ES2909623T3 - Procedimiento para preparar un relleno con una base de ácido hialurónico que comprende una etapa de neutralización - Google Patents

Procedimiento para preparar un relleno con una base de ácido hialurónico que comprende una etapa de neutralización Download PDF

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Abstract

Procedimiento para preparar un relleno con una base de ácido hialurónico que comprende las siguientes etapas: A) reticular el ácido hialurónico por la mezcla de los siguientes componentes en una cámara de reacción: agua, ácido hialurónico (HA), un reticulante elegido de la clase de los polietilenglicoles (PEG), una solución de hidróxido de metal alcalino, el tiempo de mezcla está comprendido entre 10 y 40 minutos; B) una etapa de neutralización química del gel de HA reticulado obtenido en la etapa A), que comprende: B1) preparar una solución de neutralización por la mezcla de los siguientes componentes: agua, ácido clorhídrico HCl, un agente tampón, opcionalmente lidocaína o derivados de la misma; B2) dividir la solución neutralizante así obtenida en un número n de porciones parciales y transferir dichas porciones parciales dentro de n recipientes que comprenden el gel de HA reticulado dividido en el número n de porciones parciales, donde n es un número comprendido entre 4 y 32; B3) someter a mezcla los n recipientes por medio de un dispositivo rotatorio, que los hace rotar alrededor del eje del dispositivo rotatorio para promover una penetración de la solución neutralizante dentro del gel de ácido hialurónico, y obtener un relleno de ácido hialurónico reticulado en la forma de hidrogel.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para preparar un relleno con una base de ácido hialurónico que comprende una etapa de neutralización
Campo de la invención
Las realizaciones descritas aquí se refieren a un procedimiento para preparar un relleno con una base de ácido hialurónico, que tiene mejores propiedades de estabilidad química y física en el tiempo y una viscoelasticidad óptima para inyectarse cutáneamente.
En particular, el procedimiento de acuerdo con las realizaciones aquí descritas se refiere a un procedimiento para preparar un relleno con una base de ácido hialurónico (AH), que comprende una primera etapa en la que se reticula el ácido hialurónico y una etapa posterior para neutralizar e hidratar el ácido hialurónico reticulado.
Antecedentes de la invención
Se sabe que el ácido hialurónico es uno de los componentes fundamentales de los tejidos conectivos del hombre y otros mamíferos. Es una sustancia ampliamente presente en el cuerpo humano en los tejidos epidérmicos, epiteliales y neurales.
El ácido hialurónico aporta a la piel sus peculiares propiedades de resistencia y retención de forma. La falta de ácido hialurónico provoca un debilitamiento de la piel, lo que favorece la formación de arrugas e imperfecciones.
La concentración de ácido hialurónico en los tejidos del cuerpo humano tiende a disminuir con el avance de la edad, por lo que su función de reparación tisular se debilita. Con el envejecimiento progresivo y tras la exposición repetida a los rayos ultravioleta del sol, las células epidérmicas disminuyen su producción de ácido hialurónico y aumenta su velocidad de degradación. Al mismo tiempo, la piel pierde colágeno, que es otra sustancia natural necesaria para mantener la piel joven y resistente. Con el paso del tiempo, la pérdida de ácido hialurónico y colágeno en los tejidos epidérmicos provoca la formación de pliegues y arrugas.
Desde el punto de vista químico, el ácido hialurónico (AH) es un compuesto polimérico, definible como un glicosaminoglicano de cadena polisacárida no ramificada, producido por la condensación de miles de unidades disacáridas, que a su vez se forman por residuos de ácido glucurónico y M-acetilglucosamina.
Gracias a su alta solubilidad en agua, la molécula de la sal correspondiente al ácido hialurónico, es decir, el hialuronato, es capaz de formar un complejo con muchas moléculas de agua que alcanza un alto grado de hidratación.
Además, por el uso de reticulantes específicos y las condiciones del procedimiento de operación adecuadas (temperatura, pH, etc.), la extrema longitud de la molécula de ácido hialurónico y su alto grado de hidratación permiten que las moléculas se organicen para formar una estructura de tipo reticular (ácido hialurónico reticulado), para crear un andamiaje molecular para mantener la forma y el tono del tejido epidérmico.
