JP2567393B2 - 哺乳動物へのヒアルロン酸の遠隔投与 - Google Patents

哺乳動物へのヒアルロン酸の遠隔投与

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、公知の治療剤、ヒアルロン酸が、この高分
子量薬剤を作用場所に輸送する哺乳動物の体内プロセス
を必要とする技術により、哺乳動物に効果的に投与し得
ることの発見に関するものである。
ヒアルロン酸は哺乳動物の関節組織および目のガラス
体液（vitreous humor）に見いだされる周知のムコ多糖
類である。これは雄鶏のとさか、およびヒトの臍帯、な
らびに溶血性グループＡおよびＣのストレプトコッカス
種（Streptococci）などの最近培養液から抽出し、種々
の治療目的に用いられている。この物質の最初の治療的
使用は、眼外科における、特に網膜剥離の処置における
補助手段として、ヒトの目のガラス体液に置き換えるも
のであった。また、ヒトを含む哺乳動物の関節組織の外
傷性症状（trauma）または炎症の軽減のために、関節の
滑液（synovial fluid）に注射することにも用途を見い
だしている。この物質は主要医薬として、および他の関
節医薬の補助剤としての、双方に用いることが提案され
ている。その多様な用途に関する広範な議論がバラス
（Balazs）の米国特許第4,141,973号に見られる。種々
の動物、特にウマの関節にヒアルロン酸を単独で、ま
た、コーチゾンとともに用いることがリデルら（Rydell
et al.）により、“ヒアルロン酸の関節内注射の骨関
節炎の臨床症状に対する、および肉芽組織形成に対する
効果（Effect of Intra-articular Injection of Hyalu
ronic Acid on the Clinical Symptom of Osteoarthrit
is and on Granulation Tissue Formation）”において
議論されており、臨床整形外科および関連研究(Clinica
l Orthopaedics and Related Research)の1971年（80
巻）10月号の25ないし32ページに見える。ヒアルロン酸
のヒトの関節における使用は、ペイロンら（Peyron et
al.）により、“ヒトの関節炎罹患関節へのヒアルロン
酸ナトリウムの注射の予備的臨床評価（Preliminary Cl
inical Assessment of Na Hyaluronate Infection into
Human Arthritic Joints）”に報告され、病理生物学
(Pthologie Biologie)の1974年10月号（22巻,8号）の73
1ないし736ページに見える。最後に、ヒアルロン酸の、
線維症的外傷反応（fibrotic wound reaction）を軽減
するための使用は、リデルにより、“ヒアルロン酸適用
後における肉芽組織反応の軽減（Decreased Granulatio
n Tissue Reaction after Installment of Hyaluronic
Acid）”に報告され、スカンジナビア整形外科彙報(Act
a Orthop.Scandinav.)の41巻、307ないし311ページに見
える。
ヒアルロン酸のウマの関節における関節内使用は、フ
ァルマシア（Pharmasia）社のヒラルチル（Hylartil）
およびヒラルチンＶ（Hylartin V） 製品、ならびに
ステリベット（Sterivet）社のシナシッド（Synacid）
製品との関連で商業的に推進されている。しかし、罹患
関節への注射によりこれらの製品を投与する必要がある
ために、市販品の魅力は限定されたものになる。
関連する物質、ポリ硫酸グリコサミノグリカンが、最
近、ウマの関節炎罹患関節の処置用として、アデカン
（Adequan） の商品名で（ヨーロッパでもアルテパロ
ン（Arteparon） の商品名で知られている）、リトポ
ルド薬品（Luitpold Pharmaceuticals）社により米国市
場に導入された。最初推奨された投与経路は、毎週250m
g、５週間の関節内注射であった。獣医学(Veterinary M
edicine)の1984年４月号の446ないし447ページに見える
レターは、この物質が、ほぼ２倍の投与量で、４日間隔
で、４ないし５週間、筋肉内に投与し得ることを示唆し
ている。
ポリ硫酸グリコサミノグリカンはまた、ウサギの膝関
節の滑液膜（synovial menbrane）におけるヒアルロン
酸の生合成を刺激することも報告され、したがって、作
用様式はヒアルロン酸とは異なっている可能性はある
が、同一の条件で有利な効果が得られることを示唆して
いる。興味あることには、生物化学・生物物理学報文集
(Arch.Biochem.Biophys.)の1985年（240巻）７月号の14
6ないし153ページにあるニシカワら（Nishikawa et a
l.）の報文、“ウサギの膝関節滑液膜のヒアルロン酸生
合成に対する硫酸グリコサミノグリカンの影響（Influe
nces of Sulfated Glycosaminoglycans on Biosynthesi
s of Hyaluronic Acid in RabbitKnee Synovial Membra
ne）”は、ヒアルロン酸自体はその種の効果を持たない
ことを示している。
この刺激剤はヒトに対して筋肉内に、また、ラットに
対して皮下に投与したときに有効であることが報告され
ている。前者の効果はジーグメットら（Siegmeth et a
l.）により、“大関節の関節症に対するポリ硫酸グリコ
サミノグリカン（アルテパロン）と生理食塩水との比
較。多中心二重盲検法の結果（Vergleich von Glykosam
inoglykanpoly sulfat（Arteparon）und physiologisch
er Koch salzloesung bei Arthrosen grosser Gelenke.
Ergebnisse einer multiazentrischen Doppelblin dstu
die）”に記載され、リュウマチ学雑誌(Z.Rheumatol.)
