ITPD20090246A1 - Geli viscoelastici come nuovi filler - Google Patents
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Description
Descrizione di una domanda di breveto per invenzione industriale dai titolo “Geli viscoelastici come nuovi fillerâ€
CAMPO DELL'INVENZIONE
Come à ̈ noto l’acido ialuronico (HA) à ̈ un etero-polisaccaride composto da residui alternati di acido D-glucuronico e N-acetii-D-glucosammina.
E’ un polimero a catena lineare con peso molecolare che può variare tra 50.000 e 13 x IO<6>Da, a seconda della fonte dalla quale viene ottenuto e dai metodi di preparazione impiegati.
E’ presente in natura nei gel pericellulari, nella sostanza fondamentale del tessuto connettivo degli organismi vertebrati (dei quali rappresenta uno dei componenti principali), nell’umor vitreo e nel cordone ombelicale.
L’HA gioca un ruolo importante nell’organismo biologico sia come supporto struturale e meccanico dei tessuti, sia come componente attivo nella fisiologia delle cellule di tessuti come pelle, tendini, muscoli e cartilagine.
Costituisce una delle principali molecole della matrice cartilaginea ma rappresenta anche la maggiore componente non proteica del liquido sinoviale. Essendo una molecola viscoelastica fortemente idrofila, conferisce proprietà lubrificanti al fluido sinoviale e, per questi motivi, FHA da più di 30 anni viene utilizzato nella patologia dell’osteoartrosi, soprattutto per il trattamento del dolore ad essa associato.
L’HA svolge un ruolo fondamentale anche nel processo di riparazione tissutale sia dal punto di vista strutturale (nell’organizzazione della matrice extracellulare e nella regolazione della sua idratazione), sia come sostanza stimolatrice/regolatrice di una vasta serie di processi fisiologici in cui il suddetto polisaccaride interviene direttamente e/o indirettamente (formazione di coagulo, attività fagocitaria, proliferazione dei fibroblasti, neovascolarizzazione, riepitelizzazione, etc.) (Weigel P. et al., J Theoretical Biol , 1986:219-234; Abatangelo G. et al., J Surg Res, 1983, 35:410-416; Goa K. et al., Drugs, 1994, 47:536-566); essendo tali proprietà da tempo ampiamente riconosciute, PHA viene utilizzato anche per la preparazione di medicazioni per la cura di ferite, ulcere e lesioni cutanee di varia origine.
E noto come l’acido ialuronico sia inoltre utilizzato anche come filler per il riempimento delle rughe, dei solchi, delle piccole aree depresse del viso e per l'aumento del volume delle labbra e degli zigomi, poiché immunologicamente inerte, atossico, biodegradabile e bioriassorbibile.
11 trattamento a base di acido ialuronico à ̈ indicato per la correzione di:
• Volume e contorno delle labbra
• Pieghe (es, quelle nasolabiali)
• Rimodellamento del contorno del viso (es. guance e mento)
• Rughe (es. glabellari e commessure orali)
• Rughe perioculari
• Esiti cicatriziali post-acneici.
• Esiti cicatriziali post-traumatici
• Inestetismi dei tessuti molli
• Esiti di rinoplastica.
[ acido ialuronico non à ̈ un filler permanente. Ciò significa che una volta iniettato, il prodotto viene progressivamente metabolizzato e quindi riassorbito dall'organismo con tempi variabili a seconda della zona trattata e del tipo di preparato utilizzato. L'effetto di riempimento e aumento di volume (o attenuazione delle rughe) à ̈ immediato e dura solamente poche settimane. In base ai diversi tempi di riassorbimento, i principali prodotti presenti in commercio possono classificarsi nelle seguenti categorie:
• Fillers a rapido riassorbimento (2-3 mesi),
• Fillers a medio riassorbimento (5-6 mesi),
• Fillers a lento riassorbimento (1 anno) come, ad esempio, il Restylane® Sub Q (QMed, EP0839159).
Nel derma l’HA svolge funzioni sia di idratazione, per la sua elevata capacità dì legare l’acqua, sia strutturali come “impalcatura di sostegno†in quanto, legandosi ad altre sostanze, forma complessi macromolecolari che conferiscono compattezza alla cute.
