JP2022550658A - 膀胱痛症状の緩和を促進するための、膀胱内ヘパリンおよびアルカリ化リドカインによる治療前の、膀胱壁のアルカリ化 - Google Patents
膀胱痛症状の緩和を促進するための、膀胱内ヘパリンおよびアルカリ化リドカインによる治療前の、膀胱壁のアルカリ化 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、膀胱痛を伴う疾患および状態、特に間質性膀胱炎を治療する改善された方法を対象としている。一般的に、本発明による方法は、(1)疾患または状態に伴うアシドーシスを低減させるのに十分なほどに膀胱上皮のpHを上昇させるため、一定分量および濃度の生理的に適合する緩衝液を、膀胱痛を伴う疾患または状態を有する対象の膀胱内に滴下注入するステップ、(2)(a)の生理的に適合する緩衝液を、緩衝液がpHを上昇させる十分な長さの期間、膀胱内に留まらせるステップ、(3)膀胱から(1)の生理的に適合する緩衝液を除去するステップ、ならびに(4)(i)ヘパリン類似物質、(ii)局所麻酔薬および(iii)緩衝液を含む一定分量の組成物を膀胱内に滴下注入するステップであって、膀胱痛を伴う疾患または状態を治療するため、組成物がpH約7.0~約7.4を有する、ステップを含む。本発明は、本方法を実行するためのキットも対象としている。
Description
関連出願の相互参照
この出願は、2019年7月18日出願の、Dr.C.Lowell Parsonsによる、"Alkalization of Urinary Bladder Wall Prior to Treatment with Intravesical Heparin and Alkalinized Lidocaine to Enhance Relief of Bladder Pain Symptoms,"という表題の、米国仮特許出願第62/875,745号の利益を主張するものであり、その内容は、その全体にわたって参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、膀胱痛症状の治療のための、以下に限定されないがヘパリンなどのヘパリン類似物質およびリドカインなどのアルカリ化局所麻酔薬などの薬剤による治療前の、膀胱壁のアルカリ化のための組成物および方法に関する。
この出願は、2019年7月18日出願の、Dr.C.Lowell Parsonsによる、"Alkalization of Urinary Bladder Wall Prior to Treatment with Intravesical Heparin and Alkalinized Lidocaine to Enhance Relief of Bladder Pain Symptoms,"という表題の、米国仮特許出願第62/875,745号の利益を主張するものであり、その内容は、その全体にわたって参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、膀胱痛症状の治療のための、以下に限定されないがヘパリンなどのヘパリン類似物質およびリドカインなどのアルカリ化局所麻酔薬などの薬剤による治療前の、膀胱壁のアルカリ化のための組成物および方法に関する。
膀胱痛症候群または過敏性膀胱症候群としてもしばしば公知の間質性膀胱炎(IC)は、尿意切迫および頻数ならびに/または骨盤痛を引き起こす、下部尿路の慢性進行性障害である。American Urology Associationは、IC/BPSを「感染またはその他の特定可能な原因のない、6週間の期間を超える、下部尿路症状に伴う、膀胱に関連すると認識される不快感(痛み、圧、違和感)」と定義している。長年にわたって、泌尿器科医らはIC/BPSを、彼らが広範に有効な治療を有しない希少疾患とみなしていた。実際には、この状態はかなり一般的である。1999年に、米国における有病率は750,000症例と推測された(Curhan, et al. J Urol 161(2):549-552 (1999))。しかし、RAND Interstitial Cystitis Epidemiology(RICE)研究からの現在の推定により、IC/BPSの真の有病率は、2.7%~6.53%(18歳以上のUS女性およそ3.3~7.9百万)および2.9%~4.2%(18歳以上のUS男性およそ2.0~4.6百万)と推測されることが示唆される(Berry SH et al. J Urol 2011; 186: 540;およびSuskind AM et al. J Urol 2013; 189: 141)。そのうえ、過活動膀胱、尿道症候群、前立腺炎、および婦人科慢性骨盤痛症候群が何百万もの患者に影響を及ぼし、有効な療法のない切迫、頻数、失禁およびまたは骨盤痛といった膀胱症状をももたらし、かつこれら全ての症候群は、従来の方法で診断されたICと、類似した症状および大抵は一般的な病態生理において共通している(Parsons, CL Int Br J Urol Dec, 2010)。これらの状態に対する、特にこれらの状態が重度である場合の、より広範に有効な治療の必要性がある。
何百万もの女性および多くの男性が、切迫、排尿頻数、失禁および膀胱由来の骨盤痛といった膀胱症状を患う。これには、過活動膀胱、前立腺炎、尿道炎、尿道症候群、放射線性膀胱炎および間質性膀胱炎(膀胱痛症候群)を有する人々が含まれる。膀胱内に投与される、以下に限定されないが、ヘパリンおよびポリ硫酸ペントサンナトリウムなどのヘパリン類似物質、ならびに、以下に限定されないが、リドカインなどのアルカリ化局所麻酔薬の組み合わせにより、間質性膀胱炎患者のこれらの症状が緩和されることが実証されている(C.L Parsons, "Successful Downregulation of Bladder Sensory Nerves with Combination of Heparin and Alkalinized Lidocaine in Patients with Interstitial Cystitis," Urology 65: 45-48 (2005))。遊離塩基(未プロトン化)形態の麻酔薬リドカインは水に不溶であり、それゆえに塩酸でプロトン化されて、水または水溶液に容易に可溶である塩酸リドカインを形成する。しかし、リドカインのプロトン化形態などの荷電分子は、細胞膜の高度に疎水性の脂質二重層を効率的に透過しないため、リドカインのイオン形態は、膀胱上皮および神経細胞膜などの細胞膜の脂質二重層を効率的に透過しない。
したがって、pHを7超に上昇させるため、リドカインはアルカリ化され、以下に限定されないが、ヘパリンまたはポリ硫酸ペントサンナトリウムなどのヘパリン類似物質と組み合わされて(適切に混合されれば、リドカインはこの組成物中で可溶かつ安定である)、そうすることにより、膀胱壁へのリドカイン吸収がおよそ2倍に増大し(C.L. Parsons et al., "Heparin and Alkalized Lidocaine Versus Alkalized Lidocaine for Treatment of Interstitial Cystitis," Canadian J. Urol. 22: 7739-7743 (2015))、患者におけるより良好な症状緩和をもたらす。約50~55%の患者がこの解決策に対して良好な応答を有する。しかし、約35~40%はヘパリン/リドカイン治療に対して最小限の応答を有するか、または応答を有しない(C.L. Parsons et al., "Alkalinized Lidocaine and Heparin Provide Immediate Relief of Pain and Urgency in Patients with Interstitial Cystitis," J. Sex. Med. 9: 207-212 (2012))。この部分の患者が応答しない理由は分かっていないが、これらの理由が発見されれば、ヘパリン/リドカイン混合物の有効性の実質的な改善、ゆえに間質性膀胱炎、ならびに先に述べた膀胱痛を伴うその他の疾患および状態の治療の実質的な改善につながる可能性がある。
間質性膀胱炎患者が膀胱症状を発症する理由は、通常は不透過である膀胱上皮が損なわれ、これにより、尿中で非常に濃縮されるカリウムが膀胱壁に「漏出」し、筋肉および神経が脱分極し、さらには組織の損傷および炎症が引き起こされるためである(C.L. Parsons, "The Role of a Leaky Epithelium and Potassium in the Generation of Bladder Symptoms in Interstitial Cystitis/Overactive Bladder, Urethral Syndrome, Prostatitis and Gynaecological Chronic Pelvic Pain," BJU Int. 107: 370-375 (2011))。多くの間質性膀胱炎患者がヘパリン/アルカリ化リドカインに対して応答しないことを調査するため、おそらくは、特に、より重度の疾患を有する患者において、カリウムにより引き起こされる膀胱壁で発生する炎症によって、約7.3~7.4の正常な組織pHがおそらくは7.0以下の値に低下することがもたらされると仮定された。
間質性膀胱炎患者をリドカインおよび炭酸水素ナトリウムで治療する、以前の報告が存在する(R. Henry et al., "Absorption of Alkalized Intravesical Lidocaine in Normal and Inflamed Bladders: A Simple Method for Improving Bladder Anesthesia," J. Urol. 165: 1900-1903 (2001))。この方法は、まずリドカイン10mL(5%デキストロース/水中5mg/kg、約220~240μg)を間質性膀胱炎患者の膀胱内に配置し、次いで直ちに、8.4%炭酸水素ナトリウム10mLを添加することを伴っていた。炭酸水素ナトリウムをリドカインに添加するとリドカインが沈殿することが公知であることから、膀胱内腔に到達する前にリドカインがシリンジまたはカテーテル内で沈殿することを防止するため、炭酸水素塩は順次与えられた。結論は、アルカリ化リドカインが膀胱壁内により良好に吸収して症状緩和をもたらすという信念のもと、リドカインおよび炭酸水素塩が組み合わせとして膀胱に与えられ、それゆえに1つの治療しか実施されなかったということである。
そのため、間質性膀胱炎、ならびに膀胱痛を伴うその他の疾患および状態を治療するための改善された治療法、特に、その症状が現在利用可能な方法により緩和されない、かなりの割合の患者に対して緩和をもたらしうる改善された治療法の必要性がある。
そのため、間質性膀胱炎、ならびに膀胱痛を伴うその他の疾患および状態を治療するための改善された治療法、特に、その症状が現在利用可能な方法により緩和されない、かなりの割合の患者に対して緩和をもたらしうる改善された治療法の必要性がある。
以下に詳細に記載される本発明の方法は、間質性膀胱炎、ならびに膀胱痛を伴うその他の疾患および状態を治療するための改善された治療法、特に、その症状が現在利用可能な方法により緩和されない、かなりの割合の患者に対して緩和をもたらしうる改善された治療法を提供する必要性を満たす。特に、本方法は、炎症を伴うアシドーシスを緩和するため、膀胱を緩衝するステップを導入する。
本発明の一態様は、
(1)疾患または状態に伴うアシドーシスを低減させるのに十分なほどに膀胱上皮および膀胱壁の間質のpHを上昇させるため、一定分量および濃度の(a quantity and concentration of)生理的に適合する緩衝液を、膀胱痛を伴う疾患または状態を有する対象の膀胱内に滴下注入するステップ、
(2)(1)の生理的に適合する緩衝液を、緩衝液が膀胱組織のpHを上昇させる十分な長さの期間、膀胱内に留まらせるステップ、
(3)その後に添加される局所麻酔薬の沈殿を防止するため、膀胱から(2)の生理的に適合する緩衝液を除去するステップ、ならびに
(4)(i)ヘパリン類似物質、(ii)局所麻酔薬、および(iii)緩衝液を含む一定分量の組成物を膀胱内に滴下注入するステップであって、膀胱痛を伴う疾患または状態を治療するため、組成物がpH約7.0~約7.4を有する、ステップ
を含む、膀胱痛を伴う疾患または状態を治療する方法である。
(1)疾患または状態に伴うアシドーシスを低減させるのに十分なほどに膀胱上皮および膀胱壁の間質のpHを上昇させるため、一定分量および濃度の(a quantity and concentration of)生理的に適合する緩衝液を、膀胱痛を伴う疾患または状態を有する対象の膀胱内に滴下注入するステップ、
(2)(1)の生理的に適合する緩衝液を、緩衝液が膀胱組織のpHを上昇させる十分な長さの期間、膀胱内に留まらせるステップ、
(3)その後に添加される局所麻酔薬の沈殿を防止するため、膀胱から(2)の生理的に適合する緩衝液を除去するステップ、ならびに
(4)(i)ヘパリン類似物質、(ii)局所麻酔薬、および(iii)緩衝液を含む一定分量の組成物を膀胱内に滴下注入するステップであって、膀胱痛を伴う疾患または状態を治療するため、組成物がpH約7.0~約7.4を有する、ステップ
を含む、膀胱痛を伴う疾患または状態を治療する方法である。
典型的には、膀胱痛を伴い、かつ本方法により治療可能な疾患または状態は、女性における細菌性膀胱炎、真菌性/酵母性膀胱炎、外陰部前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、尿道症候群、および子宮内膜症;男性における前立腺炎および慢性骨盤痛症候群;ならびに男性または女性における放射線誘導性膀胱炎、化学療法誘導性膀胱炎、間質性膀胱炎、および過活動膀胱からなる群から選択される。特に、膀胱痛を伴い、かつ本方法により治療可能な疾患または状態は間質性膀胱炎である。
典型的には、ステップ(1)の生理的に適合する緩衝液は、リン酸緩衝液、炭酸水素緩衝液、トリス(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)緩衝液、MOPS緩衝液(3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸)、HEPES(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N-(2-エタンスルホン酸)緩衝液、ACES(2-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]エタンスルホン酸)緩衝液、ADA(N-(2-アセトアミド)2-イミノ二酢酸)緩衝液、AMPSO(3-[(1,1-ジメチル-2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-プロパンスルホン酸)緩衝液、BES(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸緩衝液、ビシン(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチルグリシン)緩衝液、ビス-トリス(ビス-(2-ヒドロキシエチル)イミノ-トリス(ヒドロキシメチル)メタン緩衝液、CAPS(3-(シクロヘキシルアミノ)-1-プロパンスルホン酸)緩衝液、CAPSO(3-(シクロヘキシルアミノ)-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸)緩衝液、CHES(2-(N-シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸)緩衝液、DIPSO(3-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-ヒドロキシ-プロパンスルホン酸)緩衝液、HEPPS(N-(2-ヒドロキシエチルピペラジン)-N’-(3-プロパンスルホン酸)緩衝液、HEPPSO(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、MES(2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸)緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、イミダゾール緩衝液、グリシン緩衝液、エタノールアミン緩衝液、MOPSO(3-(N-モルホリノ)-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、PIPES(ピペラジン-N,N’-ビス(2-エタンスルホン酸)緩衝液、POPSO(ピペラジン-N,N’-ビス(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸(propaneulfonic acid))緩衝液、TAPS(N-トリス[ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノプロパンスルホン酸)緩衝液;TAPSO(3-[N-トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロパンスルホン酸)緩衝液、TES(N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-2-アミノエタンスルホン酸)緩衝液、トリシン(N-トリス(ヒドロキシメチル)メチルグリシン緩衝液)、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール緩衝液、および2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール緩衝液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。好ましくは、生理的に適合する緩衝液は、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、および炭酸水素緩衝液からなる群から選択される。緩衝液が炭酸水素緩衝液である場合、緩衝液は典型的には炭酸水素ナトリウムである。
