CN103463125A - 治疗妇科疾病的凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗妇科疾病的凝胶制剂，由特定分子量和脱乙酰度的壳聚糖、氯己定、甘油、酸化剂和纯化水组成，采用在洁净度为十万级的环境中，将壳聚糖与纯化水混合呈悬浮液，加入酸化剂调节pH至3.8～5.8，得到壳聚糖凝胶，另取氯己定溶解于甘油中，加入壳聚糖凝胶中，搅拌均匀，脱气，灌装密封、灭菌即可，其中酸化剂为乳酸、醋酸或盐酸-醋酸的混合物，灭菌采用钴-60辐照射处理或进行高温湿热灭菌；该凝胶有良好的粘附力、色泽均一、稳定性好，用于妇女念珠菌性阴道炎、细菌性阴道炎、混合性阴道炎、宫颈炎、宫颈糜烂的治疗等，具有疗效好、安全、天然、生物相容性好等优点，本发明还涉及它的制备方法和医药应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药产品领域，具体的，本发明涉及一种治疗妇科疾病的凝胶制剂，是用于妇女念珠菌性阴道炎、细菌性阴道炎、混合性阴道炎、宫颈炎、宫颈糜烂的治疗等，具有良好的疗效、安全、天然、生物相容性好等优点，本发明还涉及它的制备方法和医药应用。
背景技术
理想的妇科外用医药产品应当具有良好的抗菌抗炎、安全性、生物相容性、使用便利性等功能，同时要稳定性好，易于贮存、使用方便。
壳聚糖(Chitosan)，化学名为聚(1，4)-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖，是甲壳素部分或全部脱乙酰后得到的一种天然生物多聚物，是自然界存在的惟一的高分子碱性多糖，又称为可溶性甲壳素、壳糖葡糖胺、几丁聚糖、甲壳胺，具有生物相容性好、无毒副作用、易被吸收、来源丰富等特点，已在食品工业、化工、医用高分子材料的合成等领域得到广泛的开发和应用。
以壳聚糖为主成分的阴道直接给药（外用）的技术及产品较多，有栓剂、洗液剂、凝胶剂等。中国专利公开号CN102626524A公开了一种以壳聚糖为主成分，以泊洛沙姆为增稠剂的壳聚糖妇科抗菌凝胶；中国专利公开号CN101507731A公开了一种以壳聚糖为主成分以明胶为增稠剂的壳聚糖宫颈抗菌凝胶（膜）；中国专利公开号CN 102247616A公开了一种以壳聚糖为主成分，以卡波姆和聚乙二醇为增稠剂的妇科的凝胶制剂。
上述公开的壳聚糖凝胶，使壳聚糖与其它高分子化合物（如卡波姆、明胶、聚乙二醇或泊洛沙姆等）配伍，主要是从增稠、增粘和成膜性的角度出发，期望得到良好的凝胶剂，但从在着以下三个方面的不足之处：
第一点，由于壳聚糖在酸性环境下本来就具有良好交联粘性反应和凝胶化特性，这些生物相容性差的高分子化学物质的加入，阻碍了壳聚糖线性分子的交联反应，也降低了壳聚糖的有效含量，使得壳聚糖的含量均较小，一般都小于3%，甚至更小，使产品的凝胶性状变差；
第二点，虽然这些高分子物质的加入有增稠剂的效果，但会使得壳聚糖凝胶的粘附性能变差，在阴道分泌物的作用下，壳聚糖与阴道壁的粘附能力变小，很容易从阴道中流出，大大降低了作用时间，使得治疗效果大打折扣；
第三点，对于有阴道及宫颈糜烂的患者，这些生物相容性差的物质的加入，往往会造成对创面的刺激、粘触性伤害和异源性反应，对糜烂型创口的护理造成不利影响。
另外，作为阴道使用的外用抗菌剂和创面护理剂，虽然壳聚糖在创面修复（例如在宫颈糜烂的创面修复和护理）方面有较好的作用，但在抗菌性方面，尤其在杀灭致病菌方面明显不足，单纯壳聚糖一种成分，对于严重和顽固性妇科疾病的治疗中，抗菌作用存在不足。
发明内容
本发明提供一种新的治疗妇科疾病的凝胶制剂，具体是一种含有壳聚糖和氯己定的妇用凝胶及其制备方法，它含有壳聚糖和氯己定两种主成分，具有良好的协同抗菌效果，并且具有良好的粘度和粘附性。
