CN111787915A - 注射器中包含局部麻醉剂、缓冲剂和糖胺聚糖的稳定性提高的制品 - Google Patents
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Abstract
根据本发明的制品包括组合物,其包含糖胺聚糖、局部麻醉剂和缓冲剂,该缓冲剂包装在由玻璃或塑料制成的注射器或小瓶中,该玻璃或塑料选自环状烯烃聚合物、环状烯烃共聚物、或高密度非成核聚丙烯。该组合物具有出乎意料的储存稳定性。可以将组合物配制成用于治疗尿路疾病或病症,例如间质性膀胱炎,也称为膀胱疼痛综合征或过敏性膀胱综合征。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求由Dan Vickery等人所申请的于2017年4月12日提交的申请号为62/484,477,标题为“注射器中包含局部麻醉剂、缓冲剂和糖胺聚糖的稳定性提高的制品”的美国临时专利的权利,其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及一种制品,其在注射器或小瓶中包含局部麻醉剂、缓冲剂和糖胺聚糖,具有改善的稳定性,通常与制品或制造的最终灭菌结合。
背景技术
间质性膀胱炎(IC),通常也称为膀胱疼痛综合征或超敏性膀胱综合征,是下尿路的一种慢性进行性疾病,会引起尿急、尿频和/或骨盆疼痛。
美国泌尿外科协会将IC/BPS定义为“在没有感染或其他可确定原因的情况下,与膀胱相关的不适感(疼痛,压力,不适),伴有持续时间超过六周的下尿路症状”。
多年来,泌尿科医师一直认为IC/BPS是一种罕见的疾病,对此他们没有广泛有效的治疗方法。实际上,这种情况很普遍。在1999年,美国的患病率估计为750,000例(Curhan等人,J Urol 161(2):549-552(1999))。然而,根据RAND间质性膀胱炎流行病学(RICE)研究的当前估计,IC/BPS的真实患病率估计为2.7%至6.53%(约330万至790万18岁或以上美国女性)和2.9%至4.2%(大约200万到460万的18岁以上美国男性)(Berry SH等人,J Urol2011;186:540及Suskind AM等人,J Urol 2013;189:141)。此外,膀胱过度活跃、尿路综合征、前列腺炎和妇科慢性盆腔痛综合征还包括数百万名患者,也会导致尿急、尿频、尿失禁等膀胱症状和/或盆腔痛症状,这些没有有效的治疗方法,并且所有这些综合征都有相似的症状,因此可能与传统诊断的IC具有相同的病理生理(Parsons,CL Int Br J Urol,2010年12月);对于这些疾病,没有广泛有效的治疗方法。
因此,需要能使更多的患者受益,又能立即缓解症状且不会引起额外的痛苦的疗法,且该疗法无需大量改变饮食,并且随着时间进一步提供疾病过程逆转。
治疗间质性膀胱炎的组合物和方法描述于2008年8月19日授权给帕森斯(Parsons)的美国专利7,414,039中,标题为“间质性膀胱炎的立即症状缓解和慢性疗法的间质治疗”,以及由帕森斯(Parsons)申请的美国专利申请公布2008/0300219,于2008年12月4日公开,标题为“间质性膀胱炎中立即缓解症状和慢性疗法的新颖间质治疗”,在此均通过引用将其全部内容并入本文,以及由Flashner等人申请的PCT专利申请公布WO 2006/07663,于2006年7月20日公开,标题为“用于治疗下尿路疾病的试剂盒和改良的组合物”,以及由Flashner等人申请的PCT专利申请公布WO 2007/073397,于2007年6月28日公开,标题为“用于治疗下尿路疾病的试剂盒和改良的组合物”,其全部内容在此引为参考。通常,在这些已核准的专利和公开的专利申请中所公开的组合物包含局部麻醉剂,通常为利多卡因;糖胺聚糖,通常为类肝素,更通常为肝素;和缓冲剂。该组合物滴入至膀胱中。该缓冲剂通常是磷酸盐缓冲剂,尽管如下所述,也可以使用其他缓冲剂,例如碳酸氢盐缓冲剂或Tris缓冲剂。特别优选的磷酸盐缓冲剂是磷酸钠缓冲剂。
碱化利多卡因和肝素可用于成功治疗膀胱症状,例如但不限于尿频、尿急、尿失禁和膀胱产生的疼痛。由膀胱(一种内脏器官)产生的疼痛并不总被认为是由膀胱引起的。从肚脐到膝盖的任何地方都可能出现疼痛,以及从腰部到臀部再到腿部都可能出现疼痛,而且通常与膀胱充盈或排空无关。因此,骨盆痛的起源可能不被认为是来自膀胱。这些膀胱症状可以在多种“临床综合征”中看到,而这些综合征实际上可能来自单一疾病过程:上皮功能异常(Parsons,CL Int Br J Urol,2010年12月)。尽管如此,这些所有会产生膀胱症状的综合征都可以用这一解决方案成功治疗,包括但不限于膀胱过度活跃、间质性膀胱炎、女性尿路综合征、下尿路反复感染、前列腺炎(男性慢性盆腔疼痛综合征)、放射性膀胱炎、化学性膀胱炎、妇科慢性盆腔疼痛综合征(例如子宫内膜异位、外阴痛、外阴阴道炎、酵母菌性阴道炎)。
但是,混合这些化合物存在问题,因为错误的平衡可能导致利多卡因沉淀并失去功效。当利多卡因暴露于7.0或更高的pH值时,将会去离子并通过脂质膜(如膀胱上皮)吸收。结果,吸收的利多卡因将麻醉膀胱神经并缓解上述膀胱症状。首先,肝素将“覆盖”膀胱壁,并抑制引起膀胱症状的尿溶质的扩散。因此,该组合可延长膀胱症状的缓解时间(Parsons,Urology,2003年)。然而,混合肝素、利多卡因和缓冲剂必须以精确的方式进行,以防止利多卡因沉淀,因为利多卡因依当时条件会在pH值高于7时沉淀。利多卡因的沉淀降低了其生物利用度并降低了组合物的功效。
然而,即使在涉及糖胺聚糖、缓冲剂和局部麻醉剂的混合的组合物形成时,以防止利多卡因立即沉淀的方式制备该组合物,该组合物的储存和运输也需要长期的稳定性。利多卡因稳定性损失并因而造成组合物中利多卡因的损失的一个因素是碱化利多卡因与注射器的组分间的相互作用。灭菌后,利多卡结合至与注射器。在没有这种长期稳定性的情况下,有很大的风险在于患者将以组合物的一种或多种成分的一定剂量投药,而不具有所需的临床效果。因此,特别需要包含该组合物的稳定组合物制品,并且能以可投药给病人的形式运输和储存。另外,需要这样的物质组合物,其能够经受灭菌而不会显着降低稳定性。
发明内容
一种制品,其包括包含糖胺聚糖、局部麻醉剂和缓冲剂的组合物,该组合物包装在由选自玻璃和高密度塑料聚合物的材料制成的注射器或小瓶中。通常,高密度塑料聚合物是选自由环烯烃聚合物、环烯烃共聚物、高密度聚乙烯和高密度非成核聚丙烯所组成组的塑料,这种塑料可满足这些需求并提高组合物在容器中的稳定性,使得它适用于对间质性膀胱炎(膀胱疼痛综合征或超敏性膀胱综合征)或其他泌尿系统疾病或病症的患者的泌尿道给药。
总体上,本发明涉及一种制品,该制品包括包含糖胺聚糖、局部麻醉剂和缓冲剂的组合物,该缓冲剂包装在由玻璃或高密度塑料聚合物制成的注射器或小瓶中。通常,高密度塑料聚合物选自由环烯烃聚合物和环烯烃共聚物、高密度聚乙烯和高密度非成核聚丙烯所组成的组。
在替代方案中,注射器筒的内部可以被涂覆,以减少麻醉剂在注射器表面上的沉积。
通常,糖胺聚糖是类肝素。优选地,类肝素选自由肝素、硫酸软骨素、硫酸乙酰肝素、透明质酸、硫酸角质素、硫酸皮肤素、透明质酸、戊聚糖多硫酸钠、达肝素和依诺肝素所组成的组。特别优选的类肝素包含肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、透明质酸和戊聚糖多硫酸钠。更特别优选的类肝素是肝素,例如肝素钠。肝素可以是分子量为约2,000道尔顿至约8,000道尔顿的肝素;或者,肝素可以是分子量为约8,000道尔顿至约40,000道尔顿的肝素。
通常,当糖胺聚糖是肝素时,制品中包含的单位剂量的组合物包含每单位剂量的组合物为约1000单位的肝素至约250,000单位的肝素。每单位剂量的组合物的肝素的优选量包含40,000单位,50,000单位和60,000单位的肝素。通常,当糖胺聚糖是戊聚糖多硫酸钠时,该组合物每单位剂量组合物包含约1mg至约600mg戊聚糖多硫酸钠。通常,当糖胺聚糖是硫酸乙酰肝素时,该组合物包含每单位剂量组合物约0.5mg至约10,000mg硫酸乙酰肝素。通常,当糖胺聚糖是透明质酸时,该组合物包含每单位剂量的组合物约5mg至约600mg的透明质酸。通常,当糖胺聚糖是硫酸软骨素并且组合物每单位剂量组合物包含约1mg至约10,000mg硫酸软骨素。
典型地,局部麻醉剂选自由苯佐卡因(benzocaine)、利多卡因(lidocaine)、丁卡因(tetracaine)、布比卡因(bupivacaine)、依替卡因(etidocaine)、甲哌卡因(mepicavaine)、普拉莫星(pramoxine)、普利卡因(prilocaine)、普鲁卡因(procaine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、氧普鲁卡因(oxyprocaine)、普罗卡因(proparacaine)、罗哌卡因(ropivacaine)、丙达卡因(dyclonine)、二布卡因(dibucaine)、地布卡因(propoxycaine)、地昔伐卡因(dexivacaine)、地莫卡因(diamocaine)、己基卡因(hexylcaine)、左旋布比卡因(levobupivacaine)、吡咯卡因(pyrrocaine)、利卡卡因(risocaine)、罗多卡因(rodocaine)及其药学上可接受的衍生物和生物等排体、及其组合所组成的组。优选的局部麻醉剂包含利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、苯佐卡因、丁卡因、依替卡因、丙胺卡因和地布卡因。更优选的局部麻醉剂包含利多卡因、布比卡因和甲哌卡因。特别优选的局部麻醉剂是利多卡因,例如盐酸利多卡因。当局部麻醉剂是利多卡因时,通常,制品中包含的单位剂量的组合物包含每单位剂量的组合物约10mg至约400mg利多卡因的量的利多卡因。