典型的には、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、または炭酸水素ナトリウム緩衝液の体積は約40mL~約50mLである。好ましくは、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、または炭酸水素ナトリウム緩衝液の体積は約47.5mL~約52.5mLである。より好ましくは、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、または炭酸水素ナトリウム緩衝液の体積は約50mLである。しかし、このより高い体積に対して患者が非許容性である場合、より低い体積が、許容される最大値まで膀胱に添加される。
典型的には、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、または炭酸水素ナトリウム緩衝液の濃度は約0.90M~約1.10Mである。好ましくは、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、または炭酸水素ナトリウム緩衝液の濃度は約0.95M~約1.05Mである。より好ましくは、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、または炭酸水素ナトリウム緩衝液の濃度は約1.00Mである。
一般的に、緩衝液が膀胱壁のpHを上昇させる十分な長さの期間は、患者によって許容される約10~15分以上である。好ましくは、緩衝液が膀胱のpHを上昇させる十分な長さの期間は約15分~約20分である。
典型的には、ステップ(4)において投与される組成物は、膀胱痛を伴う尿路疾患または状態を治療するのに十分な分量のヘパリン類似物質を含む。典型的には、ステップ(4)において投与される組成物は、膀胱痛を伴う尿路疾患または状態を治療するのに十分な分量の局所麻酔薬を含む。典型的には、ステップ(4)において投与される組成物は、局所麻酔薬の約2%~約45%が、プロトン化(荷電)形態ではなく遊離塩基(非荷電)形態で組成物中に存在するような分量の緩衝液を含む。
一般的に、緩衝液が膀胱壁のpHを上昇させる十分な長さの期間は、患者によって許容される約10~15分以上である。好ましくは、緩衝液が膀胱のpHを上昇させる十分な長さの期間は約15分~約20分である。
典型的には、ステップ(4)において投与される組成物は、膀胱痛を伴う尿路疾患または状態を治療するのに十分な分量のヘパリン類似物質を含む。典型的には、ステップ(4)において投与される組成物は、膀胱痛を伴う尿路疾患または状態を治療するのに十分な分量の局所麻酔薬を含む。典型的には、ステップ(4)において投与される組成物は、局所麻酔薬の約2%~約45%が、プロトン化(荷電)形態ではなく遊離塩基(非荷電)形態で組成物中に存在するような分量の緩衝液を含む。
典型的には、ステップ(4)において投与される組成物のヘパリン類似物質は、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロナン、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ダルテパリンおよびエノキサパリンからなる群から選択される。好ましくは、ヘパリン類似物質は、ヘパリン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、およびポリ硫酸ペントサンナトリウムからなる群から選択される。ヘパリン類似物質がヘパリンである場合、これは好ましくはヘパリンナトリウムである。典型的には、ステップ(4)において投与される組成物中のヘパリンの分量は、組成物の単位用量あたり約1000単位~約250,000単位である。特定の代案において、ステップ(4)において投与される組成物中のヘパリンの分量は、組成物の単位用量あたりヘパリン約40,000単位、約50,000単位、または約60,000単位である。
典型的には、ステップ(4)において投与される組成物の局所麻酔薬は、プロトン化されると正に荷電した四級アミノ基を形成することができる、プロトン化可能な三級アミノ基を有するアミドクラスの局所麻酔薬である。好ましくは、局所麻酔薬は、リドカイン、ブピバカイン、エチドカイン、メピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、デキシバカイン(dexivacaine)、レボブピバカイン、ピロカイン(pyrrocaine)、トリメカイン、およびロドカイン(rodocaine)からなる群から選択される。より好ましくは、局所麻酔薬は、リドカイン、ブピバカイン、およびメピバカインからなる群から選択される。特に好ましい局所麻酔薬はリドカイン、特に塩酸リドカインである。局所麻酔薬がリドカインである場合、典型的にはステップ(d)の組成物中のリドカインの分量は、組成物の単位用量あたり約10mg~約400mgである。好適な組成物は、組成物の単位用量あたり1%リドカイン10mLまたは組成物の単位用量あたり2%リドカイン16mLを含む組成物を含む。別の代案において、好適な組成物は、組成物の単位用量あたり塩酸リドカイン200mgを含む組成物を含んでいてよい。
典型的には、ステップ(4)において投与される組成物の緩衝液は、リン酸緩衝液、炭酸水素緩衝液、トリス(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)緩衝液、MOPS緩衝液(3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸)、HEPES(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N-(2-エタンスルホン酸)緩衝液、ACES(2-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]エタンスルホン酸)緩衝液、ADA(N-(2-アセトアミド)2-イミノ二酢酸)緩衝液、AMPSO(3-[(1,1-ジメチル-2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-プロパンスルホン酸)緩衝液、BES(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸緩衝液、ビシン(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチルグリシン)緩衝液、ビス-トリス(ビス-(2-ヒドロキシエチル)イミノ-トリス(ヒドロキシメチル)メタン緩衝液、CAPS(3-(シクロヘキシルアミノ)-1-プロパンスルホン酸)緩衝液、CAPSO(3-(シクロヘキシルアミノ)-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸)緩衝液、CHES(2-(N-シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸)緩衝液、DIPSO(3-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-ヒドロキシ-プロパンスルホン酸)緩衝液、HEPPS(N-(2-ヒドロキシエチルピペラジン)-N’-(3-プロパンスルホン酸)緩衝液、HEPPSO(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、MES(2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸)緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、イミダゾール緩衝液、グリシン緩衝液、エタノールアミン緩衝液、MOPSO(3-(N-モルホリノ)-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、PIPES(ピペラジン-N,N’-ビス(2-エタンスルホン酸)緩衝液、POPSO(ピペラジン-N,N’-ビス(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、TAPS(N-トリス[ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノプロパンスルホン酸)緩衝液;TAPSO(3-[N-トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロパンスルホン酸)緩衝液、TES(N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-2-アミノエタンスルホン酸)緩衝液、トリシン(N-トリス(ヒドロキシメチル)メチルグリシン緩衝液)、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール緩衝液、および2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール緩衝液、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。好ましくは、緩衝液は、炭酸水素緩衝液、リン酸緩衝液、およびトリス緩衝液からなる群から選択される。緩衝液が炭酸水素緩衝液である場合、典型的には炭酸水素緩衝液は炭酸水素ナトリウムである。
本方法のステップ(4)において投与される特に好ましい組成物は、pH7.2~7.3を有するリン酸緩衝液中にリドカイン240mgおよびヘパリン60,000単位を含有する、アルカリ化リドカイン/ヘパリンのリン酸緩衝液溶液である。好ましくは、この組成物は単位用量あたり約20mLで投与される。
一部の代案において、本方法のステップ(4)において投与される組成物は、少なくとも1種のさらなる成分を含む。少なくとも1種のさらなる成分は、(i)ヒト細胞および血液と適合性である等張もしくはほぼ等張の溶液をもたらす浸透圧成分、(ii)抗細菌剤、(iii)抗真菌剤、(iv)血管収縮薬、(v)膀胱上皮表面への組成物の持続を可能にする化合物、(vi)保存料、または(vii)抗炎症剤であってよい。
一部の代案において、本方法のステップ(4)において投与される組成物は、少なくとも1種のさらなる成分を含む。少なくとも1種のさらなる成分は、(i)ヒト細胞および血液と適合性である等張もしくはほぼ等張の溶液をもたらす浸透圧成分、(ii)抗細菌剤、(iii)抗真菌剤、(iv)血管収縮薬、(v)膀胱上皮表面への組成物の持続を可能にする化合物、(vi)保存料、または(vii)抗炎症剤であってよい。
典型的には、本方法のステップ(4)において投与される組成物の体積は約15mL~約25mLである。好ましくは、本方法のステップ(4)において投与される組成物の体積は約17.5mL~約22.5mLである。より好ましくは、本方法のステップ(4)において投与される組成物の体積は約20mLである。
典型的には、本方法のステップ(4)において投与される組成物は、約40分~約50分間膀胱内に放置される。好ましくは、本方法のステップ(4)において投与される組成物は、約42.5分~約47.5分間膀胱内に放置される。より好ましくは、本方法のステップ(4)において投与されるものは、約45分間膀胱内に放置される。
1つの代案において、本方法は、間質性膀胱炎、または膀胱痛を伴うその他の疾患もしくは状態の症状を制御するのに治療上有効な分量のさらなる薬剤を投与するステップをさらに含む。さらなる薬剤は、経口非ステロイド性抗炎症薬、デトロールオキシブチニンクロリド(detroloxybutynin chloride)、トルテロジン、メスナ、およびジメチルスルホキシドからなる群から選択されてよい。
典型的には、本方法のステップ(4)において投与される組成物は、約40分~約50分間膀胱内に放置される。好ましくは、本方法のステップ(4)において投与される組成物は、約42.5分~約47.5分間膀胱内に放置される。より好ましくは、本方法のステップ(4)において投与されるものは、約45分間膀胱内に放置される。
1つの代案において、本方法は、間質性膀胱炎、または膀胱痛を伴うその他の疾患もしくは状態の症状を制御するのに治療上有効な分量のさらなる薬剤を投与するステップをさらに含む。さらなる薬剤は、経口非ステロイド性抗炎症薬、デトロールオキシブチニンクロリド(detroloxybutynin chloride)、トルテロジン、メスナ、およびジメチルスルホキシドからなる群から選択されてよい。
本発明の別の態様は、
(1)疾患および状態に伴うアシドーシスを低減させるのに十分なほどに膀胱上皮および膀胱間質性組織のpHを上昇させるための、個別に包装された1つまたは複数の単位用量の生理的に適合する緩衝液、
(2)(i)ヘパリン類似物質、(ii)局所麻酔薬、および(iii)緩衝液を含む、個別に包装された1つまたは複数の単位用量の組成物であって、膀胱痛を伴う疾患または状態を治療するためpH約7.0~約7.4を有する、組成物、ならびに
(3)キットの使用のための説明書
を含む、膀胱痛を伴う疾患または状態の治療のための複数要素のキットである。
(1)の生理的に適合する緩衝液、および(2)の組成物についての好適な代案は、先に記載された通りである。単位用量あたりの、(1)の生理的に適合する緩衝液、および(2)の組成物の体積も先に記載された通りである。
(1)疾患および状態に伴うアシドーシスを低減させるのに十分なほどに膀胱上皮および膀胱間質性組織のpHを上昇させるための、個別に包装された1つまたは複数の単位用量の生理的に適合する緩衝液、
(2)(i)ヘパリン類似物質、(ii)局所麻酔薬、および(iii)緩衝液を含む、個別に包装された1つまたは複数の単位用量の組成物であって、膀胱痛を伴う疾患または状態を治療するためpH約7.0~約7.4を有する、組成物、ならびに
(3)キットの使用のための説明書
を含む、膀胱痛を伴う疾患または状態の治療のための複数要素のキットである。
(1)の生理的に適合する緩衝液、および(2)の組成物についての好適な代案は、先に記載された通りである。単位用量あたりの、(1)の生理的に適合する緩衝液、および(2)の組成物の体積も先に記載された通りである。
本発明は、特に、ヘパリン/アルカリ化リドカイン組成物として投与されるリドカインなどの局所麻酔薬のバイオアベイラビリティを改善することによる、間質性膀胱炎、ならびに膀胱痛を伴うその他の疾患および状態の治療のための、改善された治療法を提供する。これらの改善された治療法は、特に、重度の間質性膀胱炎を有する患者にとって有用である。
本発明によれば、高い体積および高い濃度のアルカリ化緩衝液により膀胱を前処理することで、緩衝物質時間が膀胱壁内に拡散し(間質性膀胱炎の尿路上皮は不完全であり、尿路上皮を介して小さな溶質を漏出させるため、容易に達成される)、ゆえに、組織内に存在する進行中の炎症から大抵はアシドーシス性である膀胱間質のpHが上昇する。すると緩衝液は、膀胱神経へのより迅速な(かつより大量の)吸収をもたらす未プロトン化リドカイン遊離塩基形態が存在するのに申し分ない環境である、正常な生理的pH約7.4まで膀胱壁のpHを上昇させる。これにより、神経を下方制御する一助となる、著しくより大きくより長い麻酔効果がもたらされる。
一般的に、炎症の発生により酸の生成がもたらされることが知られており、そのためより低いpHレベル、時として7.0未満が引き起こされる。重度の全身感染では、血中pHレベルが7.4から7.0以下に低下することがあり(アシドーシスとして知られる状態)、これは生命を脅かすおそれがあり、正常なpH値に回復させるための即時治療を必要とする。このような膿瘍を有する局所感染では、周辺組織でpHが低下する。このような酸性環境では、罹患した細胞の膜の脂質二重層を容易に通過することができない、局所麻酔薬の荷電形態を生成する局所麻酔薬のプロトン化により、局所麻酔薬がほとんどまたは全く効果を有さず、ゆえに膿瘍はしばしば麻酔なしで切開されなければならない。間質性膀胱炎、または膀胱痛を伴うその他の疾患もしくは状態を有する患者における、膀胱壁のpHを測定するための実用的な方法は存在せず、ゆえに組織pHが異常に低いかどうかは分からない。しかし、患者、特に重度の間質性膀胱炎を有する患者が実際に膀胱壁に局所アシドーシスを有していれば、プロトン化および未プロトン化形態で存在しうるリドカインまたは別の局所麻酔薬が最小限の効果しか有しないか、または全く効果を有しないことが予期される。このことは、なぜより重度の患者が膀胱内リドカインに対して十分に応答しない、または全く応答しないのかの説明になりうる。当然の帰結として、十分なアルカリ化緩衝液を有するためのアルカリ化リドカインおよびヘパリンを含有する、膀胱に使用されるカクテルが、膀胱の間質性組織に影響を及ぼすことは、このようなカクテルが重度の患者に全く作用しないという明白な理由で予期されない。