本发明人研究发现，影响本发明的壳聚糖和氯己定妇用凝胶的质量，有诸多的因素，其中直接的影响因素，有下面四个因素：
一是凝胶中壳聚糖和氯己定的稳定性，壳聚糖在酸性环境下能溶于水或者成为类透明凝胶状，但是氯己定（通常是醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定或枸橼酸氯己定）水溶性差，壳聚糖和氯己定妇用凝胶的配方、酸化剂和制备工艺对其凝胶的稳定性有重要影响；
二是壳聚糖的分子量和脱乙酰度，分子量小、脱乙酰度高的壳聚糖，其抗菌性能较好，但是其凝胶粘度和粘附性却比较差；
三是凝胶的pH值，凝胶的pH值较低时，粘度和粘附力变小，凝胶的pH值较高时，虽然有较好的粘度和粘附力，但凝胶的稳定性较差，不能形成稳定的、透明的凝胶；
四是凝胶中壳聚糖的含量，壳聚糖的含量对于凝胶的粘度和粘附力，影响较大，壳聚糖含量高，虽然凝胶的粘度和粘附力较好，但是凝胶易于发生分层和析出壳聚糖固体；
另外，影响本发明壳聚糖和氯己定妇用凝胶质量的间接因素，更重要的有两个因素：
一是该类医药产品通常都是无菌的，对于产品终端都需要进行灭菌，通常采用钴-60辐照射处理或进行高温湿热灭菌，在采用钴-60辐照射处理或进行高温湿热灭菌后，壳聚糖凝胶的粘度和粘附力往往会变差，尤其是采用钴-60辐照射进行灭菌处理时，辐射的剂量大小是关键的影响因素；
二是酸化剂的选择，在凝胶的pH值相对固定条件下，用不同的酸化剂，得到的终端灭菌后的凝胶，其粘度和粘附力、色泽、稳定性、气味都有显著地差异，对本发明的壳聚糖妇用凝胶的质量影响很大。
基于以上诸多的直接和间接的影响因素，本发明提供一种妇用凝胶，含有壳聚糖7%～12%、氯己定0.1%～0.5%、甘油5%～10%、酸化剂和纯化水，其中所述壳聚糖的黏均分子量为4～10万并且其脱乙酰度大于85%，所述氯己定包括醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定或枸橼酸氯己定，所述酸化剂为乳酸、醋酸或盐酸-醋酸的混合物；并且所述凝胶经钴-60辐照射处理或进行高温湿热灭菌后的粘度大于55Pa.s，所述凝胶的pH值为3.8～5.8。
优选的，本发明选择盐酸-醋酸的混合物作为酸化剂，采用浓度为36%～38%的盐酸和冰醋酸以体积比为（1～5）:1的混合物作为酸化剂，尤其选择浓度为36%～38%的盐酸和冰醋酸以体积比为5:1的混合物作为酸化剂。
通常的，本发明妇用凝胶采用高分子材料制成的阴道给药管包装并密封，有利于保存和患者使用，优选的，使用高密度聚乙烯阴道给药管。
本领域技术人员应当理解的是，壳聚糖是一种高分子聚合物，属于混合物范畴，分子量的测定方法很多，如黏度法测相对分子量，即黏均分子量(Mη)；小角激光光散射法测重均分子量(Mw)；体积排除色谱法(SES)测得不同组分的相对分子量；质谱法精确测得重均分子量(Mw)；此外，还有端基测定法、沸点升高法、蒸气压渗透法。其中，黏度法采用乌氏黏度计，具有设备简单，操作方便等特点，是目前较常用的方法。由于壳聚糖是一种高分子聚合物，其分子量是它的统计平均值，通常的，以黏均分子量表示。
需要特别指出且本领域技术人员能够理解的是，本发明所述的壳聚糖分子量，通常指用粘度法测定的相对分子量，虽然本发明所述的分子量是确定的值，但对于高分子聚合物的壳聚糖，实际上是相对分子量，是一个范围值，这种范围值通常是分子量确定值±10%，例如，分子量为5万的壳聚糖，实际上这种壳聚糖的分子量范围是4.5～5.5万；分子量为6万的壳聚糖，实际上这种壳聚糖的分子量范围是5.4～6.6万；分子量为10万的壳聚糖，实际上这种壳聚糖的分子量范围是9～11万，等等。