Il meccanismo d’azione consiste quindi in un riempimento volumetrico immediato dovuto alle proprietà viscoelastiche del prodotto, e nella sintesi ex-novo di collagene per stimolazione dei fibroblasti cutanei.
Tuttavia, i’ HA à ̈ un polisaccaride naturale che va incontro a rapida degradazione ad opera degli enzimi ialuronidasi presenti nel tessuto connettivale, quindi, per l’ottenimento di filler il cui effetto abbia una durata dell’ordine di qualche mese HA à ̈ sottoposto a processi di cross-linking che permettono di migliorarne le proprietà viscoelastiche e il tempo di permanenza in situ. 1 filler così formati sono reticolati ad esempio attraverso il BDDE (1,4-butandiol diglycidylethere, Restylane®) oppure il DVS (divinyl sulfone, Hylafomi®), che creano ponti fra le molecole dei polimero. Tuttavia, aumentando il grado di reticolazione si snatura progressivamente ΓΗΑ fino al punto di modificarne profondamente le proprietà chimiche, fisiche e biologiche. Matrici di HA eccessivamente cross-linkato si presentano come solidi particellari che non vengono più riconosciute dalle cellule (e soprattutto dal sistema immunitario) come HA, conseguentemente il polisaccaride viene considerato come corpo estraneo che innesca reazioni infiammatorie con formazione di capsule fibrotiche attorno ad esso. Inoltre, un HA eccessivamente cross-linkato non à ̈ in grado di stimolare la rigenerazione di tessuto cutaneo indotta, come noto da risultati scientifici ormai consolidati, dai frammenti (soprattutto a basso peso molecolare) di HA che hanno l’effetto di stimolare la sintesi di collagene da parte dei fibroblasti cutanei.
I filler si distinguono anche in riassorbibili e permanenti. Quelli riassorbibili sono i più biocompatibili, sono costituiti da acido ialuronico o collagene modificati oppure presenti nella loro forma nativa e che, quindi, si riassorbono al massimo in un anno. Quelli permanenti sono costituiti da polimeri sintetici come, ad esempio, i Poliacril-amidi, particolari molecole reticolate che combinate con l'acqua formano un gel stabile. I permanenti rimangono sempre in sede, sono molti validi per riempire le labbra, ma ad oggi il loro utilizzo viene sconsigliato perché sempre più spesso infiammazioni acute causate dal loro inserimento cutaneo, portano alla formazione di capsule fibrotiche attorno al filler recepito come corpo estraneo e quindi tossico.
La richiedente ha perfezionato una nuova tipologia di filler, formata dalla miscelazione di due derivati dell’HA reticolati in modo diverso ma complementare, per l’ottenimento di un sostituto dermico che permette Timmediata idratazione (con conseguente immediato riempimento) della cute trattata, mantenendo tuttavia tempi di degradazione in vivo molto lunghi per evitare ripetute iniezioni e, quindi, ridurre gli effetti collaterali.
I suddetti nuovi filler oggetto della presente invenzione presentano particolari caratteristiche di biocompatibilità del tutto sovrapponibili a quelle dell’acido ialuronico in quanto tale possedendo, tuttavia, una diversa biodegradabilità per cui, quando impiantati in vivo, il tempo di permanenza in sita risulta decisamente superiore rispetto a quello delPHA non modificato, permettendo così l’immediata rigenerazione/ricostruzione del tessuto cutaneo che ha perso la sua primitiva compattezza.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
La richiedente ha perfezionato una nuova tipologia di filler che nasce dalla miscelazione di due derivati dell’HA di caratteristiche diverse ma complementari, per P ottenimento di un sostituto dermico che permette:
1. immediata idratazione cutanea
2. immediato riempimento cutaneo,
3. tempi di degradazione in vivo molto lunghi
4. riduzione degli effetti collaterali.
I nuovi filler/biomateriali sono infatti costituiti da:
• acido ialuronico auto-cross linkato (ACP) oppure dall’amide esadecilica delPHA (HYADD), miscelati con
* acido ialuronico cross-linkato mediante BDDE (HBC).