通常,缓冲剂选自由磷酸盐缓冲剂、碳酸氢盐缓冲剂,Tris(三(羟甲基)氨基甲烷)缓冲剂、MOPS缓冲剂(3-(N-吗啉代)丙烷磺酸)、HEPES(N-(2-羟乙基)哌嗪-N-(2-乙磺酸)缓冲剂、ACES(2-[((2-氨基-2-氧乙基)氨基]乙磺酸)缓冲剂、ADA(N-(2-乙酰胺基)2-亚氨基二乙酸)缓冲剂、AMPSO(3-[((1,1-二甲基-2-羟乙基)氨基]-2-丙烷磺酸)缓冲剂、BES(N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸缓冲剂、Bicine(N,N-双(2-羟乙基甘氨酸)缓冲剂、Bis-Tris(双-(2-羟乙基)亚氨基-三(羟甲基)甲烷缓冲剂、CAPS(3-(环己基氨基)-1-丙烷磺酸)缓冲剂、CAPSO(3-(环己基氨基)-2-羟基-1-丙烷磺酸缓冲剂、CHES(2-(N-环己基氨基)乙磺酸)缓冲剂、DIPSO(3-[N,N-双(2-羟乙基)氨基]-2-羟基-丙磺酸缓冲剂、HEPPS(N-(2-羟乙基哌嗪)-N’-(3-丙磺酸)缓冲剂、HEPPSO(N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-(2-羟丙磺酸)缓冲剂、MES(2-(N-吗啉代)乙磺酸)缓冲剂、三乙醇胺缓冲剂、咪唑缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、乙醇胺缓冲剂、MOPSO(3-(N-吗啉代)-2-羟基丙磺酸缓冲剂、PIPES(哌嗪-N,N’-双(2-乙磺酸)缓冲剂、POPSO(哌嗪-N,N’-双(2-羟基丙磺酸))缓冲剂、TAPS(N-三[羟甲基)甲基-3-氨基丙烷磺酸)缓冲剂、TAPSO(3-[N-三(羟甲基)甲基氨基]-2-羟基丙烷磺酸)缓冲剂、TES(N-三(羟甲基)甲基-2-氨基乙烷磺酸)缓冲剂、曲辛(N-三(羟甲基)甲基甘氨酸缓冲剂),2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇缓冲剂和2-氨基-2-甲基-1-丙醇缓冲剂及其组合。优选的缓冲剂包含磷酸盐缓冲剂、碳酸氢盐缓冲剂、Tris缓冲剂及其组合所组成的组。特别优选的缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。更特别优选的缓冲剂是磷酸钠缓冲剂。
在一个替代方案中,制品中包含的组合物包含选自由如下附加组分所组成的组:
(1)提供与人体细胞和血液相容的等渗或近等渗溶液的渗透压成分;
(2)一种化合物,其能够以足以治疗、改善或预防下尿路疾病的量使该组合物持久存在于膀胱上皮的表面;
(3)足以治疗、改善或预防下尿路疾病的量的抗菌剂;
(4)足以治疗、改善或预防下尿路疾病的量的抗真菌剂;
(5)血管收缩药的数量足以治疗、改善或预防下尿路疾病;
(6)防腐剂;以及
(7)消炎药。
通常,包含在制品中的组合物的pH为约6.8至约8.3。优选地,制品中包含的组合物的pH为约7.2至约7.6。更优选地,制品中包含的组合物的pH为约7.5。
通常,将制品中包含的组合物配制成用于治疗下尿路疾病,该下尿路疾病选自由女性的细菌性膀胱炎、真菌/酵母菌性膀胱炎、外阴前庭炎、外阴痛、性交困难、尿道综合征和子宫内膜异位症;男性前列腺炎和慢性盆腔疼痛综合征;以及男性或女性的放射线诱发性膀胱炎、化学疗法诱发性膀胱炎、间质性膀胱炎和膀胱过度活动症所组成的组。特别地,将制品中包含的组合物配制成用于治疗间质性膀胱炎(也称为膀胱疼痛综合征或超敏性膀胱综合征)。
在替代方案中,注射器或小瓶是由玻璃制成。在另一替代方案中,注射器或小瓶是由环烯烃聚合物(COP)塑料制成。在又一替代方案中,注射器或小瓶是由环状烯烃共聚物(COC)塑料构造。在另一个替代方案中,注射器或小瓶由高密度聚乙烯制成。在又一替代方案中,注射器或小瓶是由高密度非成核聚丙烯制成。在一个替代方案中,当容器是注射器时,该注射器的体积为20mL;可以使用其他容积的注射器。
在一种替代方案中,包含在制品中的组合物是在纯净水中按以下规定的成分浓度制备的:
(1)16.67g/L肝素钠;
(2)13.33g/L盐酸利多卡因;
(3)10.03g/L的Na2HPO4·12H2O产生0.028M的浓度;和
(4)根据需要调节0.02N NaOH。
附图说明
参考以下描述,所附权利要求书和附图,将更能理解本发明的上述和其他特征、方面和优点,其中:
图1显示了实施例2中的环烯烃聚合物(COP)注射器(左图)和聚丙烯(PP)注射器(右图)中长达6个月的pH值稳定性的结果。
图2显示了实施例2中的COP注射器(左图)和PP注射器(右图)中长达6个月的利多卡因浓度稳定性的结果。
图3显示了实施例2中,在25℃/60%RH下COP注射器中的稳定性储存测试的结果。
图4显示了实施例2中,40℃/75%RH下COP注射器中的稳定性储存测试的结果。
图5显示了实施例2中,25℃/60%RH下PP注射器中的稳定性储存测试的结果。
图6显示了实施例2中,40℃/75%RH下PP注射器中的稳定性储存测试的结果。
图7显示了在COP注射器中,25℃/60%RH或40℃/75%RH下长达12个月的pH测量结果。
图8显示了在PP注射器中,25℃/60%RH或40℃/75%RH下长达12个月的pH测量结果。
图9显示了在玻璃小瓶和聚丙烯塑料注射器中灭菌后,不同磷酸盐缓冲剂摩尔浓度下盐酸利多卡因的损失。
图10显示了在柱塞和注射器主体中,Tris缓冲剂配方(左栏)和磷酸盐缓冲剂配方(右栏)的盐酸利多卡因的损失。
图11显示了使用Soxhlet萃取器以四氢呋喃(THF)(左栏),乙醇(中心栏)和pH 3的水(最右栏)从10x注射器主体中抽出的盐酸利多卡因的量。
图12显示了来自表14(B)的样品中,在不同磷酸盐缓冲剂量和pH调节灭菌后的利多卡因的损失。
图13显示了来自表14(C)的样品中,利多卡因的损失与多轮灭菌的关系。
具体实施方式
通常,本发明包括一种制品,该制品包括包含糖胺聚糖、局部麻醉剂和缓冲剂的组合物,包装在由玻璃或塑料制成的注射器或小瓶中,所述玻璃或塑料选自由环状烯烃聚合物,环状烯烃共聚物,高密度聚乙烯和高密度非成核聚丙烯所组成的组合。通常,如下所述,所述糖胺聚糖是类肝素。优选地,如下所述,类肝素是肝素。通常,如下所述,局部麻醉剂是利多卡因。通常,如下所述,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂,特别是磷酸钠缓冲剂。然而,可以替代地使用其他缓冲剂,包括但不限于碳酸氢盐缓冲剂和Tris缓冲剂。
I.包含糖胺聚糖、局部麻醉剂和缓冲剂的组合物
制品中包含的组合物包含糖胺聚糖、局部麻醉剂和缓冲剂。如下所述,其他成分也可以包括在组合物中。
糖胺聚糖以足以治疗例如间质性膀胱炎(也为膀胱疼痛综合征(BPS)或膀胱超敏综合征(BHS))的尿路疾病或病症的量存在于组合物中。局部麻醉剂也以足以治疗例如间质性膀胱炎(也为BPS或BHS)的泌尿路疾病或病症的量存在于组合物中。缓冲剂存在于组合物的量使局部麻醉剂的约2%至约45%以游离碱(不带电)形式而不是质子化(带电)形式存在于组合物中。
通常,糖胺聚糖是类肝素。如本文所用,“类肝素”是指包含糖胺聚糖的任何分子,其是指包含长的分支糖链的网络的分子(例如,肝素、硫酸软骨素、硫酸乙酰肝素、透明质酸、硫酸角质素、硫酸皮肤素、透明质酸、戊聚糖多硫酸钠等),并且最优选地还包含较小的含氮分子(例如低分子量分子)。这并不意味着将本发明限于任何一种糖胺聚糖(GAG)或GAG的来源。GAG分子包括但不限于低分子量(LMW)GAG、天然衍生的GAG、生物技术制备的GAG、化学修饰的GAG、合成的GAG等。类肝素也可以由戊糖代替己糖(GAG由己糖组成),例如戊聚糖多硫酸盐。这并不意味着将本发明限于任何一种类肝素分子或类肝素分子来源。如本文所用,“肝素”是指如上所述的直链阴离子糖胺聚糖的异质组合,其分子量范围为2,000至40,000Da。在一些实施方案中,肝素是范围为8,000至40,000道尔顿的较高分子量物质。如本文所用,“低分子量肝素”是指范围为2,000至8,000道尔顿的较低分子量(LMW)物质。戊聚糖多硫酸钠的范围为2,000至6,000道尔顿。聚合物例如达肝素(dalteparin)或依诺肝素(enoxaparin)也包括在本发明的范围内。LMW肝素是通过未分馏肝素的酶促水解或化学控制水解制得的,除了由于酶促或化学处理可能引起的某些变化外,其化学结构与未分馏肝素非常相似。尽管无意限制本发明组合物的作用机制,但是这些药物的作用机制可能与全长肝素相似。LMW肝素通常从大量肝素中分离出来。在一个实施方案中,肝素或另一种类肝素是肝素盐。如本文所用,就本申请而言,短语“药学上可接受的盐”,“其药学上可接受的盐”或“药学上可接受的复合物”是等同的,并且是指由药学上可接受的无毒酸和碱,包括无机酸和碱和有机酸和碱。
由于这些多糖中因为存在硫酸根和/或羧酸基而产生负电荷,因此它们是以盐的形式施用,并带有适当的阳离子以中和酸基团上的负电荷。通常,阳离子是钠。但是,其他不会引起尿路功能障碍的生理上可承受的抗衡离子,例如镁、铝、钙、铵或由生理上可接受的有机碱制成的盐可以使用,例如但不限于三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己胺、N,N’-二苄基乙二胺、2-羟乙基胺、双-(2-羟乙基)胺、三-(2-羟乙基)胺、二苄基哌啶、N-苄基-对-苯乙胺、脱氢松香胺、N,N’-双脱氢松香胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、可力丁、奎宁、喹啉和碱性氨基酸如赖氨酸和精氨酸。这些阳离子抗衡离子也可以另外作为与阴离子缓冲剂如碳酸氢盐一起使用的抗衡离子。如上所述,钠通常用作带正电荷的抗衡离子;因此,肝素的优选形式是肝素钠,其中钠充当抗衡离子。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。然而,由于钾在所治疗的疾病和综合征的病因中的作用,因此通常不希望使用钾作为抗衡离子。具有所需活性的其他多糖包括但不限于硫酸葡聚糖和角叉菜胶。其他糖胺聚糖可用于本发明的方法,包括低分子量(LMW)糖胺聚糖,天然衍生的糖胺聚糖,生物技术制备的糖胺聚糖,化学修饰的糖胺聚糖,合成糖胺聚糖和由戊糖组成的直链阴离子多糖。提及在生理pH下具有负电荷的类肝素,例如肝素,而没有具体提及抗衡离子,应理解为包括不干扰肝素或组合物中其他成分的生理活性的所有可能的抗衡离子,并且不会与组合物的任何其他成分产生不相容性。
在一些实施方案中,类肝素包含类肝素分子(例如硫酸乙酰肝素)。例如,诸如肝素硫酸盐的肝素样分子是具有与肝素相似结构的糖胺聚糖,其区别在于硫酸肝素比肝素进行更少的聚合,因此比肝素具有更多的葡糖醛酸和N-乙酰基葡糖胺。硫酸乙酰肝素含有较少的硫酸根基团,因此酸性较低。肝素以不同硫酸化程度为特征的多种形式存在。通常,肝素的分子量为约2kDa至约40kDa。肝素和硫酸乙酰肝素均以包含糖醛酸(葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸)和葡糖胺的二糖重复单元为特征,所述二糖被N-硫酸化或N-乙酰化。糖残基可在葡糖胺的C-6和C-3位置以及糖醛酸的C-2位置进一步O-硫酸化。这类化合物中至少有32个潜在的独特二糖单元。肝素中存在的糖的五个实例是:(1)α-L-艾杜糖醛酸2-硫酸盐;(2)2-脱氧-2-磺氨基-α-D-葡萄糖6-硫酸盐;(3)β-D-葡萄糖醛酸;(4)2-乙酰氨基-2-脱氧-α-D-葡萄糖;(5)α-L-艾杜糖醛酸。
在一个实施方案中,肝素每mg包含至少130USP单位。肝素通过特定的抗凝活性单位来衡量,即USP单位或国际单位(IU)。如本文所用,“USP单位”是指与USP参考标准品相比,在20℃下添加0.2ml的1%CaC后,可防止1.0ml的柠檬酸绵羊血浆凝结1小时的肝素含量(定义为单位/毫升)。如本文所用,“IU”是指由未分馏肝素的第五国际标准(WHO-5)(定义为国际单位(IU)/ml)(Linhardt,RJ&Gunay,NS(1999)Semin Thromb Hemost 25,5-16)所建立的分析中具活性的肝素含量。然而,也有可能并且在一些实施方案中优选以毫克为单位指定肝素浓度:通常,1mg肝素大约等于200单位。