具体的，本发明提供一种含有壳聚糖氯己定的妇用无菌凝胶，其特征在于：
（1）含有黏均分子量为4～10万并且其脱乙酰度大于85%的壳聚糖7%～12%、氯己定0.1%～0.5%、甘油5%～10%、酸化剂和纯化水，其中所述氯己定包括醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定或枸橼酸氯己定，所述酸化剂为乳酸、醋酸或盐酸-醋酸的混合物；
（2）所述凝胶经钴-60辐照射处理或进行高温湿热灭菌后的粘度大于55Pa.s；
（3）所述凝胶的pH值为3.8～5.8。
优选的，本发明提供一种壳聚糖氯己定的妇用无菌凝胶，其特征在于：
（1）含有黏均分子量为5～8万并且其脱乙酰度大于90%的壳聚糖8%～10%、氯己定0.1%～0.4%、甘油6%～8%、酸化剂和纯化水，其中所述氯己定包括醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定或枸橼酸氯己定，所述酸化剂为乳酸、醋酸或盐酸-醋酸的混合物；
（2）所述凝胶经钴-60辐照射处理或进行高温湿热灭菌后的粘度大于60Pa.s；
（3）所述凝胶的pH值为3.8～5.8。
本发明所述壳聚糖还包括壳聚糖的衍生物，例如包括但不限于:羧甲基壳聚糖、壳聚糖盐酸盐、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖醋酸盐、壳聚糖硫酸脂、壳聚糖季胺盐、壳聚寡糖、类透明质酸壳聚糖或甲壳素，等等。
本发明进一步提供了该壳聚糖氯己定的妇用无菌凝胶的制备方法。如前所述，本发明凝胶的配方和制备工艺对其凝胶的稳定性有重要影响，发明人发现，不同的制备工艺，所得到的凝胶的稳定性差别很大。
在本发明的配方范围内，氯己定的加入方式不同，得到的凝胶的稳定性差别很大。
例如，按照下面的配方，采用不同的制备工艺得到的凝胶，其稳定比较实验如下：
表 1
| 物料名称 | 投料量 | 百分比 |
| 壳聚糖（g） | 10 g | 10% |
| 醋酸氯己定（g） | 0.3g | 0.3% |
| 乳酸（ml） | 6.5ml | - |
| 甘油（g） | 6g | 6% |
| 纯化水（ml） | 75 ml | - |
| 总量 | 100g | - |
制备方法一：将壳聚糖与纯化水混合于烧杯中呈悬浮液，加入乳酸调节pH至4-5，得到壳聚糖的乳酸凝胶，另取醋酸氯己定溶解于甘油中，加入壳聚糖的乳酸凝胶中，搅拌均匀，灌装封口，即得。
制备方法二：将壳聚糖、醋酸氯己定、甘油依次加入纯化水中，搅拌，呈悬浮液，再加入乳酸调节pH至4-5，搅拌均匀，得到壳聚糖氯己定凝胶，灌装封口，即得。
将上述得到的凝胶分别以用10KGy剂量的钴-60辐照射灭菌处理，发现方法一得到的凝胶辐照后仅粘度有所变小，色泽及凝胶透明度没有变化，而方法二得到的凝胶在辐照后粘度有所变小，而且凝胶出现浑浊，有白色颗粒状物质析出，将凝胶稀释过滤后，得到白色颗粒状物质，经分析，该白色颗粒状物质为醋酸氯己定，显示出方法二制备的凝胶，其稳定性差。
可以看出，方法一的制备工艺可得到稳定性较好的本发明凝胶。
进一步的，本发明壳聚糖氯己定妇用无菌凝胶的制备方法，它包括在洁净度为十万级的环境中，将壳聚糖与纯化水混合呈悬浮液，加入酸化剂调节pH至3.8～5.8，得到壳聚糖凝胶，另取氯己定溶解于甘油中，加入壳聚糖凝胶中，搅拌均匀，脱气，灌装密封、灭菌即可，其中酸化剂为乳酸、醋酸或盐酸-醋酸的混合物，灭菌采用钴-60辐照射处理或进行高温湿热灭菌，优选的钴-60辐照剂量为7.5～13KGy，例如8KGy、9KGy、10KGy、10.5KGy、11KGy、11.5KGy、12KGy等等，或者进一步采用121℃湿热灭菌10～15min。