L'ACP utilizzato nella presente invenzione, preparato come descritto in EP 0341745, possiede un grado di reticolazione media compreso tra il 4 e il 5% e viene preferenzialmente preparato utilizzando HA con peso molecolare (PM) medio di 200KDa, quando idratato si presenta come un gel autoreticolato privo di molecole estranee al polisaccaride nativo in quanto nasce dal legame estereo tra i gruppi carbossilici e idrossilici della stessa catena polisaccaridica e/o di catene adiacenti. Risulta quindi privo di immunotossicità , biocompatibile come Γ' ΗΑ nativo, altamente idratante, facilmente degradarle dalle ialuronidasi rilasciando molecole a basso peso molecolare capaci di stimolare la sintesi di collagene per una maggior tonicità ed elasticità del tessuto cutaneo.
1 amide esadecilica di HA viene preparata come descritto in EP 1095064, utilizzando preferenzialmente HA con peso molecolare (PM) medio di 500-730KDa, con un grado di amidazione/sostituzione finale medio compreso tra il 1 e il 3 % in moli.
L’HA reticolato con BDDE, (molecola contenente gruppi epossidici per la formazione di eteri sugli ossidrili primari di HA) risulta invece contenere al suo interno la molecola reticolante, à ̈ quindi maggiormente resistente alla degradazione enzimatica possedendo legami eterei che stabilizzano il polisaccaride conferendo al prodotto ottenuto un alto tempo di permanenza in situ.
La miscelazione dei due reticolati porta alla formazione di un nuovo filler, con caratteristiche di biocompatibilità del tutto sovrapponibili a quelle dell’acido ialuronico nativo possedendo, tuttavia, una diversa biodegradabilità per cui, quando impiantati in vivo , il tempo di permanenza in situ risulta decisamente superiore rispetto a quello delP' HA non modificato, permettendo così la rigenerazione/ricostruzione del tessuto cutaneo privo della sua primitiva compattezza.
La natura chimicamente eterogenea del nuovo biomateriale/filler (ACP+HBC) permette di modulare le proprietà del prodotto finale variando opportunamente il rapporto ponderale fra i costituenti. I due HA possono infatti essere miscelati nel rapporto ACP (o HYADD):HBC da 25:75 a 75:25. preferenzialmente da 50:50 a 30:70 : il rapporto ponderale sarà scelto in base alla viscosità finale desiderata che dipenderà dalla sede cutanea trattata. Infatti, se devono essere trattate zone che richiedono l’impianto di grandi quantità di biomateriale/filler, come per il riempimento del seno o delle natiche, oppure di zigomi o mento sarà preferenzialmente utilizzato un biomateriale avente una buona compattezza, quindi con una viscosità adatta a ottenere un gel con un’ottima “consistenza†e basso indice di biodegradabilità : in questo caso la miscela ACP (o HYADD):HBC sarà da 25:75 a 50:50, e preferenzialmente 30:70 poiché, aumentando la frazione ponderale di HBC, si ottiene un prodotto che si presta maggiormente a esplicare un effetto volumizzante di maggior durata temporale. Se, al contrario, devono essere trattate pieghe labiali o rughe frontali, in questo caso la miscela ACP (o HYADD):HBC sarà preferenzialmente da 75:25 a 50:50. Infatti, una più elevata frazione di ACP nel filler origina un materiale più adatto alla biorivitalizzazione cutanea e alla correzione di piccole rughe, “rughe di espressione†e simili: inoltre, l’ago deve avere un valore di gauge molto alto, quindi il gel deve essere facilmente estrudibile ed essere meno viscoso di quello sopra scritto. Le proprietà reologiche del prodotto sono quindi modulabili in base al rapporto scelto ACP:HBC.