En los últimos años se han desarrollado diversas formulaciones en base a ácido hialurónico para su uso en aplicaciones estéticas con el fin de rellenar arrugas, pliegues y cicatrices y, en general, para mejorar el aspecto del rostro, o para rellenar los labios.
Estas formulaciones están por tanto en continuo desarrollo desde el punto de vista de la investigación industrial, y son muy atractivas desde el punto de vista comercial. El ácido hialurónico, que se encuentra naturalmente en el cuerpo humano, es un relleno bien tolerado por el tejido epidérmico. Por esta razón, las formulaciones en base a HA todavía hoy se consideran los mejores rellenos epidérmicos del mercado, porque no conllevan el riesgo de reacciones alérgicas por parte de la piel.
Originalmente, las primeras formulaciones en base a ácido hialurónico se preparaban en forma de partículas o microesferas suspendidas en un gel. Sin embargo, estos rellenos en base a microesferas gelificadas presentaban el inconveniente de una escasa estabilidad en el tiempo, con tendencia a la degradación química a los pocos meses de inyectarlas en la piel. Por lo tanto, se requerían reinyecciones frecuentes del relleno a lo largo del tiempo, para mantener constante la reparación y el crecimiento epidérmico.
En épocas más recientes se ha descubierto la ventaja de someter el ácido hialurónico a una etapa de reticulación adecuada mediante el uso de reticulantes específicos, y así se usan rellenos en base a ácido hialurónico reticulado en tratamientos estéticos del rostro. En este caso, las cadenas poliméricas de ácido hialurónico se conectan entre sí para formar una red.
Como ejemplos de los reticulantes más usados podemos citar el 1,4-butanodiol diglicidil éter (BDDE), el 1,2-etanodiol diglicidil éter (EDDE), el diepoxioctano y la divinil sulfona. La etapa de reticulación permite obtener una red polimérica de hidrogel, menos soluble en agua y más resistente a la degradación, por lo que requiere inyecciones cutáneas menos frecuentes que en el caso de formulaciones en base a ácido hialurónico no reticulado.
Sin embargo, el uso de dichos reticulantes conduce a la formación de hidrogeles de HA reticulado que tienen un nivel excesivo de hinchazón de la red, en la etapa en la que el ácido hialurónico se pone en contacto con una solución química neutralizante. El documento US 2013/203696 A1 (NJIKANG GABRIEL N [US]y otros) divulga un procedimiento para preparar un relleno mediante la reticulación de ácido hialurónico con epóxido de PEG en estrella. Además, una desventaja importante derivada de las condiciones de operación de reticulación adoptadas en el estado de la técnica es la formación de rellenos en base a HA reticulado con una escasa homogeneidad de distribución de los parámetros físico-químicos (temperatura, viscosidad, densidad, etc.) en el interior de la red polimérica, en el sentido de que la homogeneidad de la estructura se ve interrumpida por la presencia no deseada tanto de microburbujas de aire como de grumos de material, es decir, zonas estrechas de material espesado.
Esta falta de homogeneidad de los parámetros químico-físicos en el interior de la red de HA tiene un efecto negativo en la estabilidad físico-química del relleno preparado, por lo que su eficacia en el tiempo es insatisfactoria y es necesario realizar reinyecciones cutáneas de los rellenos con bastante frecuencia.
Como consecuencia de estos inconvenientes, surge la necesidad de poner a disposición en el campo de la medicina estética un procedimiento innovador para preparar un relleno con una base de ácido hialurónico, un procedimiento capaz de aumentar su estabilidad físico-química y la duración en el tiempo de su acción reparadora.
Por lo tanto, existe la necesidad de perfeccionar un procedimiento para preparar un relleno con una base de ácido hialurónico que pueda superar las desventajas de la técnica anterior.
En particular, es un propósito principal de la presente invención proporcionar una formulación en base a ácido hialurónico que tenga mejores propiedades de homogeneidad/uniformidad de los diferentes parámetros físicoquímicos, para aumentar su estabilidad en el tiempo, después de haberse usado como un relleno estético.
Un segundo objetivo del procedimiento de acuerdo con la invención es obtener un relleno a base de HA reticulado que tenga una viscoelasticidad ajustable en un rango deseado, mediante el control de los parámetros que definen la reticulación del ácido hialurónico y la etapa de hidratación posterior.