以相关实验说明本发明的相关技术特点。
一、本发明中，壳聚糖和氯己定具有良好的抗菌协同作用，并且兼具壳聚糖在创面修复（例如在宫颈糜烂的创面修复和护理）方面有良好作用。通过下面的实验来验证。
分别制备壳聚糖氯己定凝胶（样品1）、壳聚糖凝胶（样品2）、氯己定卡波姆凝胶（样品3），主要具体成分如下：
样品1：壳聚糖8%，醋酸氯己定0.2%，甘油4%，乳酸调pH至4-5；
样品2：壳聚糖8%，甘油4%，乳酸调pH至4-5；
样品3：含醋酸氯己定0.2%的卡波姆，乳酸调pH至4-5。
抗菌性能实验：对上述三种样品分别进行白色念珠菌、大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌的抑菌实验，结果如下：
样品1作用2min时，对白色念珠菌、大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌的抑菌率均为100%；
样品2作用2min时，对白色念珠菌的抑菌率大于95%，对大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌的抑菌率大于85%；
样品3作用2min时，对白色念珠菌的抑菌率大于95%，对大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌的抑菌率均为100%。
创面修复性能实验：进行大鼠宫颈糜烂造模，取液体苯酚30ml、阿拉伯树胶40g、蒸馏水50ml配成苯酚胶浆 (W=37.5％) 。用锥形静脉切开针进入大鼠阴道注入苯酚胶浆0.2ml，1次／3d，共4次。造模后，随机分为空白组、模型组、样品1组、样品2组、样品3组,共5组,每组l0只。于造模 3d后开始给药治疗。药物采用锥形静脉切开针进入阴道注入,1次/d，每次0.2 ml。连续治疗7d,第8天处死动物，取其阴道、子宫肉眼观察并进行病理组织学检查。
表 2 各组对大鼠宫颈糜烂模型的病理结果
由上述表2可以看出，样品1对大鼠宫颈糜烂造模的病变有良好修复创面作用，且优于样品2和样品3组。
由上述抗菌性能和创面修复性能实验可以看出，本发明壳聚糖氯己定妇用凝胶中，壳聚糖和氯己定具有良好的抗菌协同作用，并且在宫颈糜烂的创面修复和护理方面有良好作用。
二、另外，壳聚糖在酸化剂的作用下形成凝胶，本发明壳聚糖氯己定妇用凝胶中形成凝胶最关键的因素是壳聚糖，其相关技术因素的筛选研究如下：
（1）壳聚糖的分子量和脱乙酰度的选择
分别选用黏均分子量为2万、3万、4万、6万、8万、10万、12万、14万的壳聚糖，做成含量为7%、pH值为4.5的凝胶，发现黏均分子量为2万、3万的壳聚糖凝胶粘度和粘附力过小，分子量为12万的壳聚糖凝胶在室温放置43天（约1.5个月）时有壳聚糖析出，稳定性较差，分子量为14万的壳聚糖凝胶无法做成透明凝胶，呈混悬状膏体，故选择黏均分子量为4～10万的壳聚糖，优选黏均分子量为6～8万的壳聚糖；
分别选用脱乙酰度为75%、80%、85%、90%、95%的壳聚糖，做成含量为7%、pH值为4.5的凝胶，发现脱乙酰度为75%、80%的壳聚糖在制备时溶解性不好，并且常温放置6个月会有壳聚糖颗粒析出，使凝胶变浑浊，故选用脱乙酰度大于85%的壳聚糖。表明黏均分子量为4～10万且脱乙酰度大于85%的壳聚糖制备的本发明凝胶具有良好的稳定性。
（2）凝胶的pH值的选择
选用黏均分子量为8万的壳聚糖，做成含量为7%、pH值为2.5、3.5、3.8、4.5、5.5、6.0的凝胶，发现当pH值小于3.8时，凝胶的粘度和粘附力变小，凝胶的pH值大于6时，常温放置6个月会有壳聚糖颗粒析出，是凝胶变浑浊，结合到pH值范围为±1，故选择凝胶的pH值为3.8～5.8，表明凝胶的pH值为3.8～5.8具有良好稳定性。