の1983年7/8月号（42巻,4号）の223ないし228ページに
見える。後者の効果はブフマンら（Buchmann et al.）
により、“ラットの動物実験的関節症およびそのポリ硫
酸グリコサミノグリカンによる治療（Die Tierexperime
nt elle Gonarthrose der Ratte und Ihre Therapie mi
t Glykosaminoglykanpolysulfat）”において議論され
ており、リュウマチ学雑誌(Z.Rheumatol.)の1985年号
（44巻,3号）の100ないし107ページに見える。
この刺激剤が広い範囲の低分子量領域を有することも
報告されている。リュウマチ学雑誌(Z.Rheumatol.)の19
82年3/4月号（41巻,2号）の50ないし53ページにある、
ミクリコーヴァ（Mikulikova）の“ヒトの多形核白血球
からのリソゾーム酵素の放出に対するポリ硫酸グリコサ
ミノグリカン（アルテパロン）の影響（Influence of G
lycosaminoglycan Polysulfate（Arteparon）on Lysoso
mal Enzyme Release from Human Polymorphonuclear Le
ukocytes）”には、アルテパロンが分子量3000ないし分
子量17,000の分画に分けられることが示されている。獣
医学(Veterinary Medcine)の1984年６月号の811ないし8
16ページに見えるハム（Hamm）、ゴールドマン（Goldma
n）およびジョーンズ（Jones）の“ポリ硫酸グリコサミ
ノグリカン：ウマの四肢不斉に対する新規な関節内処置
（Polysulfated Glycosaminoglycan:a New Intra−arti
cular Treatment for Equine Lameness）にはアデカン
が約10,000の平均分子量を有すると報告されている。こ
の点においては、上記共著者の一人ゴールドマン博士
が、この製品の米国販売業者、ルティポルド薬品（Luti
pold Pharmaceuticals）社と共同作業している。
ヒアルロン酸の直接使用は、関節組織におけるヒアル
ロン酸の生産を刺激する上記ポリ硫酸グリコサミノグリ
カンよりも低い投与量で有効であることが見いだされて
いる。たとえば、ポリ硫酸グリコサミノグリカン“アデ
カン”はウマへの関節内投与に関して250mgの投与量を
推奨して市販されているが、一方、ファルマシア社はヒ
アルロン酸を“ヒアルティル”の商品名で、関節内投与
に関して20mgの投与量を推奨して市販している。アデカ
ン製品は２倍の投与量（500mg）で筋肉内投与すれば有
効であることが報告されているが、高分子量のヒアルロ
ン酸ナトリウムに関しては、同様の効果は期待されてい
なかった。
ヒアルロン酸ナトリウムは、その主要な作用が潤滑で
あると考えられていたため、および、その分子量が典型
的には１×106ドルトンを十分に超えているために、遠
隔投与に利用し得るとは期待されていなかった。このよ
うな分子量の大き過ぎる分子が哺乳動物の組織を通って
遠い外傷的症状の箇所に輸送されるとは考えられていな
かったのである。したがって、合理的な投与量の遠隔投
与では、有効量のヒアルロン酸ナトリウムが哺乳動物の
体を通って作用場所に輸送されることはあり得ないと考
えられていた。
ヒアルロン酸の遠隔投与が、外傷性症状の（traumati
zed）、または、刺激を受けた（irritated）哺乳動物の
組織、特に関節組織の痛みおよび腫れの軽減に有効であ
ることが、ここに見いだされた。
ヒアルロン酸またはその薬学的に許容し得る塩の遠隔
投与により、刺激を受けたまたは炎症を起こした（infl
amed）哺乳動物の組織の外傷性症状の後遺症（sequell
a）を軽減する方法が発見された。（以後、便宜上、こ
れと明らかに異なる指示がない限り、ヒアルロン酸の語
を用いて遊離の酸およびその薬学的に許容し得る塩の双
方を互換的に表す）。ヒアルロン酸は哺乳動物体の外傷
性症状の箇所以外の場所に導入され、体内プロセスによ
り、作用場所に効果的に輸送される。このため、筋肉
内、静脈内、皮下、および局所的投与のような便利な投
与経路を用いることが可能になる。特に好ましい２種の
投与経路は、周知の皮膚通過性担体中での筋肉注射およ
び局所適用であり、この種の処置を特に受け入れ易い条
件は刺激を受けたまたは炎症を起こした（irritated or
inflamed）関節組織である。
炎症を起こした哺乳動物の外傷性症状は、罹患組織へ
の直接投与を除くいかなる許容し得る投与経路によるも
のであっても、ヒアルロン酸の適用により軽減される。
特に興味ある具体例には関節組織の処置が含まれる。ヒ
アルロン酸の直接適用には関節内注射が含まれるが、こ
れは、大形哺乳動物の大関節、たとえばウマの四肢関節
においても、かなりの注意と熟練とが要求される方法で
ある。小形哺乳動物たとえばイヌおよびネコの処置、な
らびに大形哺乳動物の小関節たとえばヒトの指関節の処
置には、それに相応する、より大きな注意と熟練とが要
求される。このような場合には、遠隔投与、たとえば筋
肉内、静脈内もしくは皮下注射、または皮膚透過性（tr
ansdermal）担体中での局所適用による処置ははるかに
便利であり、魅力的である。しかし、哺乳動物の体内輸
送系がヒアルロン酸を罹患箇所に運ぶのに有効であると
いう事実は、外傷性症状を持つ他の組織を遠隔適用によ
り同様に処置することを可能にする。したがって、遠隔
投与はヒアルロン酸を利用し得る他の条件、たとえば、
臨床整形外科および関連研究(Clinical Orthopaedics a
nd Related Research)の1971年10月号の25ないし32ペー
ジに見えるリデルらの上記文献に報告された、切開およ
び腱修復に関連する術後癒着などの処置に用いることが
できる。
刺激を受けたまたは炎症を起こした組織の遠隔適用に
よる処置に有用なヒアルロン酸は、この種の目的に有用
であることが既に認められているいかなる型のものであ
ってもよい。ヒアルロン酸は動物の組織、たとえば雄鶏
のとさか、もしくは臍帯から、または溶血性グループＡ
およびＣのストレプトコッカス種（Streptococci）など
の細菌培養液から抽出し得る。ヒアルロン酸は、処置さ
れる哺乳動物に有害な、または有毒な反応を引き起こす
のを避けるのに十分なほど純粋でなければならない。こ
れは、発熱性物質が存在せず、タンパク質および核酸が
十分に低い水準にあって、免疫反応が実質上引き起こさ
れないことを意味する。ヒアルロン酸は好ましくは高分
子量のものであり、かつ、注射経路による場合には、好
ましくは低粘性のものである。この重量体は遊離酸の形
態であっても薬学的に許容し得るいかなる塩の形態であ
ってもよい。
好ましいヒアルロン酸源は適当な微生物の培養液であ
る。ヨーロッパ公開特許出願第144,019号に記載された
培養技術および収穫技術の使用は、所望の純度および分
子量を有する物質を得るのに特に価値がある。この技術
を適用できる微生物の中で、グループＡおよびＣのスト
レプトコッカス属が好ましく、グループＣが特に好まし
く、ストレプトコッカス・エキ（Streptococcus equi）
が最も好ましい。その他の好ましいものは、同時に係属
中の1986年１月６日付けの米国特許出願第816,548号の
示唆に従って得られるヒアルロン酸である。
ヒアルロン酸のタンパク質およびアミノ酸含有量なら
びに核酸含有量は、これらの物質がいずれも哺乳動物中
で抗原活性を示すことが知られているので、どちらも注
意深く制御しなければならない。上記の含有量は、いず
れも、UV吸収法により好都合に追跡、評価することがで
き、前者は280ナノメーターでの光学濃度に、後者は257
ナノメーターでの光学濃度に相関がある。前者の含有量
は約1.25、特に約0.1mg/ml以下であることが、後者の含
有量は約0.6、特に約0.005mg/ml以下であることが好ま
しい。この点に関して、280ナノメーターの吸光度はア
ミノ酸とタンパク質とを区別しない。しかし、アミノ酸
は単独では非抗原性であるが、ヒアルロン酸と容易に複
合体を形成し、この複合体は哺乳動物に容易に免疫反応
を引き起こす。したがって、本件技術の関連ではアミノ
酸とタンパク質との双方の含有量を制御することが望ま
しく、特定のUV吸収と相関させた双方の合計としての最
大含有量を特定するのが妥当である。特に好ましいヒア
ルロン酸においては、オルトフタルアルデヒド蛍光法
（本質的に、存在する全てのタンパク質の成分アミノ酸
への加水分解を伴う）により測定した全アミノ酸含有量
は約0.4mg/ml以下であり、臭化エチジウム蛍光法により
測定した核酸含有量は約0.06mg/ml以下である。
ヒアルロン酸は、その遊離の酸の形状でも、薬学的に
