantillons (0 14,9 mm) sont déposés sur une gélose identique. Les géloses sont préalablement ensemencées par 0,1 mL d'une suspension à 104 ufc/mL de SASM (Staphylococcus aureus sensible à la méticilline^ avant de déposer le surnageant ou les pastilles. Après 24 heures d'incubation, la zone d'inhibition a été mesurée (ce qui correspond à la zone où l'antibiotique a diffusé et a inhibé la croissance des bactéries).
Les pastilles Ti-HA non revêtues de la couche en polymère de cyclodextrine ne présentent aucune activité antibactérienne après 7 jours de libération (voir figures 7 et 8). Les pastilles Ti-HA-MepCD montrent une activité antibactérienne persistante jusqu'au 14eme jour lorsque ces derniers sont imprégnés 5 minutes dans la gentamicine et jusqu'au 21eme jour lorsque ces derniers sont imprégnés 4 heures dans la gentamicine. Ceci montre donc un effet positif sur la fonction de l'activité antibactérienne prolongée du dispositif médical.
La même analyse s'applique pour la libération de la tobramycine (figure 8).
VI- Influence de la première couche en hydroxyapatite sur la libération prolongée en agent bioactif choisi parmi les aminosides
Un textile en polyéthylène térépthalate a été fonctionnalisé selon la méthode suivante : une première étape d'activation du textile par plasma a été accomplie, ensuite le support a été introduit dans une solution d'acide acrylique à 5 mol/L à l'abri de l'air, et a été soumis à une température de 80°C pendant 2 heures. Cette dernière étape a conduit au greffage par mécanisme radicalaire d'acide polyacrylique sur le support textile en PET. Le textile greffé a ensuite subi un lavage. Ainsi on a obtenu un support textile dont les fibres étaient enrobées d'un polymère d'acide polyacrylique greffé. Ses fonctions carboxylates -COOH ont été dosées et évaluées à 50 Mmol/g. Ledit textile en PET a ensuite subit une étape d'activation par imprégnation dans une solution de gentamicine à 40 mg/ml avec un rapport de bain de 6 ml/cm2 pendant 4 heures. Le textile a ensuite été ensemencé et testé selon les conditions décrites au V-.
Les résultats sont représentés à la figure 9 laquelle représente un textile vierge (PET) et le textile traité (PET-AA), on remarque ainsi que l'activité antibactérienne du textile traité (PET-AA) avec l'acide polyacrylique est améliorée (7 jours contre 5 heures pour le PET vierge) mais l'activité n'est pas prolongée à plus de 7 jours comme ce fut le cas des pastilles décrites ci-dessus.
Les inventeurs ont ainsi mis au point un dispositif implantable de réparation et de reconstruction osseuse améliorée permettant d'adsorber des agents bioactifs sans nuire aux propriétés de la première couche en biocéramique, ni éventuellement à celles de la couche préliminaire, tout en contrôlant la quantité d'agents bioactifs adsorbée par ladite seconde couche ainsi que leur cinétique de libération prolongée à plus de 21 jours permettant d'activer le dispositif par le chirurgien immédiatement avant son implantation ou lors de son procédé de fabrication.