（3）凝胶中壳聚糖含量的选择
选黏均分子量分别为4万、6万、8万、10万的壳聚糖，分别做成含量为4%、5%、6%、7%、8%、10%、12%、13%，且pH值为4.5的凝胶，发现当含量小于7%时，凝胶的粘度和粘附力较差，当含量大于12%时，无法做成透明凝胶，呈混悬状膏体，表明选择壳聚糖含量为7%～12%时凝胶具有良好的稳定性和粘附力。
（4）酸化剂的选择
分别用盐酸、乳酸、醋酸或盐酸-醋酸的混合物做酸化剂，选用黏均分子量为8万的壳聚糖，做成含量为7%、8%、9%，pH值为4.5的凝胶，发现以盐酸做酸化剂的凝胶，在用钴-60辐照射处理或进行高温湿热灭菌后，粘度大幅度下降，粘度变为灭菌前的27%～32%，可能是盐酸属于强酸，在钴-60辐照射处理或进行高温湿热灭菌时对壳聚糖凝胶的交联作用产生强烈破坏，使得粘度大幅下降，故选择乳酸、醋酸或盐酸-醋酸的混合物做酸化剂。
（5）盐酸-醋酸的混合物做酸化剂的确定
以醋酸做酸化剂时，得到的凝胶具有浓烈的醋酸臭味，选择醋酸和盐酸的不同体积配比形成的混合物做酸化剂，可以得到在钴-60辐照射处理或进行高温湿热灭菌后粘度变化小，并且没有明显醋酸臭味的凝胶，仅仅有极轻微的醋酸味。
采用浓度为36%～38%的盐酸和冰醋酸以体积比为（1～5）:1的混合物作为酸化剂，在此范围内，采用不同的体积配比的混合物酸化剂，得到的凝胶透明，稳定性好，在用钴-60辐照射处理或进行高温湿热灭菌后，粘度变化较小。
优选的，本发明选择盐酸-醋酸的混合物作为酸化剂，尤其选择浓度为36%～38%的盐酸和冰醋酸以体积比为5:1的混合物作为酸化剂，得到的凝胶透明，稳定性好，常温放置6个月，凝胶的粘度、pH值、色泽均一、气味均保持与0月一致，凝胶表现出良好的稳定性，表明选择盐酸-醋酸的混合物作为酸化剂，尤其选择浓度为36%～38%的盐酸和冰醋酸以体积比为5:1的混合物作为酸化剂。
（6）粘度的确定
本发明凝胶是阴道给药，在阴道分泌物的作用下这类药物往往会很快从阴道中排出，使得凝胶在阴道中的存留时间较短，大大影响治疗效果。
制作体外模型来进行本发明凝胶粘附力试验。取市售猪大肠，将猪大肠翻过来，把里面的油及脏东西全部摘干净，用食醋和明矾搓揉2～3遍，再用清水冲洗数次，用切成长6cm、宽2cm的长方形切片状，用滤纸吸干表面的水和残附的油脂，称重为M0，固定于玻璃上，大肠内表面朝外，倾斜30°，涂抹3g不同粘度的凝胶，每五分钟用喷雾器向凝胶表面喷0.5ml生理盐水，连续喷10次，喷完第10次后的五分钟后取下猪大肠切片及其表面粘附的凝胶，用滤纸轻轻吸附走表面的水,称重为M1,则凝胶的粘附量为
取本发明所述的不同粘度5Pa.s、25Pa.s、35Pa.s、55Pa.s、75Pa.s、95Pa.s、150Pa.s的壳聚糖凝胶，依照上述体外模型，测定其粘附量W，发现粘度为5Pa.s、25Pa.s和35Pa.s的W值均小于10%，粘度为55Pa.s、75Pa.s、95Pa.s和105Pa.s的W值均大于25%，分别是28.7%、39.2%、47.7%、52.0%、55.9%，表现出良好的粘附性，表明粘附力较好，表明粘度大于55Pa.s的本发明壳聚糖凝胶具有良好的粘附力。
（7）灭菌条件的确定
在洁净度为十万级的环境中，制备不同壳聚糖含量的凝胶，通过钴-60辐照射处理或湿热灭菌，发现所有凝胶在13KGy剂量的钴-60辐照射处理或用121℃湿热灭菌10～15min后，立即进行菌检，培养期结束后的结果都是无菌的，而在7.5 KGy剂量的钴-60辐照射处理后，虽然部分凝胶立即进行菌检，培养期结束后显示有菌存活，但在放置3天后进行菌检，检培养期结束后的结果都是无菌的，可能是经钴-60辐照射处理后细菌基本灭活，在凝胶本身的抗菌作用下，使其彻底灭活。表明在洁净度为十万级的环境中，制备不同壳聚糖含量的凝胶，经7.5～13KGy剂量的钴-60辐照射处理或用121℃湿热灭菌10～15min后可以得到无菌凝胶。