許容し得るいかなる塩の形状でも利用することができ
る。この重合体がエタノールまたは他の有機溶媒中での
逐次沈殿と水への溶解とにより典型的に精製され、か
つ、そのナトリウム塩が上記の方法に特に適しているの
で、最も便利な形状の一つはナトリウム塩である。実際
に、本明細書中で論ずる純度、粘性および分子量に関す
る制限は、以下に論ずる個々の適用データと同様に、ナ
トリウム塩に関して明らかにあったものである。しか
し、遠隔適用の展開は他の形状、たとえば遊離酸または
カリウム塩についても同様に適合するものである。便宜
上、ここでの議論においては、これらの全ての形状をヒ
アルロン酸の語に包含させる。
ヒアルロン酸は大きな平均分子量を有するものでなけ
ればならない。55,000またはそれ以下の平均分子量を有
する種々の形状のこの物質が公知であるが、好ましいヒ
アルロン酸は、1986年１月６日付の、同時係属中の米国
特許出願S/N 816,548に開示された技術に従い、FPLC
（高速タンパク液体クロマトグラフィー）法により測定
して、少なくとも５×105の平均分子量を有するもので
ある。約1.0×106、好ましくは1.2×106を超える、特に
約1.8×106を超える平均分子量が特に好ましい。さら
に、ヒアルロン酸が十分に狭い分子量分布を示すことが
好ましく、また、単一のゲル浸透ピークを有する分布が
特に好ましい。98％の分子が約1.3×106ないし4.0×106
の分子量を有する単一の対称FPLCピークがとりわけ好ま
しい。
ヒアルロン酸は、所望の処置経路での便利さに応じ
て、高い粘性を有するものがよい場合もあり、低い粘性
を有するものがよい場合もある。高めの粘性のものは局
所適用に便利であり、一方、低めの粘性のものは注射経
路による、すなわち、筋肉内、静脈内または皮下の投与
に便利である。高めの分子量のヒアルロン酸は、37℃に
おいて約900ないし5000センチストークス（cSt）の粘性
を有するものが局所適用に有利であり、37℃において約
500cSt以下、好ましくは150cSt未満の粘性を有するもの
は他の投与経路に有利である。いずれの場合にも、粘性
は、ASTM D 445およびD 2515の方法に従い、キャノン・
マンニング（Cannon-Manning）セミミクロ粘度計中で、
ナトリウム塩の１重量％水溶液として簡便に測定され
る。低粘性の物質は、たとえば実際的な投薬量の、かな
り濃縮したヒアルロン酸ナトリウムの水溶液が使用でき
るので、注射経路での投与を極めて容易にする。したが
って、その粘性が37℃において約200cSt以下であるなら
ば、約100ミリグラムの活性成分を含有する約10ミリリ
ットルの注射量で、ヒアルロン酸ナトリウムの１％水溶
液を容易に使用することができる。
哺乳動物の炎症を起こした組織を遠隔投与により処置
するには、外傷性症状を軽減するのに有効な投与量また
は、規則的投与の全投与量（total dose regimen）を必
要とする。処置する哺乳動物の体重１ポンドあたり、少
なくとも約0.02ミリグラムのヒアルロン酸を投与するの
が好ましい。これは１キログラムあたり約0.044ミリグ
ラムと同等である。体重１ポンドあたり少なくとも0.0
4、特に0.08ミリグラムを使用するのが特に好ましい。
局所適用の場合には、体重１ポンドあたり約0.10、特に
約0.15ミリグラムを超えて用いるのが特に望ましい。ヒ
アルロン酸は天然に、哺乳動物中で生産される物質であ
るので、許容投与量に本質的な上限はないと考えられ
る。しかし、全ての医療処置において、所望の効果を達
成するのに必要な量を超えることなく用いるのが賢明で
ある。さらに、有効投与量では良好に許容し得る程度に
十分低い水準にある不純物のいかなるものでも、不当に
高い投与量では有害な反応を引き起こし得るのである。
局所的処置は、ヒアルロン酸を適合する皮膚透過性担
体とともに適用して行わなければならない。公知の担
体、たとえばサリチル酸メチル、サリチル酸ナトリウ
ム、ベンジルアルコール、オレイン酸、10％プロピレン
グリコール、１％グリコール酸ナトリウム、１％ポリオ
キシエチレン−10−セチルエーテル、0.1％EDTAナトリ
ウム、１％ドデシル硫酸ナトリウム、またはジメチルス
ルホキシド（DMSO）のいずれもが適しており、DMSOが特
に好ましい。好都合な適用配合剤は、約３重量％以下
の、特にヒアルロン酸ナトリウムとしてのヒアルロン酸
水溶液と、有効量の皮膚透過性担体との混合物である。
好ましい配合剤は約0.5ないし2.5重量％のヒアルロン酸
水溶液と約30体積％までの皮膚透過性担体とを含有する
ものである。上記ヒアルロン酸塩溶液も全配合剤も、と
もに好都合に、37℃で約1000cStを超える粘性を示す。
本件処置は、関節炎症状に起因するものを含む大形哺
乳動物の関節障害の処置に特に有効であることが見いだ
されている。特に好ましい応用には、筋肉注射および皮
膚透過性担体中での局所投与によるウマおよびヒトの処
置が含まれる。四肢関節、特にウマの手根（carpal）お
よび足根（tibiotarsal）（または飛節（hock））関節
の関節性苦痛に対する特に効果的な処置は、好ましくは
頚の筋肉への筋肉注射である。ヒトの筋肉骨格性苦痛に
対して特に効果的な処置は皮膚透過性担体、たとえばジ
メチルスルホキシド（DMSO）中での局所適用である。適
用は罹患関節組織の近傍にでもよく、かなり遠い場所に
でもよい。
本発明記載の遠隔適用技術はヒアルロン酸が有効であ
ると認められている他のいかなる症状の軽減にも利用す
ることができる。この中には外科的侵襲箇所の、特に腱
を含む手術の場合の癒着の軽減および防止がある。
本発明記載の遠隔適用技術は、通常、人類の仲間であ
ると認められているような哺乳動物に関して特に利益が
ある。この種の仲間の動物の苦痛または不快を軽減する
ことには大きな利益があり、全ての処置可能な哺乳動物
の中で最も実際的である。このグループで特に興味ある
ものはネコ、イヌおよびウマである。
以下の実施例により本発明をさらに説明するが、限定
を意図したものではない。
実施例１ ウマの筋肉内処置の考察 ヒアルロン酸ナトリウムの筋肉注射が、手根間関節
（Intercarpal joint）へのフロイントの完全アジュバ
ント（Freund's Complete Adjuvant）の関節内注射によ
り誘起された症状を軽減し得るか否かを測定するため
に、８頭の雑種のメスのウマおよび去勢ウマを用いる検
討を行った。これは、ウマの関節障害、特に関節炎症状
の研究に対する通常の、かつ、広く受け入れられている
モデルである。この検討は、0.7ミリリットルの上記ア
ジュバントの注射による関節障害の誘起の５、９および
13日後に、頚の筋肉に行う、ウマの体重１ポンドあたり
0.08ミリグラムの筋肉内注射３回が、有効であることを
立証した。
上記８頭のウマは、最初数日間、厩舎の設備および試
験用装置に順応させ、ついで、関節周囲長、運動範囲、
歩幅および四肢不斉（lameness）の試験規準について評
価し、基準値を求めた。次の日に、８頭全てのウマの左
の手根間関節にフロイントの完全アジュヴァント0.7ミ
リリットルを注射した。これらのウマは次の４日間、左
の前肢に痛みを表現した。発症剤（irritant）の関節内
注射の４日後、上記と同じ４種の規準について、各ウマ
を再測定する。各ウマについて、歩幅を除く各パラメー
タの上記２回の測定における差の総和よりなる合計点を
算出した。ついで、この点を用いて４頭を対称グループ
に、４頭を処置グループに指定した。最高点のウマを一
つのグループに、次の点の２頭を他のグループに、次の
点の２頭を第１グループに、次の点の２頭を第２グルー
プに、最後のウマを第１グループに入れる。随意にコイ
ンを投げて、第１グループを対称グループに指定した。
測定値の表は、随意に測定の日付を−６および−１に指
定して、以下に示すようなものであった。
次の日（日付０）に、各ウマの頚の筋肉に、体重に応
じて7.5ないし9.5ミリリットルを注射した。各ウマは、
0.5ml刻みで、体重１ポンドあたり0.008ミリリットルに
最も近い量の注射を受けた。処置用ウマの注射液は、FP
LC法で測定した平均分子量1.88×106、臭化エチジウム
蛍光法による核酸含有量0.003mg/ml未満、オルトフタル
アルデヒド蛍光法によるアミノ酸合計含有量0.005mg/ml
未満、および、37℃での粘性147cStのヒアルロン酸ナト
リウムの1.19重量％滅菌水溶液よりなるものであった。
一方、対照用ウマの注射液は滅菌リン酸塩緩衝溶液より
なるものであった。各ウマの体重ならびにこの時点、お
よび、それに続く日付４および８における投薬量は以下
