CN106279728A - 一种多相混合衔接交联透明质酸制备方法 - Google Patents

一种多相混合衔接交联透明质酸制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106279728A
CN106279728A CN201610679874.3A CN201610679874A CN106279728A CN 106279728 A CN106279728 A CN 106279728A CN 201610679874 A CN201610679874 A CN 201610679874A CN 106279728 A CN106279728 A CN 106279728A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cross
hyaluronic acid
linking
linked
gel
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610679874.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106279728B (zh
Inventor
金家铸
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hangzhou Scientec Biological Products Co
Original Assignee
Hangzhou Scientec Biological Products Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hangzhou Scientec Biological Products Co filed Critical Hangzhou Scientec Biological Products Co
Priority to CN201610679874.3A priority Critical patent/CN106279728B/zh
Publication of CN106279728A publication Critical patent/CN106279728A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106279728B publication Critical patent/CN106279728B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
    • C08J3/243—Two or more independent types of crosslinking for one or more polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
    • C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof

Abstract

本发明公开了一种多相混合衔接交联透明质酸制备方法，属于生物医疗制品领域，解决现有技术中透明质酸制造凝胶的工艺不能到达理想效果的技术问题，本发明提供的多相混合衔接交联透明质酸制备方法，在低温碱性条件让透明质酸原料和交联剂进行浸润缓慢交联反应，而后在高温碱性条件下活化持续交联反应，然后再进过中和酸碱反应，酸性条件下持续交联反应，这样一步步衔接性交联反应，能使透明质酸分子间及分子内链接更充分，交联反应更彻底，交联剂残留更低，交联凝胶分子间三维空间更大，凝胶弹性更结实，皮下修复效果更好、保存时间更长。