用于本发明的方法的特别优选的类肝素和通过这些方法制备的组合物包括肝素和戊聚糖多硫酸钠。用于本发明的方法和通过那些方法制备的组合物的最特别优选的类肝素是肝素。肝素的优选形式是肝素钠,尽管如上所述,可以使用其他抗衡离子。根据本发明的方法制备的组合物的肝素含量范围可以是每单位剂量组合物约1000单位至约250,000单位;可以使用任何中间数量的肝素,例如但不限于每单位剂量的组合物的1,000单位、5,000单位、10,000单位、15,000单位、20,000单位、25,000单位、30,000单位、35,000单位、40,000单位、45,000单位、50,000单位、55,000单位、60,000单位、65,000单位、70,000单位、75,000单位、80,000单位、85,000单位、90,000单位、95,000单位、100,000单位、110,000单位、120,000单位、130,000单位、140,000单位、150,000单位、160,000单位、170,000单位180,000单位、190,000单位、200,000单位、210,000单位、220,000单位、230,000单位、240,000单位或250,000单位。如本文所用,“单位剂量”是指在单次治疗中通常给予的肝素或根据本发明的组合物的其他组分的剂量。如以毫克表示,这些肝素的量在每单位剂量约0.5mg至约1250mg的范围内,包括但不限于1mg、5mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg或1250mg。除肝素外,合适量的类肝素可以由本领域普通技术人员根据所使用的类肝素的分子量确定。通常,制品中包括的组合物的肝素浓度为每毫升组合物约1000单位肝素至每毫升组合物约6000单位肝素。制品中包含的组合物的肝素浓度可选自每毫升组合物1,000单位、1,500单位、2,000单位、2,500单位、3,000单位、3,500单位、4,000单位、4,500单位、5,000单位、5,500单位和6,000单位。
组合物中类肝素的量可以根据受试者、疾病的严重程度和病程、受试者的健康状况、对治疗的反应、药代动力学考虑因素例如肝和肾功能以及治疗医师的判断而变化。因此,可以根据本发明的方法制备每单位剂量包含不同量的肝素的许多组合物。
根据本发明的实施,仅举例来说,当类肝素是戊聚糖多硫酸钠时,组合物中类肝素的量可以是每单位剂量约1mg至约600mg戊聚糖多硫酸钠(例如约100mg至每单位剂量约600mg的戊聚糖多硫酸钠)。根据本发明的实施,仅举例来说,当类肝素为硫酸乙酰肝素时,组合物中类肝素的量可以为每单位剂量约0.5mg至约10,000mg硫酸乙酰肝素(例如约100mg至每单位剂量约300mg硫酸乙酰肝素)。根据本发明的实施,仅举例来说,当类肝素是透明质酸时,组合物中类肝素的量可以是每单位剂量约5mg至约600mg透明质酸(例如约10mg至每单位剂量约100mg的透明质酸)。根据本发明的实施,仅举例来说,当类肝素是硫酸软骨素时,组合物中类肝素的量可以是每单位剂量约1mg至约10,000mg硫酸软骨素(例如约100mg至每单位剂量约300mg的硫酸软骨素)。根据本发明的实践,仅举例来说,当类肝素是肝素钠时,组合物中类肝素的量可以是每单位剂量约10mg至约1000mg的肝素钠。
局部麻醉剂通常是钠通道阻滞剂,例如但不限于通常被称为“卡因”的药物,以及其他钠通道阻滞剂。根据本发明的方法制备的组合物中的局部麻醉剂可以是但不限于苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、布比卡因、依替卡因、甲哌卡因、普拉莫卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、氧普罗卡因、普罗卡因、罗哌卡因、达克罗宁、地布卡因、丙氧卡因、右旋卡因、地高卡因、己基卡因、左旋布比卡因、吡咯卡因、利多卡因、罗多卡因及其药学上可接受的衍生物和生物等排体,或其组合。优选地,麻醉剂(例如局部麻醉剂)选自利多卡因、布比卡因、苯佐卡因、丁卡因、依替卡因、丙胺卡因和地布卡因,或其组合。特别优选的局部麻醉剂是利多卡因。优选地,利多卡因为盐酸利多卡因的形式,其中氯化物充当抗衡离子。如本文所用,局部麻醉剂的叙述包括与所需pH,所用缓冲剂和存在的任何抗衡离子相容的该局部麻醉剂的所有盐;该局部麻醉剂的叙述并不旨在限制超出这些标准使用的盐形式或抗衡离子。具体而言,提及例如利多卡因等在生理或接近生理pH值时具有正电荷的局部麻醉药,而没有提及特定抗衡离子,应理解为包括不干扰利多卡因或组合物的其他成分生理活性的所有可能的抗衡离子,且不会与组合物的任何其他成分产生不相容性。
组合物中局部麻醉药的量将根据受试者、疾病的严重程度和病程、受试者的健康、对治疗的反应诸如肝和肾功能的药代动力学考虑因素以及治疗医师的判断而变化。因此,可以通过本发明的方法制备每单位剂量包括不同量的局部麻醉药的许多组合物。例如,当局部麻醉剂是利多卡因,例如盐酸利多卡因时,组合物中利多卡因的量可以在每单位剂量约10mg至约400mg的范围内,每单位剂量的组合物可以使用任何中间量的利多卡因,例如10mg、20mg、30mg、40mg。50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、360mg、380mg或400mg。通常,制品中包含的组合物的利多卡因的浓度为约5mg/mL至约20mg/mL。例如,利多卡因的量可以是每单位剂量10mL的1%利多卡因或每单位剂量16mL的2%利多卡因。在一个优选的实施方案中,该组合物包含200mg利多卡因作为盐酸利多卡因。利多卡因以外的局部麻醉药的合适量可以由本领域的普通技术人员基于所使用的局部麻醉药的分子量和麻醉效力来确定。
根据本发明的组合物中的缓冲剂可以是但不限于磷酸盐缓冲剂、碳酸氢盐缓冲剂、Tris(三(羟甲基)氨基甲烷)缓冲剂、MOPS缓冲剂(3-(N-吗啉代)丙烷磺酸)、HEPES(N-(2-羟乙基)哌嗪-N-(2-乙磺酸)缓冲剂、ACES(2-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基]乙烷磺酸)缓冲剂、ADA(N-(2-乙酰氨基)2-亚氨基二乙酸)缓冲剂、AMPSO(3-[(1,1-二甲基-2-羟乙基)氨基]-2-丙磺酸缓冲剂、BES(N、N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸缓冲剂、Bicine(N、N-双(2-羟乙基甘氨酸)缓冲剂、Bis-Tris(双-(2-羟乙基)亚氨基三(羟甲基)甲烷缓冲剂、CAPS(3-(环己基氨基)-1-丙磺酸)缓冲剂、CAPSO(3-(环己基氨基)-2-羟基-1-丙磺酸)缓冲剂、CHES(2-(N-环己基氨基)乙烷磺酸缓冲剂、DIPSO(3-[N、N-双(2-羟乙基)氨基]-2-羟基丙烷磺酸)缓冲剂、HEPPS(N-(2-羟乙基哌嗪)-N’-(3-丙磺酸))缓冲剂、HEPPSO(N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-(2-羟基丙磺酸)缓冲剂、MES(2-(N-吗啉代)乙磺酸)缓冲剂、三乙醇胺缓冲剂、咪唑缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、乙醇胺缓冲剂、MOPSO(3-(N-吗啉代)-2-羟基丙烷磺酸)缓冲剂、PIPES(哌嗪-N、N’-双(2-乙磺酸))缓冲剂、POPSO(哌嗪-N、N’-双(2-羟基丙磺酸))缓冲剂、TAPS(N-三[羟甲基]甲基-3-氨基丙磺酸)缓冲剂、TAPSO(3-[N-三(羟甲基)甲基氨基]-2-羟基丙烷磺酸)缓冲剂、TES(N-三(羟甲基)甲基-2-氨基乙烷磺酸))缓冲剂、曲辛(N-三(羟甲基)甲基甘氨酸)缓冲剂、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇缓冲剂和2-氨基-2-甲基-1-丙醇缓冲剂或其组合。特别优选的缓冲剂是碳酸氢盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、Tris缓冲剂或其组合。最特别优选的缓冲剂是磷酸盐缓冲剂,特别是磷酸钠缓冲剂。下面描述的具体实例中,组合物的缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。当缓冲剂是碳酸氢盐缓冲剂时,碳酸氢盐缓冲剂优选是碳酸氢钠。
因为磷酸根最多可以结合三个氢离子,所以它可以几种形式存在,包括磷酸二氢根(H2PO4 -)、磷酸一氢根(HPO4 2-)和磷酸根离子本身(PO4 3-)。磷酸(H3PO4)首次电离产生磷酸二氢的pKa约为2.12。磷酸二氢离子化产生磷酸一氢的pKa约为7.21。磷酸一氢离子化产生磷酸根离子的pKa约为12.67。通过使用Henderson-Hasselbalch方程式,可以容易地决定在特定pH下存在的磷酸二氢,磷酸一氢和磷酸根离子的相对比例。通常,当使用磷酸盐缓冲剂时,考虑到所涉及的pH范围,它被用作磷酸二氢盐;但是,也可以使用磷酸一氢并添加碱化剂(例如氢氧化钠)以将pH值提高到所需值。或者,可以采用磷酸一氢和磷酸二氢的组合。尽管可以使用其他氢氧化物,例如氢氧化钾,但是考虑到钾离子在许多下尿路病因中的潜在作用,通常优选使用氢氧化钠优先于氢氧化钾。在某些替代方案中,磷酸盐缓冲液是优选的缓冲液,因为它在生理上更适合膀胱,并且通常存在于尿液中。
通常,优选使用碱化剂例如氢氧化钠来达到最终pH,而不是使用缓冲液本身。使用碱化剂达到最终pH值可提高急性作用麻醉剂(尤其是利多卡因)的稳定性。
组合物中可以包含其他选择性成分。这些额外的成分可以包括:
(1)一种成分,其提供与人体细胞和血液相容的等渗或近等渗溶液的渗透压;
(2)一种化合物,其能够以足以治疗,改善或预防下尿路疾病的量使该组合物持久存在于膀胱上皮的表面;
(3)一种抗菌剂,其足以治疗,改善或预防下尿路疾病的量;
(4)一种抗真菌剂,其足以治疗,改善或预防下尿路疾病的量;
(5)一种血管收缩药,其数量足以治疗,改善或预防下尿路疾病;
(6)一种防腐剂;和
(7)一种消炎药。