Otro objeto de la invención es mejorar la eficacia de penetración de una solución neutralizante en la etapa de neutralización química que sigue a la reticulación del ácido hialurónico, mediante una selección de condiciones de operación innovadoras durante la etapa de neutralización.
El Solicitante ha ideado, probado y realizado la presente invención para superar las deficiencias del estado de la técnica y obtener estos y otros propósitos y ventajas.
Sumario de la invención
La presente invención se expone y caracteriza en las reivindicaciones independientes, mientras que las reivindicaciones dependientes describen otras características de la presente invención o variantes a la idea principal de la invención.
Las realizaciones aquí descritas se refieren a un procedimiento para preparar un relleno a base de ácido hialurónico (HA), que comprende una etapa en el que se reticula el ácido hialurónico y una etapa posterior para la neutralización e hidratación del ácido hialurónico reticulado.
La principal ventaja del procedimiento reivindicado, que se describirá en detalle a continuación, es que las condiciones de operación usadas permiten obtener formulaciones con una base de ácido hialurónico con características innovadoras y de mejora en cuanto a la homogeneidad y uniformidad de los diferentes parámetros físico-químicos en su interior (composición, temperatura, viscosidad, etc.). En consecuencia, su estabilidad físicoquímica en el tiempo, después de la inyección cutánea, aumenta considerablemente.
Se divulga un procedimiento para preparar un relleno con una base de ácido hialurónico que comprende la reticulación del ácido hialurónico por medio de las siguientes etapas:
A1) mezclar los siguientes componentes en una cámara de reacción equipada con un mezclador: agua, ácido hialurónico (HA), un reticulante seleccionado de la clase de polietilenglicoles (PEG), una solución de hidróxido de metal alcalino;
A2) dividir la mezcla así obtenida en un número n de porciones parciales y transferir dichas porciones parciales a una secuencia de n recipientes para someterlos a un tratamiento con ultrasonidos, el número n de porciones parciales y recipientes que está comprendido entre 4 y 32, preferentemente entre 8 y 20;
A3) disponer los n recipientes que comprenden estas porciones parciales de mezcla en una incubadora durante un período de tiempo comprendido entre 4 y 8 horas para terminar la reticulación del ácido hialurónico y promover la formación de un gel de ácido hialurónico reticulado.
Las condiciones de operación particulares adoptadas durante las etapas A1) A2 ), A3) descritas anteriormente, en particular el uso de un reticulante seleccionado de los polietilenglicoles y la división de la mezcla de reacción en n porciones parciales (etapa A2), conducen a la formación de una red de ácido hialurónico HA en forma de gel con características innovadoras respecto a las técnicas más avanzadas. De hecho, esta red de ácido hialurónico tendrá un nivel mucho más bajo de hinchazón durante la etapa posterior de neutralización e hidratación.
Las realizaciones de la presente invención también se refieren a la definición de las condiciones de operación óptimas durante la neutralización química del gel de ácido hialurónico que se deriva de la etapa de reticulación descrita anteriormente.
Un procedimiento para preparar un relleno con una base de ácido hialurónico es por tanto la presente invención, y comprende las siguientes etapas:
A) reticular el ácido hialurónico por la mezcla de los siguientes componentes en una cámara de reacción: agua, ácido hialurónico (HA), un reticulante seleccionado de la clase de polietilenglicoles (PEG), una solución de hidróxido de metal alcalino, el tiempo de mezcla está comprendido entre 10 y 40 minutos
B) una etapa de neutralización química del gel de HA reticulado obtenido en la etapa A) que comprende:
B1) preparar una solución neutralizante por la mezcla de los siguientes componentes: agua, ácido clorhídrico HCl, un agente tampón, opcionalmente lidocaína o derivados de la misma;
B2) dividir la solución neutralizante así obtenida en un número n de porciones parciales y transferir estas porciones parciales dentro de n recipientes que comprenden el gel HA reticulado dividido en el número n de porciones parciales donde n es un número entero comprendido entre 4 y 32, preferentemente entre 8 y 20; B3) someter los n recipientes a una mezcla por medio de un dispositivo rotatorio, que los hace rotar alrededor del eje del dispositivo rotatorio, para promover una penetración de la solución neutralizante dentro del gel de ácido hialurónico, y obtener un relleno de ácido hialurónico reticulado en la forma de un hidrogel.