A parità di composizione ACP/HBC, le proprietà del biomateriale possono inoltre essere modulate opportunamente attraverso una scelta mirata del veicolo in cui viene preparato il nuovo filler: ad esempio, una miscela ponderale ACP:HBC 50:50 dispersa in soluzione fisiologica risulterà maggiormente viscosa vs quella dispersa in tampone fosfato a pH=6.95, quindi, per questa specifica miscela la soluzione salina à ̈ un mezzo che si adatta maggiormente alla formulazione di prodotti che devono possedere limitato indice di dispersione in situ. Materiali costituiti ponderalmente con prevalenza di HBC mostrano profilo opposto. Quindi, le proprietà viscoelastiche del materiale si riflettono sulle performances del prodotto. Oggetto della presente invenzione à ̈ anche il nuovo processo per la produzione del derivato HBC, che porta alla produzione dì prodotti con grado di purezza superiore ai HA/BDDE cross-linkati noti allo stato dell’arte. Infatti, nei metodi normalmente utilizzati per la produzione di HA cross-linkato con BDDE, le purificazioni si eseguono per lavaggio della massa de! gel ottenuto, oppure per dialisi. In entrambi i casi l’efficienza della purificazione à ̈ scarsa a causa della natura stessa della matrice gelatinosa che, per la sua tendenza al rigonfiamento, ingloba grosse quantità di solventi. Questi geli hanno una mobilità e una capacità di trasporto molto bassa, conseguentemente, Γ estrazione dei sottoprodotti di reazione (specialmente del BDDE che non ha reagito con HA e che, in forma libera, ha un profilo tossicologico importante), sarà difficoltosa perché tendono a precipitare come gomme gelatinose piuttosto che come polveri lavabili. Il precipitato così ottenuto, isolato come solido, quando reidratato si presenta quindi con proprietà differenti in termini di solubilità , reologia, ma soprattutto capacità di rigonfiamento, elasticità e omogeneità (caratteristiche fondamentali per un filler), rispetto al gel prima della purificazione.
Il metodo di seguito descritto dalla Richiedente, prevede invece dì effettuare una precipitazione del prodotto sotto forma di polvere finemente suddivisa e quindi ben lavabile.
Inoltre, F' accurata scelta delle condizioni di reazione permette di ottenere, dopo isolamento per precipitazione e lavaggio, un prodotto con una capacità di ricostruzione in gel attraverso re idratazione e sterilizzazione, che porterà ad un filler avente caratteristiche di elasticità ed omogeneità riproducibili e ben standardizzate.
L’HA utilizzato nella presente invenzione per la preparazione dei derivati sopra descritti, può derivare da qualsiasi fonte, ad esempio, per estrazione da creste di gallo o per via fermentativa, ed avere un peso molecolare compreso tra i 400 e 3xl0<ft>Da, in particolare tra Ix KfDa e lx 10<È>Da, ancor più in particolare tra 200.000 e 750.000 Da.
LI nuovo processo produttivo si compone delle seguenti fasi:
Sintesi del reticolato HBC
1 .Dissoluzione del di-epossido RODE in soluzione alcalina, preferibilmente NaOH 0. 15M - 0.35M, seguita da
2. dispersione dellM' HA nella soluzione di cui al punto precedente, a temperatura ambiente fino a omogeneità . La concentrazione di HA deve essere compresa fra 80 e 300mg/ml, il tempo di omogeneizzazione da 30 a 300 minuti.
3. Innesco della reazione per attivazione termica portando la soluzione di cui sopra ad una temperatura compresa fra 35 e 55°C per un tempo compreso fra 2 e 36 ore.
4. Sminuzzamento per estrusione attraverso rete metallica della massa ottenuta riducendola a particelle di dimensione dell’ordine dei 600 Î1⁄4ιη.
5. Idratazione dei gel, attraverso diluizione con acqua di un fattore da 3 a 20, per un tempo compreso fra 4 e 48 ore ad una temperatura da 4 a 24 °C.
6. Correzione del pH a neutralità con una soluzione acquosa di HC1 di concentrazione da 0.1 a 1 moie/I.
7. Addizione di 2.5 volumi di solvente organico idrosolubile, quale etanolo, metanolo, isopropanolo, n-propanoio, diossano, acetonitrile, acetone e loro miscele fino all’ottenimento del prodotto sotto forma di precipitato in polvere.
8. Lavaggio con miscele di solventi organici quali quale etanolo, metanolo, isopropanolo, n-propanolo, diossano, acetonitrile, acetone comprendenti una frazione di acqua inferiore al 35%.
9. Essiccamento sotto vuoto ad una temperatura compresa fra 30 e 45 °C per un tempo compreso fra 2 e 7 giorni, e comunque fino ad abbattimento dei solventi residui sotto 400ppm, ottenendo una polvere bianca di HBC.
Miscelazione di ACP (oppure di HYADD) con HBC
Miscelazione della polvere di HBC con ACP sempre in polvere, in un rapporto ACP: HBC compreso fra 75:25 e 25:75.
10. Idratazione con soluzione fisiologica o tampone fosfato, portando ad una concentrazione di HA totale compresa fra 18 e 27mg/ml, e preferibilmente fra 20 e 25 mg/ml a una temperatura compresa fra 0 e 26°C.