当存在时,选择性的渗透压成分是盐,例如氯化钠,或糖或这些成分中的二种或更多种的组合。糖可以是单糖,例如右旋糖;双糖,例如蔗糖或乳糖;多糖,例如葡萄糖聚糖40、葡萄糖聚糖60或淀粉;或糖醇,例如甘露糖醇。对于本领域技术人员显而易见的是,溶液的所有组分都对溶液的渗透压有所贡献,但是为了获得等渗或接近等渗的溶液,应考虑这些组分的贡献以确保适当的比例。添加渗透压成分的一半,并且不添加过量的渗透压成分,这将导致高渗溶液。实际上,当上述组合物包含肝素钠作为类肝素,盐酸利多卡因作为麻醉剂,碳酸氢钠作为缓冲剂时,肝素钠和碳酸氢钠的钠离子渗透压贡献,利多卡因的氯离子盐酸盐和来自碳酸氢钠的碳酸盐/碳酸氢盐离子就足够,不需要其他的渗透压成分。类似地,当使用磷酸盐缓冲剂时,钠离子和磷酸盐离子的渗透压贡献通常足以不需要额外的渗透压成分。然而,在一些替代方案中,可以使用额外的渗透压成分。
如果存在抗菌剂,所述抗菌剂可以选自由磺酰胺、青霉素、甲氧苄啶与磺胺甲恶唑的组合、喹诺酮类、乌洛托品、呋喃妥因、头孢菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类、四环霉素、环内酯类和庆大霉素。合适的磺酰胺包括,但不限于,磺胺、磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、磺胺异恶唑、磺胺甲、磺胺和磺胺醋酰。合适的青霉素包括,但不限于,甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氨苄西林、阿莫西林、巴氨西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林以及哌拉西林。合适的喹诺酮类包括,但不限于,萘啶酸、左氧氟沙星、西诺沙星、诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星、洛美沙星、氟罗沙星、培氟沙星以及氨氟沙星。
合适的头孢菌素包括,但不限于,头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢孟多、甲氧噻吩头孢菌素、头孢克洛、头孢呋辛、劳拉卡帕、头孢尼西、头孢替坦、头孢雷特、头孢噻肟、头孢泊肟酯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢吡肟。合适的碳青霉烯类包括,但不限于,亚胺培南、美罗培南以及氨曲南。合适的氨基糖苷类包括,但不限于,奈替米星和庆大霉素。合适的四环霉素包括,但不限于,四环霉素、土霉素、地美环素、米诺环素、多西环素以及金霉素。合适的环内酯类包括,但不限于,红霉素、克拉霉素以及阿奇霉素。
如果存在抗真菌剂,所述抗真菌剂可以选自两性霉素B、伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、咪康唑和氟胞嘧啶。
如果存在血管收缩剂,所述血管收缩剂可以是肾上腺素。
如果使组合物持久性作用于膀胱上皮表面的化合物存在时,所述化合物通常为可活化胶凝剂。可活化胶凝剂通常是热可逆胶凝剂。热可逆胶凝剂可以选自普朗尼克F127凝胶、泊洛沙姆凝胶、N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸乙酯、N-丙烯基氧丁二酰亚胺、1-2%的木葡聚糖溶胶、普朗尼克和和聚丙烯酸的接枝共聚物、普朗尼克-壳聚糖水凝胶、以及聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸共聚物-聚乙二醇共聚物(PLGA-PEG-PLGA)。
如果存在防腐剂,所述防腐剂可以选自对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞的组合组成的组。然而,典型地,形成根据本发明制品的一部分的组合物不需要防腐剂组分,并且在没有它的情况下满足稳定性要求。然而,在一些替代方案中,可能期望包括防腐剂组分。
如果存在抗炎剂,所述抗炎剂可以是类固醇或非类固醇抗炎剂。合适的类固醇和非类固醇抗炎剂是本领域已知的。合适的类固醇抗炎剂包括,但不限于,氢化可的松、可的松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、地塞米松、泼尼松、甲基去氢氢化可的松、醋酸去炎松,醋酸氟氢以及氟氢可的松。合适的非类固醇抗炎剂包括,但不限于,乙酰水杨酸(阿司匹林)、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、柳氮磺吡啶、奥色拉秦、醋氨酚、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、双氯芬酸、酮咯酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、奥沙普秦、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮、罗非考昔、塞来考昔、依托度酸、尼美舒利、醋氯芬酸、阿氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、安吡昔康、阿扎丙宗、阿拉洛芬、阿扎丙宗、苄达、苯恶洛芬、苄达明、柏莫洛芬、苯并芘、溴芬酸、布氯酸、丁丙二苯肼、布替布芬、卡布洛芬、西米考昔、桂美辛、西诺喜康、环氯茚酸、苯丁酮二乙氨基乙基对位氯苯氧基乙酰胺盐、氯胺烟酸、克罗匹亚、3,5-二叔丁基-4-羟基苯亚甲基噻唑_4(5H)酮-甲基磺酸、德拉昔布、屈恶昔康、依尔替酸、苯乙氨茴酸、嘧啶唑、氟联苯丙酸、乙柳酰胺、依托芬那酯、依托考昔、联苯乙酸、芬布芬、氯酸、氯苯噻唑乙酸、芬克洛辛、芬度柳、芬替、非普拉宗、非来那朵、氟罗布芬、氟非宁、氟舒胺、氟必青、甲磺酸酯、氟灭酸、氟苯、氟尼辛、氟诺洛芬、氟洛芬、氟丙喹宗、呋罗芬酸、异丁苯乙酸、艾瑞昔布、吲哚洛芬、三苯唑酸、伊索克酸、伊索昔康、2-[2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-1-苯基-5,7-二氢吡略烧嗪-3-基]乙酸、氯布洛芬、氯诺昔康、氯那唑酸、环氧洛芬、罗美昔布、马布洛芬、米洛芬、莫非保松、莫苯唑酸、甲苯吗啉甲基安替比林苯吗比林、奈帕芬胺、尼氟灭酸、硝基芬酸、硝基氟吡洛芬、萘普西诺、奥帕诺辛、N-乙酰-L-4-羟基脯氨酸、羟吲达酸、奥西平酸、羟基保泰松、帕米格雷、帕西他沙、帕瑞昔布、帕沙米特、培比洛芬、培美酸、保泰松、吡拉唑酸、洛芬、普拉洛芬、水杨苷、水杨酰胺、水杨酰水杨酸、沙替格雷、舒多昔康、舒洛芬、他美辛、氟烟酞酯、他唑非隆、特丁非隆、替尼达普、替诺昔康、替泊沙林、噻洛芬酸、噻拉米特、替马考昔、氨苄噻吡酯、硫平酸、苯恶硫丙酸、托芬那酸、三氟醋柳酸、托品酸酯、熊果酸、希莫洛芬、扎托洛芬、齐多美辛以及苯酰吡酸钠。
若上述任何的选择性添加物,如用以使所述组合物持久性作用于膀胱上皮表面的渗透成分、所述抗菌剂、所述防霉剂、所述血管收缩剂、所述防腐剂或所述抗炎剂被使用,其一般被添加于稳定溶液中,所述稳定溶液是包括类肝素、急效麻醉剂及缓冲剂的制剂。若使用上述任何的选择性添加物,其剂量在使用上被选择用以使包括所述类肝素、急效麻醉剂与缓冲剂的稳定溶液保持稳定,并避免所述急效麻醉剂产生沉淀以及调整所述稳定溶液的最后pH值至所需。所述最后pH值一般约在如前所述的约6.8至约8.3。理想的pH值在约7.3至约7.6,优选为约7.5。
II.制备包含在制造物品中的组合物的方法
许多制备要并入根据本发明的制品的组合物的方法被描述。当组合物包装在注射器或小瓶中时,这些方法产生组合物,然后将其用于填充注射器或小瓶,这是制备本发明制品的最后步骤。下述方法的替代方案可用于制备组合物。
第一种方法包括以下步骤:
(1)提供一种为固体或水性液体的类肝素,其量为每单位剂量约100单位至约250,000单位,或者每单位剂量为约0.5mg至约1250mg;
(2)提供一种为固体或水性液体局部麻醉剂,其量为每单位剂量约5mg至约1000mg;
(3)结合类肝素与局麻药;和
(4)用缓冲剂将(3)的类肝素与局麻药的组合缓冲至pH值大于约6.8至约8.3,并可能加入与类肝素和急性作用麻醉剂均相容选自氢氧化钠和氢氧化钾的组合的碱形成稳定溶液。
通常,如上所述,步骤(4)中使用的碱是氢氧化钠。通常,局部麻醉剂是利多卡因。
第二种方法包括以下步骤:
(1)提供一种为固体或水性液体的类肝素,其量为每单位剂量约100单位至约250,000单位,或者每单位剂量为约0.5mg至约1250mg;
(2)用与所述类肝素和随后将要添加的局部麻醉剂相容的缓冲剂将所述类肝素缓冲至大于约6.8至约8.3的pH值;
(3)以每单位剂量约5mg至约1000mg的量将为固体或水性液体形式的局部麻醉剂加入步骤(2)的缓冲的类肝素中以形成包含类肝素、局部麻醉剂和缓冲剂的溶液;和
(4)如果需要,将步骤(3)的溶液重新缓冲至大于约6.8至约8.3的pH值以形成稳定的溶液。
通常,所得溶液的pH为约7.3至约7.5。
在制备本发明组合物的一种特别优选的方法中,该组合物通过以下方法制备:
(1)将类肝素和急性作用麻醉剂混合以产生液体形式,其中类肝素和急性作用麻醉剂比最终产品中的浓度略高;
(2)在(1)的溶液中加入缓冲剂以产生约7.0至7.3的pH;和
(3)使用氢氧化钠将pH提高到约7.1至约8.3的范围内的值,并根据需要添加水以达到最终所需的类肝素和急性作用麻醉剂的浓度。
在这些替代方案中,可以在混合过程之前以固体(例如粉末状)形式或以水性液体形式提供类肝素和急性作用麻醉剂。对于这些方法,固体形式和水性液体形式的所有可能的组合都是可能的;可以使用:(i)均为固体形式的类肝素和急性作用麻醉药;(ii)均为水性液体形式的类肝素和急性作用麻醉剂;(iii)固体形式的类肝素,与水性液体形式的急性作用麻醉剂;(iv)水性液体形式的类肝素和固体形式的急性作用麻醉剂。但是,如下所述,当类肝素为肝素而急性作用麻醉剂为利多卡因时,则必须在上述替代方法中使用肝素粉和盐酸利多卡因粉,因为可用的肝素和利多卡因盐酸盐溶液在添加缓冲液时不相容,且利多卡因会沉淀,无论随后采取何种措施避免沉淀并将利多卡因保持在溶液中。所得的含有类肝素的溶液至少部分地将利多卡因稳定为游离碱。通常,约2%至约45%的利多卡因以游离碱形式存在。
包含在根据本发明的制品中的上述组合物可以被配制用于或适合于治疗,改善或预防下尿路疾病,所述下尿路疾病选自细菌性膀胱炎、真菌/酵母菌性膀胱炎、女性的外阴前庭炎、外阴痛、性交困难、尿道综合征和子宫内膜异位;男性前列腺炎和慢性盆腔疼痛综合征;以及男性或女性的放射性诱发性膀胱炎、化学疗法诱发性膀胱炎、间质性膀胱炎(也称为膀胱疼痛综合征(BPS)或超敏性膀胱综合征(HBS))和膀胱过度活动症。根据本发明的组合物在治疗间质性膀胱炎中特别有用。
本文所使用的术语“治疗、改善或预防”指的是任何可检测的改善,无论是主观或客观的针对下泌尿道病症患者施用所述组合物的情况下。例如,本文所使用的术语“治疗、改善或预防”可以指如由PORIS量表、PUF量表或任何组成条件的量表来确认改善情况,如减少疼痛、减少频尿、减少急尿、减少实施麻醉的需求、减少尿失禁、减少尿道上皮钾离子异常通透性或上述任何一个以上参数的改善。本文所使用的术语“治疗、改善或预防”并不代表或暗示对潜在的下尿路疾病具有疗效。