Las condiciones particulares de operación adoptadas durante la etapa B de neutralización), en particular la división (etapa B2) de la solución neutralizante en un número n de porciones parciales, y la posterior rotación suave a la que se someten los n recipientes durante la etapa B3), permiten mejorar la eficacia de penetración de la solución neutralizante en el interior del gel de HA reticulado. En consecuencia, se obtiene una mayor homogeneidad y uniformidad de los parámetros físico-químicos en el interior del relleno obtenido.
También se divulga una realización específica del procedimiento para preparar un relleno con una base de ácido hialurónico, cuyo procedimiento comprende:
A) una etapa de reticulación del ácido hialurónico que comprende las siguientes etapas:
A1) mezclar los siguientes componentes (p/p) en una cámara de reacción durante un tiempo comprendido entre 10 y 40 minutos:
- de 25 a 60 % en peso de agua;
- de 6 a 18 % en peso de ácido hialurónico;
- de 25 a 60 % en peso de una solución de hidróxido de metal alcalino;
- de 0,5 a 4 % en peso de un reticulante seleccionado de la clase de polietilenglicoles;
A2) dividir la mezcla así obtenida en un número n de porciones parciales y transferir estas porciones parciales a una secuencia de n recipientes para someterlos a un tratamiento de ultrasonidos, el número n de porciones parciales y recipientes se comprenden entre 4 y 32;
A3) disponer los n recipientes que comprenden estas porciones parciales de mezcla en una incubadora durante un tiempo comprendido entre 4 y 8 horas;
B) una etapa de neutralización química del gel de HA reticulado obtenido en la etapa A) que comprende las siguientes etapas:
B1) preparar una solución neutralizante por la mezcla de los siguientes componentes (p/p):
- de 78 a 98 % en peso de agua;
- de 4 a 25 % en peso de ácido clorhídrico;
- de 0,1 a 1,5 % en peso de un agente tampón;
- hasta 1,5 % en peso de lidocaína o sus derivados;
B2) dividir la solución neutralizante así obtenida en un número n de porciones parciales y trasladar estas porciones parciales al interior de los n recipientes que comprenden el gel de HA reticulado obtenido en la etapa A), donde n es un número entero comprendido entre 4 y 32;
B3) someter los n recipientes a una mezcla por medio de un dispositivo rotatorio, que los hace rotar alrededor del eje del dispositivo rotatorio, para promover una penetración de la solución neutralizante dentro del gel de ácido hialurónico, y obtener un relleno de ácido hialurónico reticulado en la forma de un hidrogel.
Además de las ventajas correlacionadas con el grado de homogeneidad/uniformidad de los diferentes parámetros químico-físicos (composición, viscosidad, etc.) en su interior y el consiguiente aumento temporal de su estabilidad físico-química, el procedimiento de acuerdo con las realizaciones aquí descritas permite ajustar adecuadamente la viscoelasticidad final del relleno preparado.
De hecho, el control de los parámetros de reticulación y la posterior etapa de hidratación del gel hacen que el producto sea estable desde el punto de vista termodinámico, de modo que la reología del producto también se ajusta y se mantiene bajo control. El ajuste de la viscoelasticidad final del relleno de ácido hialurónico permite, en el caso de rellenos muy viscosos, poder seleccionar el tipo de jeringa más adecuado para fluidos viscosos, de modo que la inyección cutánea se pueda realizar sin desventajas particulares relacionadas con la alta viscosidad.
Las realizaciones de la presente invención también se refieren al uso de lidocaína o sus derivados como agente anestésico durante la etapa de neutralización química del gel de ácido hialurónico.
Así también se divulga un procedimiento para preparar un relleno con una base de ácido hialurónico que comprende las siguientes etapas:
A) reticular el ácido hialurónico por la mezcla de los siguientes componentes en una cámara de reacción: agua, ácido hialurónico (HA), una solución de hidróxido de metal alcalino, un reticulante seleccionado de polietilenglicol diglicidil éter (PEG DE), polipropilenglicol diglicidil éter (PPG DE) y politetrametilenglicol diglicidil éter, el tiempo de mezcla está comprendido entre 10 y 40 minutos;
B) una etapa de neutralización en el que el gel de HA reticulado obtenido en la etapa de reticulado A) se pone en contacto con una solución neutralizante que comprende los componentes fluidos: agua, ácido clorhídrico HCl, un agente tampón, lidocaína o sus derivados que actúan como agente anestésico.