Claims

REVENDICATIONS
1. Dispositif implantable pour la réparation et la reconstruction osseuse, comprenant un noyau métallique, revêtu au moins partiellement, dans cet ordre, d'une première couche en biocéramique et d'une seconde couche d'un polymère ou copolymère de cyclodextrine(s) et/ou dérivé(s) de cyclodextrine et d'acide 1,2,3,4-butanetétracarboxylique et/ou d'acide polyacrylique et/ou ou leur(s) anhydride(s) d'acide(s).
2. Dispositif implantable selon la revendication 1, caractérisé en ce que la première couche en biocéramique est à base d'alumine (Al203) et/ou de zircone (Zr02) et/ou de carbonate de calcium et/ou d'un composé phosphocalcique, notamment le phosphate de calcium (hydroxyapatite) et/ou le triphosphate de calcium.
3. Dispositif implantable selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que ladite première couche en biocéramique est microporeuse et comporte une face externe orientée au regard de ladite seconde couche qui est rugueuse.
4. Dispositif implantable selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le noyau métallique est sélectionné parmi les métaux suivants, seul ou en combinaison : titane, un alliage de titane, un alliage à base de titane et de nickel (nitinol®), alliage à base de fer, acier(s) inoxydable(s) telle que la nuance AISI 316L, métaux non ferreux tel qu'un alliage à base de Cobalt et de chrome, biocéramique à base d'alumine et de zircone.
5. Dispositif implantable selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le polymère ou copolymère de cyclodextrine(s) et/ou dérivé(s) de cyclodextrine et d'acide 1,2,3,4- butanetétracarboxylique et/ou d'acide acrylique et/ou ou leur(s) anhydride(s) d'acide(s) adsorbé au moins un agent bioactif.
6. Dispositif implantable selon la revendication 5, caractérisé en ce que ledit agent bioactif est choisi parmi les anticoagulants, les anti- thrombogéniques, les agents anti-miotiques, les agents anti-prolifération, les agents anti-adhésion, les agents anti-migration, les agents promoteurs d'adhésion cellulaire, les agents facteurs de croissance, les molécules a nti parasita ires, les agents anti-inflammatoires, les agents anti-fongiques, les molécules antimicrobiennes, les antiseptiques, les antibiotiques et les antalgiques.
7. Dispositif implantable selon l'une ou l'autre des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que l'agent bioactif est choisi dans les aminosides, dont notamment l'amikacine, la gentamicine, la kanamycine, la néomycine, la nétilmicine, la paromomycine, la streptomycine et la tobramycine.
8. Procédé de préparation d'un dispositif implantable selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, comprenant un noyau métallique revêtu au moins partiellement d'une première couche en biocéramique caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives ci-après, effectuées de préférence en continu :
a- Une étape d'application sur la première couche d'une solution aqueuse comprenant :
- une ou des cyclodextrine(s) et/ou un ou des dérivé(s) de cyclodextrine(s),
- un acide polyacrylique et/ou un acide 1,2,3,4- butanetétracarboxylique et/ou leur(s) anhydride(s) d'acide(s),
- et éventuellement un catalyseur ;
b- Une étape de chauffage à une température supérieure à 80°C, pendant une durée d'au moins une minute pour la formation d'une seconde couche d'un polymère ou copolymère de cyclodextrine et/ou dérivé de cyclodextrine,
c- Une étape de lavage du support, de préférence avec de l'eau pour la formation d'une seconde couche d'un polymère ou copolymère de cyclodextrine(s) et/ou dérivé(s) de cyclodextrine et d'acide 1,2,3,4-butanetétracarboxylique et/ou d'acide polyacrylique et/ou de leur(s) anhydride(s) d'acide(s).
9. Procédé de préparation selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il comprend une étape d'extraction de la vapeur d'eau formée, effectuée concomitamment à l'étape de chauffage b).
10. Procédé de préparation selon l'une ou l'autre des revendications 8 et 9, caractérisé en ce que l'étape de chauffage b) comprend une première étape de séchage pendant au moins 5 minutes à une température supérieure ou égale à 80°C afin d'évaporer l'eau et une seconde étape de fixation pendant au moins 5 minutes à une température supérieure à
120°C.
11. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé en ce qu'il comprend à l'issue de l'étape de chauffage b), une étape de neutralisation au cours de laquelle le dispositif implantable est immergé dans une solution basique pendant au moins une minute.
12. Procédé de préparation selon la quelconque des revendications 8 à 11, caractérisé en ce qu'il comprend une étape d'activation d) de ladite seconde couche, ayant lieu à l'issue de l'étape de lavage c) par imprégnation du dispositif implantable dans une solution aqueuse comprenant au moins un agent bioactif, de préférence choisi parmi les aminosides.
13. Procédé de préparation selon la revendication 12 caractérisé en ce que le dispositif implantable est imprégné dans une solution dudit au moins un agent bioactif pendant au moins une minute, de préférence au moins 4 heures sous agitation.
14. Procédé de préparation selon l'une ou l'autre des revendications 12 et 13, caractérisé en ce que le dispositif implantable est imprégné dans une solution dudit agent bioactif ayant un pH supérieur ou égale à 3, de préférence inférieur ou égale à 6.
15. Utilisation d'un polymère ou copolymère de cyclodextrine(s) et/ou dérivé(s) de cyclodextrine et d'acide 1,2,3,4-butanetétracarboxylique et/ou d'acide polyacrylique et/ou de leur(s) anhydride(s) d'acide(s) pour former une seconde couche fonctionnelle sur une dispositif implantable comprenant un noyau métallique, ledit noyau métallique étant revêtu au moins partiellement d'une première couche en biocéramique, selon l'une des revendications 1 à 7.
PCT/FR2013/050611 2012-03-26 2013-03-21 Dispositif implantable de reparation et de reconstruction osseuse apte a adsorber des agents bioactifs et procedes de fabrication d'un tel dispositif WO2013144486A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1252690A FR2988300B1 (fr) 2012-03-26 2012-03-26 Dispositif implantable de reparation et de reconstruction osseuse apte a adsorber des agents bioactifs et procedes de fabrication d'un tel dispositif
FR1252690 2012-03-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013144486A1 true WO2013144486A1 (fr) 2013-10-03