重度の疾患を有する患者が、組織のpHを低下させるのに十分な重篤さの局所炎症を有するという仮説を試験するため、間質性膀胱炎患者を治療するための新たなプロトコルが開発された。主な目的は、高い体積および高い濃度のアルカリ化緩衝液(8.4%炭酸水素ナトリウムを使用)によって膀胱を前処理することにより、膀胱間質をアルカリ化することを試みることであった。これを達成するため、8.4%炭酸水素ナトリウム50mLを間質性膀胱炎患者の膀胱内に配置し、低分子量の溶質が膀胱壁に吸収されるための期間放置した。この溶液を、患者の忍容性次第で15~20分間留置した。割り当てられた時間後に、炭酸水素ナトリウムを、その後に添加される麻酔薬がこの高い体積の緩衝液により沈殿するのを防止するためにカテーテルで排出して、pH7.2~7.3を有するリン酸緩衝液中にリドカイン240mgおよびヘパリン60,000単位を含有する、アルカリ化リドカイン/ヘパリンのリン酸緩衝液溶液20mLを滴下注入して45分間放置し、患者応答を記録した。
結果は以下の通りであった。先に記載されたヘパリン/アルカリ化リドカイン溶液を以前に複数回受けたが、治療に応答したことがない間質性膀胱炎患者15名が治験に登録し完了した。15人中14人が劇的に応答した(患者は、少なくとも50%の全体的な症状の低下を報告し、これは、間質性膀胱炎研究において広く使用される結果尺度である(C.L. Parsons et al., "Heparin and Alkalized Lidocaine Versus Alkalized Lidocaine for Treatment of Interstitial Cystitis," Canadian J. Urol. 22: 7739-7743 (2015))。アナログスケールでの平均の痛みの低下は50%を上回った。これは、以前に療法に対して応答したことがない対象における驚くべき奏効率であり、また応答の長さは平均5~12時間であり、これも予期されたよりも劇的な応答の長さである。興味深いことに、1名を除いた全ての患者が、炭酸水素ナトリウムでの前処理中にかなりの灼熱感を報告したが、これは、ヘパリン/アルカリ化溶液による第2の処理後に数分以内で解決された。この灼熱感応答は、おそらくは、炭酸水素塩が吸収され、当然のことながら、組織のpHの急な変化により痛覚線維が容易に脱分極された(傷口に塩)ために発生したと思われる。さらに興味深いことに、最初の炭酸水素塩処理により灼熱感または不快な感覚に見舞われなかった唯一の患者は、第2の処理に対して応答を有さず、このことから、彼女が膀胱起源の骨盤痛を有しないことが示唆された。これらの観察結果から、間質性膀胱炎患者では膀胱壁に異常に低いpHが存在するという考えが支持される。組織の局所的pHがアルカリ性であればリドカインがより容易に膀胱痛覚線維に吸収されるため、非常に著しい麻酔効果からもこの仮説が強力に支持される。先に述べたように、アルカリ性pHのリドカインはほぼ非荷電であり、細胞膜の脂質二重層をより容易に横断する一方で、酸性pHのリドカインは、四級アンモニウム部分を形成するようなアミノ部分のプロトン化により正に荷電している。そのうえ、リドカインのより良好な神経への吸収により、はるかにより良好かつより長期間の痛みの緩和がもたらされるはずであり、もたらされた。
したがって、本発明は、2種の個別の膀胱内溶液による、間質性膀胱炎患者、さらには以下に詳述される膀胱痛に見舞われているその他の患者における膀胱症状の治療を対象としている。第1の膀胱内溶液を利用する第1段階は、膀胱間質をアルカリ化するのに十分な体積のアルカリ化緩衝液を使用する。第2の膀胱内溶液を利用する第2段階は、症状を緩和するために膀胱神経を麻酔するため、緩衝液中に滴下注入されるヘパリン類似物質および局所麻酔薬のアルカリ化溶液を使用する。
第1段階では、間質性膀胱炎患者における膀胱の間質性組織は、これらの患者のほとんどに存在する慢性かつ重度の炎症のために、十分にアシドーシス性でありうる。アシドーシス性環境では、リドカインは、膀胱壁内に位置する、痛みおよび切迫に関する感覚神経線維にあまり、または全く吸収されず、それゆえにこのような患者では全く、または最小限しか症状緩和が経験されない。そのため、第1段階は、相当量のアルカリ化緩衝液を用いて、これが膀胱壁内に拡散し、組織をアルカリ化するのに十分な期間をかけて実施される。これにより、第2の溶液中のアルカリ化リドカインまたは以下に記載されるその他の局所麻酔薬が、その遊離塩基(未プロトン化)形態で維持され、ゆえに感覚神経終末に容易に拡散し、症状を緩和する。
第2段階では、第1段階の緩衝剤が、この高い体積の緩衝液がその後に添加される局所麻酔薬を沈殿させるのを防止するために除去された後、アルカリ化リドカイン、または以下に詳述される別のアルカリ化局所麻酔薬、およびヘパリン、または以下に詳述される別のヘパリン類似物質を含有する第2の溶液が、典型的にはカテーテルを介した滴下注入により膀胱内に配置される。リドカインまたはその他の局所麻酔薬のアルカリ化により、局所麻酔薬がその疎水性遊離塩基形態となり、その膀胱上皮の脂質膜を介した吸収が増大する。公知か以前に記載されたことのない本発明の鍵は、必ずしも以下に限定されないが、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ化緩衝液による膀胱壁の前処理により、間質性膀胱炎、または膀胱痛をもたらすその他の状態を有する患者における膀胱壁アシドーシスが矯正されうることである。これにより、存在する尿の中にある場合を含めて、リドカインまたはその他の局所麻酔薬はその遊離塩基形態を保ち、膀胱壁への吸収が促進され、ゆえに感覚神経終末に容易に拡散し、これらを麻酔することができる。
以前に記載された治療の代案と対照的に、本出願による本発明は、間質性膀胱炎などの疾患および状態に伴う症状を軽減するため、まず膀胱壁をアルカリ化し、次いで個別の溶液を投与することにより、膀胱症状の応答を著しく改善するように設計された2種の個別の処理である。内腔内膀胱溶液にアルカリ性環境をもたらし、このアルカリ性の環境を膀胱壁組織中へと続ける、間質性膀胱炎患者の症状を軽減するための2種の個別の膀胱内処理の使用について開示する報告は知られていない。
膀胱前処理には、炭酸水素ナトリウム、トリス緩衝液、またはリン酸緩衝液などの任意の標準的な緩衝剤によりもたらされうるアルカリ化緩衝液が必要であり、生理的状況における使用に好適なその他の代わりの緩衝液は以下に記載される通りである。アルカリ化緩衝液は、1種または複数の緩衝剤を膀胱壁内に拡散させるのに十分に高い体積かつ十分に高い濃度で、これを達成するのに十分な滞留時間で、個別の処理として与えられなければならない。最適には、先に記載されたデータにより実証されるように、体積50mLの15分間以上の膀胱内留置が使用可能である。より高い濃度かつ高い体積のアルカリ化緩衝液はリドカインまたはその他の局所麻酔薬を沈殿させ、患者の症状を軽減するのに必要な所望の麻酔効果を破壊するため、第1の膀胱内溶液は、第2の膀胱内溶液の導入前に除去されなければならない。これらの理由から、1つの溶液では、膀胱間質をアルカリ化し、同時に、リドカインまたは以下に記載される別の代わりの局所麻酔薬が可溶かつ安定である膀胱内pHを保持するという所望の効果を達成することができなかった。過去には、体積最大40mLのヘパリン/リドカイン溶液が使用されたが、患者はなお応答しなかった。以前に使用された、溶液中の緩衝液の量ははるかに小さく、特に重度の間質性膀胱炎を有する患者では、膀胱壁のアシドーシスを変質させるのに明らかに十分ではなかった。以前に言及されたように、アルカリ化緩衝液の体積または濃度を増大させるとリドカインが沈殿する。
したがって、本発明の一態様は、
(1)疾患または状態に伴うアシドーシスを低減させるのに十分なほどに膀胱上皮のpHを上昇させるため、一定分量および濃度の生理的に適合する緩衝液を、膀胱痛を伴う疾患または状態を有する対象の膀胱内に滴下注入するステップ、
(2)(1)の生理的に適合する緩衝液を、緩衝液がpHを上昇させる十分な長さの期間、膀胱内に留まらせるステップ、
(3)膀胱から(1)の生理的に適合する緩衝液を除去するステップ、ならびに
(4)(i)ヘパリン類似物質、(ii)局所麻酔薬、および(iii)緩衝液を含む一定分量の組成物を膀胱内に滴下注入するステップであって、膀胱痛を伴う疾患または状態を治療するため、組成物がpH約7.0~約7.4を有する、ステップ
を含む、膀胱痛を伴う疾患または状態を治療する方法である。
(1)疾患または状態に伴うアシドーシスを低減させるのに十分なほどに膀胱上皮のpHを上昇させるため、一定分量および濃度の生理的に適合する緩衝液を、膀胱痛を伴う疾患または状態を有する対象の膀胱内に滴下注入するステップ、
(2)(1)の生理的に適合する緩衝液を、緩衝液がpHを上昇させる十分な長さの期間、膀胱内に留まらせるステップ、
(3)膀胱から(1)の生理的に適合する緩衝液を除去するステップ、ならびに
(4)(i)ヘパリン類似物質、(ii)局所麻酔薬、および(iii)緩衝液を含む一定分量の組成物を膀胱内に滴下注入するステップであって、膀胱痛を伴う疾患または状態を治療するため、組成物がpH約7.0~約7.4を有する、ステップ
を含む、膀胱痛を伴う疾患または状態を治療する方法である。
本発明による方法において、膀胱痛を伴う疾患または状態は、女性における細菌性膀胱炎、真菌性/酵母性膀胱炎、外陰部前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、尿道症候群、および子宮内膜症;男性における前立腺炎および慢性骨盤痛症候群;ならびに男性または女性における放射線誘導性膀胱炎、化学療法誘導性膀胱炎、間質性膀胱炎、および過活動膀胱からなる群から選択されてよい。典型的には、膀胱痛を伴う疾患または状態は間質性膀胱炎(膀胱痛症候群または過敏性膀胱症候群としても公知)である。
本発明による方法において、ステップ(1)の生理的に適合する緩衝液は、典型的には、リン酸緩衝液、炭酸水素緩衝液、トリス(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)緩衝液、MOPS緩衝液(3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸)、HEPES(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N-(2-エタンスルホン酸)緩衝液、ACES(2-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]エタンスルホン酸)緩衝液、ADA(N-(2-アセトアミド)2-イミノ二酢酸)緩衝液、AMPSO(3-[(1,1-ジメチル-2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-プロパンスルホン酸)緩衝液、BES(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸緩衝液、ビシン(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチルグリシン)緩衝液、ビス-トリス(ビス-(2-ヒドロキシエチル)イミノ-トリス(ヒドロキシメチル)メタン緩衝液、CAPS(3-(シクロヘキシルアミノ)-1-プロパンスルホン酸)緩衝液、CAPSO(3-(シクロヘキシルアミノ)-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸)緩衝液、CHES(2-(N-シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸)緩衝液、DIPSO(3-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-ヒドロキシ-プロパンスルホン酸)緩衝液、HEPPS(N-(2-ヒドロキシエチルピペラジン)-N’-(3-プロパンスルホン酸)緩衝液、HEPPSO(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、MES(2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸)緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、イミダゾール緩衝液、グリシン緩衝液、エタノールアミン緩衝液、MOPSO(3-(N-モルホリノ)-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、PIPES(ピペラジン-N,N’-ビス(2-エタンスルホン酸)緩衝液、POPSO(ピペラジン-N,N’-ビス(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、TAPS(N-トリス[ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノプロパンスルホン酸)緩衝液;TAPSO(3-[N-トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロパンスルホン酸)緩衝液、TES(N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-2-アミノエタンスルホン酸)緩衝液、トリシン(N-トリス(ヒドロキシメチル)メチルグリシン緩衝液)、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール緩衝液、および2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール緩衝液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。典型的には、生理的に適合する緩衝液は、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、および炭酸水素緩衝液からなる群から選択される。緩衝液が炭酸水素緩衝液である場合、典型的には炭酸水素緩衝液の対イオンはナトリウムである。その他の対イオンがナトリウムの代わりに使用可能であるが、カリウムイオンは間質性膀胱炎、および膀胱痛症候群を伴うその他の疾患または状態の症状を悪化させるおそれがあるため、治療される膀胱痛症候群を伴う疾患または状態が、カリウムイオンの存在により悪化しないものであることが確実でない限り、カリウム対イオンは一般的に回避されるべきである。
ステップ(1)の生理的に適合する緩衝液が炭酸水素ナトリウム緩衝液である場合、典型的には、炭酸水素ナトリウム緩衝液の体積は約45mL~約55mLである。好ましくは、炭酸水素ナトリウム緩衝液の体積は約47.5mL~約52.5mLである。より好ましくは、炭酸水素ナトリウム緩衝液の体積は約50mLである。
ステップ(1)の生理的に適合する緩衝液が炭酸水素ナトリウム緩衝液である場合、典型的には、炭酸水素ナトリウム緩衝液の濃度は約0.90M~約1.10Mである。好ましくは、炭酸水素ナトリウム緩衝液の濃度は約0.95M~約1.05Mである。より好ましくは、炭酸水素ナトリウム緩衝液の濃度は約1.0M(8.4%)である。
ステップ(1)の生理的に適合する緩衝液が炭酸水素ナトリウム緩衝液である場合、典型的には、炭酸水素ナトリウム緩衝液の濃度は約0.90M~約1.10Mである。好ましくは、炭酸水素ナトリウム緩衝液の濃度は約0.95M~約1.05Mである。より好ましくは、炭酸水素ナトリウム緩衝液の濃度は約1.0M(8.4%)である。
ステップ(1)の生理的に適合する緩衝液の濃度および体積の特に好ましい組み合わせは、緩衝液が炭酸水素ナトリウム緩衝液である場合、約8.4%炭酸水素ナトリウム緩衝液(1.0M炭酸水素ナトリウム緩衝液)約50mLである。しかし、炭酸水素ナトリウム緩衝液のその他の最適濃度および体積が、膀胱のサイズ、治療される特定の疾患または状態、治療される疾患または状態の重症度、膀胱内に高い体積の緩衝液を滴下注入することに対する患者の許容性、膀胱および尿管を含む尿路に影響を及ぼすその他の疾患または状態、ならびに患者に投与されるその他の医薬品などの因子次第で、熟練の医者により特定の患者について決定されてよい。
生理的に許容される緩衝液が、炭酸水素ナトリウム緩衝液以外の緩衝液である場合、好適な体積および濃度は、熟練の医者により決定されてよい。しかし、緩衝液がトリス緩衝液である場合、典型的には、緩衝液の濃度は約0.90M~約1.10Mであり、好ましくは、緩衝液の濃度は約0.95M~約1.10Mであり、より好ましくは、緩衝液の濃度は約1.0Mであり、緩衝液の典型的な体積は約45mL~約55mLであり、緩衝液の好ましい体積は約47.5mL~約52.5mLであり、緩衝液のより好ましい体積は約50mLである。緩衝液がリン酸緩衝液である場合、典型的には、緩衝液の濃度は約0.90M~約1.10Mであり、好ましくは、緩衝液の濃度は約0.95M~約1.10Mであり、より好ましくは、緩衝液の濃度は約1.0Mであり、緩衝液の典型的な体積は約45mL~約55mLであり、緩衝液の好ましい体積は約47.5mL~約52.5mLであり、緩衝液のより好ましい体積は約50mLである。
