CN110016152A - 交联填充用透明质酸钠凝胶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种交联填充用透明质酸钠凝胶的制备方法，是将透明质酸干粉完全溶于氢氧化钠溶液后，加入1，4丁二醇二缩水甘油醚进行交联反应制得交联透明质酸钠凝胶；然后反复将凝胶溶胀于磷酸盐缓冲液中进行溶胀处理和有机溶剂脱水得到成品透明质酸钠凝胶。本发明生产的交联透明质酸凝胶具有低交联剂残留、生物相容性好等优点，该制备方法易操作、适合大规模生产。

Description

交联填充用透明质酸钠凝胶的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种交联填充用透明质酸钠凝胶的制备方法，用于制备交联剂残留量低的透明质酸钠凝胶。
背景技术：
透明质酸是人和动物皮肤、玻璃体、关节润滑液和软骨组织的重要成分，它由(1-β-4)D- 葡糖醛酸和(1-β-3)N- 乙酰基-D- 氨基葡糖双糖单位重复连接而成，广泛使用在修复手术、眼部手术或作为美容产品填充皱纹。透明质酸具有良好的理化性能及生物相容性。然而，它在体内受到透明质酸酶的酶解作用而迅速降解，存留时间较短，需要重复注射才能达到疗效。交联透明质酸是透明质酸经交联剂交联修饰得到的高分子凝胶，可以弥补透明质酸存留时间短等缺点，同时仍具有良好的生物相容性及效果。但是，交联透明质酸钠凝胶中交联剂残留大大降低了该产品在医疗美容领域的生物相容性，并造成人体对交联剂的诸多过敏反应，甚至过多的交联剂给人体带来致癌的风险，因此需要对残留交联剂进行去除。国内专利中提到的交联透明质酸钠的制备方法中去除交联剂的方法，大多是对透明质酸钠进行交联反应后采用反复纯化透析的办法，这就拉长了生产周期，从而会导致生产过程影响产品质量因素的增加，并无形中增加了生产运营成本。因此需要找到一种快速有效去除交联剂的方法以广泛用于大规模工业化生产。
发明内容：
本发明的目的是提供一种交联填充用透明质酸钠凝胶的制备方法，有效去除残留的交联剂。
本发明的目的是以如下步骤实现的：
（1）将15g 透明质酸干粉溶于重量百分比为0.1％或0.2％的氢氧化钠溶液50ml—85ml中待完全溶解后，加入0.1~10克1，4丁二醇二缩水甘油醚在20℃-50℃进行交联反应4h-6h制得交联透明质酸钠凝胶；反应结束后，加入有机溶剂，直至析出白色沉淀，得到白色颗粒；
（2）将所得的白色颗粒充分溶胀于磷酸盐缓冲液中进行溶胀处理，磷酸盐缓冲液是用氯化钠8.5克、磷酸氢二钠0.558克和磷酸二氢钠0.1克加水稀释至1000ml后配成的；
（3）向充分溶胀后的交联透明质酸钠加入1000~5000ml有机溶剂进行脱水并在50℃-70℃下干燥处理；
（4）将干燥后的交联透明质酸钠粉末再次用步骤（2）所述的磷酸盐缓冲液充分溶胀；
（5）重复步骤（3）、（4）操作3~10次得到成品透明质酸钠凝胶。批量生产时按以上方法中的物料用量加比投料便可。
其中，有机溶剂为无水乙醇、丙酮、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或两种以上的混合溶液。
本发明生产的交联透明质酸凝胶具有低交联剂残留、生物相容性好等优点，该制备方法易操作、适合大规模生产。
具体实施方式：
实施例一
将15g 透明质酸干粉溶于重量百分比为0.1％的氢氧化钠溶液85ml 中，待完全溶解后，加入交联剂1，4丁二醇二缩水甘油醚0.1克，水浴加热40℃，反应4h ；反应结束后，加入无水乙醇，直至析出白色沉淀，得到白色颗粒；用氯化钠8.5克、磷酸氢二钠0.558克和磷酸二氢钠0.1克加水稀释至1000ml后配成磷酸盐缓冲液（PBS 溶液），将白色颗粒用PBS 溶液充分溶胀后加入1000ml无水乙醇进行脱水沉淀得到白色颗粒，然后60℃干燥以去除残留无水乙醇得到交联透明质酸钠粉末，将该粉末用1000ml PBS溶液溶胀，重复无水乙醇脱水和PBS溶液溶胀操作5次，最后得到透明质酸钠凝胶。
实施例二
将15g 透明质酸干粉溶于0.1％的氢氧化钠溶液85ml 中，待完全溶解后，加入交联剂1，4丁二醇二缩水甘油醚0.15 克，水浴加热40℃，反应4h ；反应结束后，加入丙酮，直至析出白色沉淀，得到白色颗粒；该白色颗粒用实施例一中所述的PBS 溶液1000ml 充分溶胀后加入2000ml丙酮进行脱水沉淀，得到白色颗粒，然后60℃干燥以去除残留丙酮得到交联透明质酸钠粉末，将该粉末用1000mlPBS溶液溶胀，重复丙酮脱水和PBS溶液溶胀操作4次，最后得到透明质酸钠凝胶。