Family

ID=48083533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2013/050611 WO2013144486A1 (fr) 2012-03-26 2013-03-21 Dispositif implantable de reparation et de reconstruction osseuse apte a adsorber des agents bioactifs et procedes de fabrication d'un tel dispositif

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR2988300B1 (fr)
WO (1) WO2013144486A1 (fr)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104984354A (zh) * 2015-06-15 2015-10-21 武汉理工大学 聚丙烯酸-磷酸钙复合纳米药物载体及其制备方法和应用
CN107362390A (zh) * 2017-06-30 2017-11-21 湖北大学 一种基于原子层沉积的氧化锆/聚乳酸‑羟基乙酸共聚物抗腐蚀杂化涂层的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003092555A1 (fr) * 2002-04-29 2003-11-13 Franco Maria Montevecchi Osteoprothese a interface multicouches
WO2006051227A1 (fr) * 2004-11-15 2006-05-18 Universite Des Sciences Et Technologies De Lille Saic Biomateriaux porteurs de cyclodextrines aux proprietes d'absorption ameliorees et de liberation progressive et retardee de molecules therapeutiques

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003092555A1 (fr) * 2002-04-29 2003-11-13 Franco Maria Montevecchi Osteoprothese a interface multicouches
WO2006051227A1 (fr) * 2004-11-15 2006-05-18 Universite Des Sciences Et Technologies De Lille Saic Biomateriaux porteurs de cyclodextrines aux proprietes d'absorption ameliorees et de liberation progressive et retardee de molecules therapeutiques
EP1824531B1 (fr) 2004-11-15 2008-05-28 Université des Sciences et Technologies de Lille SAIC Biomateriaux porteurs de cyclodextrines aux proprietes d'absorption ameliorees et de liberation progressive et retardee de molecules therapeutiques