III.用于注射器和小瓶的玻璃和高密度聚乙烯、高密度非成核聚丙烯、COP或COC塑料
根据本发明的制品包括由以下任何一种构成的注射器或小瓶:(i)玻璃;或(ii)选自由COP(环状烯烃聚合物)塑料,COC(环状烯烃共聚物)塑料,高密度聚乙烯塑料和高密度非成核聚丙烯塑料组成的组合的塑料。
环状烯烃聚合物塑料公开在:Ishimaru等人的美国专利5,008,356;和Brekner等人的美国专利5,087,677;Moriya等人的美国专利5,304,596;Brekner等人的美国专利5,324,801;Brekner等人的美国专利5,331,057;Brekner等人的美国专利5,422,409;Natori的美国专利5,795,945;Khananian等人的美国专利6,090,888;Sunaga等人的美国专利6,197,804;Yamaura等人的美国专利6,388,032;Tsunogae等人的美国专利6,980,970;Choi等人的美国专利7,202,312;Yoon等人的美国专利7,648,937;Yoon等人的美国专利7,814,713;Suzuki等人的美国专利7,838,088;Choi等人的美国专利7,964,680;Chun等人的美国专利7,989,570;Baugh等人的美国专利8,148,472;Wakatsuki等人的美国专利8,158,732;Chung等人的美国专利8,293,674;Squire等人的美国专利8,344,070;Kizu等人的美国专利8,883,925;Yoo等人的美国专利8,946,366;Sunaga等人的美国专利9,056,938;Yoo等人的美国专利9,151,988;Choi等人的美国专利9,163,113;Yoshida等人的美国专利9,206,278;和Smith的美国专利9,359,588。
可以用来形成环状烯烃聚合物塑料的单体中有降冰片烯;四环十二烯双环[2,2,1]庚-2-烯;1-甲基双环[2,2,1]庚-2-烯;六环[6,6,1,13,6,110,13,02,7,09,14]-4-十七碳烯;1,4,5,8-二甲基-1,2,3,4,4a,5,8a-八氢萘;2-甲基-1,4,5,8-二甲基-1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘;2-乙基-1,4,5,8-二甲基-1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘;2-丙基-1,4,5,8-二甲基-1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘;2-己基-1,4,5,8-二甲基-1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘;2-硬脂基-1,4,5,8-二甲基-1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘;2,3-二甲基-1,4,5,8-二甲基-1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘;2-甲基-3-乙基-1,4,5,8-二甲基-1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘;2-氯-1,4,5,8-二甲基-1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘;2-溴-1,4,5,8-二甲基-1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘;2,3-二氯-1,4,5,8-二甲基-1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘;2-环己基-1,4,5,8-二甲基-1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘;2-正丁基-1,4,5,8-二甲基-1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘;2-异丁基-1,4,5,8-二甲基-1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘;双环[2,2,1]庚-2-烯;6-甲基双环[2,2,1]庚-2-烯;5,6-二甲基双环[2,2,1]庚-2-烯;1-甲基双环[2,2,1]庚-2-烯;6-乙基双环[2,2,1]庚-2-烯;6-正丁基双环[2,2,1]庚-2-烯;6-异丁基双环[2,2,1]庚-2-烯;7-甲基双环[2,2,1]庚-2-烯;5,10-二甲基四环[4,4,0,12,5,17,10]3-十二碳烯;2,10-二甲基四环[4,4,0,12,5,17,10]3-十二碳烯;11,12-二甲基四环[4,4,0,12,5,17,10]3-十二碳烯;2,7,9-三甲基四环[4,4,0,12,5,17,10]3-十二碳烯;9-乙基-2,7-二甲基-四环[4,4,0,12,5,17,10]3-十二碳烯;9-异丁基-2,7-二甲基-四环[4,4,0,12,5,17,10]3-十二碳烯;9,11,12-三甲基-四环[4,4,0,12,5,17,10]3-十二碳烯;9-乙基-11,12-二甲基-四环[4,4,0,12,5,17,10]3-十二碳烯;9-异丁基-11,12-二甲基-四环[4,4,0,12,5,17,10]3-十二碳烯;5,8,9-10-四甲基-四环[4,4,0,12,5,17,10]3-十二碳烯;六环[6,6,1,13,6,110,13,02,7,09,14]4-十七碳烯;12-甲基六环[6,6,1,13,6,110,13,02,7,09,14]4-十七碳烯;12-乙基六环[6,6,1,13,6,110,13,02,7,09,14]4-十七碳烯;12-异丁基-六环[6,6,1,13,6,110,13,02,7,09,14]4-十七碳烯;1,6,10-三甲基-12-异丁基-六环[6,6,1,13,6,110,13,02,7,09,14]4-十七碳烯;八环[8,8,12,9,14,7,111,18,113,16,0,03,8,012,17]-5-二十碳烯;15-甲基-八环[8,8,12,9,14,7,111,18,113,16,0,03,8,012,17]-5-二十碳烯;15-乙基-八环[8,8,12,9,14,7,111,18,113,16,0,03,8,012,17]-5-二十碳烯;三环[4,3,0,12,5]-癸烯;2-甲基三环[4,3,0,12,5]-癸烯;5-甲基三环[4,3,0,12,5]-癸烯;三环[4,4,0,12,5]-癸烯;10-甲基三环[4,4,0,12,5]-癸烯;1,3-二甲基五环[6,6,1,13,6,02,7,09,14]4-十六碳烯;1,6-二甲基五环[6,6,1,13,6,02,7,09,14]4-十六碳烯;15,16-二甲基五环[6,6,13 ,6,02,7,09,14]4-十六碳烯;五环[6,5,1,13,6,02,7,09,13]-4-十五碳烯;1,3-二甲基五环[6,5,1,13,6,02,7,09,13]-4-十五碳烯,1,6-二甲基五环[6,5,1,13,6,02,7,09,13]-4-十五碳烯;14,15-二甲基五环[6,5,1,13,6,02,7,09,13]-4-十五碳烯;五环[6,6,1,13,6,02,7,09,14]-4-十六烯;七环[8,7,12,9,14,7,111,17,0,03,8,012,16]-5-二十碳烯;五环[8,8,12,9,14,7,111,17,0,03,8,012,17]。其他合适的单体是本领域已知的。
用于聚合以形成环状烯烃聚合物塑料的合适催化剂在本领域中是已知的,包括但不限于:包含过渡金属化合物和铝氧烷的催化剂;包含钛化合物和有机铝化合物的含钛催化剂;包含钒化合物和有机铝化合物的含钒催化剂;和其他催化剂。在一个替代方案中,过渡金属化合物是锆化合物。合适的锆化合物包括但不限于:乙撑双(茚基)二氯化锆;乙撑双(茚基)一氯化锆一氢化物;乙撑双(茚基)乙氧基氯化锆;氯化乙撑双(4,5,6,7-四氢-1-茚基)乙氧基锆;乙撑双(茚基)二甲基锆;乙撑双(茚基)二乙基锆;乙撑双(茚基)二苯基锆;乙撑双(茚基)二苄基锆;乙撑双(茚基)甲基单溴化锆;乙撑双(茚基)乙基一氯化锆;乙撑双(茚基)苄基氯化锆;乙撑双(茚基)甲基一氯化锆;乙撑双(茚基)二氯化锆;乙撑双(茚基)二溴化锆;乙撑双(4,5,6,7-四氢-1-茚基)二甲基锆;乙撑双(4,5,6,7-四氢-1-茚基)乙基锆;乙撑双(4,5,6,7-四氢-1-茚基)二氯化锆;乙撑双(4,5,6,7-四氢-1-茚基)二溴化锆,乙撑双(4-甲基-1-茚基)二氯化锆;乙撑双(5-甲基-1-茚基)二氯化锆;乙撑双(6-甲基-1-茚基)二氯化锆;乙撑双(7-甲基-1-茚基)二氯化锆;乙撑双(5-甲氧基-1-茚基)二氯化锆;乙撑双(2,3-二甲基-1-茚基)二氯化锆;乙撑双(4,7-二甲基-1-茚基)二氯化锆;乙撑双(4,7-二甲氧基-1-茚基)二氯化锆;乙撑双(茚基)二甲醇锆;乙撑双(茚基)二氧化锆;乙撑双(茚基)甲氧基氯化锆;乙撑双(茚基)乙氧基氯化锆;乙撑双(茚基)甲基锆;乙撑双(4,5,6,7-四氢-1-茚基)二甲醇锆;乙撑双(4,5,6,7-四氢-1-茚基)二氧化锆;氯化乙撑双(4,5,6,7-四氢-1-茚基)甲氧基锆;乙撑双(4,5,6,7-四氢-1-茚基)亚甲基双(茚基)甲基乙氧基锆,亚甲基双(茚基)二氯化锆;亚甲基双(茚基)二甲基锆;亚甲基双(4,5,6,7-四氢-1-茚基)二氯化锆;丙烯双(茚基)二氯化锆;丙烯双(茚基)二甲基锆和丙烯双(4,5,6,7-四氢-1-茚基)二氯化锆。
催化剂的铝氧烷组分可以是但不限于式(C-I)或式(C-II)的有机铝化合物:
其中:R是烃基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基,优选甲基、乙基或异丁基,更优选甲基;m是2以上,优选5以上的整数。
用于环烯烃聚合物聚合的其他催化剂和催化剂组分在本领域中是已知的。
由环状烯烃聚合物构成的注射器被描述于Felts等人的美国专利9,381,687;Sigg等人的美国专利9,220,631;Haury等人的美国专利8,939,940;Haury等人的美国专利8,747,726;Lundquist的美国专利8,721,603;Young的美国专利8,679,068;Hirokane等人的美国专利8,398,600;Shue等人的美国专利8,303,540;Sudo等人的美国专利7,766,882;和Haury等人的美国专利7,740,792。注射器的针筒可以通过本领域已知的其他技术注射成型或形成。
