CN108774329A - 一种医用交联透明质酸钠凝胶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种医用交联透明质酸钠凝胶的制备方法。具体方法为：高分子量玻璃酸钠加入到氢氧化钠溶液和BDDE混合液中，混合均匀，水浴形成交联透明质酸钠凝胶，再经透析、颗粒分级、灌装灭菌制得。该方法可采用高分子量玻璃酸钠进行交联，混合时间短，混合过程温度稳定，所制得的产品稳定性好，受污染风险低，经过技术指标检测，产品溶胀度低，显著提高了产品的抗体外酶解能力，粘弹性高，塑型性能好。

Description

一种医用交联透明质酸钠凝胶的制备方法
技术领域
本发明属于医学美容和生物医疗技术领域，尤其涉及一种医用交联透明质酸钠凝胶的制备方法
背景技术
医用交联透明质酸钠是一种具有良好生物相容性的多糖类生物材料，并且在医学美容和生物医疗技术领域有着广泛的应用，医用交联透明质酸钠凝胶在体内具有清晰安全的代谢路径，目前的市场上的医用交联透明质酸钠凝胶存在如下缺陷：经过检测发现产品溶胀度高，抗体外酶解能力较弱，从而导致产品在体内留存时间短。
目前常规的医用交联透明质酸钠凝胶制备流程为：交联反应→透析→颗粒分级→灌装灭菌，玻璃酸钠原料分子量为120-140万道尔顿，玻璃酸钠溶于1％氢氧化钠和BDDE混合液中，搅拌机搅拌混合时间不少于1小时，混合均匀后，在40-50℃水浴锅中水浴2-8小时。完成后凝胶切割成块状，并在透析液中透析至所需重量，再通过筛网过筛至所需颗粒大小，并于润滑剂按一定比例混合，灌装灭菌，用于临床使用。常规生产医用交联透明质酸钠凝胶生产后，经过检测发现产品溶胀度高，抗体外酶解能力较弱，从而导致产品在体内留存时间短。
中国发明申请公开号CN104774337A提供了一种含有琼脂糖微球的交联透明质酸钠凝胶产品及其制备方法中，通过加入琼脂糖微球形成含有琼脂糖微球的交联透明质酸钠凝胶产品，来降低注射后的降解速率从而延长体内留存时间。该发明因为使用琼脂糖微球颗粒而使得成本也相应增加，方法较为繁琐，人工成本高。另外数据量不足以说明琼脂糖微球与透明质酸钠凝胶的交联产品有良好的生物相容性避免排异反应。
发明内容
本发明的目的在于提高一种医用交联透明质酸钠凝胶，使得发明的凝胶产品在体内代谢周期更长，节约消费者的使用成本。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种医用交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)交联反应：将玻璃酸钠原料加入到1％氢氧化钠和BDDE混合液中，混合机采用公自转混合机，设定公转自转转速，混合时间，至完全溶解，静置，并将混合完成的凝胶放置在30-50℃水浴中，水浴时间2-16小时，并将其切割成合适大小的凝胶块，备用；
(2)透析液配制：配制含有氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠的透析液，备用。
(3)透析：将上述步骤(1)完成的凝胶块，用步骤(2)配制的透析液进行循环透析，过程中更换透析液，达到所需的凝胶重量；
(4)颗粒分级：将步骤(3)所得的凝胶通过烧结网，制成粒径不大于1mm的凝胶颗粒，备用；
(5)润滑剂配制：制备含有透明质酸钠的润滑剂，备用；
(6)灌装灭菌：将步骤(4)所制得的凝胶颗粒和步骤(5)所制得的润滑剂按一定比例混合后，灌装至预灌封注射器中，湿热灭菌。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(1)中，所述玻璃酸钠原料为发酵法制备的玻璃酸钠原料。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(1)中，所述玻璃酸钠原料分子量150-200万道尔顿。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(1)中，转速设置，公转参数400-800转/分钟，自转参数200-400转/分钟。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(1)中，所述混合时间为20-40分钟。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(1)中，水浴温度30-40℃，水浴时间6-16小时。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(1)中，所述合适大小的凝胶块为类长方体，长宽为0.8-1.2cm，宽度和高度均为0.8-2.0cm。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(3)中，所需的凝胶重量为所述玻璃酸钠原料的40-50倍。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(6)中，所述凝胶颗粒和润滑液质量比为8-10:1。
在本发明的一个优选实施中，所述步骤(3)中，所述湿热灭菌条件为121℃，时间为6-12分钟。
本发明生产的医用交联透明质酸钠凝胶，采用高分子量玻璃酸钠原料，混合时间短，混合过程温度恒定，混合均匀，显著提高了产品的抗酶解能力，弹性模量和粘性模量高，塑性性能好。
本发明生产的医用交联透明质酸钠凝胶，采用分子量为150-200万道尔顿玻璃酸钠原料，经过公自转混合工艺进行混合，混合时间短，混合均一，经过水浴，透析制成的凝胶，产品稳定性好，经过技术指标检测，产品溶胀度低，显著提高了产品的抗体外酶解能力和凝胶产品的体内留存时间，弹性模量和粘性模量高，塑性性能好。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明进一步说明，可以帮助本领域的技术人员更全面的理解本发明。但不以任何方式限制本发明，凡依照本发明的内容所做的任何本领域的等同替换均属于本发明的保护范围之内。
实施例1
取分子量为201万道尔顿玻璃酸钠10.0g，加入到250ml由1％氢氧化钠和BDDE组成的混合溶液，公转转速为800转/分钟，自转400转/分钟，混合30分钟，转移至玻璃容器中静置铺平。将混合的产品放置在温度为30℃水浴锅中，保温16小时。完成后将凝胶切割成1cm3左右体积，配制透析液适量，将凝胶块透析至玻璃酸钠原料的50倍，凝胶块过筛，使凝胶颗粒粒径不大于1mm备用。配制适量润滑剂，按凝胶颗粒比润滑剂9:1进行混合，然后灌装至预灌封注射器中，121℃，10分钟湿热灭菌。
实施例2-6
具体步骤与实施例1基本相同，不同之处在于：原料分子量不同，混合参数不同，水浴参数不同，凝胶颗粒和润滑剂混合比例不同，具体参数见下表1：
表1
实施例7(对照样)取分子量为136万道尔顿玻璃酸钠10.0g，加入到250ml由1％氢氧化钠和BDDE组成的混合溶液，搅拌机搅拌，转速400转/分钟，搅拌不少于1小时，至完全溶解，转移至玻璃容器中静置铺平。将混合的产品放置在温度为40℃水浴锅中，保温6小时。完成后将凝胶切割成1cm3左右体积，配制透析液适量，将凝胶块透析至玻璃酸钠原料的50倍左右，凝胶块过筛，使凝胶颗粒粒径不大于1mm备用。配制适量润滑剂，按凝胶颗粒比润滑剂9:1进行混合，然后灌装至预灌封注射器中，121℃，10分钟湿热灭菌。
检测实施例1至实施例7所制得的凝胶推挤力、体外酶解率、粘弹性和溶胀度，具体结果见下表2，其中实施例7实为对照样。
表2
表2所述检测指标，溶胀度和推挤力检测方法来源于行标YY/T0962-2014整形手术用交联透明质酸钠凝胶。
表2所述检测弹性模量粘性模量指标，具体检测方法如下：
取样品适量，在(25±2)℃，采用流变仪，在0.01Hz～100Hz的频率、1％的剪切应变下进行测试，绘制粘性模量(G”)与弹性模量(G’)的对数与频率的对数坐标图。在0.1Hz频率下，弹性模量(G’)应符合要求。
表2所述体外酶解率指标，具体检测方法如下：
1.取样品适量，用PBS稀释至交联透明质酸钠凝胶浓度为10mg/ml，作为供试品。
2.取效价为8U/ml玻璃酸酶溶液适量，加入到上述供试品溶液中，使玻璃酸酶酶浓度为2.5U/ml，37℃条件下，分别水浴1小时、3小时、24小时，沸水浴灭活。
3.用0.45μm滤膜过滤，再用PBS定容至25ml，备用。
4.采用咔唑显示法测定糖醛酸含量，方法来源于行标YY/T0962-2014整形手术用交联透明质酸钠凝胶中附录E透明质酸钠含量测定，乘以2.07后折算为加入酶液样品中交联透明质酸钠凝胶含量C1；未加酶液样品中交联透明质酸钠含量C2，计算酶解率＝C1/C2×100％。
表2数据可以看出，交联反应原料分子量，混合参数，水浴条件等均对最终指标均有影响，其中原料分子量的影响较为突出：在原料分子量较高的情况下(如实施例1、2)，产品抗酶解能力强，粘弹性指标高，推挤力相应增高。在分子量较低的情况下(如实施例5、6)，与对照例7比较，推挤力无明显差别，其余指标如粘弹性较高，抗酶解能力较强。
综合各个指标发现，前期采用高分子量的情况下，各项指标均有升高，产品抗酶解能力强。采用公自转混合技术下，与现有技术相比混合时间缩短，产品各项指标稳定，产品受污染风险低，提高产品质量。