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"adsorption of citric acid from dilute aqueous solutions by hydroxyapatite", JOURNAL OF COLLOID AND INTERFACE SCIENCE, vol. 268, 2003, pages 37 - 42
"High resolution SEM evaluation of dentin etched with maleic and citric acid", DENTAL MATERIALS, vol. 18, 2002, pages 26 - 35
LEPRETRE S ET AL: "Prolonged local antibiotics delivery from hydroxyapatite functionalised with cyclodextrin polymers", BIOMATERIALS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS BV., BARKING, GB, vol. 30, no. 30, 1 October 2009 (2009-10-01), pages 6086 - 6093, XP026524675, ISSN: 0142-9612, [retrieved on 20090812], DOI: 10.1016/J.BIOMATERIALS.2009.07.045 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104984354A (zh) * 2015-06-15 2015-10-21 武汉理工大学 聚丙烯酸-磷酸钙复合纳米药物载体及其制备方法和应用
CN104984354B (zh) * 2015-06-15 2018-03-16 武汉理工大学 聚丙烯酸－磷酸钙复合纳米药物载体及其制备方法和应用
CN107362390A (zh) * 2017-06-30 2017-11-21 湖北大学 一种基于原子层沉积的氧化锆/聚乳酸‑羟基乙酸共聚物抗腐蚀杂化涂层的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
FR2988300B1 (fr) 2014-04-11
FR2988300A1 (fr) 2013-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Chouirfa et al. Review of titanium surface modification techniques and coatings for antibacterial applications
Wang et al. Surface treatment strategies to combat implant-related infection from the beginning
Lv et al. Layer-by-layer self-assembly of minocycline-loaded chitosan/alginate multilayer on titanium substrates to inhibit biofilm formation
Francolini et al. Antifouling and antimicrobial biomaterials: an overview
Wu et al. Layer-by-layer (LBL) self-assembled biohybrid nanomaterials for efficient antibacterial applications
EP1824531B1 (fr) Biomateriaux porteurs de cyclodextrines aux proprietes d'absorption ameliorees et de liberation progressive et retardee de molecules therapeutiques
Agnihotri et al. Development of nano-antimicrobial biomaterials for biomedical applications
Kazek-Kęsik et al. PLGA-amoxicillin-loaded layer formed on anodized Ti alloy as a hybrid material for dental implant applications
Gadenne et al. Antiadhesive activity of ulvan polysaccharides covalently immobilized onto titanium surface
Iqbal et al. Effect of the buffer on the buildup and stability of tannic acid/collagen multilayer films applied as antibacterial coatings
Ferreira et al. Surface modification of poly (dimethylsiloxane) by two-step plasma treatment for further grafting with chitosan–Rose Bengal photosensitizer
Sobocinski et al. Mussel inspired coating of a biocompatible cyclodextrin based polymer onto CoCr vascular stents
Facchi et al. Polycationic condensed tannin/polysaccharide-based polyelectrolyte multilayers prevent microbial adhesion and proliferation
Mogrovejo-Valdivia et al. In vitro evaluation of drug release and antibacterial activity of a silver-loaded wound dressing coated with a multilayer system
Pérez-Álvarez et al. Development of multiactive antibacterial multilayers of hyaluronic acid and chitosan onto poly (ethylene terephthalate)
Zhu et al. Antimicrobial and antifouling surfaces through polydopamine bio-inspired coating
CN109789244B (zh) 多肽和透明质酸涂层
Diaz-Gomez et al. Functionalization of titanium implants with phase-transited lysozyme for gentle immobilization of antimicrobial lysozyme
WO2013068591A1 (fr) Matériaux métalliques présentant une couche superficielle de phosphate de calcium, et procédés pour le préparer
Lin et al. A two-phase and long-lasting multi-antibacterial coating enables titanium biomaterials to prevent implants-related infections
Lee et al. Facile preparation of mussel-inspired antibiotic-decorated titanium surfaces with enhanced antibacterial activity for implant applications
Saracogullari et al. The effect of polyacid on the physical and biological properties of chitosan based layer-by-layer films
Ferrer et al. Antibacterial biomimetic hybrid films
Dash et al. Preparation and characterization of polyelectrolyte multilayer coatings on 316L stainless steel for antibacterial and bone regeneration applications
WO2013144486A1 (fr) Dispositif implantable de reparation et de reconstruction osseuse apte a adsorber des agents bioactifs et procedes de fabrication d'un tel dispositif

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13715367

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 13715367

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1