实施例三
将15g 透明质酸干粉溶于0.2％的氢氧化钠溶液50ml 中，待完全溶解后，加入交联剂1，4丁二醇二缩水甘油醚0.2克，水浴加热40℃，反应4h ；反应结束后，加入甲苯，直至析出白色沉淀，得到白色颗粒；该白色颗粒用实施例一中所述的PBS 溶液1000ml 充分溶胀后加入5000ml甲苯进行脱水沉淀，得到白色颗粒，然后60℃干燥以去除残留甲苯得到交联透明质酸钠粉末，再将该粉末用1000ml PBS溶液溶胀，重复甲苯脱水和PBS溶液溶胀操作3次得到透明质酸钠凝胶。
实施例四
将15g 透明质酸干粉溶于0.2％的氢氧化钠溶液50ml 中，待完全溶解后，加入交联剂1，4丁二醇二缩水甘油醚0.5克，水浴加热40℃，反应4h ；反应结束后，加入乙酸乙酯，直至析出白色沉淀，得到白色颗粒；该白色颗粒用用实施例一中所述的PBS 溶液1000ml 充分溶胀后加入4000ml乙酸乙酯进行脱水沉淀，得到白色颗粒，然后60℃干燥以去除残留乙酸乙酯得到交联透明质酸钠粉末，将该粉末用1000ml PBS溶液溶胀，重复乙酸乙酯脱水和PBS溶液溶胀操作3次得到透明质酸钠凝胶。
实施例五
将15g 透明质酸干粉溶于0.2％的氢氧化钠溶液85ml 中，待完全溶解后，加入交联剂1，4丁二醇二缩水甘油醚0.5克，水浴加热40℃，反应4h ；反应结束后，加入二氯甲烷，直至析出白色沉淀，得到白色颗粒；该白色颗粒用用实施例一中所述的PBS 溶液1000ml 充分溶胀后加入1000ml二氯甲烷进行脱水沉淀，得到白色颗粒，然后60℃干燥以去除残留二氯甲烷得到交联透明质酸钠粉末，将该粉末用1000ml PBS溶液溶胀，重复二氯甲烷脱水和PBS溶液溶胀操作3次得到透明质酸钠凝胶。
对比例
15g 透明质酸干粉溶于0.2％的氢氧化钠溶液50ml 中，待完全溶解后，加入交联剂1，4丁二醇二缩水甘油醚0.5克，水浴加热40℃，反应4h ；反应结束后，注射用水70℃纯化24小时，加入PBS溶液反复透析，6天内更换十次PBS溶液。最后滤出凝胶制得交联透明质酸钠凝胶。
分别取实施例一、二、三、四、五和对比例制得的交联透明质酸凝胶利用荧光分光光度计进行交联剂残留检测，数据如下：
实施例 实施例一 实施例二 实施例三 实施例四 实施例五 对比例
交联剂含量 0.42μg/ml 0.48μg/ml 0.66μg/ml 0.73μg/ml 0.69μg/ml 1.5μg/ml
从以上表中实施例一、二、三、四、五与对比例的数据比较可以看出，通过添加有机溶剂可以有效地去除交联剂，可以在短时间内将交联剂残留控制在1ppm以下，从而使交联透明质酸钠凝胶更安全的用于医疗美容领域。

Claims (2)

1.一种交联填充用透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将15g 透明质酸干粉溶于重量百分比为0.1％或0.2％的氢氧化钠溶液50ml—85ml中待完全溶解后，加入0.1~10克1，4丁二醇二缩水甘油醚在20℃-50℃进行交联反应4h-6h制得交联透明质酸钠凝胶；反应结束后，加入有机溶剂，直至析出白色沉淀，得到白色颗粒；
（2）将所得的白色颗粒充分溶胀于磷酸盐缓冲液中进行溶胀处理，磷酸盐缓冲液是用氯化钠8.5克、磷酸氢二钠0.558克和磷酸二氢钠0.1克加水稀释至1000ml后配成的；
（3）向充分溶胀后的交联透明质酸钠加入1000~5000ml有机溶剂进行脱水并在50℃-70℃下干燥处理；
（4）将干燥后的交联透明质酸钠粉末再次用步骤（2）所述的磷酸盐缓冲液充分溶胀；
（5）重复步骤（3）、（4）操作3~10次得到成品透明质酸钠凝胶。
2.根据权利要求1所述的交联填充用透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于：有机溶剂为无水乙醇、丙酮、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或两种以上的混合溶液。
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