1 1. Estrusione attraverso rete con maglie di ampiezza compresa fra 50 e 500Î1⁄4ηι. preferibilmente fra 150 e 250 Î1⁄4ιη. Tale filtrazione viene effettuata a caldo, ad una temperatura compresa fra 25 e 65°C, e preferibilmente fra 40 e 60°C.
12. Ripartizione in siringhe preferibilmente di vetro.
13. Sterilizzazione per calore da vapore saturo alla temperatura di 121°C per almeno 10 min.
A scopo puramente descrittivo, e non limitativo, vengono riportati alcuni esempi di preparazione del nuovo filler dì cui alla presente invenzione:
Esempio 1: Sintesi di HBC 500
0.075 moli di HA con peso molecolare 500-730kDa, prodotto per via fermentativa, vengono disperse in 250m! una soluzione di NaOH 0.25M contenente 17Ï‹Î1⁄41 di BDDE, La miscela arriva a omogeneità dopo 100\ quindi sì porta a 42°C e si fa reagire per 3 ore. Si idrata per 24h con 300 mi di una soluzione contenente una quantità stechiometrica di HCI per portare a neutralità il pH. Si porta il volume totale a 750 mi e si precipita con 2.5 volumi di etanolo ottenendo un precipitato filtrabile e decantabile. Si lava con etanolo al 75% fino a purificazione esaustiva verificata attraverso misura della conducibilità specifica dei solventi di lavaggio, che deve risultare inferiore a 30pS/cm e si fa seccare sotto vuoto a 40°C per 5 giorni. 11 prodotto HBC500 à ̈ ottenuto con una resa ponderale dell’87%.
Esempio 2: Sintesi di HBC 1000
1.60g di HA di peso molecolare medio lMDa prodotto per via fermentativa vengono dispersi in 20ml una soluzione di NaOH 0.25M contenente 11 Î1⁄4Î di BDDE. La miscela arriva a omogeneità dopo 80% quindi si porta a 42°C e si fa reagire per 2 ore. Si idrata per 24h con 20 mi di una soluzione contenente una quantità stechiometrica di HCI per arrivare a pH neutro. Si porta il volume totale a 75 mi e si precipita con 2.5 volumi di etanolo, ottenendo un precipitato filtrabile e decantabile. Si lava con etanolo al 75% fino a purificazione esaustiva verificata attraverso misura della conducibilità specifica dei solventi di lavaggio, che deve risultare inferiore a 30pS/cm e si fa seccare sotto vuoto a 40°C per 5 giorni. 11 prodotto HBC 1000 à ̈ ottenuto con una resa ponderale del 90%.
Esempio 3: Sintesi di HBC 200
2.55g di HA di peso molecolare medio 200KDa prodotto per via fermentativa vengono dispersi in 20ml una soluzione preparata di fresco di NaOH 0.25M contenente 63 Î1⁄4Î di BDDE. La miscela arriva a omogeneità dopo 80% quindi si porta a 42°C e si fa reagire per 150 minuti. Si idrata per 24h con 20 mi di una soluzione contenente una quantità stechiometrica di HCI. Si porta il volume totale a 75 mi e si precipita con 2.5 volumi di etanolo, ottenendo un precipitato filtrabile e decantabile. Si lava con etanolo al 75% fino a purificazione esaustiva verificata attraverso misura della conducibilità specifica dei solventi di lavaggio, che deve risultare inferiore a 30pS/cm e si fa seccare sotto vuoto a 40°C per 5 giorni. Il prodotto HBC 200 à ̈ ottenuto con una resa ponderale del P 85%.
Esempio 4: preparazione del gel ACP:HBC 500, in rapporto 50:50
l.OOg di HBC 500 preparato come da esempio 1 vengono mescolati con 1,00 g dell’estere interno delf' HA (ACP). La polvere viene idratata con 100 mi di soluzione salina 0.9% peso/volume sterile (soluzione fisiologica) alla temperatura di 8°C per 16 ore. Il gel ottenuto viene scaldato a 48°C e filtrato attraverso rete metallica con fori di dimensione 0.17 mm quindi ripartito in siringhe di vetro da Imi, successivamente sottoposte a ciclo di sterilizzazione per vapore saturo alla temperatura di I21°C per 10 minuti. Si ottiene un gel sterile omogeneo adatto a somministrazione intradermica.