Estos y otros aspectos, características y ventajas de la presente divulgación se entenderán mejor con referencia a la siguiente descripción, dibujos y reivindicaciones adjuntas.
Los diversos aspectos y características descritos en la presente descripción se pueden aplicar individualmente cuando sea posible. Estos aspectos individuales, por ejemplo, aspectos y características descritos en las reivindicaciones dependientes adjuntas, pueden ser objeto de solicitudes divisionales.
Se entiende que cualquier aspecto o característica que se descubra, durante el procedimiento de patentado, como ya se conoce, no será reivindicado y será objeto de descargo de responsabilidad.
Descripción detallada de algunas realizaciones
Ahora nos referiremos en detalle a realizaciones específicas de un procedimiento para la preparación de un relleno con una base de ácido hialurónico (HA), que prevé las etapas de reticulación A) y neutralización B).
Cada realización se proporciona a modo de ilustración de la invención y no debe entenderse como una limitación de la misma.
Antes de describir estas realizaciones, debemos aclarar que la fraseología y la terminología usada aquí es solo para fines de descripción y no puede considerarse limitativa.
Todos los porcentajes y relaciones indicados se refieren al peso de la composición total (p/p), a menos que se indique lo contrario. Todos los intervalos porcentuales informados aquí se proporcionan con la condición de que la suma con respecto a la composición total sea 100 %, a menos que se indique lo contrario.
Todos los intervalos informados se entenderán incluidos los extremos, incluidos aquellos que muestren un intervalo "entre" dos valores, salvo que se indique lo contrario.
La presente descripción también incluye los intervalos que se derivan de la unión o superposición de dos o más intervalos descritos, salvo que se indique lo contrario.
La presente descripción también incluye los intervalos que pueden derivarse de la combinación de dos o más valores tomados en puntos diferentes, a menos que se indique lo contrario.
Las realizaciones aquí descritas se refieren a la preparación de un relleno con una base de ácido hialurónico que se puede usar en el tratamiento estético del rostro, en particular para rellenar arrugas, pliegues y cicatrices y, en general, para mejorar el aspecto del rostro.
Como decíamos, la etapa de reticulación A) se lleva a cabo por reticulantes seleccionados de polietilenglicoles (PEG). En particular, la etapa de reticulación A) comprende una secuencia de al menos tres etapas A1), A2) y A3). Subetapa A1) consiste en mezclar los siguientes componentes en una cámara de reacción: agua, ácido hialurónico (HA), un reticulante seleccionado de la clase de polietilenglicol (PEG), una solución de hidróxido de metal alcalino. La etapa de mezcla A1) de los componentes anteriores se lleva a cabo a una temperatura entre 10 °C y 30 °C, preferentemente entre 15 °C y 25 °C, con un tiempo de mezcla convenientemente comprendido entre 10 y 40 minutos, preferentemente entre 15 y 25 minutos.
Con respecto a la composición específica de la mezcla, el porcentaje en peso (p/p) de los componentes individuales con respecto al peso total de la mezcla puede ser el siguiente:
- de 25 % a 60 % de agua;
- de 6 a 18 % de ácido hialurónico (HA),
- de 25 a 60 % de solución de hidróxido de metal alcalino,
- de 0,5 a 4 % de un reticulante seleccionado en la clase de polietilenglicoles (PEG).
Preferentemente, pero no necesariamente, la etapa de mezcla A1) de los componentes indicados puede llevarse a cabo en dos etapas sucesivas. En una primera etapa tenemos la mezcla preliminar de agua, ácido hialurónico (HA) alimentado en exceso de agua, y un polietilenglicol con un tiempo de mezcla mantenido entre 2 y 6 minutos.
Pasado este período de tiempo, se adiciona a la mezcla obtenida la solución de hidróxido de metal alcalino, preferentemente hidróxido de sodio NaOH, y se prosigue la mezcla de los componentes durante un tiempo comprendido entre 8 y 25 minutos, preferentemente entre 10 y 20 minutos.