环状烯烃共聚物塑料被描述于Abe等人的美国专利5,559,199;Yamamoto等人的美国专利6,627,714;Oshima等人的美国专利6,639,021;Oshima等人的美国专利6,844,403;Oshima等人的美国专利6,992,154;Bennett等人的美国专利7,122,239;Rivett等人的美国专利7,258,930;Jang等人的美国专利7,468,417;Nagura等人的美国专利7,662,445;Heidari等人的美国专利7,854,873;Sakagami等人的美国专利8,084,563;Shin等人的美国专利8,541,621;Jemelin的美国专利8,637,128;Yoshida等人的美国专利9,206,278;和Smith的美国专利9,359,558。
适用于环状烯烃共聚物中的共聚单体的环状烯烃在本领域中是已知的,包括上述的环状烯烃。可用作共聚单体的其他烯烃在本领域中是已知的,包括乙烯和具有3至20个碳原子的其他直链烯烃,例如丙烯、1-丁烯、1-己烯、4-甲基-1-戊烯、1-辛烷、1-癸烯、1-十二碳烯、1-十四碳烯、1-十六碳烯、1-十八碳烯和1-二十碳烯。
用于生产这些共聚物的合适催化剂被描述于上述关于环状烯烃聚合物的生产。其他催化剂是本领域已知的,并且包括锆化合物、镍化合物、钴化合物、钯化合物、铂化合物、铼化合物和钌化合物,以及钨盐和有机卤化铝化合物的络合物。其他催化剂被描述于Abe等人的美国专利5,559,199;Oshima等人的美国专利6,639,021;Oshima等人的美国专利6,844,403;Jang等人的美国专利7,468,417;以及Sakagami等人的美国专利8,084,563。
由环状烯烃共聚物构成的注射器被描述于Felts等人的美国专利9,381,687;Lundquist的美国专利8,721,603;Young的美国专利8,679,068;Henderson等人的美国专利7,041,087;以及Reinhard等人的美国专利6,065,270。
高密度聚乙烯通常具有0.93g/cm3至0.97g/cm3的密度。高密度聚乙烯具有少量支链,这可以通过适当选择催化剂(例如齐格勒-纳塔催化剂)和反应条件来确保。由高密度聚乙烯构成的注射器被公开于Okihara等人的美国专利9,533,103;Felts等人的美国专利9,381,687;和Creaturo等人的美国专利9,302,050。
高密度聚丙烯通常具有0.895g/cm3至0.92g/cm3的密度。可以使用茂金属催化来生产这种聚丙烯。聚丙烯的一种特别有用的形式是非成核聚丙烯,例如MED 100-MG03(INEOS烯烃和聚合物)。由高密度聚丙烯构成的注射器被公开于Zdeb等人的美国专利5,820,605。
如果在用组合物填充注射器之前需要对组合物进行灭菌,则通常通过加热灭菌或蒸汽灭菌来进行,通常优选的是FDA和EMA。终端灭菌的一种合适的方法是通过高压灭菌进行灭菌,这是本领域已知的。其他灭菌方法,包括通过过滤灭菌,在本领域中是已知的,并且可以替代地使用。在另一个替代方案中,可以将注射器分别消毒,然后用溶液无菌填充。最终产品可以通过最终灭菌或无菌生产。通常优选最终灭菌。
特别优选的注射器是如上所述由玻璃或塑料聚合物构成的20mL体积的注射器。
在一种替代方案中,注射器筒的内部被涂覆以减少局部麻醉剂在注射器表面上的沉积。优选的涂层是通过等离子体沉积工艺沉积的硅氧烷涂层被公开于例如在Felts等人的美国专利7,985,188和Macy等人的美国专利8,627,970。
优选组合物的一种替代方案在下述纯净水中制备:
(1)16.67g/L肝素钠;
(2)13.33g/L盐酸利多卡因;
(3)10.03g/L的Na2HPO4·12H2O以产生0.028M的浓度;和
(4)根据需要调节0.02N NaOH。
在本发明的范围内也可以制备这种特别优选的组合物的变化。例如,肝素的量可以是16g/L或其他量。利多卡因的量也可以变化。如果类肝素是除肝素以外的类肝素,则类肝素的量也可以变化。类似地,如果局部麻醉剂不是利多卡因,局部麻醉剂的量也可以变化。
可以将这种组合物装入上述由玻璃或塑料制成的注射器或小瓶中。
通过以下实施例说明本发明。包括这些实施例仅出于说明目的,并且不意图限制本发明。
实施例1
(比较例)
实施例1显示含有200mg利多卡因、50,000USP单位肝素和磷酸盐缓冲液的溶液在带有塞子和密封玻璃小瓶中储存时的稳定性。
表1显示含有200mg利多卡因、50,000USP单位肝素和磷酸盐缓冲液的溶液在玻璃小瓶中于环境相对湿度在5℃±3℃下储存12个月时的稳定性,玻璃小瓶为直立。
表1
表2显示含有200mg利多卡因(lidocaine)、50,000USP单位肝素和磷酸盐缓冲液的溶液在玻璃小瓶中(玻璃小瓶为直立)于25℃±2℃且相对湿度为60%±5%的条件下保存12个月时的稳定性。
表2
表3显示了含有200mg利多卡因、50,000USP单位肝素和磷酸盐缓冲液的溶液在玻璃小瓶(玻璃小瓶为直立)中于40℃±2℃且相对湿度为60%±5%的条件下保存12个月时的稳定性。
表3
在所有三种情况下(表1、表2和表3中显示的数据),所述溶液都是稳定的,肝素和利多卡因测定显示出其初始值几乎没有变化,没有检测到杂质,其中进行了生物生长测定,并未检测到生物生长。
实施例2
含肝素、利多卡因和磷酸盐缓冲液的组合物在环状烯烃聚合物注射器和聚丙烯注
射器以及玻璃中的稳定性
用于这些研究的组合物包含:
(1)1.6克肝素钠;
(2)1.42克盐酸利多卡因;
(3)1.003克Na2HPO4·12H2O;
(4)1.0mL的2N NaOH;和
(5)纯水至总体积为100mL;
所述组合物包括:
(1)16g/L肝素钠;
(2)14.2g/L盐酸利多卡因;
(3)10.03g/L的Na2HPO4·12H2O以产生浓度0.028M;和
(4)0.02N NaOH以根据需要调节pH。
将这组合物包装在20mL环状烯烃聚合物(COP)和聚丙烯(PP)注射器中;所述聚丙烯不是非成核的。如下所示,储存条件为25℃/60%相对湿度(RH)或40℃/75%RH。
测试点如下:在稳定性研究初始时、1个月之后、2个月之后、3个月之后、6个月之后和12个月之后。
测试参数如下:外观、pH值、肝素钠含量测定,盐酸利多卡因含量测定以及DMA(2,6-二甲基苯胺)和其他杂质含量测定。
表4显示了3个月后肝素钠测定的结果。
表4
表5显示针对在COP注射器中储存的组合物,在25℃±2℃和60%±5%相对湿度下的储存条件下,在初始时(灭菌前后)、1个月、2个月、3个月、6个月和12个月的无菌性、外观、pH值、利多卡因测定、DMA(2,6-二甲基苯胺)测定以及总体杂质的更详细结果。
表5
表6显示针对在COP注射器中储存的组合物,在40℃±2℃和75%±5%相对湿度下的储存条件下,在初始时(灭菌前后)、1个月、2个月、3个月、6个月和12个月的无菌性、外观、pH值、利多卡因测定、DMA(2,6-二甲基苯胺)测定以及总体杂质的更详细结果。
表6
储存条件40°±2℃/75%±5%RH
表7显示针对在PP注射器中储存的组合物,在25℃±2℃和60%±5%相对湿度下的储存条件下,在初始时(灭菌前后)、1个月、2个月、3个月、6个月和12个月的无菌性、外观、pH值、利多卡因测定、DMA测定以及总体杂质的更详细结果。所述聚丙烯不是非成核的。
表7
表8显示针对在PP注射器中储存的组合物,在25℃±2℃和60%±5%相对湿度下的储存条件下,在初始时(灭菌前后)、1个月、2个月、3个月、6个月和12个月的无菌性、外观、pH值、利多卡因测定、DMA测定以及总体杂质的更详细结果。所述聚丙烯不是非成核的。
表8
图1显示了COP注射器(左图)和PP注射器(右图)在25℃/60%RH和40℃/75%RH下长达6个月的pH值稳定性的结果;所述聚丙烯不是非成核的。
在稳定性存储测试中,pH值在COP注射器中是稳定的。在测试点上,pH值符合7.2至7.6的规格。但是,对于存储在PP注射器中,在PP注射器中灭菌后,pH值会降低(所述聚丙烯不是非成核的)。尽管pH值在25℃/60%RH下符合规格,但六个月后在40℃/75%RH下仍超出规格。
图2显示了COP注射器(左图)和PP注射器(右图)中利多卡因浓度在25℃/60%RH和40℃/75%RH下长达6个月的稳定性结果。所述聚丙烯不是非成核的。
在稳定性存储测试中,利多卡因浓度的测定在COP注射器中是稳定的,并且在所有测试点均符合1.26-1.40g/100g的规格。但是,对于PP注射器,利多卡因测定在灭菌后会降低,但在进一步储存时是稳定的;在加速条件下(例如高温),利多卡因测定的确会继续减少。灭菌后的所有时间点均不符合PP注射器的规格(所述聚丙烯不是非成核的)。
对于杂质,在稳定性存储测试过程中,2,6-二甲基苯胺和其他杂质略有增加,在40℃/75%RH下比在25℃/60%RH下有更大的增加。但是,COP和PP注射器中均会出现相同的杂质分布和相似数量的杂质,并且杂质与利多卡因的损失无关。但是,在两种储存条件下和所有测试点上,杂质水平则低于COP和PP两者中的阈值。
图3显示了COP注射器在25℃/60%RH下的稳定性储存测试的结果。
图4显示了COP注射器在40℃/75%RH下的稳定性存储测试的结果。
图5显示了PP注射器在25℃/60%RH下的稳定性储存测试的结果;所述聚丙烯不是非成核的。
图6显示了PP注射器在40℃/75%RH下的稳定性储存测试的结果;所述聚丙烯不是非成核的。
图7显示了在COP注射器中长达12个月的25℃/60%RH或40℃/75%RH的pH测量结果。
图8显示了在25℃/60%RH或40℃/75%RH下长达12个月的PP注射器中的pH测量结果;所述聚丙烯不是非成核的。
总而言之,在整个储存期间内,在COP注射器中储存均会导致包括肝素、利多卡因和磷酸盐缓冲液的组合物的稳定性,包括pH值、肝素浓度、利多卡因浓度和杂质的存在的稳定性,在25℃/60%RH和40℃/75%RH的条件下储存均如此,而在40℃/75%RH的条件下储存时利多卡因则略有损失;对于储存在COP注射器中的组合物用于治疗尿路疾病和病症,例如间质性膀胱炎,利多卡因的这种轻微损失在临床上并不重要。但是,在不是非成核的PP注射器中储存会导致利多卡因的大量损失。利多卡因的损失在25℃/60%RH和40℃/75%RH均发生,而在40℃/75%RH时则损失更大。
COP注射器和不是非成核的PP注射器之间的稳定性差异均是意料之外的,并且在临床上具有重要意义。此类组合物在COP注射器中的稳定性提高对于这些组合物的制造、储存、分配和使用是重要的,特别是对于治疗尿路疾病和病症如间质性膀胱炎。组合物增加的稳定性为患有这种尿路疾病或病症的患者提供了更准确的剂量和组合物给药,而没有给药剂量小于有效剂量的风险。
表9示出了在蒸汽灭菌并随后转移至塑料注射器之后利多卡因的损失和pH值的变化。
表9
图9显示了在玻璃小瓶和塑料注射器中灭菌后,不同磷酸盐缓冲液摩尔浓度下盐酸利多卡因的损失。除了在80mM磷酸盐缓冲液中有少量损失外,玻璃小瓶没有损失,但塑料注射器中有显着损失,随磷酸盐缓冲液摩尔浓度的增加而增加。