炭酸水素ナトリウム、トリス緩衝液、およびリン酸緩衝液以外の生理的に適合する緩衝液が、先に述べたように使用可能である。さらにその他の生理的に適合する緩衝液も使用可能である。
炭酸水素ナトリウム、トリス緩衝液、およびリン酸緩衝液以外の生理的に適合する緩衝液が、先に述べたように使用可能である。さらにその他の生理的に適合する緩衝液も使用可能である。
典型的には、緩衝液が膀胱のpHを上昇させる十分な長さの期間は約15分以上である。より典型的には、膀胱のpHを上昇させるのに十分な長さの期間は約15分~約20分である。膀胱のpHを上昇させるのに十分な長さの期間は、患者許容性および患者応答に従って調整可能である。
(1)の生理的に適合する緩衝液を膀胱から除去するステップは、典型的にはカテーテルの使用により実施される。好適なカテーテルは熟練の医者に周知であり、泌尿器科で一般的に使用される。
ステップ(4)において投与される組成物は、(i)ヘパリン類似物質、(ii)局所麻酔薬、および(iii)緩衝液を含む。典型的には、ステップ(4)において投与される組成物はpH約7.0~約7.4を有する。以下に詳述される一部の代案において、さらなる成分が、ステップ(4)において投与される組成物中に含まれていてよい。
(1)の生理的に適合する緩衝液を膀胱から除去するステップは、典型的にはカテーテルの使用により実施される。好適なカテーテルは熟練の医者に周知であり、泌尿器科で一般的に使用される。
ステップ(4)において投与される組成物は、(i)ヘパリン類似物質、(ii)局所麻酔薬、および(iii)緩衝液を含む。典型的には、ステップ(4)において投与される組成物はpH約7.0~約7.4を有する。以下に詳述される一部の代案において、さらなる成分が、ステップ(4)において投与される組成物中に含まれていてよい。
ヘパリン類似物質は、以下に限定されないが、間質性膀胱炎(膀胱痛症候群(BPS)または膀胱過敏症症候群(BHS)としても公知)などの膀胱痛を伴う尿路疾患または状態を治療するのに十分な分量で組成物中に存在する。局所麻酔薬も、以下に限定されないが、間質性膀胱炎(BPSまたはBHSも)などの膀胱痛を伴う尿路疾患または状態を治療するのに十分な分量で組成物中に存在する。緩衝液は、約2%~約45%の局所麻酔薬がプロトン化(荷電)形態ではなく遊離塩基(非荷電)形態として組成物中に存在するような分量で、組成物中に存在する。
本明細書で使用される場合、「ヘパリン類似物質」は、長い分岐鎖の糖(例えば、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロナン、ポリ硫酸ペントサンナトリウムなど)のネットワークを含み、最適にはより小さい窒素含有分子(例えば低分子量分子)をさらに含む分子を指すグリコサミノグリカンを含む、任意の分子を指す。本発明を、グリコサミノグリカン(GAG)またはGAG源のいずれか1種に限定することは意図されない。GAG分子は、以下に限定されないが、低分子量(LMW)GAG、天然由来GAG、バイオテクノロジーにより調製されたGAG、化学的に改変されたGAG、合成GAGなどを含む。ヘパリン類似物質は、ポリ硫酸ペントサン塩などのヘキソース(GAGはヘキソースから構成される)の代わりにペントースから構成されていてもよい。本発明を、ヘパリン類似物質分子またはヘパリン類似物質分子源のいずれか1種に限定することは意図されない。本明細書で使用される場合、「ヘパリン」は、2,000~40,000Daの範囲の分子量を有する、先に記載された直鎖アニオン性グリコサミノグリカンの不均一な群を指す。一部の実施形態において、ヘパリンは、8,000~40,000ダルトンの範囲のより高分子量の種類である。本明細書で使用される、「低分子量ヘパリン」は、2,000~8,000ダルトンの範囲のより低分子量(LMW)の種類を指す。ポリ硫酸ペントサンナトリウムは、2,000~6,000ダルトンの範囲であってよい。本発明の範囲内には、ダルテパリンまたはエノキサパリンなどのポリマーも含まれる。LMWヘパリンは、未分画ヘパリンの酵素的にまたは化学的に制御された加水分解により作製され、酵素的なまたは化学的な処理により導入されうるいくつかの変化を除いて、未分画ヘパリンと非常に類似した化学構造を有する。本発明の組成物の作用機構を限定する意図はないが、これらの薬物の作用機構は全長ヘパリンの作用機構に類似していてよい。LMWヘパリンは通常、バルクヘパリンから単離される。一実施形態において、ヘパリンまたは別のヘパリン類似物質はヘパリン塩である。本明細書で使用される場合、本発明の目的における「薬学的に許容される塩」、「薬学的に許容されるその塩」、または「薬学的に許容される複合体」という成句は、無機酸および塩基ならびに有機酸および塩基を含む、薬学的に許容される無毒の酸または塩基から調製される誘導体と同等であり、これを指す。
これらの多糖の、それらの中に硫酸基および/またはカルボン酸基が存在することによる負電荷のために、これらの多糖は、酸基の負電荷を中和するための適切なカチオンにより塩の形態で投与される。典型的には、カチオンはナトリウムである。しかし、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、アンモニウムなどの、尿路機能不全を誘導しないその他の生理的に許容される対イオン、または、以下に限定されないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ビス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、トリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン、ジベンジルピペリジン、N-ベンジル-p-フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、N,N’-ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、N-メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、ならびにリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸などの生理的に許容される有機塩基から作製される塩が使用可能である。代わりに、これらのカチオン性対イオンは、炭酸水素塩などのアニオン性緩衝液との対イオンとしても使用可能である。典型的には、ナトリウムが先に示された正に荷電した対イオンとして利用され、したがって、ヘパリンの好ましい形態は、ナトリウムが対イオンとして作用するヘパリンナトリウムである。これらの塩は、当業者に公知の方法により調製されてよい。しかし一般的には、対イオンとしてカリウムを使用することは、治療される状態および症候群の病因におけるその役割から望ましくない。必要な活性を有するその他の多糖は、以下に限定されないが、デキストラン硫酸およびカラギーナンを含む。低分子量(LMW)グリコサミノグリカン、天然由来グリコサミノグリカン、バイオテクノロジーにより調製されたグリコサミノグリカン、化学的に改変されたグリコサミノグリカン、および合成グリコサミノグリカン、およびペントースから構成される直鎖アニオン性多糖を含むその他のグリコサミノグリカンが、本発明による方法において使用可能である。対イオンに具体的に言及することなく、ヘパリンなどの、生理的pHで負電荷を有するヘパリン類似物質に言及することは、ヘパリンまたは組成物のその他の成分の生理的活性を妨害せず、組成物のその他の成分と不適合性を生じない、可能性のある全ての対イオンを含むと理解されるべきである。
一部の実施形態において、ヘパリン類似物質はヘパリン様分子(例えばヘパラン硫酸)を含む。例えば、ヘパラン硫酸などのヘパリン様分子は、ヘパリンと類似した構造を有するグリコサミノグリカンであり、違いはヘパラン硫酸がヘパリンほど重合を受けておらず、そのためヘパリンよりも多くのグルクロン酸およびN-アセチルグルコサミンを有することである。ヘパラン硫酸はより少ない硫酸基を含有し、そのためある程度弱い酸性である。ヘパリンは、様々な硫酸化の程度を特徴とする多様な形態で存在する。典型的には、ヘパリンは分子量約2kDa~約40kDaを有する。ヘパリンおよびヘパラン硫酸は、ともに、N-硫酸化またはN-アセチル化されたウロン酸(グルクロン酸またはイズロン酸)およびグルコサミンを含有する二糖の反復単位を特徴とする。糖残基は、グルコサミンのC-6およびC-3位、ならびにウロン酸のC-2位において、さらにO-硫酸化されていてよい。このクラスの化合物には、少なくとも32の潜在的な特有の二糖単位が存在する。ヘパリン中に存在する糖の5つの例は、(1)α-L-イズロン酸2-硫酸、(2)2-デオキシ-2-スルファミノα-D-グルコース6-硫酸、(3)β-D-グルクロン酸、(4)2-アセトアミド-2-デオキシ-α-D-グルコース、および(5)α-L-イズロン酸である。
典型的には、ヘパリン類似物質は、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロナン、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ダルテパリンおよびエノキサパリンからなる群から選択される。特に好ましいヘパリン類似物質は、ヘパリン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、およびポリ硫酸ペントサンナトリウムを含む。特により好ましいヘパリン類似物質は、ヘパリンナトリウムなどのヘパリンである。ヘパリンは、分子量約2,000ダルトン~約8,000ダルトンを有するヘパリンであってよく、代わりに、ヘパリンは、分子量約8,000ダルトン~約40,000ダルトンを有するヘパリンであってよい。
ヘパリンの好ましい形態はヘパリンナトリウムであるが、先に記載されたように、その他の対イオンが使用可能である。先に記載されたステップ(4)における、本発明の方法に従って投与される組成物中のヘパリンの分量は、組成物の単位用量あたり約1000単位~約250,000単位の範囲であってよい。以下に限定されないが、組成物の単位用量あたり1,000単位、5,000単位、10,000単位、15,000単位、20,000単位、25,000単位、30,000単位、35,000単位、40,000単位、45,000単位、50,000単位、55,000単位、60,000単位、65,000単位、70,000単位、75,000単位、80,000単位、85,000単位、90,000単位、95,000単位、100,000単位、110,000単位、120,000単位、130,000単位、140,000単位、150,000単位、160,000単位、170,000単位、180,000単位、190,000単位、200,000単位、210,000単位、220,000単位、230,000単位、240,000単位、または250,000単位などの、ヘパリンの任意の中間の分量が使用可能である。本明細書で使用される、「単位用量」は、単回の治療で通常投与される、本発明の方法に従って投与される組成物のヘパリンまたはその他の成分の投与量を指す。ミリグラムで表される、ヘパリンのこれらの分量は、以下に限定されないが、1mg、5mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、または1250mgを含む、単位用量あたり約0.5mg~約1250mgの範囲である。ヘパリン以外のヘパリン類似物質の好適な分量は、使用されるヘパリン類似物質の分子量に基づいて、当業者により決定されてよい。典型的には、本発明による方法において投与される組成物のヘパリンの濃度は、組成物1ミリリットルあたりヘパリン約1,000単位~1ミリリットルあたりヘパリン約6,000単位である。本発明による方法において投与される組成物のヘパリンの濃度は、組成物1ミリリットルあたり1,000単位、1,500単位、2,000単位、2,500単位、3,000単位、3,500単位、4,000単位、4,500単位、5,000単位、5,500単位、および6,000単位からなる群から選択されてよい。
組成物中のヘパリン類似物質の分量は、対象、疾患の重症度および経過、対象の健康状態、治療への応答、肝機能および腎機能などの薬物動態の考慮事項、ならびに治療する医師の判断次第で変動してよい。
組成物中のヘパリン類似物質の分量は、対象、疾患の重症度および経過、対象の健康状態、治療への応答、肝機能および腎機能などの薬物動態の考慮事項、ならびに治療する医師の判断次第で変動してよい。
本発明の実行に従って、単に例として、ヘパリン類似物質がポリ硫酸ペントサンナトリウムである場合、組成物中のヘパリン類似物質の分量は、単位用量あたりポリ硫酸ペントサンナトリウム約1mg~約600mg(例えば単位用量あたりポリ硫酸ペントサンナトリウム約100mg~約600mg)であってよい。本発明の実行に従って、単に例として、ヘパリン類似物質がヘパラン硫酸である場合、組成物中のヘパリン類似物質の量は、単位用量あたりヘパラン硫酸約0.5mg~約10,000mg(例えば単位用量あたりヘパラン硫酸約100mg~約300mg)であってよい。本発明の実行に従って、単に例として、ヘパリン類似物質がヒアルロン酸である場合、組成物中のヘパリン類似物質の量は、単位用量あたりヒアルロン酸約5mg~約600mg(例えば単位用量あたりヒアルロン酸約10mg~約100mg)であってよい。本発明の実行に従って、単に例として、ヘパリン類似物質がコンドロイチン硫酸である場合、組成物中のヘパリン類似物質の量は、単位用量あたりコンドロイチン硫酸約1mg~約10,000mg(例えば単位用量あたりコンドロイチン硫酸約100mg~約300mg)であってよい。本発明の実行に従って、単に例として、ヘパリン類似物質がヘパリンナトリウムである場合、組成物中のヘパリン類似物質の量は、単位用量あたりヘパリンナトリウム約10mg~約1000mgであってよい。
ヘパリン類似物質がヘパリンである場合、組成物の単位用量あたりのヘパリンの好ましい分量は、組成物の単位用量あたりヘパリン約40,000単位、約50,000単位、または約60,000単位を含む。
ヘパリン類似物質がヘパリンである場合、組成物の単位用量あたりのヘパリンの好ましい分量は、組成物の単位用量あたりヘパリン約40,000単位、約50,000単位、または約60,000単位を含む。
典型的には、ステップ(4)の組成物に含まれる局所麻酔薬は、プロトン化されると正に荷電した四級アミノ基を形成することができる、プロトン化可能な三級アミノ基を有するアミドクラスの局所麻酔薬である。好適な局所麻酔薬は、以下に限定されないが、リドカイン、ブピバカイン、エチドカイン、メピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、デキシバカイン、レボブピバカイン、ピロカイン、トリメカイン、およびロドカインを含む。代わりに、アミドクラスの局所麻酔薬ではない局所麻酔薬、または、プロトン化されると正に荷電した四級アミノ基を形成することができる、プロトン化可能な三級アミノ基を有しない局所麻酔薬を含む、以下に限定されないが、ベンゾカイン、テトラカイン、プラモキシン、プロカイン、クロロプロカイン、ジクロニン、オキシブプロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、ジアモカイン(diamocaine)、ヘキシルカイン、およびリソカイン(risocaine)を含む、その他の局所麻酔薬が使用可能である。好適な局所麻酔薬は、典型的にはナトリウムチャネル遮断薬である。
特に好ましい局所麻酔薬は、以下に限定されないが、リドカイン、ブピバカイン、およびメピバカインを含む。特により好ましい局所麻酔薬はリドカインであり、好ましくは、リドカインは、塩素イオンが対イオンとして作用する塩酸リドカインの形態である。本明細書で使用される、局所麻酔薬についての記述は、所望のpH、使用される緩衝液、および存在する対イオンと適合性であるその局所麻酔薬の全ての塩を含み、局所麻酔薬についての記述は、これらの基準を超えて使用される塩形態または対イオンを限定することを意図されない。具体的には、対イオンに具体的に言及することなく、リドカインなどの、生理的またはほぼ生理的pHで正電荷を有する局所麻酔薬に言及することは、リドカインまたは組成物のその他の成分の生理的活性を妨害せず、組成物のその他の成分と不適合性を生じない、可能性のある全ての対イオンを含むと理解されるべきである。