Entre los diversos compuestos de la clase PEG, se ha observado que, en términos de propiedades viscoelásticas del relleno HA preparado, los mejores resultados se obtienen al usar como reticulantes PEG bifuncionales que tienen dos grupos epoxi al final de la cadena polimérica. Entre ellos podemos citar, por ejemplo, polietilenglicol diglicidil éter (PEG DE), polipropilenglicol diglicidil éter (PPG DE) y politetrametilenglicol diglicidil éter.
En la siguiente etapa A2 ) la mezcla obtenida se divide en un número n de porciones parciales, donde n es un número entero comprendido entre 4 y 32, preferentemente entre 8 y 20. Estas porciones parciales de mezcla se transfieren y alimentan a una secuencia de correspondientes n recipientes para someterlos a un tratamiento de ultrasonidos. El tratamiento por ultrasonidos de los n recipientes se lleva a cabo mediante ondas sonoras con una frecuencia comprendida entre 40 y 60 kHz.
Además, la etapa A2) de tratamiento por ultrasonidos se lleva a cabo generalmente a una temperatura comprendida entre 20 y 30 °C, durante un tiempo comprendido entre 5 y 15 minutos.
El tratamiento con ultrasonidos con las condiciones de operación anteriores demostró ser particularmente eficaz para separar y eliminar de la mezcla las microburbujas de aire que pueden formarse durante las etapas de mezcla. Las microburbujas de aire representan zonas de discontinuidad de material dentro de la formulación obtenida, por lo que su presencia podría comprometer las propiedades viscoelásticas finales del relleno preparado.
Después del tratamiento con ultrasonido, los n recipientes que comprenden las n porciones parciales de mezcla se disponen dentro de una incubadora para completar la reacción de reticulación entre el ácido hialurónico y el polietilenglicol, es decir, se realiza la etapa A3) del procedimiento de conformidad con la presente descripción. Al establecer la temperatura a un valor constante comprendido entre 25 °C y 35 °C, los n recipientes se dejan dentro de la incubadora por un período de tiempo comprendido entre 4 y 8 horas, preferentemente entre 5 y 7 horas. Después de este período de tiempo, la reticulación del ácido hialurónico se puede definir como terminada, por lo que se obtiene un gel de ácido hialurónico reticulado dentro de cada recipiente.
La etapa de reticulación A) se lleva a cabo en un medio básico debido a la presencia de una base fuerte como el hidróxido de sodio: por tanto, al final de la reticulación se obtiene ácido hialurónico en forma de gel con un pH comprendido entre 10 y 14.
Con estas características básicas, la formulación gelificada obtenida no puede usarse en absoluto para tratamientos estéticos, ya que provocaría hinchazón y quemazón en la piel, además de ser termodinámicamente inestable. De hecho, a valores de pH superiores a 8, se vuelven probables fenómenos de hidrólisis, que son capaces de degradar la estructura química del hidrogel de ácido hialurónico.
Por lo tanto, se hace necesario la etapa B) posterior de neutralización del ge1HA, donde se usa un ácido fuerte como el ácido clorhídrico.
Como se explicó anteriormente, la etapa de neutralización B) también comprende una secuencia de subetapas B1), B2) y B3).
En la etapa B1) se prepara una solución neutralizante por la mezcla de los siguientes componentes: agua, ácido clorhídrico HCl y un agente tampón. El porcentaje en peso (p/p) de los componentes individuales con respecto al peso total de la solución neutralizante es el siguiente:
- de 78 a 98 % de agua;
- de 4 a 25 % de ácido clorhídrico;
- de 0,1 a 1,5 % de agente tampón.
Como agente tampón en la etapa B1) se puede usar ácido fosfórico, fosfato de potasio, fosfato de sodio. Preferentemente, se usa ácido fosfórico.
De acuerdo con una realización preferente, la solución neutralizante puede comprender opcionalmente también pequeñas cantidades de lidocaína o sus derivados, preferentemente se usa clorhidrato de lidocaína. Esta categoría de compuestos es conocida por su efecto anestésico local, por lo que tienen la ventaja de reducir el picor o el ardor de la piel durante la inyección subcutánea de relleno HA. En este caso, el porcentaje en peso (p/p) de lidocaína o sus derivados, respecto al peso total de la solución, se mantiene generalmente por debajo del 1,5 %.