测试了在11mL溶液玻璃容器(未观察到损失)中的橡胶和塑料部件(大小与实际接触表面相对应)的Tris和磷酸盐缓冲液配方,测试了18mL。结果示于表10中。表10显示在两种材料,橡胶柱塞和塑料注射器主体中都存在盐酸利多卡因的损失。与柱塞相比,注射器主体内的盐酸利多卡因盐损失更大,pH降低更大。与Tris缓冲剂制剂相比,磷酸盐缓冲剂制剂中利多卡因的损失也更大。
表10
另外,尝试了不同的提取程序以从注射器的塑料或橡胶组分中分离出利多卡因。对于这些程序,使用10倍磷酸盐缓冲液制剂的灭菌样品,其中盐酸利多卡因损失>50%(>110mg)。压碎注射器主体和柱塞,并用溶剂(55%的乙腈,45%的水,pH 11,用NaOH调节pH)洗涤;少于0.02毫克的盐酸利多卡因可使用此程序进行分离。测试了其他提取剂(四氢呋喃、乙醇和pH值为3的水,使用索格利特(Soxhlet)提取器对注射器主体进行提取,结果列于表11中。最佳提取溶剂为四氢呋喃(聚丙烯注射器在四氢呋喃中不稳定)。但是,丢失的盐酸利多卡因(112毫克)中只有三分之一可分离出来。
表11
从橡胶和塑料零件中提取利多卡因
图10显示了具有Tris缓冲剂配方(左栏)和磷酸盐缓冲剂配方(右栏)的柱塞和注射器主体中盐酸利多卡因的损失。
图11显示了使用索格利特萃取器从10×注射器主体内使用四氢呋喃(THF)(左栏)、乙醇(中心栏)和pH 3的水(最右栏)提取的盐酸利多卡因的量。
表12显示在没有缓冲剂(A)和有缓冲剂(B)的情况下pH对利多卡因损失的依赖性。多回灭菌会产生累加效果(C)。
表12
(A)
(B)
有缓冲剂的pH依赖性
(C)
多回灭菌的效果
图12显示了来自表14(B)的样品的具有不同磷酸盐缓冲剂量和pH调节的样品灭菌后利多卡因的损失。
图13显示了来自表14(C)的样品的利多卡因的损失与多回灭菌的关系。
表13显示了含有200mg盐酸利多卡因和50,000单位肝素的盐酸利多卡因和肝素制剂在玻璃小瓶中于5℃±3℃和环境相对湿度下保存的长达24个月的稳定性(未经事先灭菌)。
表13
表14显示了将利多卡因盐酸盐和肝素制成的含有200mg盐酸利多卡因和50,000单位肝素的制剂在25℃±2℃和60%±25%相对湿度的玻璃小瓶中保存长达21个月的稳定性(未经事先灭菌)。
表14
表15显示了含有200mg盐酸利多卡因和50,000单位肝素的盐酸利多卡因和肝素制剂在40℃±2℃和相对湿度75%±5%的玻璃小瓶中保存长达21个月的稳定性(未经事先灭菌)。
表15
表16显示了玻璃注射器、聚丙烯注射器和高密度聚乙烯注射器中几种肝素和盐酸利多卡因制剂的利多卡因损失和pH值。
表16
本发明的优点
本发明提供了改进的制品,该制品包括组合物,该组合物包括糖胺聚糖、局部麻醉剂和包装在注射器中的缓冲液;注射器可由玻璃、环状烯烃聚合物(COP)或环状烯烃共聚物(COC)或其他高密度非成核聚丙烯制成。这些改进的制品在终端加热灭菌和长期储存后具有出乎意料的改善的稳定性,并且改善的稳定性对于这些组合物的制备、储存、分配和使用是重要的,特别是对于治疗尿路疾病和病症例如间质性膀胱炎。组合物增加的稳定性为患有这种尿路疾病或状况的患者,提供了更准确的剂量和组合物给药而没有给药剂量小于有效剂量风险。
根据本发明的制品作为用于治疗尿路疾病例如但不限于间质性膀胱炎的包装组合物具有工业适用性。
本发明可在不存在本文未具体公开的任何一个或多个元素、一个或多个限制的情况下适当地实践本文中示例性描述。因此,例如,术语“包括(comprising)”,“包含(including)”,“包含(containing)”等应被广泛地且不受限制地阅读。此外,过渡短语“包括(comprising)”旨在涵盖过渡短语“基本上由……组成(consisting essentially of)”和“由……组成(consisting of)”,除非明确地或通过上下文明确排除了术语“基本上由……组成(consisting essentially of)”和“由……组成(consisting of)”。另外,本文所采用的术语和表达已被用作描述性而非限制性的术语,并不意图使用这样的术语和表达来排除所示出和描述的未来的任何等同形式或其任何部分,且要知道,在所要求保护的本发明的范围内可以进行各种修改。因此,应当理解,尽管已经通过优选具体实施例和任选特征具体公开了本发明,但是本领域技术人员可以对本文公开的发明进行修改和变化,并且这样的修改和变化是被认为包括在本文公开的发明范围内。在此已经广泛地和概括地描述了本发明。落入一般公开范围内的各较窄的种类(species)和亚类分组也构成这些发明的一部分。这包括对各发明的一般描述,但附带条件或否定限制,可以从属种(genus)中删除任何权利要求目标(subject matter),无论所切除的材料是否具体存在于其中。
另外,在以马库什(Markush)群组来描述本发明的特征或方面的情况下,本领域技术人员将认识到,由此本发明也以马库什群组的任何单元或单元的子组来描述。还应理解,以上描述旨在是说明性的而非限制性的。通过阅读以上描述,许多具体实施例对于本领域技术人员将是显而易见的。因此,本发明的范围不应参考以上描述来确定,而应参考所附权利要求以及这些权利要求所赋予的等同形式的全部范围来确定。所有文章和参考文献的公开内容,包括专利出版物,均通过引用并入本文。
Claims (64)
1.一种包含组合物的制品,所述组合物包含糖胺聚糖、局部麻醉剂和缓冲剂,所述组合物包装在由以下组成的注射器或小瓶中:(i)玻璃;(ii)选自由环状高密度聚乙烯、高密度非成核聚丙烯、环状烯烃聚合物和环状烯烃共聚物所组成组的塑料。
2.根据权利要求1所述的制品,其中所述糖胺聚糖是类肝素。
3.根据权利要求2所述的制品,其中所述类肝素是选自由肝素、硫酸软骨素、硫酸乙酰肝素、透明质酸、硫酸角质素、硫酸皮肤素、透明质酸、戊聚糖多硫酸钠、达肝素和依诺肝素所组成的组。
4.根据权利要求3所述的制品,其中所述类肝素是肝素。
5.根据权利要求4所述的制品,其中所述肝素是肝素钠。
6.根据权利要求4所述的制品,其中所述肝素是分子量为约2,000道尔顿至约8,000道尔顿的肝素。
7.根据权利要求4所述的制品,其中所述肝素是分子量为约8,000道尔顿至约40,000道尔顿的肝素。
8.根据权利要求4所述的制品,其中所述每毫克肝素含有至少130USP单位。
9.根据权利要求4所述的制品,其中所述制品中包含的每单位剂量的所述组合物包含约1000单位至约250,000单位的肝素。
10.根据权利要求4所述的制品,其中所述制品中包含的所述组合物的所述肝素的浓度为每毫升组合物约1,000单位肝素至每毫升组合物约6,000单位肝素。
11.根据权利要求9所述的制品,其中包含在所述制品中的所述单位剂量的组合物包含肝素量,所述肝素量是选自由每毫升的所述组合物为1,000个单位、5,000个单位、10,000个单位、15,000个单位、20,000个单位、25,000个单位、30,000个单位、35,000个单位、40,000个单位、45,000个单位、50,000个单位、55,000个单位、60,000个单位、65,000个单位、70,000个单位、75,000个单位、80,000个单位、85,000个单位、90,000个单位、95,000个单位、100,000个单位、110,000个单位、120,000单位、130,000个单位、140,000个单位、150,000个单位、160,000个单位、170,000个单位、180,000个单位、190,000个单位、200,000个单位、210,000个单位、220,000个单位、230,000个单位、240,000个单位和250,000个单位所组成的组。
12.根据权利要求10所述的制品,其中所述制品中包含的所述组合物的所述肝素的浓度选自由由每毫升组合物1,000个单位、1,500个单位、2,000个单位、2,500个单位、3,000个单位、3,500个单位、4,000个单位、4,500个单位、5,000个单位、5,500个单位和6,000个单位所组成的组。
13.根据权利要求9所述的制品,其中所述制品中包含的单位剂量的所述组合物包含约40,000个单位的肝素。
14.根据权利要求9所述的制品,其中所述制品中包含的单位剂量的所述组合物包含约50,000个单位的肝素。
15.根据权利要求9所述的制品,其中包含在所述制品中的单位剂量的组合物包含约60,000个单位的肝素。
16.根据权利要求4所述的制品,其中所述制品中包含的单位剂量的所述组合物包含每单位剂量的所述组合物包含约0.5mg至约1250mg的肝素。
17.根据权利要求16所述的制品,其中所述制品中包含的单位剂量的所述组合物包含肝素量,所述肝素量选自由每单位剂量组合物1mg、5mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg,350mg,375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg,800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg,1200mg和1250mg所组成的组。
18.根据权利要求3所述的制品,其中所述类肝素是戊聚糖多硫酸钠,并且所述组合物包含每单位剂量组合物约1mg至约600mg戊聚糖多硫酸钠。
19.根据权利要求3所述的制品,其中所述类肝素为硫酸乙酰肝素,并且所述组合物包含每单位剂量组合物约0.5mg至约10,000mg的硫酸乙酰肝素。
20.根据权利要求3所述的制品,其中所述类肝素是透明质酸,并且所述组合物包含每单位剂量组合物约5mg至约600mg的透明质酸。
21.根据权利要求3所述的制品,其中所述类肝素是硫酸软骨素,并且所述组合物包含每单位剂量组合物约1mg至约10,000mg的硫酸软骨素。
22.根据根据权利要求1所述的制品,其中所述局部麻醉剂选自由苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、布比卡因、依替卡因、甲哌卡因、普拉莫星、普利卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、氧普鲁卡因、普罗卡因、罗哌卡因、丙达卡因、二布卡因、地布卡因、地昔伐卡因、地莫卡因、己基卡因、左旋布比卡因、吡咯卡因、利卡卡因、罗多卡因及其药学上可接受的衍生物和生物等排体、及其组合所组成的组。
23.根据权利要求22所述的制品,其中所述局部麻醉剂选自由利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、苯并卡因、丁卡因、依替卡因、丙胺卡因和地布卡因、及其组合所组成的组。
24.根据权利要求23所述的制品,其中所述局部麻醉剂是利多卡因。
25.根据权利要求24所述的制品,其中所述利多卡因是盐酸利多卡因。
26.根据权利要求24所述的制品,其中所述制品中包含的单位剂量的所述组合物包含每单位剂量组合物约10mg至约400mg的利多卡因。