ステップ(4)の組成物中の局所麻酔薬の分量は、対象、疾患の重症度および経過、対象の健康状態、治療への応答、肝機能および腎機能などの薬物動態の考慮事項、ならびに治療する医師の判断次第で変動するものである。例えば、局所麻酔薬が塩酸リドカインなどのリドカインである場合、組成物中のリドカインの量は、単位用量あたり約10mg~約400mgの範囲にあってよく、組成物の単位用量あたり10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、360mg、380mg、または400mgなどの、リドカインの任意の中間の分量が使用可能である。典型的には、組成物のリドカインの濃度は約5mg/mL~約20mg/mLである。例えば、リドカインの量は、単位用量あたり1%リドカイン10mLまたは単位用量あたり2%リドカイン16mLであってよい。好ましい一実施形態において、組成物は単位用量あたり、塩酸リドカインとしてリドカイン200mgを含む。リドカイン以外の局所麻酔薬の好適な分量は、使用される局所麻酔薬の分子量および麻酔効力に基づいて、当業者により決定されてよい。
本発明による方法のステップ(4)において使用される組成物中の緩衝液は、以下に限定されないが、リン酸緩衝液、炭酸水素緩衝液、トリス(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)緩衝液、MOPS緩衝液(3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸)、HEPES(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N-(2-エタンスルホン酸)緩衝液、ACES(2-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]エタンスルホン酸)緩衝液、ADA(N-(2-アセトアミド)2-イミノ二酢酸)緩衝液、AMPSO(3-[(1,1-ジメチル-2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-プロパンスルホン酸)緩衝液、BES(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸緩衝液、ビシン(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチルグリシン)緩衝液、ビス-トリス(ビス-(2-ヒドロキシエチル)イミノ-トリス(ヒドロキシメチル)メタン緩衝液、CAPS(3-(シクロヘキシルアミノ)-1-プロパンスルホン酸)緩衝液、CAPSO(3-(シクロヘキシルアミノ)-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸)緩衝液、CHES(2-(N-シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸)緩衝液、DIPSO(3-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-ヒドロキシ-プロパンスルホン酸)緩衝液、HEPPS(N-(2-ヒドロキシエチルピペラジン)-N’-(3-プロパンスルホン酸)緩衝液、HEPPSO(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、MES(2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸)緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、イミダゾール緩衝液、グリシン緩衝液、エタノールアミン緩衝液、MOPSO(3-(N-モルホリノ)-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、PIPES(ピペラジン-N,N’-ビス(2-エタンスルホン酸)緩衝液、POPSO(ピペラジン-N,N’-ビス(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、TAPS(N-トリス[ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノプロパンスルホン酸)緩衝液;TAPSO(3-[N-トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロパンスルホン酸)緩衝液、TES(N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-2-アミノエタンスルホン酸)緩衝液、トリシン(N-トリス(ヒドロキシメチル)メチルグリシン緩衝液)、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール緩衝液、および2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール緩衝液、またはそれらの組み合わせであってよい。特に好ましい緩衝液は、炭酸水素緩衝液、リン酸緩衝液、トリス緩衝液またはそれらの組み合わせである。緩衝液が炭酸水素緩衝液である場合、炭酸水素緩衝液は好ましくは炭酸水素ナトリウムである。
リン酸は最大3つの水素イオンと結合することができるため、リン酸二水素(H2PO4
-)、リン酸一水素(HPO4
2-)、およびリン酸イオンそのもの(PO4
3-)を含む、いくつかの形態で存在しうる。リン酸二水素を生成するリン酸(H3PO4)の最初のイオン化のpKaは約2.12である。リン酸一水素を生成するリン酸二水素のイオン化のpKaは約7.21である。リン酸イオンを生成するリン酸一水素のイオン化のpKaは約12.67である。特定のpHで存在するリン酸二水素、リン酸一水素、およびリン酸イオンの相対的な割合は、Henderson-Hasselbalch式の使用により容易に決定可能である。典型的には、リン酸緩衝液が利用される場合、関与するpH範囲の観点からリン酸緩衝液はリン酸二水素として利用されるが、リン酸一水素を利用して、所望の値までpHを上昇させるために水酸化ナトリウムなどのアルカリ化剤を添加することも可能である。あるいは、リン酸一水素およびリン酸二水素の組み合わせも利用可能である。水酸化カリウムなどのその他の水酸化物を使用することも可能であるが、複数の下部尿路状態の病因におけるカリウムイオンの潜在的な役割の観点から、水酸化カリウムに優先して水酸化ナトリウムを使用することが一般的に好ましい。一部の代案において、リン酸緩衝液は膀胱に対してより生理的に許容され、尿中に通常存在するため、好ましい緩衝液である。
一般的に、最終pHに到達するために、緩衝液自体ではなく、水酸化ナトリウムなどのアルカリ化剤を使用することが好ましい。最終pHに到達するためのアルカリ化剤の使用により、急性作用麻酔薬、特にリドカインのより良好な安定性がもたらされる。
一般的に、最終pHに到達するために、緩衝液自体ではなく、水酸化ナトリウムなどのアルカリ化剤を使用することが好ましい。最終pHに到達するためのアルカリ化剤の使用により、急性作用麻酔薬、特にリドカインのより良好な安定性がもたらされる。
好ましい一代案において、ステップ(4)の組成物は、pH7.2~7.3を有するリン酸緩衝液中にリドカイン240mgおよびヘパリン60,000単位を含有する、アルカリ化リドカイン/ヘパリンのリン酸緩衝液溶液である。この好ましい代案において、pH7.2~7.3を有するリン酸緩衝液中にリドカイン240mgおよびヘパリン60,000単位を含有する、アルカリ化リドカイン/ヘパリンのリン酸緩衝液溶液の体積は、単位用量あたり約20mLである。
その他の任意選択の成分が組成物中に含まれていてよく、組成物は1種または複数のこれらのさらなる任意選択の成分を含んでいてよい。このようなさらなる成分は、
(1)ヒト細胞および血液と適合性である等張またはほぼ等張の溶液をもたらす浸透圧成分、
(2)下部尿路障害を治療する、寛解させる、または防止するのに十分な分量の、膀胱上皮表面への組成物の持続を可能にする化合物、
(3)下部尿路障害を治療する、寛解させる、または防止するのに十分な分量の抗細菌剤、
(4)下部尿路障害を治療する、寛解させる、または防止するのに十分な分量の抗真菌剤、
(5)下部尿路障害を治療する、寛解させる、または防止するのに十分な分量の血管収縮薬、
(6)保存料、ならびに
(7)抗炎症剤
を含んでいてよい。
(1)ヒト細胞および血液と適合性である等張またはほぼ等張の溶液をもたらす浸透圧成分、
(2)下部尿路障害を治療する、寛解させる、または防止するのに十分な分量の、膀胱上皮表面への組成物の持続を可能にする化合物、
(3)下部尿路障害を治療する、寛解させる、または防止するのに十分な分量の抗細菌剤、
(4)下部尿路障害を治療する、寛解させる、または防止するのに十分な分量の抗真菌剤、
(5)下部尿路障害を治療する、寛解させる、または防止するのに十分な分量の血管収縮薬、
(6)保存料、ならびに
(7)抗炎症剤
を含んでいてよい。
存在する場合、任意選択の浸透圧成分は、塩化ナトリウムなどの塩、または糖、または2種以上のこれらの成分の組み合わせである。糖は、デキストロースなどの単糖、スクロースもしくはラクトースなどの二糖、デキストラン40、デキストラン60、もしくはデンプンなどの多糖、またはマンニトールなどの糖アルコールであってよい。溶液の全ての成分が溶液の浸透圧に寄与するが、等張またはほぼ等張の溶液を実現するには、それらの成分の寄与が、適切な割合の浸透圧成分が添加され、高張溶液をもたらす過剰の浸透圧成分は添加されないことを確実にするために考慮されるべきであることが、当業者にとって明白であるはずである。実際には、先に記載された組成物が、ヘパリン類似物質としてヘパリンナトリウム、麻酔薬として塩酸リドカイン、および緩衝液として炭酸水素ナトリウムを含む場合、ヘパリンナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム由来のナトリウムイオン、塩酸リドカイン由来の塩素イオン、ならびに炭酸水素ナトリウム由来の炭酸/炭酸水素イオンの浸透圧への寄与は、さらなる浸透圧成分を必要としないほどに十分である。同様に、リン酸緩衝液が使用される場合、ナトリウムイオンおよびリン酸イオンの浸透圧への寄与は、典型的にはさらなる浸透圧成分を必要としないほどに十分である。しかし、一部の代案において、さらなる浸透圧成分が使用可能である。
抗細菌剤が存在する場合、抗細菌剤は、スルホンアミド、ペニシリン、トリメトプリムおよびスルファメトキサゾールの組み合わせ、キノロン、メテナミン、ニトロフラントイン、セファロスポリン、カルバペネム、アミノグリコシド、テトラサイクリン、マクロライド、ならびにゲンタマイシンからなる群から選択されてよい。好適なスルホンアミドは、以下に限定されないが、スルファニルアミド、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメチゾール、スルファドキシン、およびスルファセタミドを含む。好適なペニシリンは、以下に限定されないが、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、およびピペラシリンを含む。好適なキノロンは、以下に限定されないが、ナリジクス酸、レボフロキサシン、シノキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オルフロキサシン(orfloxacin)、スパルフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、ペフロキサシン、およびアミフロキサシンを含む。好適なセファロスポリンは、以下に限定されないが、セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォキシチン(cefoxatin)、セファクロル、セフロキシム、ロラカルベフ、セフォニシド、セフォテタン、セフォラニド、セフォタキシム、セフポドキシム プロキセチル、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、およびセフェピムを含む。好適なカルバペネム(carbepenem)は、以下に限定されないが、イミペネム、メロペネム、およびアズトレオナムを含む。好適なアミノグリコシドは、以下に限定されないが、ネチルマイシン(netilmycin)およびゲンタマイシンを含む。好適なテトラサイクリンは、以下に限定されないが、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、およびクロルテトラサイクリンを含む。好適なマクロライドは、以下に限定されないが、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、およびアジスロマイシンを含む。
抗真菌剤が存在する場合、抗真菌剤は、アムホテリシンB、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、およびフルシトシンからなる群から選択されてよい。
血管収縮薬が存在する場合、血管収縮薬はエピネフリンであってよい。
抗真菌剤が存在する場合、抗真菌剤は、アムホテリシンB、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、およびフルシトシンからなる群から選択されてよい。
血管収縮薬が存在する場合、血管収縮薬はエピネフリンであってよい。
膀胱上皮表面への組成物の持続を可能にする化合物が存在する場合、化合物は、典型的には活性化可能なゲル化剤である。活性化可能なゲル化剤は、典型的には熱可逆性ゲル化剤である。熱可逆性ゲル化剤は、プルロニックF127ゲル、Lutrolゲル、N-イソプロピルアクリルアミド、エチルメタクリレート、N-アクリルオキシスクシンイミド、1~2%のキシログルカンゾル、プルロニックおよびポリ(アクリル酸)のグラフトコポリマー、プルロニック-キトサンヒドロゲル、ならびに[ポリ(エチレングリコール)-ポリ[乳酸-co-グリコール酸]-ポリ(エチレングリコール)](PEG-PLGA-PEG)コポリマーからなる群から選択されてよい。
保存料が存在する場合、保存料は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールからなる群から選択されてよい。しかし、典型的には、本発明による方法のステップ(4)において投与される組成物は、保存料成分を必要とせず、保存料成分なしで安定性要件を満たす。しかし、一部の代案においては、保存料成分を含むことが望ましいことがある。
抗炎症剤が存在する場合、抗炎症剤は、ステロイドでも非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)でもよい。好適なステロイドおよび非ステロイド性抗炎症剤は、当技術分野で知られている。好適なステロイドは、以下に限定されないが、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、フルオシノロンアセトニド、およびフルドロコルチゾンを含む。好適な非ステロイド性抗炎症薬は、以下に限定されないが、アセチルサリチル酸(アスピリン)、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン(fenoprofin)、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、ニメスリド、アセクロフェナク、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アンピロキシカム、アパゾン、アラプロフェン(araprofen)、アザプロパゾン、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベンジダミン、ベルモプロフェン(bermoprofen)、ベンズピペリロン(benzpiperylon)、ブロムフェナク、ブクロキシ酸(bucloxic acid)、ブマジゾン、ブチブフェン、カプロフェン、シミコキシブ、シンメタシン(cinmetacin)、シノキシカム(cinnoxicam)、クリダナク、クロフェゾン、クロニキシン、クロピラク、ダルブフェロン、デラコキシブ、ドロキシカム、エルテナク、エンフェナミン酸(enfenamic acid)、エピリゾール、エスフルルビプロフェン、エテンザミド、エトフェナメート、エトリコキシブ、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸(fenclozic acid)、フェンクロジン(fenclozine)、フェンドサール(fendosal)、フェンチアザク、フェプラゾン、フィレナドール(filenadol)、フロブフェン(flobufen)、フロリフェニン、フロスリド(flosulide)、フルビチン(flubichin)メタンスルホネート、フルフェナム酸、フルフェニサール(flufenisal)、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロフェン(fluprofen)、フルプロクアゾン(fluproquazone)、フロフェナク、イブフェナク、イムレコキシブ(imrecoxib)、インドプロフェン、イソフェゾラク(isofezolac)、イソキセパク、イソキシカム、リコフェロン、ロブプロフェン(lobuprofen)、ロルノキシカム(lomoxicam)、ロナゾラク、ロキソプロフェン(loxaprofen)、ルミラコキシブ(lumaricoxib)、マブプロフェン(mabuprofen)、ミロプロフェン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モラゾン、ネパフェナク(nepafanac)、ニフルミン酸、ニトロフェナク(nitrofenac)、ニトロフルルビプロフェン、ニトロナプロキセン、オルパノキシン(orpanoxin)、オキサセプロール、オキシンダナク(oxindanac)、オキシピナク(oxpinac)、オキシフェンブタゾン、パミコグレル(pamicogrel)、パルセタザール(parcetasal)、パレコキシブ、パルサルミド(parsalmide)、ペルビプロフェン(pelubiprofen)、ペメドラク(pemedolac)、フェニルブタゾン、ピラゾラク(pirazolac)、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サリシン、サリチルアミド、サリチルサリチル酸、サチグレル(satigrel)、スドキシカム、スプロフェン、タルメタシン(talmetacin)、タルニフルメート、タゾフェロン(tazofelone)、テブフェロン(tebufelone)、テニダップ、テノキシカム、テポキサリン、チアプロフェン酸、チアラミド、チルマコキシブ(tilmacoxib)、チノリジン、チオピナク(tiopinac)、チオキサプロフェン(tioxaprofen)、トルフェナム酸、トリフルサル、トロペシン(tropesin)、ウルソール酸、バルデコキシブ、キシモプロフェン(ximoprofen)、ザルトプロフェン、ジドメタシン(zidometacin)、およびゾメピラクを含む。