进一步的，本发明壳聚糖氯己定凝胶作为阴道直接给药，在制备治疗妇女念珠菌性阴道炎、细菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、宫颈炎或宫颈糜烂的药物中的应用。
具体实施方式 在本发明的实施过程中，本领域普通技术人员在不脱离本发明的范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是容易进行的，本发明不限于本文所述的特定的实施方案的范围，确实，本发明的各种修饰，除了已经叙述的那些是可以从前面的叙述中被本领域的技术人员理解的。通过下面的实施例来对本发明做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。
实施例1、壳聚糖氯己定妇用凝胶及其制备方法
配方：壳聚糖 10g(黏均分子量为6万，脱乙酰度≥90%)
醋酸氯己定 0.2g
甘油 8g
37%的盐酸和冰醋酸混合物(V:V=5:1) 适量
纯化水 加至100g。
制备方法：它包括在洁净度为十万级的环境中，将壳聚糖与纯化水混合呈悬浮液，加入盐酸和冰醋酸混合物,使反应物形成凝胶，并使凝胶的pH值在4～5，得到壳聚糖凝胶，另取醋酸氯己定溶解于甘油中，加入壳聚糖凝胶中，搅拌均匀，脱气，灌装于高密度聚乙烯阴道给药管，密封，进一步用10～11KGy剂量的钴-60辐照射灭菌处理，即得本发明壳聚糖氯己定妇用无菌凝胶，粘度为120Pa.s，凝胶几乎没有醋酸味；或者脱气后灌装于西林瓶中，密封，进一步用121℃灭菌15min，即得到本发明壳聚糖氯己定妇用无菌凝胶，粘度为116Pa.s。可见，采用不同的灭菌方法，得到的无菌凝胶，其粘度接近。
实施例2、配方如下的壳聚糖氯己定妇用凝胶:
壳聚糖 7%～12%，
氯己定 0.1%～0.5%，
甘油 5%～10%，
酸化剂 适量，
纯化水 加至100g；
其中，氯己定包括醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定或枸橼酸氯己定，所述酸化剂为乳酸、醋酸或盐酸-醋酸的混合物，并且所述凝胶经钴-60辐照射处理或进行高温湿热灭菌后的粘度大于55Pa.s，所述凝胶的pH值为3.8～5.8。上述壳聚糖氯己定妇用凝胶的制备方法如下：
它包括在洁净度为十万级的环境中，将壳聚糖与纯化水混合呈悬浮液，加入酸化剂调节pH至3.8～5.8，得到壳聚糖凝胶，另取氯己定溶解于甘油中，加入壳聚糖凝胶中，搅拌均匀，脱气，灌装密封、灭菌即可，其中酸化剂为乳酸、醋酸或盐酸-醋酸的混合物，灭菌采用钴-60辐照射处理或进行高温湿热灭菌，优选的钴-60辐照剂量为7.5～13KGy，例如8KGy、9KGy、10KGy、10.5KGy、11KGy、11.5KGy、12KGy等等。
实施例3、壳聚糖氯己定妇用凝胶及其制备方法
配方：壳聚糖 9g(黏均分子量为5万，脱乙酰度≥95%)
醋酸氯己定 0.3g
薄荷脑 0.01g
甘油 8g
37%的盐酸和冰醋酸混合物(V:V=5:1) 适量
纯化水 加至100g。
制备方法：它包括在洁净度为十万级的环境中，将壳聚糖与纯化水混合呈悬浮液，加入盐酸和冰醋酸混合物,使反应物形成凝胶，并使凝胶的pH值在4～5，得到壳聚糖凝胶，另取醋酸氯己定和薄荷脑溶解于甘油中，加入壳聚糖凝胶中，搅拌均匀，脱气，灌装于高密度聚乙烯阴道给药管，密封，进一步用10～11KGy剂量的钴-60辐照射灭菌处理，即得本发明壳聚糖氯己定妇用无菌凝胶，粘度为95Pa.s，凝胶没有醋酸味，有清凉薄荷味。