Esempio 5: preparazione del gel ACP:HBC 1000, in rapporto 30/70
1.40g di HBC 1000 preparato come da esempio 2 vengono mescolati con 0.60 g dell’estere interno dell’HA (ACP). La polvere viene idratata con 100 mi di soluzione salina 0.9% p/v sterile (soluzione fisiologica) alla temperatura di 8°C per 16 ore. il gel ottenuto viene scaldato a 48°C e filtrato attraverso rete metallica con fori di dimensione 0.17 mm quindi ripartito in siringhe di vetro da I mi, successivamente sottoposte a ciclo di sterilizzazione per vapore saturo alla temperatura di I2I°C per 10 minuti. Si ottiene un gel sterile omogeneo adatto a somministrazione intradermica.
Esempio 6: preparazione del gel ACP:HBC 500, in rapporto 25/75
1.875g di HBC 500 preparato come da esempio 1 vengono mescolati con 0.625 g dell’estere interno delfHA (ACP). La polvere viene idratata con 100 m! di soluzione salina 0.9% p/v sterile (soluzione fisiologica) alla temperatura di 8°C per 16 ore. Il gel otenuto viene scaldato a 48°C e filtrato atraverso rete metallica con fori di dimensione 0.19 mm quindi ripartito in siringhe di vetro da Imi, successivamente sotoposte a ciclo di sterilizzazione per vapore saturo alla temperatura di 121°C per 12 minuti. Si ottiene un gel sterile omogeneo adato a somministrazione intradermica.
Esempio 7: preparazione del gel ACP:HBC 1000. in rapporto 75/25
0,50g di HBC 1000 preparato come da esempio 2 vengono mescolati con 1.50 g dell’estere interno dell’HA (ACP). La polvere viene idratata con 100 mi di soluzione salina 0.9% p/v sterile (soluzione fisiologica) alla temperatura di 8°C per 24 ore. Il gel ottenuto viene scaldato a 42°C e filtrato attraverso rete metallica con fori di dimensione 0.17 mm quindi ripartito in siringhe di vetro da 2ml, successivamente sottoposte a ciclo di sterilizzazione per vapore saturo alla temperatura di 121°C per 12 minuti. Si ottiene un gel sterile omogeneo adatto a somministrazione intradermica.
Esempio 8: preparazione del gel HYADD:HBC 500. in rapporto 60/40
1.20g di HBC 500 preparato come da esempio 1 vengono mescolati con 0.80 g deiresadecilammide dell’HA (HYADD). La polvere viene idratata con 100 mi di soluzione salina 0.9% p/v sterile (soluzione fisiologica) alla temperatura di 8°C per 24 ore. 11 gel ottenuto viene scaldato a 52°C e filtrato attraverso rete metallica con fori di dimensione 0.17 mm quindi ripartito in siringhe di vetro da Imi, successivamente sottoposte a ciclo di sterilizzazione per vapore saturo alla temperatura di I21°C per 11 minuti. Si ottiene un gel sterile omogeneo adatto a somministrazione intradermica.
1 biomateriali descritti nella presente invenzione, e preparati secondo gli esempi sopra riportati, sono adatti alla somministrazione iniettiva a livello cutaneo, dove possono esplicare un'azione di biorivitalizzazione, compattamento, riempimento e ringiovanimento dei tessuti, con corrispondente impiego nel trattamento degli inestetismi della pelle, come volumizzanti e in chirurgia estetica.
Essendo l’invenzione cosi descritta, à ̈ chiaro che questi metodi possono essere modificati in vari modi. Tali modificazioni non sono da considerarsi come divergenze dallo spirito e dalle prospettive delTinvenzione e tutte le modifiche che apparirebbero evidenti ad un esperto nel campo sono comprese nell’ambito delle seguenti rivendicazioni.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1) Biomateriali costituiti dalla miscelazione dei derivato autocrosslinkato delFacido ialuronico (ACP) con il derivato crosslinkato con BDDE (HBC) in rapporto ponderale da 25:75 a 75:25 come nuovi filler.
- 2) Biomateriali costituiti dalla miscelazione dell’amide esadecilica dell’acido ialuronico (HYADD) con il derivato crosslinkato con BDDE (F1BC) in rapporto ponderale da 25:75 a 75:25 come nuovi filler.