これらの任意選択の成分、すなわち、浸透圧成分、膀胱上皮表面への組成物の持続を可能にする化合物、抗細菌性成分、抗真菌性化合物、血管収縮薬、保存料、または抗炎症剤のいずれかが存在する場合、これらは典型的には、ヘパリン類似物質、急性作用麻酔薬、および緩衝液を含む安定な溶液が調製された後に添加される。しかし、組成物が1種または複数のさらなる成分を含む場合、本発明による方法のステップ(4)の組成物の調製についてのその他の代案が当技術分野で知られており、使用可能である。
一部の代案において、本発明による方法のステップ(4)において投与される医薬組成物は、好適な薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含んでいてよい。これらの担体および賦形剤は、以下に限定されないが、イオン交換体;アルミナ;ステアリン酸アルミニウム;レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質;グリシン;ソルビン酸;ソルビン酸カリウム;飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物;リン酸緩衝生理食塩溶液;水;エマルジョン(例えば油/水エマルジョン);リン酸水素二ナトリウムなどの塩または電解質;塩化ナトリウム;または亜鉛塩;コロイドシリカ;三ケイ酸マグネシウム;ポリビニルピロリドン;セルロースベースの物質;およびポリエチレングリコールを含む。
本発明による方法のステップ(4)における投与のための組成物を調製する方法は、VickeryらによるPCT特許出願公開第WO2018/191412号において開示されている。
本発明による方法のステップ(4)における投与のための組成物を調製する方法は、VickeryらによるPCT特許出願公開第WO2018/191412号において開示されている。
本発明による方法のステップ(4)における投与のための特に好ましい組成物は、pH7.2~7.3を有する単位用量あたりのリン酸緩衝液中にリドカイン240mgおよびヘパリン60,000単位を含有する、アルカリ化リドカイン/ヘパリンのリン酸緩衝液溶液である。
典型的には、ステップ(4)において投与される組成物の体積は約15mL~約25mLである。好ましくは、ステップ(4)において投与される組成物の体積は約17.5mL~22.5mLである。より好ましくは、ステップ(4)において投与される組成物の体積は約20mLである。しかし、ステップ(4)において投与される組成物のその他の最適な体積は、膀胱のサイズ、治療される特定の疾患または状態、治療される疾患または状態の重症度、膀胱内に高い体積の緩衝液を滴下注入することに対する患者の許容性、膀胱および尿管を含む尿路に影響を及ぼすその他の疾患または状態、ならびに患者に投与されるその他の医薬品などの因子次第で、熟練の医者により特定の患者について決定されてよい。
典型的には、ステップ(4)において投与される組成物は、約40分~約50分間膀胱内に放置される。好ましくは、ステップ(4)において投与される組成物は、約42.5分~約47.5分間膀胱内に放置される。より好ましくは、ステップ(4)において投与される組成物は、約45分間膀胱内に放置される。ステップ(4)において投与される組成物が膀胱内に放置される時間は、膀胱のサイズ、治療される特定の疾患または状態、治療される疾患または状態の重症度、膀胱内に高い体積の緩衝液を滴下注入することに対する患者の許容性、膀胱および尿管を含む尿路に影響を及ぼすその他の疾患または状態、ならびに患者に投与されるその他の医薬品などの因子次第で、熟練の医者により特定の患者について決定されてよい。
その他の代案において、患者は、間質性膀胱炎、または膀胱痛を伴うその他の疾患もしくは状態の症状を制御するのに治療上有効な分量のさらなる薬剤を投与されてよい。これらのさらなる薬剤は、以下に限定されないが、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、またはイブプロフェンなどの経口非ステロイド性抗炎症薬(NSAID);デトロールオキシブチニンクロリド;トルテロジン;メスナ;およびジメチルスルホキシドを含む。
その他の代案において、患者は、間質性膀胱炎、または膀胱痛を伴うその他の疾患もしくは状態の症状を制御するのに治療上有効な分量のさらなる薬剤を投与されてよい。これらのさらなる薬剤は、以下に限定されないが、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、またはイブプロフェンなどの経口非ステロイド性抗炎症薬(NSAID);デトロールオキシブチニンクロリド;トルテロジン;メスナ;およびジメチルスルホキシドを含む。
本発明の別の代案は、個別に包装された、
(1)本発明による方法のステップ(1)において投与される、個別に包装された1つまたは複数の単位用量の生理的に適合する緩衝液、
(2)本発明による方法のステップ(4)において投与される、個別に包装された1つまたは複数の単位用量の組成物、および
(3)キットの使用のための説明書
を含む、膀胱痛を伴う疾患または状態の治療のための複数要素のキットである。
(1)本発明による方法のステップ(1)において投与される、個別に包装された1つまたは複数の単位用量の生理的に適合する緩衝液、
(2)本発明による方法のステップ(4)において投与される、個別に包装された1つまたは複数の単位用量の組成物、および
(3)キットの使用のための説明書
を含む、膀胱痛を伴う疾患または状態の治療のための複数要素のキットである。
キットの使用のための説明書は、例えば、治療するためにキットが使用可能である特定の疾患および状態を、それらの症状およびその他の診断基準、キットに含まれる溶液の投与される体積、(1)の生理的に適合する緩衝液および(2)の組成物の投与期間、ならびに医師、技術者、およびその他の医療従事者に対するその他の説明書を含めて、含んでいてよい。
さらに、キットは、キットに含まれる、本発明による方法のステップ(1)において投与される各単位用量の生理的に適合する緩衝液用のカテーテル、およびキットに含まれる、本発明による方法のステップ(4)において投与される各単位用量の組成物用のカテーテルを含有していてよい。
キットの成分(1)に含まれる緩衝液およびキットの成分(2)に含まれる組成物の代案は、先に記載されている。キットの成分(2)に含まれる組成物については、ヘパリン類似物質、局所麻酔薬、緩衝液、および、存在すれば、任意選択の成分の代案が先に記載されている。キットの成分(1)の緩衝液およびキットの成分(2)の組成物の好適な体積も先に記載されている。
さらに、キットは、キットに含まれる、本発明による方法のステップ(1)において投与される各単位用量の生理的に適合する緩衝液用のカテーテル、およびキットに含まれる、本発明による方法のステップ(4)において投与される各単位用量の組成物用のカテーテルを含有していてよい。
キットの成分(1)に含まれる緩衝液およびキットの成分(2)に含まれる組成物の代案は、先に記載されている。キットの成分(2)に含まれる組成物については、ヘパリン類似物質、局所麻酔薬、緩衝液、および、存在すれば、任意選択の成分の代案が先に記載されている。キットの成分(1)の緩衝液およびキットの成分(2)の組成物の好適な体積も先に記載されている。
(本発明の利点)
本発明は、膀胱痛を伴う疾患および状態、特に間質性膀胱炎の治療のための改善された方法、さらには方法において使用するための成分を含むキットを提供する。本発明の方法は、以前の治療に対して全く応答したことがないか、または不十分に応答してきた間質性疾患患者の治療に特に十分に好適である。本発明の方法は、患者によって十分許容され、膀胱痛を伴う疾患または状態を治療するその他の方法とともに使用可能である。
本発明によるキットは、製品として産業上の適用可能性を有する。本発明による方法は、下部尿路疾患および状態を治療するための医薬品の調製への産業上の適用可能性を有する。
本発明は、膀胱痛を伴う疾患および状態、特に間質性膀胱炎の治療のための改善された方法、さらには方法において使用するための成分を含むキットを提供する。本発明の方法は、以前の治療に対して全く応答したことがないか、または不十分に応答してきた間質性疾患患者の治療に特に十分に好適である。本発明の方法は、患者によって十分許容され、膀胱痛を伴う疾患または状態を治療するその他の方法とともに使用可能である。
本発明によるキットは、製品として産業上の適用可能性を有する。本発明による方法は、下部尿路疾患および状態を治療するための医薬品の調製への産業上の適用可能性を有する。
値の範囲に関して、本発明は、文脈が明確に別途示さない限り、範囲の上限と下限との間の各介在値を、下限の単位の少なくとも10分の1まで包含する。さらに、本発明は、明記される範囲から具体的に除外されない限り、範囲の上限および下限のいずれかまたは両方を含めて、その他の明記される介在値および範囲を包含する。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語の意味は、本発明が属する分野の当業者により一般的に理解される意味である。当業者は、本明細書に記載されるものと類似のまたは同等の方法および材料も、本発明を実行または試験するのに使用可能であることも認めるものである。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語の意味は、本発明が属する分野の当業者により一般的に理解される意味である。当業者は、本明細書に記載されるものと類似のまたは同等の方法および材料も、本発明を実行または試験するのに使用可能であることも認めるものである。
本明細書で論じられる出版物および特許は、本出願の出願日前にそれらが開示されたことのみのために提供される。本明細書における何ものも、本発明が先行発明を理由にこのような出版物に先行する権利を与えられないことを容認するものと解釈されるべきではない。さらに、提供される刊行日は実際の刊行日とは異なることがあり、独立に確認する必要がありうる。
全ての公開特許、特許出願、および文献参照、さらにはそれらの公開された文書に組み込まれた出版物を含む、引用される全ての出版物が、その全体にわたって参照により本明細書に組み込まれる。しかし、参照により本明細書に組み込まれる出版物が、公開される情報に言及する程度に、出願者らは、この出願の出願日後に公開されるこのような情報が先行技術であるとは容認しない。
この明細書および添付の請求項において使用される場合、単数形は複数形を含む。例えば「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」という語は、内容により別途明確に規定されない限り、複数形への言及を含む。さらに、一連の要素に先行する「少なくとも」という語は、一連内のあらゆる要素を指すと理解されるべきである。本明細書で例示的に記載される本発明は、本明細書では具体的には開示されない、任意の1種の要素または複数の要素、1種の制限または複数の制限なしに好適に実行可能である。ゆえに、例えば、「を含む(comprising)」、「を含む(including)」、「を含有する(containing)」などの語は、広範にかつ制限なしに読まれるものとする。本明細書で使用される移行句「を含む」は、より狭い意味を有する移行句がはっきりと除外されない限り、移行句「から本質的になる」および「からなる」も包含する。さらに、本明細書で利用される語および表現は、制限のための語ではなく記載のための語として使用されており、このような語および表現の使用において、示されかつ記載される将来の任意の同等物またはその任意の部分を除外する意図はなく、主張される本発明の範囲内で各種改変が可能であることが認識される。ゆえに、本発明は好ましい実施形態および任意選択の特徴により具体的に開示されているが、本明細書で開示される本発明の改変および変更が当業者により行使されてよいこと、ならびにこのような改変および変更が、本明細書で開示される本発明の範囲内にあるとみなされることが理解されるべきである。本発明は、本明細書で広範かつ総称的に記載されている。総称的な開示の範囲内に入るより狭い種類および下位総称的な集団のそれぞれも、これらの発明の一部を形成する。これは、削除されたものが具体的にそこに属するか否かに関わらず、部類から任意の主題を除去する条件すなわち否定的限定による、各発明の総称的な記載を含む。そのうえ、発明の特徴または態様がMarkush群の観点で記載される場合、それにより本発明もMarkush群の任意の個々の要素または要素の下位群の観点で記載されると当業者は認識するものである。先の記載は例示的であり限定的ではないことが意図されることも理解されるべきである。多くの実施形態が、先の記載を確認すれば当業者にとって明らかであるはずである。そのため本発明の範囲は、先の記載を参照せずに決定されるべきであり、代わりに添付の請求項を、このような請求項が権利を有する同等物の全範囲とともに参照して決定されるべきである。当業者は、常用の実験法しか使用せずに、記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの同等物を認識するか、または確かめることができるものである。このような同等物は、以下の請求項により包含されることが意図される。
Claims (107)
- (a)疾患または状態に伴うアシドーシスを低減させるのに十分なほどに膀胱上皮および膀胱間質性組織のpHを上昇させるため、一定分量および濃度の生理的に適合する緩衝液を、膀胱痛を伴う疾患または状態を有する対象の膀胱内に滴下注入するステップ、
(b)(a)の生理的に適合する緩衝液を、緩衝液が膀胱組織のpHを上昇させる十分な長さの期間、膀胱内に留まらせるステップ、
(c)この高い体積かつ高い濃度の緩衝液による麻酔薬の沈殿を防止するため、膀胱から(a)の生理的に適合する緩衝液を除去するステップ、ならびに
(d)(i)ヘパリン類似物質、(ii)局所麻酔薬、および(iii)緩衝液を含む一定分量の組成物を膀胱内に滴下注入するステップであって、膀胱痛を伴う疾患または状態を治療するため、組成物がpH約7.0~約7.4を有する、ステップ
を含む、膀胱痛を伴う疾患または状態を治療する方法。 - 膀胱痛を伴う疾患または状態が、女性における細菌性膀胱炎、真菌性/酵母性膀胱炎、外陰部前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、尿道症候群、および子宮内膜症;男性における前立腺炎および慢性骨盤痛症候群;ならびに男性または女性における放射線誘導性膀胱炎、化学療法誘導性膀胱炎、間質性膀胱炎、および過活動膀胱からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 膀胱痛を伴う疾患または状態が間質性膀胱炎である、請求項2に記載の方法。