の通りであった。ウマ 体重（ポンド） 投与量（ml） １ 1190 9.5 ２ 1015 8.0 ３ 985 8.0 ４ 1215 9.5 ５ 1030 8.0 ６ 1210 9.5 ７ 945 7.5 ８ 1180 9.5 第１の注射後の３日間、ならびに、第２および第３の注
射の時点、最後に第３の注射後の４日間、１日に１回、
注射箇所を触診し、体温を測定した。IM処置により、有
害な効果は生じなかった。体温は全て正常値に留まり、
臨床的に有意な注射箇所の反応はなかった（フロイント
の完全アジュヴァントは“公知の発熱源”であるので、
体温が正常であることより、処置用の注射が何等の体温
上昇を伴うものでもなく、また、外傷性症状用の注射に
より誘起されたピーク値から体温が降下するのを妨げる
ものとも考えられないと判断される）。
第１の注射後７、14、21、28、35および42日に各ウマ
の関節周囲長、運動範囲、歩幅長および四肢不斉観測値
の各規準について評価した。これらは、各ウマを処置グ
ループと対照グループとに分類するのに用いたものと同
様のパラメータであり、以下のようにして定義される。
関節評価法 1.関節周囲長 関節周囲長は厩舎内で、訓練運動の前に測定した。付
属手根骨（accessory carpal bone）の直上の点で測定
した。布製テープで測定し、センチメートルで記録し
た。
2.運動範囲 運動範囲は厩舎内で測定した。これは、罹患した肢の
静止状態と屈折状態との角度の差である。３回の測定値
を全て記録した。角度の測定にはゴニオメーターを用い
た。
a.静止状態の肢：立位のウマについて、手根骨の角度を
ゴニオメーターを用いて測定した。
b.屈折角：肢を床から上げて罹患した関節を屈折させ
た。ウマが尻混み、後じさりまたは引き戻しなどにより
屈折に反発した点での角度をゴニオメーターで測定し
た。
3.歩幅長 歩幅長は歩行機に入れる前に測定した。長いロール紙
（20フィート）を用いて足跡間の距離を記録した。紙の
上を歩かせる前に、罹患した肢の爪先を水または植物油
で濡らしておく。２歩を記録し、罹患した肢の足跡間の
距離をセンチメートルで測定した。ウマを紙の上を３回
歩かせた。３回の測定値の平均値を最終値として用い
た。
4.四肢不斉観測値 ウマを歩行機に入れ、6m.p.h.で５分間歩かせた。得
点は歩行機にいる間に測定した。歩行機の向きは罹患し
た肢が内側になるようにした。
０＝四肢不斉なし。
１＝観察困難；状況（すなわち、重量負荷、旋回、傾
斜、固い表面等）に無関係に、一貫しては現れない。
２＝直線上を歩行または速歩するときには観察困難；あ
る種の状況（すなわち、重量負荷、旋回、傾斜、固い表
面等）下では一貫して現れる。
３＝全ての状況下で、速歩するときに観察可能。
４＝明白な四肢不斉；顕著な揺動（nodding）、びっこ
（hitching）または歩幅短縮。
５＝移動および／または静止中の最小負荷；移動不能。
ウマが移動を甚だしく嫌い、歩行機に入れることが勧
められない場合には、得点５を記録してウマを厩舎に戻
す。
これらのパラメータの分析は、ヒアルロン酸の筋肉内
注射がフロイントの“完全アジュヴァント”により誘起
された外傷的症状の軽減に有利な結果を与えることを明
確に示した。処置したウマは、全てのパラメータについ
て、対照例のウマより明らかに優れた成績を挙げた。例
外は関節周囲長であるが、これに関しては、結果は結論
的なものではない。この点はウマの関節の外傷的症状の
軽減に関する他の研究とも一致する。そこでも、関節周
囲長は特に敏感な測定パラメータであるとはされていな
いのである。結果は次表に表示した。表中の“日”は第
１の注射前、または後の日付である。
これらの結果の分析は各パラメータについて、フロイ
ントの完全アジュバントの注射により同様に外傷性症状
を起こしたウマの関節の関節内処置の幾つかのデータと
ともにプロットした。しかし、誘起された外傷性症状は
本件検討のものよりも重篤度が幾分低いので、この検討
の対照例のウマの運動範囲は本件検討の処置ずみのウマ
のものとそれほどは異ならない。しかし、より重要なこ
とは、処置ずみのウマと対照例のウマとの運動範囲およ
び四肢不斉の回復における差が、以前の研究において観
察されたものと密接に平行的であることである。したが
って、筋肉注射により得られた効果は、以前に関節内投
与により得られたものと高度に類似していた。
これらの分析結果は第１図ないし第６図に示してあ
る。これらの図において、白い四角形は４頭の処置した
ウマについての平均値を表し、白い三角形はこの検討の
対照例の４頭のウマについての平均値を表す。六角形と
黒い四角形とは、それぞれ、40および20ミリグラムの同
様なヒアルロン酸ナトリウム水溶液を１回投与すること
により関節内処置した、同様に誘起した関節の外傷性症
状を有するウマについての平均値表し、一方、黒い三角
形はこの初期の研究における未処置の対照例のウマにつ
いての平均値である。
第１図は、第１の注射の前日から、43日後の本検討の
最終日までの“関節周囲長”の変化を示す（便宜上、
“日付−1"の値を軸上の０にプロットし、外傷性症状用
の注射を前日、すなわち日付−６から、関節周囲長の増
加を（インチで）表してある）。関節の腫れは完全には
回復していないが、ヒアルロン酸処置により、低い水準
に安定したか、または、部分的に軽減された。この（筋
肉内）投与経路での効果はそれほど劇的ではないが明ら
かに存在し、他のパラメータにより関節内処置のものよ
りも重篤に外傷性症状を有することが示された関節に対
しても存在する。
第２図は、第１図と同一の期間での“運動範囲”（RO
M）の変化を示す。100％の値は外傷性症状発現の前日
の、すなわち日付−６において示されたROMを基準にし
たものである。比較例の関節内投与の検討において評価
した関節が、処置前のROMの阻害がそれほど重篤ではな
かったために、外傷性症状が軽度であったものであるこ
とは明らかである。
筋肉内および関節内処置がそれぞれの対照例と比較し
て、平行的な改善をもたらすことも明らかである。しか
し、フロイントの完全アジェバントが極端な外傷性症状
を引き起こすので、本発明記載の処置も比較例の処置
も、誘起された病状を完全には軽減することができなか
った。
第３および第４図は、最初の注射処置の前日の状態に
対する改善百分率を評価したROMデータのその他の分析
結果を示す。時間スケールは第１および第２図と同一で
ある。第４図においては、全てのたて軸の値に23.7％を
加算して、グラフを随意に上方に調整してある。ここで
は、本発明記載の筋肉内投与が対称例に対して、関節内
投与の場合よりも大きな改善をもたらすことが見られ
る。
第５図は、以上の各図と同様の期間における“四肢不
斉観察値”の変化を示す。筋肉内および関節内の投与経
路は、ほぼ同等の効果を示した。本検討の対照例は幾分
高めの四肢不斉度を示し、本検討の外傷性症状が先行の
関節内研究のものよりも幾分重篤であることを示してい
る。どちらの投与経路でも同一水準の四肢不斉が得られ
るという事実は、本検討の経路が幾分、より効果的であ
ることを示している。
第６図は、以上の各図と同一の期間における“歩幅
長”の変化を示す。それぞれの評価において、歩幅は外
傷性症状用の注射の前日、すなわち日付−６に示した平
均値と比較して、回復百分率を得た。本発明の方法に従
って処置したウマ、および関節内注射により処置したウ
マはどちらも、それぞれの対称例と比較して、より迅速
な、かつ、より大きな歩幅の最終的回復を示す。
参考例１ 48歳、体重155ポンドの男性の背部の痛みを、10ない
し30体積パーセントのジメチルスルホキシド（DMSO）と
混合したヒアルロン酸ナトリウムの水溶液の局所適用に
より緩和した。個々の配合剤は、10、20および30体積パ
ーセントのDMSOと残部の、37℃において500cStを超える
粘性およびFPLCで測定して２×106ドルトンの分子量を
有し、核酸含有量0.00137mg/ml、オルトフタルアルデヒ
ド蛍光法による全アミノ酸含有量0.0047mg/mlのヒアル
ロン酸ナトリウムの1.7重量パーセント溶液とより調製
した。約2mlの配合剤を背部の苦痛箇所の近傍に毎回２
回、２週間にわたって適用した。いずれの場合にも、痛
みは約15分で軽減し、軽減は約８ないし10時間継続し
た。ついで処置を中断すると、痛みは約４ないし５日後
に再現した。この時点で、約2mlの配合剤を手の指関節
に毎日適用することにより処置を再開すると、苦痛が効
果的に軽減された。３日後に処置を中止しても、次の２
週間半の間、痛みは再発しなかった。したがって、体重
１ポンドあたり約0.15ミリグラム（2ml×1.7重量％×70
体積％×1000mg/ml）の局所投与量で、苦痛箇所の近傍
またはより遠い場所に適用することにより、痛みが効果
的に処置されたことになる。
この処置により軽減された痛みは、処置を開始する
前、約２年間は一定に近い状態にあったのである。処置
後は、長時間一定の体位で座り続け、または眠り続けた