- 3) Biomateriali secondo le rivendicazioni 1-2 in rapporto ponderale preferenziale di 50:50.
- 4) Biomateriali secondo le rivendicazioni 1-2 in rapporto ponderale preferenziale da 75:25 a 50:50 come filler biorivitalizzanti.
- 5) Biomateriali secondo le rivendicazioni 1-2 in rapporto ponderale da 25:75 a 50:50, preferenzialmente 30:70, come filler con effetto volumizzante.
- 6) Biomateriali secondo le rivendicazioni precedenti in cui l’acido ialuronico di partenza à ̈ caratterizzato da un peso molecolare medio tra i 400 e 3xl0<6>Da, in particolare tra lx 10<5>Da e Ix 10<6>Da, e preferenzialmente tra 200.000 e 750.000 Da.
- 7) Processo di preparazione e purificazione del derivato HBC secondo le seguenti fasi: (a) Dissoluzione del di-epossido BDDE in soluzione alcalina seguita da; (b) Dispersione delfHA nella soluzione di cui ai punto a) a temperatura ambiente fino a omogeneità . (c) Innesco della reazione per attivazione termica portando la soluzione di cui al punto b) ad una temperatura compresa fra 35 e 55°C per un tempo compreso fra 2 e 36 ore. (d) Sminuzzamento della massa ottenuta riducendola a particelle di dimensione dell’ordine dei 600 pm, (e) Idratazione del gel ottenuto attraverso diluizione di un fattore da 3 a 20 con acqua-ti) Correzione del pH a neutralità con una soluzione acquosa di HC1. (g) Precipitazione con solvente organico idrosolubile quale etanolo, metanolo, isopropanolo, n-propanolo, diossano, acetonitrile, acetone e loro miscele fino all’ottenimento del prodotto in polvere. (h) Lavaggio con miscele di solventi organici quali etanolo, metanolo, isopropanolo, n-propanolo, diossano, acetonitrile, acetone contenenti acqua. (i) Essiccamento sotto vuoto fino ad abbattimento dei solventi residui sotto 400 ppm fino all’ottenimento di una polvere di HBC.
- 8) Processo di miscelazione di ACP con HBC secondo le seguenti fasi: (a) Miscelazione della polvere di ACP con HBC sempre in polvere, in un rapporto ACP:HBC compreso fra 75:25 e 25:75. (b) Idratazione con soluzione fisiologica o tampone fosfato, portando ad una concentrazione di HA totale compresa fra 18 e 27mg/ml, e preferibilmente fra 20 e 25 mg/ml. (c) Estrusione/filtrazione ad una temperatura compresa fra 25 e 65°C attraverso rete con maglie di ampiezza compresa fra 50 e 500pm, preferibilmente fra 150 e 250 Î1⁄4πι. (d) Ripartizione in siringhe. (e) Sterilizzazione per calore da vapore saturo alla temperatura di 121°C per almeno 10 min.
- 9) Processo di miscelazione di HYADD con HBC secondo le seguenti fasi: (a) Miscelazione della polvere di HYADD con HBC sempre in polvere, in un rapporto HYADD:HBC compreso fra 75:25 e 25:75. (b) Idratazione con soluzione fisiologica o tampone fosfato, portando ad una concentrazione di HA totale compresa fra 18 e 27mg/ml, e preferibilmente fra 20 e 25 mg/ml. (c) Estrusione/filtrazione ad una temperatura compresa fra 25 e 65°C attraverso rete con maglie di ampiezza compresa fra 50 e 500pm, preferibilmente fra 150 e 250 pm. (d) Ripartizione in siringhe. (e) Sterilizzazione per calore da vapore saturo alla temperatura di 121°C per almeno 10 min.
- 10) Processo secondo le rivendicazioni 7-9 in cui l’acido ialuronico di partenza à ̈ caratterizzato da un peso molecolare medio tra i 400 e 3xl0<6>Da, in particolare tra Ix 10<5>Da e lx 10<6>Da, e preferenzialmente tra 200.000 e 750.000 Da. !) Uso di biomateriali di cui alle rivendicazioni precedenti come fillers adatti al trattamento di inestetismi cutanei, in dermocosmetica ed in chirurgia estetica.
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