- ステップ(a)の生理的に適合する緩衝液が、リン酸緩衝液、炭酸水素緩衝液、トリス(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)緩衝液、MOPS緩衝液(3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸)、HEPES(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N-(2-エタンスルホン酸)緩衝液、ACES(2-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]エタンスルホン酸)緩衝液、ADA(N-(2-アセトアミド)2-イミノ二酢酸)緩衝液、AMPSO(3-[(1,1-ジメチル-2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-プロパンスルホン酸)緩衝液、BES(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸緩衝液、ビシン(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチルグリシン)緩衝液、ビス-トリス(ビス-(2-ヒドロキシエチル)イミノ-トリス(ヒドロキシメチル)メタン緩衝液、CAPS(3-(シクロヘキシルアミノ)-1-プロパンスルホン酸)緩衝液、CAPSO(3-(シクロヘキシルアミノ)-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸)緩衝液、CHES(2-(N-シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸)緩衝液、DIPSO(3-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-ヒドロキシ-プロパンスルホン酸)緩衝液、HEPPS(N-(2-ヒドロキシエチルピペラジン)-N’-(3-プロパンスルホン酸)緩衝液、HEPPSO(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、MES(2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸)緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、イミダゾール緩衝液、グリシン緩衝液、エタノールアミン緩衝液、MOPSO(3-(N-モルホリノ)-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、PIPES(ピペラジン-N,N’-ビス(2-エタンスルホン酸)緩衝液、POPSO(ピペラジン-N,N’-ビス(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、TAPS(N-トリス[ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノプロパンスルホン酸)緩衝液;TAPSO(3-[N-トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロパンスルホン酸)緩衝液、TES(N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-2-アミノエタンスルホン酸)緩衝液、トリシン(N-トリス(ヒドロキシメチル)メチルグリシン緩衝液)、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール緩衝液、および2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール緩衝液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 生理的に適合する緩衝液が、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、および炭酸水素緩衝液からなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 生理的に適合する緩衝液がリン酸緩衝液である、請求項5に記載の方法。
- 生理的に適合する緩衝液がトリス緩衝液である、請求項5に記載の方法。
- 生理的に適合する緩衝液が、炭酸水素緩衝液または炭酸水素ナトリウムである、請求項5に記載の方法。
- 緩衝液が炭酸水素ナトリウムであり、炭酸水素ナトリウム緩衝液の体積が、患者によって許容される最大体積次第で約40mL~約55mL以下である、請求項8に記載の方法。
- 炭酸水素ナトリウム緩衝液の体積が約47.5mL~約52.5mLである、請求項9に記載の方法。
- 炭酸水素ナトリウム緩衝液の体積が約50mLである、請求項10に記載の方法。
- 緩衝液が炭酸水素ナトリウムであり、炭酸水素ナトリウム緩衝液の濃度が約0.90M~約1.10Mである、請求項8に記載の方法。
- 炭酸水素ナトリウム緩衝液の濃度が約0.95M~約1.05Mである、請求項12に記載の方法。
- 炭酸水素ナトリウム緩衝液の濃度が約1.00Mである、請求項13に記載の方法。
- 炭酸水素ナトリウム緩衝液の体積が約50mLである、請求項14に記載の方法。
- トリス緩衝液の体積が約45mL~約55mLである、請求項7に記載の方法。
- トリス緩衝液の濃度が約0.90M~約1.10Mである、請求項7に記載の方法。
- リン酸緩衝液の体積が約45mL~約55mLである、請求項6に記載の方法。
- リン酸緩衝液の濃度が約0.90M~約1.10Mである、請求項6に記載の方法。
- 緩衝液が膀胱壁のpHを上昇させる十分な長さの期間が約15分以上である、請求項1に記載の方法。
- 緩衝液が膀胱壁のpHを上昇させる十分な長さの期間が、患者の許容性次第で約15分~約20分以下である、請求項1に記載の方法。
- ステップ(d)において投与される組成物が、膀胱痛を伴う尿路疾患または状態を治療するのに十分な分量のヘパリン類似物質を含む、請求項1に記載の方法。
- ステップ(d)において投与される組成物が、膀胱痛を伴う尿路疾患または状態を治療するのに十分な分量の局所麻酔薬を含む、請求項1に記載の方法。
- ステップ(d)において投与される組成物が、局所麻酔薬の約2%~約45%が、プロトン化(荷電)形態ではなく遊離塩基(非荷電)形態で組成物中に存在するような分量の緩衝液を含む、請求項1に記載の方法。
- ステップ(d)の組成物のヘパリン類似物質が、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロナン、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ダルテパリンおよびエノキサパリンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- ヘパリン類似物質が、ヘパリン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、およびポリ硫酸ペントサンナトリウムからなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- ヘパリン類似物質がヘパリンまたはヘパリンナトリウムである、請求項26に記載の方法。
- ヘパリン類似物質がヘパリンであり、ヘパリンが、分子量約2,000ダルトン~約8,000ダルトンを有するヘパリンである、請求項27に記載の方法。
- ヘパリン類似物質がヘパリンであり、ヘパリンが、分子量約8,000ダルトン~約40,000ダルトンを有するヘパリンである、請求項27に記載の方法。
- ヘパリン類似物質がヘパリンであり、ステップ(d)の組成物中のヘパリンの分量が、組成物の単位用量あたり約1000単位~約250,000単位である、請求項27に記載の方法。
- ヘパリン類似物質がヘパリンであり、ステップ(d)の組成物中のヘパリンの濃度が、組成物1ミリリットルあたりヘパリン約1,000単位~1ミリリットルあたりヘパリン約6,000単位である、請求項27に記載の方法。
- ヘパリン類似物質がポリ硫酸ペントサンナトリウムである、請求項26に記載の方法。
- ステップ(d)の組成物中のポリ硫酸ペントサンナトリウムの分量が、組成物の単位用量あたりポリ硫酸ペントサンナトリウム約1mg~約600mgである、請求項32に記載の方法。
- ヘパリン類似物質がヘパラン硫酸である、請求項26に記載の方法。
- ステップ(d)の組成物中のヘパラン硫酸の分量が、組成物の単位用量あたりヘパラン硫酸約0.5mg~約10,000mgである、請求項34に記載の方法。
- ヘパリン類似物質がヒアルロン酸である、請求項26に記載の方法。
- ステップ(d)の組成物中のヒアルロン酸の分量が、組成物の単位用量あたりヒアルロン酸約5mg~約600mgである、請求項36に記載の方法。
- ヘパリン類似物質がコンドロイチン硫酸である、請求項26に記載の方法。
- ステップ(d)の組成物中のコンドロイチン硫酸の分量が、組成物の単位用量あたりコンドロイチン硫酸約1mg~約10,000mgである、請求項38に記載の方法。
- ヘパリン類似物質がヘパリンであり、ステップ(d)の組成物の単位用量あたりのヘパリンの分量が、組成物の単位用量あたりヘパリン約40,000単位、約50,000単位、または約60,000単位である、請求項27に記載の方法。
- ステップ(d)の組成物に含まれる局所麻酔薬が、プロトン化されると正に荷電した四級アミノ基を形成することができる、プロトン化可能な三級アミノ基を有するアミドクラスの局所麻酔薬である、請求項1に記載の方法。
- 局所麻酔薬が、リドカイン、ブピバカイン、エチドカイン、メピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、デキシバカイン、レボブピバカイン、ピロカイン、トリメカイン、およびロドカインからなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
- 局所麻酔薬が、リドカイン、ブピバカイン、およびメピバカインからなる群から選択される、請求項42に記載の方法。
- 局所麻酔薬がリドカインまたは塩酸リドカインである、請求項45に記載の方法。
- 局所麻酔薬がリドカインであり、ステップ(d)の組成物中のリドカインの分量が、組成物の単位用量あたり約10mg~約400mgである、請求項44に記載の方法。
- ステップ(d)の組成物中のリドカインの濃度が約5mg/mL~約20mg/mLである、請求項45に記載の方法。
- 局所麻酔薬がリドカインであり、ステップ(d)の組成物が、組成物の単位用量あたり1%リドカイン10mLを含む、請求項44に記載の方法。
- 局所麻酔薬がリドカインであり、ステップ(d)の組成物が、組成物の単位用量あたり2%リドカイン16mLを含む、請求項44に記載の方法。
- 局所麻酔薬がリドカインであり、ステップ(d)の組成物が、組成物の単位用量あたり塩酸リドカイン200mgを含む、請求項44に記載の方法。
- ステップ(d)の組成物の緩衝液が、リン酸緩衝液、炭酸水素緩衝液、トリス(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)緩衝液、MOPS緩衝液(3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸)、HEPES(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N-(2-エタンスルホン酸)緩衝液、ACES(2-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]エタンスルホン酸)緩衝液、ADA(N-(2-アセトアミド)2-イミノ二酢酸)緩衝液、AMPSO(3-[(1,1-ジメチル-2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-プロパンスルホン酸)緩衝液、BES(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸緩衝液、ビシン(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチルグリシン)緩衝液、ビス-トリス(ビス-(2-ヒドロキシエチル)イミノ-トリス(ヒドロキシメチル)メタン緩衝液、CAPS(3-(シクロヘキシルアミノ)-1-プロパンスルホン酸)緩衝液、CAPSO(3-(シクロヘキシルアミノ)-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸)緩衝液、CHES(2-(N-シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸)緩衝液、DIPSO(3-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-ヒドロキシ-プロパンスルホン酸)緩衝液、HEPPS(N-(2-ヒドロキシエチルピペラジン)-N’-(3-プロパンスルホン酸)緩衝液、HEPPSO(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、MES(2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸)緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、イミダゾール緩衝液、グリシン緩衝液、エタノールアミン緩衝液、MOPSO(3-(N-モルホリノ)-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、PIPES(ピペラジン-N,N’-ビス(2-エタンスルホン酸)緩衝液、POPSO(ピペラジン-N,N’-ビス(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、TAPS(N-トリス[ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノプロパンスルホン酸)緩衝液;TAPSO(3-[N-トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロパンスルホン酸)緩衝液、TES(N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-2-アミノエタンスルホン酸)緩衝液、トリシン(N-トリス(ヒドロキシメチル)メチルグリシン緩衝液)、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール緩衝液、および2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール緩衝液、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- ステップ(d)の組成物が、pH7.2~7.3を有するリン酸緩衝液中にリドカイン240mgおよびヘパリン60,000単位を含有する、アルカリ化リドカイン/ヘパリンのリン酸緩衝液溶液である、請求項1に記載の方法。
- pH7.2~7.3を有するリン酸緩衝液中にリドカイン240mgおよびヘパリン60,000単位を含有する、アルカリ化リドカイン/ヘパリンのリン酸緩衝液溶液の体積が、単位用量あたり約20mLである、請求項51に記載の方法。
- ステップ(d)の組成物が少なくとも1種のさらなる成分を含む、請求項1に記載の方法。
- さらなる成分が、ヒト細胞および血液と適合性である等張またはほぼ等張の溶液をもたらす浸透圧成分である、請求項53に記載の方法。
- 浸透圧成分が、塩化ナトリウム、デキストロース、スクロース、ラクトース、デキストラン40、デキストラン60、デンプン、およびマンニトールからなる群から選択される、請求項54に記載の方法。
- さらなる成分が抗細菌剤である、請求項53に記載の方法。
- 抗細菌剤が、スルホンアミド、ペニシリン、トリメトプリムおよびスルファメトキサゾールの組み合わせ、キノロン、メテナミン、ニトロフラントイン、セファロスポリン、カルバペネム、アミノグリコシド、テトラサイクリン、マクロライド、ならびにゲンタマイシンからなる群から選択される、請求項56に記載の方法。
- さらなる成分が抗真菌剤である、請求項53に記載の方法。
- 抗真菌剤が、アムホテリシンB、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、およびフルシトシンからなる群から選択される、請求項58に記載の方法。
- さらなる成分が血管収縮薬である、請求項53に記載の方法。
- 血管収縮薬がエピネフリンである、請求項60に記載の方法。
- さらなる成分が、膀胱上皮表面への、および膀胱壁の間質性組織中での組成物の持続を可能にする化合物である、請求項53に記載の方法。
- 膀胱上皮表面への、および膀胱壁の間質性組織中での組成物の持続を可能にする化合物が、活性化可能なゲル化剤である、請求項62に記載の方法。
- さらなる成分が保存料である、請求項53に記載の方法。
- 保存料が、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールからなる群から選択される、請求項64に記載の方法。
- さらなる化合物が抗炎症剤である、請求項53に記載の方法。
- 抗炎症剤がステロイドであり、ステロイドが、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、フルオシノロンアセトニド、およびフルドロコルチゾンからなる群から選択される、請求項66に記載の方法。