Claims (10)

1.一种医用交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)交联反应：将玻璃酸钠原料加入到1％氢氧化钠和BDDE混合液中，混合机采用公自转混合机，设定公转自转转速，混合时间，至完全溶解，静置，并将混合完成的凝胶放置在30-50℃水浴中，水浴时间2-16小时，并将其切割成合适大小的凝胶块，备用；
(2)透析液配制：配制含有氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠的透析液，备用。
(3)透析：将上述步骤(1)完成的凝胶块，用步骤(2)配制的透析液进行循环透析，过程中更换透析液，达到所需的凝胶重量；
(4)颗粒分级：将步骤(3)所得的凝胶通过烧结网，制成粒径不大于1mm的凝胶颗粒，备用；
(5)润滑剂配制：制备含有透明质酸钠的润滑剂，备用；
(6)灌装灭菌：将步骤(4)所制得的凝胶颗粒和步骤(5)所制得的润滑剂按一定比例混合后，灌装至预灌封注射器中，湿热灭菌。
2.如权利要求1所述的一种医用交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述玻璃酸钠原料为发酵法制备的玻璃酸钠原料。
3.如权利要求1所述的一种医用交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述玻璃酸钠原料分子量150-200万道尔顿。
4.如权利要求1所述的一种医用交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，转速设置，公转参数400-800转/分钟，自转参数200-400转/分钟。
5.如权利要求1所述的一种医用交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述混合时间为20-40分钟。
6.如权利要求1所述的一种医用交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，水浴温度30-40℃，水浴时间6-16小时。
7.如权利要求1所述的一种医用交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述合适大小的凝胶块为类长方体，长宽为0.8-1.2cm，宽度和高度均为0.8-2.0cm。
8.如权利要求1所述的一种医用交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所需的凝胶重量为所述玻璃酸钠原料的40-50倍。
9.如权利要求1所述的一种医用交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中，所述凝胶颗粒和润滑液质量比为8-10:1。
10.如权利要求1所述的一种医用交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述湿热灭菌条件为121℃，时间为6-12分钟。
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