De acuerdo con otra realización preferente, la solución neutralizante puede comprender opcionalmente también pequeñas cantidades de glicina y/o prolina. La presencia de estos dos aminoácidos ha resultado ventajosa, ya que tienen la doble función de actuar como estabilizadores termodinámicos de la solución, y de ser precursores de la formación de colágeno, para aumentar así la eficacia del relleno preparado en la reparación de los tejidos.
También en este caso, el porcentaje total en peso (p/p) de prolina y/o glicina con respecto al peso de la solución neutralizante se mantiene generalmente por debajo del 1 %.
De conformidad con la presente invención, es conveniente dividir (etapa B2) la solución neutralizante en un número n de porciones parciales, de la misma forma que en la etapa A2 ), n es un número entero comprendido entre 4 y 32, preferentemente entre 8 y 20.
A continuación, las n porciones parciales de solución neutralizante se transfieren a los n recipientes que comprenden el gel de HA reticulado obtenido en la etapa A).
Luego procedemos a la etapa B3), que consiste en mezclar el contenido de los n recipientes mediante el uso de un dispositivo rotatorio: los n recipientes se ponen en rotación suave alrededor del eje del dispositivo rotatorio durante un tiempo comprendido entre 140 y 200 horas.
Durante la etapa de mezcla B3) la temperatura se mantiene en un valor comprendido entre 20 °C y 30 °C, mientras que la velocidad de rotación de los n recipientes alrededor del eje del dispositivo rotatorio se mantiene en un valor bastante bajo, generalmente comprendido entre 40 y 60 rpm.
El particular procedimiento de mezcla descrito anteriormente, dentro de porciones de masa limitada, promueve una penetración homogénea de la solución neutralizante dentro del gel de ácido hialurónico reticulado contenido en los n recipientes.
Al mismo tiempo que la neutralización química realizada por la acción del ácido clorhídrico, también se produce una penetración efectiva de las moléculas de agua en el interior de las mallas de la red de ácido hialurónico gelificado: por lo tanto, se produce una hidratación considerable del gel de AH reticulado, con la consiguiente formación de un hidrogel. En la práctica, las mallas de la red de HA se hinchan debido a la penetración de las moléculas de agua, y el grado de hinchazón de la red se indica con el término "hinchazón".
Se ha comprobado experimentalmente que el uso de un reticulante seleccionado de polietilenglicoles, como en el procedimiento de acuerdo con la presente descripción, conlleva un menor grado de hinchazón de la red gelificada de HA durante la etapa B) de neutralización e hidratación del gel.
El relleno de hidrogel de ácido hialurónico reticulado obtenido de la etapa B) tiene una viscosidad compleja que puede estar comprendida entre 15 y 45 Pa*s (medido por reómetro Kinexus a 25 °C).
A continuación, el relleno HA en forma de hidrogel obtenido en la etapa B) se somete a un control de pH para verificar la eficacia de la neutralización química que se ha producido. En consecuencia, el valor de pH dentro de los n recipientes debe ser neutro, es decir, comprendido en un rango entre 6,5 y 7,5.
Finalmente, después de la prueba de control de pH, el relleno de hidrogel de HA reticulado preparado por el procedimiento descrito aquí es adecuado para su inserción dentro de cartuchos para jeringas para inyección cutánea.
Antes de usarlos, los cartuchos de almacenamiento de relleno deben someterse a esterilización en autoclave. La esterilización en autoclave se realiza durante 16 minutos a una temperatura de 121 °C.
En resumen, en comparación con los procedimientos convencionales para preparar formulaciones en base a ácido hialurónico reticulado, el procedimiento de acuerdo con las realizaciones aquí descritas permite preparar un relleno de HA reticulado que tiene las siguientes ventajas:
1) Características innovadoras y mejoradas en cuanto a la homogeneidad y uniformidad de los diferentes parámetros físico-químicos (composición, temperatura, viscosidad, etc.) en el interior del relleno preparado. De ello se deduce que su estabilidad físico-química a lo largo del tiempo, después de la inyección cutánea, aumenta considerablemente.
2) Ajuste de la viscoelasticidad final del relleno preparado mediante una selección adecuada de las condiciones de operación durante la etapa A) y B) del procedimiento. De esta forma se obtienen las propiedades reológicas deseadas del relleno, de manera que es posible seleccionar el tipo de jeringas más adecuadas para la inyección subcutánea de acuerdo con la viscosidad del relleno a inyectar.