のちに、はるかに低い強度で痛みが観察されるのみであ
った。
ヒアルロン酸ナトリウムの皮膚透過性担体なしでの局
所適用は無効であった。ヒアルロン酸塩溶液は単に蒸発
して乾燥状態になり、対象物の皮膚上にフィルムを残す
のみであった。
DMSOの同等量を単独で適用しても、背部の痛みの軽減
には無効であった。実際に、これを適用した皮膚領域
の、ある種の炎症の原因となったのである。ヒアルロン
酸ナトリウム溶液とともに適用した場合には皮膚の炎症
は観察されないのであるから、これは極めて対照的な結
果である。
参考例２ 54歳、体重250ポンドの男性の種々の関節および筋肉
の痛みを、参考例１で用いたものと同一のヒアルロン酸
ナトリウム水溶液と、全体積を基準にして20体積％のDM
SOとの混合物を局所適用することにより軽減した。数年
前の軟骨損傷により膝に生じた痛みが、この配合剤４ミ
リリットルによる処置で、30分以内に軽減することが観
察された。痛みを十分に制御するために、処置を４日間
隔で約２週間繰り返した。肩の滑液包炎（bursitis）の
痛みは、この同一の配合剤約5mlの局所適用により、2,3
分で十分に軽減した。痛みは約４日で再発し、同一の処
置により軽減した。このサイクルを４回繰り返した。鎖
骨領域の筋肉の苦痛は、この配合剤３ミリリットルの適
用により軽減した。一方の側のみに適用すると痛みは未
処置の側で持続した。
参考例３ 腰部に多重脱出板を有し、筋肉が痙攣する57歳、体重
195ポンドの男性の背部の激しい痛みが、参考例１に記
載した20体積パーセントのDMSOを含有する配合剤２ミリ
リットルの局所適用により軽減した。配合剤を腰椎上の
皮膚に適用すると１時間以内に痛みが軽減し、約８時間
持続した。12時間間隔で数日間、時には飛ばしながら処
置を継続した。ある場合には処置が有効でなかったが、
その場合でも次の処置は有効であった。
この障害は、１年以上前には酵素注射療法により処置
されていた。本件処置が開始された時点では、随意手術
が考慮されていた。
実施例２ 通常は樽引きレースに活発に従事していたが、前後肢
の屈筋腱に腱炎を起こした２頭のクォーターホースを、
皮膚透過性担体と混合した参考例１のヒアルロン酸ナト
リウム水溶液の局所適用により処置して、成功を収め
た。80体積％のヒアルロン酸塩/20体積％のジメチルス
ルホキシドの混合物は、市販の局所薬剤アブソルビンよ
りも効果的であった。各ウマの一方の肢をヒアルロン酸
塩混合物で処置し、他方の肢はアブソルビンで処置し
た。ヒアルロン酸塩は毎日２回、３日間、第１日には３
ミリリットル、続く２日間は１ミリリットルを用いて適
用した（いずれの場合にも各適用量の1/2ずつを肢の両
側から適用した）。３日の終わりには諸症状、腱および
鞘の腫れ、ならびに種子骨の痛みは消失していた。最大
の障害が去ったのである。一方、アブソルビンを用いる
推奨される手法の処置では、完全な快癒には６日の処置
を要した。
比較例１ ヒアルロン酸の遠隔投与の限界を示すために、２種の
実験を行った。実施例１に報告した検討の対照用のウマ
の関節の外傷性症状が慢性化したのちに、２頭を局所的
に、他の２頭を静脈内的に処置したが、病状に有意の改
善は見られなかった。フロイントの完全アジュヴァント
により誘起された慢性症状の若干の軽減が、ヒロルロン
酸ナトリウムの関節内注射について、ヨーロッパ公開特
許明細書144,019号に報告されてはいるが、このモデル
は通常は急性症状の処置の評価に限定されているのであ
る。外傷性症状発現後長時間を経て進展した障害は極め
て重篤で、通常は、処置に反応することを期待できな
い。したがって、この結果は遠隔投与の重要な限界とは
判断されず、実際は、誘起された外傷性症状の重篤さの
反映に過ぎないのである。
局所処置は実施例１の検討の“日付28"、すなわち外
傷性症状の誘発後31日目から始めて６日間、毎日、80体
積％のヒアルロン酸溶液/20体積％のジメチルスルホキ
シドの混合物10ミリリットルを罹患した関節に適用する
ことにより行った。ヒアルロン酸水溶液は参考例１で使
用したものと同一であった。実施例１の４種の規準のい
ずれにおいても、処置直前の状態または他の２頭の対照
用のウマと比較して有意の改善は観察されなかった。
静脈内処置は、実施例１の検討の“日付35"、すなわ
ち、外傷性症状の誘発後41日目から始めて８日間、１日
おきに、実施例１で用いたヒアルロン酸ナトリウム水溶
液４ミリリットルを頚部の静脈に注射することによりお
こなった。ここでもまた、４種の規準のいずれにおいて
も有意の改善は見られなかった。
以上、本発明を説明の目的で詳細に記述してきたが、
上記詳細は単に上記目的のためのものであって、特許請
求の範囲により限定されているもの以外にも、本発明の
精神および範囲からはずれることなく、当業者により変
形がなされ得るものと理解されるべきものである。
【図面の簡単な説明】
第１図は、手根関節にフロイントの完全アジュヴァント
に起因する外傷性症状を有する、処置用のウマと対照用
のウマとの手根関節周囲長の変化を、ヒアルロン酸によ
る処置後の時間に対してプロットしたものである。 第２図は、第１図に用いたものと同じウマについて、運
動範囲の変化を処置後の時間に対してプロットしたもの
である。 第３図は、第１図に用いたものと同じウマについて、処
置日を基準にした運動範囲の変化を処置後の時間に対し
てプロットしたものである。 第４図は、第３図のものと同一のプロットであるが、最
低点を０％にセットして、たて軸の値を随意に23.7％増
加させたものである。 第５図は、第１図に用いたものと同じウマについて、四
肢不斉の指数を処置後の時間に対してプロットしたもの
である。 第６図は、第１図に用いたものと同じウマについて、歩
幅の％改善度を処置後の時間に対してプロットしたもの
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/725 ＡＢＪ Ａ６１Ｋ 31/725 ＡＢＪ ＡＤＡ ＡＤＡ (72)発明者 ネイサン・デイ・グリーン アメリカ合衆国カンザス州66224リーウ ツド・オーバーブルツクレイン 15463 (72)発明者 カレン・ケイ・ブラウン アメリカ合衆国ミズーリ州64155カンザ スシテイ・ノースイーストハリソンドラ イブ 10000 (72)発明者 ジヨン・オー・モジアー アメリカ合衆国カンザス州66221スタン レイ・ウエストワンハンドレツドアンド フイフテイナインスストリート 10175 (56)参考文献 特開 昭60−133894（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−28503（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−20034（ＪＰ，Ａ) 特表 昭62−502472（ＪＰ，Ａ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ヒアルロン酸またはその薬学的に許容し得
    る塩の有効量を人を除く哺乳動物の体内または体上の刺
    激を受けている組織から離れた場所に投与することより
    なる上記組織の炎症、苦痛またはその他の外傷の結果の
    軽減方法。
  2. 【請求項２】投薬量を局所的に、皮下に、筋肉内に、ま
    たは静脈内に投与することを特徴とする特許請求の範囲
    第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】投薬量が処置すべき対象の体重1kgあたり
    少なくとも約0.044mgであることを特徴とする特許請求
    の範囲第１項記載の方法。
  4. 【請求項４】投薬量が処置すべき対象の体重1kgあたり
    少なくとも0.088mgであることを特徴とする特許請求の
    範囲第１項記載の方法。
  5. 【請求項５】ヒアルロン酸を37℃において約200センチ
    ストークス以下の粘性を有する0.5ないし3.0重量パーセ
    ントの水溶液として注射経路で投与することを特徴とす
    る特許請求の範囲第１項記載の方法。
  6. 【請求項６】ヒアルロン酸がFPLCで測定して1.5ないし
    ４ミリオンドルトンの範囲にほとんど全部がはいるよう
    な分子量分布を有するものであることを特徴とする特許
    請求の範囲第１項記載の方法。
  7. 【請求項７】ヒアルロン酸が非発熱性のものであり、UV
    吸収によれば、結合したアミノ酸を有し、かつ、約1.25
    mg/ml以下のタンパク質含有量と約0.06mg/ml以下の核酸
    含有量とを有するものであることを特徴とする特許請求
    の範囲第１項記載の方法。
  8. 【請求項８】37℃において約200センチストークス以下