实施例4、壳聚糖氯己定妇用凝胶及其制备方法
配方：壳聚糖 7g(黏均分子量为9万，脱乙酰度≥85%)
葡萄糖酸氯己定 0.2g
甘油 8g
乳酸 适量
纯化水 加至100g。
制备方法：它包括在洁净度为十万级的环境中，将壳聚糖与纯化水混合呈悬浮液，加入乳酸,使反应物形成凝胶，并使凝胶的pH值在4～5，得到壳聚糖凝胶，另取葡萄糖酸氯己定溶解于甘油中，加入壳聚糖凝胶中，搅拌均匀，脱气，灌装于高密度聚乙烯阴道给药管，密封，进一步用10～11KGy剂量的钴-60辐照射灭菌处理，即得本发明壳聚糖氯己定妇用无菌凝胶，粘度为85Pa.s。
实施例5、壳聚糖氯己定妇用凝胶及其制备方法
配方：壳聚糖 8g(黏均分子量为8万，脱乙酰度≥90%)
醋酸氯己定 0.15g
甘油 7g
乳酸 适量
纯化水 加至100g。
制备方法：在洁净度为十万级的环境中，将壳聚糖与纯化水混合呈悬浮液，加入乳酸,使反应物形成凝胶，并使凝胶的pH值在4～5，得到壳聚糖凝胶，另取醋酸氯己定溶解于甘油中，加入壳聚糖凝胶中，搅拌均匀，脱气，灌装于高密度聚乙烯阴道给药管，密封，进一步用10～11KGy剂量的钴-60辐照射灭菌处理，即得本发明壳聚糖氯己定妇用无菌凝胶，粘度为88Pa.s。
实施例6、壳聚糖氯己定妇用凝胶及其制备方法
配方：壳聚糖 9g(黏均分子量为6万，脱乙酰度≥90%)
醋酸氯己定 0.15g
甘油 8g
醋酸 适量
纯化水 加至100g。
制备方法：在洁净度为十万级的环境中，将壳聚糖与纯化水混合呈悬浮液，加入醋酸,使反应物形成凝胶，并使凝胶的pH值在4～5，得到壳聚糖凝胶，另取醋酸氯己定溶解于甘油中，加入壳聚糖凝胶中，搅拌均匀，脱气，灌装于高密度聚乙烯阴道给药管，密封，进一步用10～11KGy剂量的钴-60辐照射灭菌处理，即得本发明壳聚糖氯己定妇用无菌凝胶，粘度为102Pa.s，凝胶具有醋酸异味。
实施例7、壳聚糖氯己定妇用凝胶及其制备方法
配方：壳聚糖 10g(黏均分子量为5万，脱乙酰度≥90%)
醋酸氯己定 0.1g
甘油 8g
乳酸 适量
纯化水 加至100g。
制备方法：在洁净度为十万级的环境中，将壳聚糖与纯化水混合呈悬浮液，加入乳酸,使反应物形成凝胶，并使凝胶的pH值在4～5，得到壳聚糖凝胶，另取醋酸氯己定溶解于甘油中，加入壳聚糖凝胶中，搅拌均匀，脱气，灌装于高密度聚乙烯阴道给药管，密封，进一步用10～11KGy剂量的钴-60辐照射灭菌处理，即得本发明壳聚糖氯己定妇用无菌凝胶，粘度为136Pa.s。
实施例8、壳聚糖氯己定妇用凝胶及其制备方法
配方：壳聚糖 11g(黏均分子量为4万，脱乙酰度≥95%)
枸橼酸氯己定 0.3g
甘油 9g
乳酸 适量
纯化水 加至100g。
制备方法：在洁净度为十万级的环境中，将壳聚糖与纯化水混合呈悬浮液，加入乳酸,使反应物形成凝胶，并使凝胶的pH值在4～5，得到壳聚糖凝胶，另取枸橼酸氯己定溶解于甘油中，加入壳聚糖凝胶中，搅拌均匀，脱气，灌装于高密度聚乙烯阴道给药管密封，进一步用10～11KGy剂量的钴-60辐照射灭菌处理，即得本发明壳聚糖氯己定妇用无菌凝胶，粘度为159Pa.s。
实施例9、
实施例1～8的凝胶的粘度和粘附力、色泽均一、稳定性均表现良好；并且对白色念珠菌、大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌的抑菌率均大于95%，尤其对于白色念珠菌的抑菌率达到100%，显示出较强的抗菌性，对于宫颈糜烂具有良好作用；作为阴道直接给药，在制备治疗妇女念珠菌性阴道炎、细菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、宫颈炎或宫颈糜烂的药物中的应用。