3) El uso de un reticulante seleccionado de polietilenglicoles de acuerdo con la presente descripción implica un menor grado de hinchazón de la red gelificada de HA durante la etapa B) de neutralización e hidratación del gel. Es deseable un menor grado de hinchazón de la red, ya que permite controlar y limitar el exceso de hinchazón durante la etapa de inyección subcutánea.
4) Las condiciones de operación particulares adoptadas durante la etapa de neutralización B) mejoran la eficiencia de penetración de la solución neutralizante dentro del gel de HA reticulado. Este aspecto también contribuye a mejorar la homogeneidad y uniformidad de los parámetros físico-químicos en el interior del relleno obtenido.
También es obvio que, aunque el procedimiento de acuerdo con la presente invención se ha descrito con referencia a las realizaciones de la etapa de reticulación A) y la etapa de neutralización B) como se describió anteriormente, una persona experta en la técnica sin duda podrá lograr muchas otras formas equivalentes de un procedimiento que tenga las características establecidas en las reivindicaciones y, por lo tanto, que entren todas dentro del campo de protección definido por las mismas.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para preparar un relleno con una base de ácido hialurónico que comprende las siguientes etapas:
A) reticular el ácido hialurónico por la mezcla de los siguientes componentes en una cámara de reacción: agua, ácido hialurónico (HA), un reticulante elegido de la clase de los polietilenglicoles (PEG), una solución de hidróxido de metal alcalino, el tiempo de mezcla está comprendido entre 10 y 40 minutos;
B) una etapa de neutralización química del gel de HA reticulado obtenido en la etapa A), que comprende: B1) preparar una solución de neutralización por la mezcla de los siguientes componentes: agua, ácido clorhídrico HCl, un agente tampón, opcionalmente lidocaína o derivados de la misma;
B2) dividir la solución neutralizante así obtenida en un número n de porciones parciales y transferir dichas porciones parciales dentro de n recipientes que comprenden el gel de HA reticulado dividido en el número n de porciones parciales, donde n es un número comprendido entre 4 y 32;
B3) someter a mezcla los n recipientes por medio de un dispositivo rotatorio, que los hace rotar alrededor del eje del dispositivo rotatorio para promover una penetración de la solución neutralizante dentro del gel de ácido hialurónico, y obtener un relleno de ácido hialurónico reticulado en la forma de hidrogel.
2) Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque en dicha etapa de reticulación A) la mezcla de reacción se somete a un tratamiento con ultrasonidos durante un tiempo comprendido entre 5 y 15 minutos.
3) Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque al final de dicha etapa de reticulación A) se obtiene ácido hialurónico en forma de gel con un pH comprendido entre 10 y 14.
4) Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en dicha etapa B1) el porcentaje en peso (p/p) de los componentes individuales con respecto al peso total de la solución de neutralización es el siguiente:
- de 78 a 98 % de agua;
- de 4 a 25 % de ácido clorhídrico;
- de 0,1 a 1,5 % de agente tampón;
- hasta 1,5 % en peso de lidocaína o derivados de la misma.
5) Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicho agente tampón en la etapa B1) se elige entre ácido fosfórico, fosfato de potasio, fosfato de sodio.
6) Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicha solución de neutralización preparada en la etapa B1) opcionalmente comprende glicina y/o prolina en un porcentaje total en peso (p/p) con respecto al peso de la solución de neutralización inferior al 1 %.
7) Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en la etapa B3) la rotación de los n recipientes alrededor del eje de dicho dispositivo rotatorio se mantiene en un valor comprendido entre 40 y 60 rpm.
8) Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la mezcla realizada en la etapa B3) tiene una duración en el tiempo comprendida entre 140 y 200 horas.
9) Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el relleno de hidrogel de HA reticulado obtenido en la etapa B3) se somete a un control de pH, para comprobar que su valor está comprendido en el rango entre 6,5 y 7,5.
10) Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque, tras la verificación del pH, dicho relleno de hidrogel de ácido hialurónico se inserta en el interior de cartuchos para jeringas de inyección, que se esterilizan en autoclaves a 121 °C durante 16 minutos.
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