    の溶液粘性を有し、かつ、FPLCで測定して約1.5ないし
    4.0ミリオンドルトンの範囲に単一の顕著なピークを示
    すような分子量分布を有するヒアルロン酸ナトリウムの
    約１重量パーセント水溶液を、ウマの体重1kgあたり少
    なくとも約0.088mgのヒアルロン酸塩投与量で筋肉内注
    射することよりなるウマの関節の炎症もしくは苦痛また
    はその双方を少なくとも部分的に軽減する特許請求の範
    囲第１項記載の方法。
  9. 【請求項９】ヒアルロン酸を皮膚透過性担体とともに局
    所的に投与することを特徴とする特許請求の範囲第２項
    記載の方法。
  10. 【請求項１０】ヒアルロン酸が約0.5ないし3.0重量％の
    水溶液であり、かつ、これを約30体積％までの皮膚透過
    性担体と混合することを特徴とする特許請求の範囲第９
    項記載の方法。
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Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5468737A (en) * 1982-05-07 1995-11-21 Carrington Laboratories, Inc. Wound healing accelerated by systemic administration of polysaccharide from aloe
US5080893A (en) * 1988-05-31 1992-01-14 University Of Florida Method for preventing surgical adhesions using a dilute solution of polymer
US5140016A (en) * 1988-05-31 1992-08-18 University Of Florida Method and composition for preventing surgical adhesions using a dilute solution of polymer
US6010692A (en) * 1988-05-31 2000-01-04 University Of Florida Research Foundation, Inc. Method and composition for preventing surgical adhesions and tissue damage
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
US5095037B1 (en) * 1989-12-21 1995-12-19 Nissho Kk Combined anti-inflammatory agent
US5102783A (en) * 1990-01-12 1992-04-07 Vetrepharm, Inc. Composition and method for culturing and freezing cells and tissues
IT1240316B (it) * 1990-02-21 1993-12-07 Ricerca Di Schiena Del Dr. Michele G. Di Schiema & C. Composizioni a base di acido ialuronico ad alto peso molecolare somministrabili per via topica per il trattamento di infiammazioni del cavo orale ,per la cosmetica e l'igiene del cavo orale
CA2061703C (en) * 1992-02-20 2002-07-02 Rudolf E. Falk Formulations containing hyaluronic acid
US5910489A (en) * 1990-09-18 1999-06-08 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US5824658A (en) * 1990-09-18 1998-10-20 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US5990096A (en) * 1990-09-18 1999-11-23 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US5639738A (en) * 1992-02-20 1997-06-17 Hyal Pharmaceutical Corporation Treatment of basal cell carcinoma and actinic keratosis employing hyaluronic acid and NSAIDs
US5733891A (en) * 1990-10-18 1998-03-31 Shiseido Co., Ltd. Compound for medicinal ingredient and hyaluronic acid and process for producing the same
DE69125595T2 (de) * 1990-10-18 1997-11-13 Shiseido Co Ltd Kombination von hyaluronsäure mit einem medizinischen bestandteil, und seine herstellung
US5234914A (en) * 1991-06-11 1993-08-10 Patent Biopharmaceutics, Inc. Methods of treating hemorrhoids and anorecial disease
US6022866A (en) * 1991-07-03 2000-02-08 Hyal Pharmaceutical Corporation Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis
US5990095A (en) * 1991-07-03 1999-11-23 Hyal Pharmaceutical Corporation Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis
US5977088A (en) * 1991-07-03 1999-11-02 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
WO1994007505A1 (en) * 1991-07-03 1994-04-14 Norpharmco Inc. Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis
US5792753A (en) * 1991-07-03 1998-08-11 Hyal Pharmaceutical Corporation Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs
US6103704A (en) * 1991-07-03 2000-08-15 Hyal Pharmaceutical Corporation Therapeutic methods using hyaluronic acid
US5834444A (en) * 1991-07-03 1998-11-10 Hyal Pharmaceutical Corporation Hyaluronic acid and salts thereof inhibit arterial restenosis
JP3310994B2 (ja) * 1991-07-03 2002-08-05 電気化学工業株式会社 アレルギー治療剤
US5817644A (en) * 1991-07-03 1998-10-06 Hyal Pharmaceutical Corporation Targeting of dosages of medicine and therapeutic agents
CA2061567C (en) * 1992-02-20 1998-02-03 Rudolf E. Falk Use of hyaluronic acid to repair ischemia reperfusion damage