- 抗炎症剤が非ステロイド性抗炎症薬であり、非ステロイド性抗炎症薬が、アセチルサリチル酸(アスピリン)、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、ニメスリド、アセクロフェナク、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アンピロキシカム、アパゾン、アラプロフェン、アザプロパゾン、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベンジダミン、ベルモプロフェン、ベンズピペリロン、ブロムフェナク、ブクロキシ酸、ブマジゾン、ブチブフェン、カプロフェン、シミコキシブ、シンメタシン、シノキシカム、クリダナク、クロフェゾン、クロニキシン、クロピラク、ダルブフェロン、デラコキシブ、ドロキシカム、エルテナク、エンフェナミン酸、エピリゾール、エスフルルビプロフェン、エテンザミド、エトフェナメート、エトリコキシブ、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンクロジン、フェンドサール、フェンチアザク、フェプラゾン、フィレナドール、フロブフェン、フロリフェニン、フロスリド、フルビチンメタンスルホネート、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロフェン、フルプロクアゾン、フロフェナク、イブフェナク、イムレコキシブ、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソキセパク、イソキシカム、リコフェロン、ロブプロフェン、ロルノキシカム、ロナゾラク、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、マブプロフェン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モラゾン、ネパフェナク、ニフルミン酸、ニトロフェナク、ニトロフルルビプロフェン、ニトロナプロキセン、オルパノキシン、オキサセプロール、オキシンダナク、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、パミコグレル、パルセタザール、パレコキシブ、パルサルミド、ペルビプロフェン、ペメドラク、フェニルブタゾン、ピラゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サリシン、サリチルアミド、サリチルサリチル酸、サチグレル、スドキシカム、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、タゾフェロン、テブフェロン、テニダップ、テノキシカム、テポキサリン、チアプロフェン酸、チアラミド、チルマコキシブ、チノリジン、チオピナク、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トリフルサル、トロペシン、ウルソール酸、バルデコキシブ、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ジドメタシン、およびゾメピラクからなる群から選択される、請求項66に記載の方法。
- ステップ(d)において投与される組成物の体積が約15mL~約25mLである、請求項1に記載の方法。
- ステップ(d)において投与される組成物の体積が約17.5mL~約22.5mLである、請求項69に記載の方法。
- ステップ(d)において投与される組成物の体積が約20mLである、請求項70に記載の方法。
- ステップ(d)において投与される組成物が、患者の忍容性次第で約40分~約50分以下の間、膀胱内に放置される、請求項1に記載の方法。
- 間質性膀胱炎、または膀胱痛を伴うその他の疾患もしくは状態の症状を制御するのに治療上有効な分量のさらなる薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- さらなる薬剤が、経口非ステロイド性抗炎症薬、デトロールオキシブチニンクロリド、トルテロジン、メスナ、およびジメチルスルホキシドからなる群から選択される、請求項73に記載の方法。
- (a)疾患および状態に伴うアシドーシスを低減させるのに十分なほどに膀胱上皮のpHを上昇させるための、個別に包装された1つまたは複数の単位用量の生理的に適合する緩衝液、
(b)(i)ヘパリン類似物質、(ii)局所麻酔薬、および(iii)緩衝液を含む、個別に包装された1つまたは複数の単位用量の組成物であって、膀胱痛を伴う疾患または状態を治療するためpH約7.0~約7.4を有する、組成物、ならびに
(c)キットの使用のための説明書
を含む、膀胱痛を伴う疾患または状態の治療のための複数要素のキット。 - 各単位用量の(a)の生理的に適合する緩衝液用のカテーテル、および各単位用量の(b)の組成物用のカテーテルをさらに含む、請求項75に記載の複数要素のキット。
- 膀胱痛を伴う疾患または状態が、女性における細菌性膀胱炎、真菌性/酵母性膀胱炎、外陰部前庭炎、外陰部痛、性交疼痛症、尿道症候群、および子宮内膜症;男性における前立腺炎および慢性骨盤痛症候群;ならびに男性または女性における放射線誘導性膀胱炎、化学療法誘導性膀胱炎、間質性膀胱炎、および過活動膀胱からなる群から選択される、請求項75に記載の複数要素のキット。
- 膀胱痛を伴う疾患または状態が間質性膀胱炎である、請求項77に記載の複数要素のキット。
- (a)の生理的に適合する緩衝液が、リン酸緩衝液、炭酸水素緩衝液、トリス(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)緩衝液、MOPS緩衝液(3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸)、HEPES(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N-(2-エタンスルホン酸)緩衝液、ACES(2-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]エタンスルホン酸)緩衝液、ADA(N-(2-アセトアミド)2-イミノ二酢酸)緩衝液、AMPSO(3-[(1,1-ジメチル-2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-プロパンスルホン酸)緩衝液、BES(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸緩衝液、ビシン(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチルグリシン)緩衝液、ビス-トリス(ビス-(2-ヒドロキシエチル)イミノ-トリス(ヒドロキシメチル)メタン緩衝液、CAPS(3-(シクロヘキシルアミノ)-1-プロパンスルホン酸)緩衝液、CAPSO(3-(シクロヘキシルアミノ)-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸)緩衝液、CHES(2-(N-シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸)緩衝液、DIPSO(3-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-ヒドロキシ-プロパンスルホン酸)緩衝液、HEPPS(N-(2-ヒドロキシエチルピペラジン)-N’-(3-プロパンスルホン酸)緩衝液、HEPPSO(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、MES(2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸)緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、イミダゾール緩衝液、グリシン緩衝液、エタノールアミン緩衝液、MOPSO(3-(N-モルホリノ)-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、PIPES(ピペラジン-N,N’-ビス(2-エタンスルホン酸)緩衝液、POPSO(ピペラジン-N,N’-ビス(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、TAPS(N-トリス[ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノプロパンスルホン酸)緩衝液;TAPSO(3-[N-トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロパンスルホン酸)緩衝液、TES(N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-2-アミノエタンスルホン酸)緩衝液、トリシン(N-トリス(ヒドロキシメチル)メチルグリシン緩衝液)、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール緩衝液、および2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール緩衝液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項75に記載の複数要素のキット。
- 生理的に適合する緩衝液が、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、および炭酸水素緩衝液からなる群から選択される、請求項79に記載の複数要素のキット。
- 生理的に適合する緩衝液がリン酸緩衝液である、請求項80に記載の複数要素のキット。
- 生理的に適合する緩衝液がトリス緩衝液である、請求項80に記載の複数要素のキット。
- 生理的に適合する緩衝液が炭酸水素緩衝液または炭酸水素ナトリウムである、請求項80に記載の複数要素のキット。
- (b)の組成物のヘパリン類似物質が、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロナン、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ダルテパリンおよびエノキサパリンからなる群から選択される、請求項75に記載の複数要素のキット。
- ヘパリン類似物質が、ヘパリン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、およびポリ硫酸ペントサンナトリウムからなる群から選択される、請求項84に記載の複数要素のキット。
- ヘパリン類似物質がヘパリンまたはヘパリンナトリウムである、請求項85に記載の複数要素のキット。
- ヘパリン類似物質がポリ硫酸ペントサンナトリウムである、請求項85に記載の複数要素のキット。
- ヘパリン類似物質がヘパラン硫酸である、請求項85に記載の複数要素のキット。
- ヘパリン類似物質がヒアルロン酸である、請求項85に記載の複数要素のキット。
- ヘパリン類似物質がコンドロイチン硫酸である、請求項85に記載の複数要素のキット。
- (b)の組成物の局所麻酔薬が、プロトン化されると正に荷電した四級アミノ基を形成することができる、プロトン化可能な三級アミノ基を有するアミドクラスの局所麻酔薬である、請求項75に記載の複数要素のキット。
- 局所麻酔薬が、リドカイン、ブピバカイン、エチドカイン、メピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、デキシバカイン、レボブピバカイン、ピロカイン、トリメカイン、およびロドカインからなる群から選択される、請求項91に記載の複数要素のキット。
- 局所麻酔薬が、リドカイン、ブピバカイン、およびメピバカインからなる群から選択される、請求項92に記載の複数要素のキット。
- 局所麻酔薬がリドカインまたは塩酸リドカインである、請求項93に記載の複数要素のキット。
- (b)の組成物の緩衝液が、リン酸緩衝液、炭酸水素緩衝液、トリス(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)緩衝液、MOPS緩衝液(3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸)、HEPES(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N-(2-エタンスルホン酸)緩衝液、ACES(2-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]エタンスルホン酸)緩衝液、ADA(N-(2-アセトアミド)2-イミノ二酢酸)緩衝液、AMPSO(3-[(1,1-ジメチル-2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-プロパンスルホン酸)緩衝液、BES(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸緩衝液、ビシン(N,N-ビス(2-ヒドロキシエチルグリシン)緩衝液、ビス-トリス(ビス-(2-ヒドロキシエチル)イミノ-トリス(ヒドロキシメチル)メタン緩衝液、CAPS(3-(シクロヘキシルアミノ)-1-プロパンスルホン酸)緩衝液、CAPSO(3-(シクロヘキシルアミノ)-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸)緩衝液、CHES(2-(N-シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸)緩衝液、DIPSO(3-[N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-ヒドロキシ-プロパンスルホン酸)緩衝液、HEPPS(N-(2-ヒドロキシエチルピペラジン)-N’-(3-プロパンスルホン酸)緩衝液、HEPPSO(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、MES(2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸)緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、イミダゾール緩衝液、グリシン緩衝液、エタノールアミン緩衝液、MOPSO(3-(N-モルホリノ)-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、PIPES(ピペラジン-N,N’-ビス(2-エタンスルホン酸)緩衝液、POPSO(ピペラジン-N,N’-ビス(2-ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、TAPS(N-トリス[ヒドロキシメチル)メチル-3-アミノプロパンスルホン酸)緩衝液;TAPSO(3-[N-トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロパンスルホン酸)緩衝液、TES(N-トリス(ヒドロキシメチル)メチル-2-アミノエタンスルホン酸)緩衝液、トリシン(N-トリス(ヒドロキシメチル)メチルグリシン緩衝液)、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール緩衝液、および2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール緩衝液、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項75に記載の複数要素のキット。
- (b)の組成物の緩衝液が、炭酸水素緩衝液、リン酸緩衝液、およびトリス緩衝液からなる群から選択される、請求項95に記載の複数要素のキット。
- (b)の組成物の緩衝液が炭酸水素緩衝液である、請求項96に記載の複数要素のキット。
- 炭酸水素緩衝液が炭酸水素ナトリウムである、請求項97に記載の複数要素のキット。
- (b)の組成物の緩衝液がトリス緩衝液である、請求項96に記載の複数要素のキット。
- (b)の組成物の緩衝液がリン酸緩衝液である、請求項96に記載の複数要素のキット。
- (b)の組成物が少なくとも1種のさらなる成分を含む、請求項75に記載の複数要素のキット。
- 少なくとも1種のさらなる成分が、
(a)ヒト細胞および血液と適合性である等張またはほぼ等張の溶液をもたらす浸透圧成分、
(b)抗細菌剤、
(c)抗真菌剤、
(d)血管収縮薬、
(e)膀胱上皮表面への組成物の持続を可能にする化合物、
(f)保存料、ならびに
(g)抗炎症剤
からなる群から選択される、請求項101に記載の複数要素のキット。 - (a)の緩衝液の体積が、単位用量あたり約45mL~約55mLである、請求項75に記載の複数要素のキット。
- (a)の緩衝液の体積が、単位用量あたり約47.5mL~約52.5mLである、請求項103に記載の複数要素のキット。
- (a)の緩衝液の体積が、単位用量あたり約50mLである、請求項104に記載の複数要素のキット。
- (b)の組成物の体積が、単位用量あたり約15mL~約25mLである、請求項75に記載の複数要素のキット。
- (b)の組成物の体積が、単位用量あたり約17.5mL~約22.5mLである、請求項106に記載の複数要素のキット。
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