27.根据权利要求26所述的制品,其中其中所述制品中包含的单位剂量的所述组合物包含利多卡因的量,所述利多卡因的量选自由每单位剂量组合物10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg,150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、360mg、380mg及400mg所组成的组。
28.根据权利要求24所述的制品,其中所述制品中包含的所述组合物的所述利多卡因的所述浓度为约5mg/mL至约20mg/mL。
29.根据权利要求24所述的制品,其中所述制品中包含的单位剂量的所述组合物包含10mL的1%利多卡因。
30.根据权利要求24所述的制品,其中所述制品中包含的单位剂量的所述组合物包含16mL的2%利多卡因。
31.根据权利要求1所述的制品,其中,所述缓冲剂选自由磷酸盐缓冲剂、碳酸氢盐缓冲剂,Tris(三(羟甲基)氨基甲烷)缓冲剂、MOPS缓冲剂(3-(N-吗啉代)丙烷磺酸)、HEPES(N-(2-羟乙基)哌嗪-N-(2-乙磺酸)缓冲剂、ACES(2-[((2-氨基-2-氧乙基)氨基]乙磺酸)缓冲剂、ADA(N-(2-乙酰胺基)2-亚氨基二乙酸)缓冲剂、AMPSO(3-[((1,1-二甲基-2-羟乙基)氨基]-2-丙烷磺酸)缓冲剂、BES(N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸缓冲剂、Bicine(N N-双(2-羟乙基甘氨酸)缓冲剂、Bis-Tris(双-(2-羟乙基)亚氨基-三(羟甲基)甲烷)缓冲剂、CAPS(3-(环己基氨基)-1-丙烷磺酸)缓冲剂、CAPSO(3-(环己基氨基)-2-羟基-1-丙烷磺酸缓冲剂、CHES(2-(N-环己基氨基)乙磺酸)缓冲剂、DIPSO(3-[N,N-双(2-羟乙基)氨基]-2-羟基-丙磺酸缓冲剂、HEPPS(N-(2-羟乙基哌嗪)-N’-(3-丙磺酸)缓冲剂、HEPPSO(N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-(2-羟丙磺酸)缓冲剂、MES(2-(N-吗啉代)乙磺酸)缓冲剂、三乙醇胺缓冲剂、咪唑缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、乙醇胺缓冲剂、MOPSO(3-(N-吗啉代)-2-羟基丙磺酸缓冲剂、PIPES(哌嗪-N,N’-双(2-乙磺酸)缓冲剂、POPSO(哌嗪-N,N’-双(2-羟基丙磺酸))缓冲剂、TAPS(N-三[羟甲基)甲基-3-氨基丙烷磺酸)缓冲剂、TAPSO(3-[N-三(羟甲基)甲基氨基]-2-羟基丙烷磺酸)缓冲剂、TES(N-三(羟甲基)甲基-2-氨基乙烷磺酸)缓冲剂、曲辛(N-三(羟甲基)甲基甘氨酸缓冲剂),2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇缓冲剂和2-氨基-2-甲基-1-丙醇缓冲剂及其组合,优选的缓冲剂包含磷酸盐缓冲剂、碳酸氢盐缓冲剂、Tris缓冲剂及其组合所组成的组。
32.根据权利要求31所述的制品,其中所述缓冲剂选自磷酸盐缓冲剂、碳酸氢盐缓冲剂、Tris缓冲剂及其组合。
33.根据权利要求32所述的制品,其中所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。
34.根据权利要求33所述的制品,其中所述磷酸盐缓冲剂是磷酸钠缓冲剂。
35.根据权利要求32所述的制品,其中所述缓冲剂是碳酸氢盐缓冲剂。
36.根据权利要求35所述的制品,其中所述碳酸氢盐缓冲剂是碳酸氢钠。
37.根据权利要求32所述的制品,其中所述缓冲剂是Tris缓冲剂。
38.根据权利要求1所述的制品,其中所述制品中包含的组合物包含选自由如下附加组分所组成的组:
(a)提供与人体细胞和血液相容的等渗或近等渗溶液的渗透压成分;
(b)一种化合物,其能够以足以治疗、改善或预防下尿路疾病的量使所述组合物持久存在于膀胱上皮的表面;
(c)足以治疗、改善或预防下尿路疾病的量的抗菌剂;
(d)足以治疗、改善或预防下尿路疾病的量的抗真菌剂;
(e)血管收缩药的数量足以治疗、改善或预防下尿路疾病;
(f)防腐剂;以及
(g)消炎药。
39.根据权利要求38所述的制品,其中所述另外的组分是选自由氯化钠、右旋糖、蔗糖、乳糖、右旋糖酐40、右旋糖酐6、淀粉和甘露醇所组成组的渗透压成分。
40.根据权利要求38所述的制品,其中所述另外的组分是选自由磺酰胺、青霉素、甲氧苄啶与磺胺甲恶唑的组合、喹诺酮、二甲胺、硝基呋喃妥因、头孢菌素、碳青霉烯、氨基糖苷、四环素、大环内酯和庆大霉素所组成的组。
41.根据权利要求38所述的制品,其中所述另外的组分是选自由两性霉素B、伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、咪康唑和氟胞嘧啶所组成组的抗真菌剂。
42.根据权利要求38所述的制品,其中,所述另外的成分是血管收缩剂,并且其中所述血管收缩剂是肾上腺素。
43.如权利要求38所述的制品,其中所述另外的组分是能够使所述组合物残留在膀胱上皮表面上的化合物,其中使得所述组合物能残留在膀胱上皮表面上的所述化合物是选自由Pluronics F127凝胶、Lutrol凝胶、N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸乙酯、N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺、1-2%的木葡聚糖溶胶、普朗尼克和聚(丙烯酸)的接枝共聚物、普朗尼克-壳聚糖水凝胶及[聚(乙二醇)-聚[乳酸-乙醇酸共聚物]-聚(乙二醇)](PEG-PLGA-PEG)共聚物所组成组的热可逆的胶凝剂。
44.根据权利要求38所述的制品,其中所述另外的组分是选自由对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞所组成组的防腐剂。
45.根据权利要求38所述的制品,其中所述另外的成分是抗炎剂。
46.根据权利要求45所述的制品,其中所述抗炎剂是选自由氢化可的松、可的松、丙酸倍氯米松、倍他米松、地塞米松、泼尼松、甲基强的松龙、曲安西龙、丙酮酸氟轻松和氟可的松所组成组的类固醇。
47.根据权利要求45所述的制品,其中所述抗炎剂是选自由乙酰水杨酸(阿司匹林)、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、柳氮磺吡啶、奥色拉秦、醋氨酚、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、双氯芬酸、酮咯酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、奥沙普秦、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮、罗非考昔、塞来考昔、依托度酸、尼美舒利、醋氯芬酸、阿氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、安吡昔康、阿扎丙宗、阿拉洛芬、阿扎丙宗、苄达、苯恶洛芬、苄达明、柏莫洛芬、苯并芘、溴芬酸、布氯酸、丁丙二苯肼、布替布芬、卡布洛芬、西米考昔、桂美辛、西诺喜康、环氯茚酸、苯丁酮二乙氨基乙基对位氯苯氧基乙酰胺盐、氯胺烟酸、克罗匹亚、3,5-二叔丁基-4-羟基苯亚甲基噻唑_4(5H)酮-甲基磺酸、德拉昔布、屈恶昔康、依尔替酸、苯乙氨茴酸、嘧啶唑、氟联苯丙酸、乙柳酰胺、依托芬那酯、依托考昔、联苯乙酸、芬布芬、氯酸、氯苯噻唑乙酸、芬克洛辛、芬度柳、芬替、非普拉宗、非来那朵、氟罗布芬、氟非宁、氟舒胺、氟必青、甲磺酸酯、氟灭酸、氟苯、氟尼辛、氟诺洛芬、氟洛芬、氟丙喹宗、呋罗芬酸、异丁苯乙酸、艾瑞昔布、吲哚洛芬、三苯唑酸、伊索克酸、伊索昔康、2-[2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-1-苯基-5,7-二氢吡略烧嗪-3-基]乙酸、氯布洛芬、氯诺昔康、氯那唑酸、环氧洛芬、罗美昔布、马布洛芬、米洛芬、莫非保松、莫苯唑酸、甲苯吗啉甲基安替比林苯吗比林、奈帕芬胺、尼氟灭酸、硝基芬酸、硝基氟吡洛芬、萘普西诺、奥帕诺辛、N-乙酰-L-4-羟基脯氨酸、羟吲达酸、奥西平酸、羟基保泰松、帕米格雷、帕西他沙、帕瑞昔布、帕沙米特、培比洛芬、培美酸、保泰松、吡拉唑酸、洛芬、普拉洛芬、水杨苷、水杨酰胺、水杨酰水杨酸、沙替格雷、舒多昔康、舒洛芬、他美辛、氟烟酞酯、他唑非隆、特丁非隆、替尼达普、替诺昔康、替泊沙林、噻洛芬酸、噻拉米特、替马考昔、氨苄噻吡酯、硫平酸、苯恶硫丙酸、托芬那酸、三氟醋柳酸、托品酸酯、熊果酸、希莫洛芬、扎托洛芬、齐多美辛以及苯酰吡酸钠所组成组的非甾族抗炎剂。
48.根据权利要求1所述的制品,其中所述制品中包含的所述组合物的pH为约6.8至约8.3。
49.根据权利要求48所述的制品,其中所述制品中包含的所述组合物的pH为约7.2至约7.6。
50.根据权利要求49所述的制品,其中所述制品中包含的所述组合物的pH为约7.5。
51.根据权利要求1所述的制品,其中所述制品中包含的所述组合物配制成用于治疗下尿路疾病,所述下尿路疾病选自由女性的细菌性膀胱炎、真菌/酵母性膀胱炎、外阴前庭炎、外阴痛、性交困难、尿道综合征和子宫内膜异位;男性的前列腺炎和慢性盆腔疼痛综合征;及男性或女性的放射线诱发的膀胱炎、化学疗法诱发的膀胱炎、间质性膀胱炎(膀胱疼痛综合征或膀胱过敏症)和膀胱过度活动症所组成的组。
52.根据权利要求51所述的制品,其中所述制品中包含的所述组合物配制成用于治疗间质性膀胱炎(膀胱疼痛综合征或超敏性膀胱综合征)。
53.根据权利要求1所述的制品,其中所述注射器或小瓶由玻璃制成。
54.根据权利要求1所述的制品,其中所述注射器或小瓶由环状烯烃聚合物塑料制成。
55.根据权利要求1所述的制品,其中所述注射器或小瓶由环状烯烃共聚物塑料制成。
56.根据权利要求1所述的制品,其中所述注射器或小瓶由高密度聚乙烯制成。
57.根据权利要求1所述的制品,其中所述注射器或小瓶由高密度非成核聚丙烯制成。
58.根据权利要求1所述的制品,其中所述注射器或小瓶是注射器。
59.根据权利要求58所述的制品,其中所述注射器的体积为20mL。
60.根据权利要求58所述的制品,其中所述注射器的针筒的内部被涂覆以减少所述局部麻醉剂在所述注射器上的沉积。
61.根据权利要求60所述的制品,其中所述涂层是通过等离子体沉积工艺沉积的硅氧烷涂层。
62.根据权利要求1所述的制品,其中所述制品经受最终灭菌。
63.根据权利要求62所述的制品,其中所述最终灭菌是热灭菌。
64.根据权利要求63所述的制品,其中所述灭菌通过高压灭菌进行加热。
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