US6218373B1 (en) 1992-02-20 2001-04-17 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US6136793A (en) * 1992-02-20 2000-10-24 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US5767106A (en) * 1992-02-21 1998-06-16 Hyal Pharmaceutical Corporation Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration
US6114314A (en) * 1992-02-21 2000-09-05 Hyal Pharmaceutical Corp. Formulations containing hyaluronic acid
US5888984A (en) * 1994-05-12 1999-03-30 Dermal Research Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition of complex carbohydrates and essential oils and methods of using the same
US6096728A (en) * 1996-02-09 2000-08-01 Amgen Inc. Composition and method for treating inflammatory diseases
US20050090662A1 (en) * 1997-01-15 2005-04-28 Beavers Ellington M. Method of making free acids from polysaccharide salts
US6294170B1 (en) 1997-08-08 2001-09-25 Amgen Inc. Composition and method for treating inflammatory diseases
DK1083929T3 (da) * 1998-06-05 2007-06-11 Nutramax Lab Inc Anvendelse af anabolske stoffer
JP4607264B2 (ja) * 1998-12-01 2011-01-05 生化学工業株式会社 ヒアルロン酸を有効成分とする異所性石灰化抑制剤
EP1165097B1 (en) * 1999-02-01 2007-05-02 Dermal Research Laboratories, Inc. A pharmaceutical composition of complex carbohydrates and their use
CA2366897C (en) * 1999-04-06 2009-11-17 Andrew B. Onderdonk Immunomodulatory compositions and methods of use thereof
NZ533078A (en) * 2000-07-31 2006-11-30 Dermal Res Lab Inc Preventing or treating diseases associated with allergies, autoimmunity and adhesion, metastatic and coronary cascades using complex carbohydrates, in particular hyaluronic acid
US7879824B2 (en) * 2001-07-31 2011-02-01 Dermal Research Laboratories, Inc. Methods of preventing or treating diseases and conditions using complex carbohydrates
DE10053053A1 (de) * 2000-10-19 2002-05-16 Knoell Hans Forschung Ev Pharmazeutische Formulierungen zur Hemmung von entzündlichen Arthritiden
DE10111165A1 (de) * 2001-03-02 2002-10-10 Knoell Hans Forschung Ev Verwendung von Hyaluronsäure-Uroniden zur Behandlung von entzündlichen Vorgängen
US7635489B2 (en) * 2001-05-18 2009-12-22 Leneau Holdings, Llc Ingestion of hyaluronic acid for improved joint health
US6607745B2 (en) 2001-05-18 2003-08-19 Harry Leneau Ingestion of hyaluronic acid for improved joint function and health
US6528076B2 (en) 2001-07-06 2003-03-04 Magic Herb Corp. Topical compositions and methods for treating pain
KR20030026384A (ko) * 2001-09-12 2003-04-03 정옥조 당뇨병 환자용 건강식품의 제조방법 및 그 제품
WO2003070256A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Research Development Foundation Hyaluronic acid mediated adenoviral transduction
US20050142208A1 (en) * 2002-05-09 2005-06-30 Won Min Yoo Pharmceutical composition for treatment of wounds conntaining blood plasma or serum
JP2004135177A (ja) * 2002-10-11 2004-04-30 Sharp Corp 携帯電話機
US7485629B2 (en) * 2002-10-16 2009-02-03 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Composition and method for treatment of joint damage
US7803787B2 (en) * 2002-10-16 2010-09-28 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Composition and method for treating connective tissue damage by transmucosal administration
US8455458B2 (en) 2002-10-16 2013-06-04 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Composition and method for treating connective tissue damage
NZ540045A (en) 2002-10-16 2008-04-30 Frank D Marcum Treatment for traumatic synovitis and damaged articular cartilage with chondroitin sulfate, N-acetyl D-glucosamine and hyaluronan
US20080003258A1 (en) * 2002-10-16 2008-01-03 Marcum Frank D Composition and Method for Treating Rheumatoid Arthritis
US7504387B2 (en) * 2002-10-16 2009-03-17 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Glycosaminoglycan composition and method for treatment and prevention of interstitial cystitis
ATE414522T1 (de) * 2003-10-09 2008-12-15 Robert John Petrella Verfahren zur behandlung von akuter und durch übermässige beanspruchung verursachter zerrung und verstauchung mit hyaluronsäure