Claims (10)
1.一种妇用无菌凝胶，其特征在于：
（1）含有黏均分子量为4～10万并且其脱乙酰度大于85%的壳聚糖7%～12%、氯己定0.1%～0.5%、甘油5%～10%、酸化剂和纯化水，其中所述氯己定包括醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定或枸橼酸氯己定，所述酸化剂为乳酸、醋酸或盐酸-醋酸的混合物；
（2）所述凝胶经钴-60辐照射处理或进行高温湿热灭菌后的粘度大于55Pa.s；
（3）所述凝胶的pH值为3.8～5.8。
2.一种妇用无菌凝胶，其特征在于：
（1）含有黏均分子量为5～8万并且其脱乙酰度大于90%的壳聚糖8%～10%、氯己定0.1%～0.4%、甘油6%～8%、酸化剂和纯化水，其中所述氯己定包括醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定或枸橼酸氯己定，所述酸化剂为乳酸、醋酸或盐酸-醋酸的混合物；
（2）所述凝胶经钴-60辐照射处理或进行高温湿热灭菌后的粘度大于60Pa.s；
（3）所述凝胶的pH值为3.8～5.8。
3.权利要求1或权利要求2所述的妇用无菌凝胶，其特征在于所述酸化剂是浓度为36%～38%的盐酸和冰醋酸以体积比为（1～5）:1的混合物。
4.权利要求1或权利要求2所述的妇用无菌凝胶，其特征在于所述酸化剂是浓度为36%～38%的盐酸和冰醋酸以体积比为5:1的混合物。
5.权利要求1或权利要求2所述的妇用无菌凝胶，其中所述壳聚糖还包括:羧甲基壳聚糖、壳聚糖盐酸盐、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖醋酸盐、壳聚糖硫酸脂、壳聚糖季胺盐或壳聚寡糖。
6.权利要求1或权利要求2所述的妇用无菌凝胶，其特征在于通过下述方法制备得的：在洁净度为十万级的环境中，将壳聚糖与纯化水混合呈悬浮液，加入酸化剂调节pH至3.8～5.8，得到壳聚糖凝胶，另取氯己定溶解于甘油中，加入壳聚糖凝胶中，搅拌均匀，脱气，灌装密封、灭菌即可，其中酸化剂为乳酸、醋酸或盐酸-醋酸的混合物，灭菌采用钴-60辐照射处理或进行高温湿热灭菌。
7.权利要求1或权利要求2所述的妇用无菌凝胶的制备方法，它包括：在洁净度为十万级的环境中，将壳聚糖与纯化水混合呈悬浮液，加入酸化剂调节pH至3.8～5.8，得到壳聚糖凝胶，另取氯己定溶解于甘油中，加入壳聚糖凝胶中，搅拌均匀，脱气，灌装密封、灭菌即可，其中酸化剂为乳酸、醋酸或盐酸-醋酸的混合物，灭菌采用钴-60辐照射处理或进行高温湿热灭菌。
8.权利要求1或权利要求2所述的妇用无菌凝胶的制备方法，它包括在洁净度为十万级的环境中，将壳聚糖与纯化水混合呈悬浮液，加入酸化剂调节pH至3.8～5.8，得到壳聚糖凝胶，另取氯己定溶解于甘油中，加入壳聚糖凝胶中，搅拌均匀，脱气，灌装于高密度聚乙烯阴道给药管中，密封，进一步用7.5～13KGy剂量的钴-60辐照射处理，即得。
9.权利要求1或权利要求2所述的妇用无菌凝胶的制备方法，它包括在洁净度为十万级的环境中，将壳聚糖与纯化水混合呈悬浮液，加入酸化剂调节pH至3.8～5.8，得到壳聚糖凝胶，另取氯己定溶解于甘油中，加入壳聚糖凝胶中，搅拌均匀，脱气，灌装于西林瓶中，密封，进一步用121℃湿热灭菌10～15min，即得。
10.权利要求1或权利要求2所述的的妇用无菌凝胶，在制备治疗妇女念珠菌性阴道炎、细菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、宫颈炎或宫颈糜烂的药物中的应用。
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