GB0411165D0 (en) * 2004-05-19 2004-06-23 Bionovate Ltd Hyaluronic acid containing pharmaceutical or veterinary compounds
CA2475762A1 (en) * 2004-07-27 2006-01-27 Rycor Technology Investments Corp. Dose dependent elimination of ha and cell receptor stimulation
CA2590159C (en) * 2004-12-30 2011-07-12 Genzyme Corporation Regimens for intra-articular viscosupplementation
US7323184B2 (en) * 2005-08-22 2008-01-29 Healagenics, Inc. Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation
US8598144B1 (en) 2005-11-10 2013-12-03 Reyn Pharma, Llc Method of administering hyaluronan formulation for the amelioration of osteoarthritis
US9492381B1 (en) 2005-11-10 2016-11-15 Reyn Pharma, Llc Method of administering hyaluronan formulation for preventing and ameliorating osteoarthritis
EP3028677A1 (en) 2005-12-14 2016-06-08 Anika Therapeutics Inc. Treatment of arthritis and other musculoskeletal disorders with crosslinked hyaluronic acid
EP1968614A2 (en) 2005-12-14 2008-09-17 Anika Therapeutics Inc. Treatment of arthritis and other musculoskeletal disorders with crosslinked hyaluronic acid
US20080102107A1 (en) * 2005-12-16 2008-05-01 Valex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for transdermal joint pain therapy
NZ575334A (en) * 2006-09-13 2012-03-30 Enhance Skin Products Inc Cosmetic composition for the treatment of skin and methods thereof
WO2008094910A2 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Cypress Pharmaceutical, Inc. Hyaluronate compositions
US9186375B2 (en) 2007-06-21 2015-11-17 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Glycosaminoglycan compositions in combination with stem cells
US8178511B1 (en) * 2008-07-02 2012-05-15 Smith James D Method of administering hyaluronan formulation for the amelioration of osteopenia
CN102223858B (zh) 2008-10-02 2015-04-01 L.R.R.&D.有限公司 界面层伤口敷料
EP2886104A1 (en) 2013-12-11 2015-06-24 Patir, Suleyman An intra-articular gel
KR102588734B1 (ko) * 2021-07-15 2023-10-13 최문석 짬뽕 감자 제조방법

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4055660A (en) * 1974-06-26 1977-10-25 Meierhenry Dwight W Treatment for warts
US4141973A (en) * 1975-10-17 1979-02-27 Biotrics, Inc. Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof
GB1523965A (en) * 1976-03-19 1978-09-06 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing steroids
US4296104A (en) * 1979-08-30 1981-10-20 Herschler R J Therapeutic dimethyl sulfoxide composition and methods of use
US4272522A (en) * 1979-10-15 1981-06-09 Balazs Endre A Method for stimulating phagocytic activity and synergistic compositions therefor
JPS56164120A (en) * 1980-05-22 1981-12-17 Chisso Corp Antitumor agent
IT1212892B (it) * 1983-10-11 1989-11-30 Della Valle Francesco Acido ialuronico ottenuto per mezzodi filtrazione molecolare sprovvisto di attivita' infiammatoria e sua utilizzazione terapeutica
US4517295A (en) * 1983-02-18 1985-05-14 Diagnostic, Inc. Hyaluronic acid from bacterial culture
NO160722C (no) * 1983-11-25 1989-05-24 Miles Inc Fremgangsmaate for fremstilling av ultraren hyaluronsyre.
NO161573C (no) 1983-11-25 1989-08-30 Miles Inc Fremgangsmaate til fremstilling av hyaluronsyre.
US4716224A (en) * 1984-05-04 1987-12-29 Seikagaku Kogyo Co. Ltd. Crosslinked hyaluronic acid and its use
JPS6120034A (ja) * 1984-07-06 1986-01-28 Konishiroku Photo Ind Co Ltd 写真乳剤の保管方法
SE8501723L (sv) * 1985-04-09 1986-10-10 Pharmacia Ab Preparation att anvendas vid behandling av ledinflammation
GB8509301D0 (en) * 1985-04-11 1985-05-15 Clinical Products Dev Ltd Device for surgical procedures

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Publication number Publication date
KR950007233B1 (ko) 1995-07-07
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AU596838B2 (en) 1990-05-17
DE3768546D1 (de) 1991-04-18
CA1314218C (en) 1993-03-09
DK212587A (da) 1987-10-29
EP0243867B1 (de) 1991-03-13

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