Description

一种多相混合衔接交联透明质酸制备方法
【技术领域】
本发明涉及一种多相混合衔接交联透明质酸制备方法。
【背景技术】
透明质酸制造凝胶的过程中，一种现有技术是：透明质酸交联在热碱性条件进行，以致交联剂残留比较多，交联反应不均一，交联反应不完全，以致透明质酸凝胶易发黄、变脆，俗称老化反应，，凝胶颗粒易脆弹性比较差。另一种现有技术是：低温二次交联透明质酸技术，能让透明质酸和交联剂混合更均匀，但是对凝胶中交联剂残留去除不是很彻底，不能到达理想效果，导致局部皮肤红肿，皮下注射交联不彻底凝胶颗粒的话，达不到修复皮下的效果。
【发明内容】
本发明解决的技术问题是提供一种多相混合衔接交联透明质酸制备方法，提高透明质酸的加工品质。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种多相混合衔接交联透明质酸制备方法，包括以下步骤：
1)将碱性溶液和交联剂混合成混合溶液，交联剂为1，4-丁二醇二缩水甘油醚，透明质酸原料加入混合溶液中，搅拌溶解后，进行低温交联反应形成透明质酸凝胶，低温交联反应的温度为2℃～15℃，反应时间为12h～36h；
2)对透明质酸凝胶进行热碱活化交联反应，温度控制在20℃-65℃，反应时间为1.5h-6.5h；
3)透明质酸凝胶加入浓度为0.1％-4.0％的酸性溶液进行酸碱中和反应，在酸性条件下持续交联反应，持续交联反应的温度为15℃～37℃，时间为12h～48h，然后再剪切得到的凝胶体；
4)凝胶体采用PBS透析液进行透析处理得到凝胶块；
5)采用不锈钢挤压装置，在0.05MPa～0.5MPa的正压力条件下，使凝胶块通过孔径为50um-3000um的滤网，将凝胶块挤碎成粘弹性的微粒凝胶；
6)透明质酸原料溶解于浓度为0.1％～3.5％碱性溶液制备成透明质酸碱性调节液，然后透明质酸碱性调节液中加入微粒凝胶，微粒凝胶与透明质酸碱性调节液的质量比为1∶2～1∶20，并通过机械力装置进行混合，混合时间为15min～60min；
7)在温度20℃～65℃的条件下进行碱性活化交联反应，且凝胶颗粒在电离强度和渗透压差作用下，经过24h～96h形成衔接交联透明质酸凝胶颗粒。
进一步的，1)步骤中，透明质酸原料的分子量为500～3000kDa，碱性溶液的Ph＞10，碱性溶液的浓度为0.1％-3.5％，交联剂与透明质酸原料重量比例1∶9-1∶30。
进一步的，4)步骤中，采用缓冲液透析1次-6次，缓冲液的PH6.5-7.5，渗透压控制在270mOsm/L-330mOsm/L，加入PBS透析液的用量是透明质酸凝胶的10倍-150倍，透析时间为4.5h-48h。
进一步的，所述缓冲液为磷酸盐缓冲液。
进一步的，所述机械力装置为离心器、乳化器或高速剪切器。
进一步的，步骤7)中形成衔接交联透明质酸凝胶颗粒的判断条件为：衔接交联透明质酸凝胶颗粒中间气泡排空，没有固液流体、多相不会自然分层，具有稳定的等渗渗透压。
本发明的有益效果：
本发明的多相混合衔接交联透明质酸制备方法，在低温碱性条件让透明质酸原料和交联剂进行浸润缓慢交联反应，而后在高温碱性条件下活化持续交联反应，然后再进过中和酸碱反应，酸性条件下持续交联反应，这样一步步衔接性交联反应，能使透明质酸分子间及分子内链接更充分，交联反应更彻底，交联剂残留更低，交联凝胶分子间三维空间更大，凝胶弹性更结实，皮下修复效果更好、保存时间更长。
本发明的这些特点和优点将会在下面的具体实施方式中详细的揭露。
【具体实施方式】
本发明提供的一种多相混合衔接交联透明质酸制备方法，包括以下步骤：
1)将碱性溶液和交联剂混合成混合溶液，交联剂为1，4-丁二醇二缩水甘油醚，透明质酸原料加入混合溶液中，搅拌溶解后，进行低温交联反应，形成透明质酸凝胶，低温交联反应温度为2℃～15℃，反应时间为12h～36h；其中，透明质酸原料的分子量为500～3000kDa，碱性溶液的Ph＞10，碱性溶液的浓度为0.1％-3.5％，交联剂与透明质酸原料重量比例1∶9-1∶30。
2)对透明质酸凝胶进行热碱活化交联反应，温度控制在20℃-65℃，反应时间为1.5h-6.5h。
3)透明质酸凝胶加入浓度为0.1％-4.0％的酸性溶液中进行酸碱中和反应，在酸性条件下持续交联反应，持续交联反应的温度为15℃～37℃，时间为12h～48h，然后再剪切得到的凝胶体，凝胶体的尺寸为1cm3左右。
4)凝胶体采用PBS透析液进行透析处理得到凝胶块；该步骤中，采用缓冲液透析1次-6次，缓冲液的PH6.5-7.5，渗透压控制在270mOsm/L-330mOsm/L，加入PBS透析液的用量是透明质酸凝胶的10倍-150倍，透析时间为4.5h-48h。缓冲液优选采用磷酸盐缓冲液。
5)采用不锈钢挤压装置，在0.05MPa～0.5MPa的正压力条件下，使凝胶块通过孔径为50um-3000um的滤网，将凝胶块挤碎成粘弹性的微粒凝胶；
6)透明质酸原料溶解于浓度为0.1％～3.5％碱性溶液搅拌均匀后制备成透明质酸碱性调节液，然后透明质酸碱性调节液中加入微粒凝胶，微粒凝胶与透明质酸碱性调节液的质量比为1∶2～1∶20，并通过机械力装置进行混合，时间为15～60min；采用的机械力装置为离心器、乳化器或高速剪切器。
7)在温度20℃～65℃的下，进一步进行碱性活化交联反应，凝胶颗粒在电离强度和渗透压差作用下，经过24h～96h形成衔接交联透明质酸凝胶颗粒。形成衔接交联透明质酸凝胶颗粒的判断条件为：衔接交联透明质酸凝胶颗粒中间气泡排空，没有固液流体、多相不会自然分层，具有稳定的等渗渗透压。
本发明在低温碱性条件让透明质酸原料和交联剂进行浸润缓慢交联反应，而后在高温碱性条件下活化持续交联反应，然后再进过中和酸碱反应，酸性条件下持续交联反应，这样一步步衔接性交联反应，能使透明质酸分子间及分子内链接更充分，交联反应更彻底，交联剂残留更低，交联凝胶分子间三维空间更大，凝胶颗粒弹性更结实，皮下修复效果更好、保存时间更长。
交联透明质酸凝胶制成微粒凝胶后，又通过在碱性透明质酸液调节下由机械装置混合，在高温碱性条件下，再进一步活化交联反应，局部衔接交联透明质酸颗粒，且在电离强度和渗透压差等不同方式作用下，使透明质酸分子间及分子内链接更充分，交联凝胶分子间三维空间更大，凝胶颗粒弹性更结实，以达到形成透明质酸大分子间H键等多种衔接方式的固、液、流体多相平衡的多次衔接交联透明质酸凝胶体系，这样生产出来的产品，保证原透明质酸本身内聚力特性，又能保持良好的皮下修复及嫩肤效果。
通过动物皮下降解试验，本发明技术皮下降解时间更长，修复效果更好，皮刺效果更佳。
下面结合基体实施例对本发明的技术方案进行详细说明，但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
实施例一：
一种多相混合衔接交联透明质酸制备方法，包括以下步骤：
1)将碱性溶液和交联剂混合成混合溶液，交联剂为1，4-丁二醇二缩水甘油醚，透明质酸原料加入混合溶液中，搅拌溶解后，进行低温交联反应，形成透明质酸凝胶，低温交联反应温度为2℃，反应时间为36h；其中，透明质酸原料的分子量为500kDa，碱性溶液的Ph＞10，碱性溶液的浓度为3.5％，交联剂与透明质酸原料重量比例1∶30。
2)对透明质酸凝胶进行热碱活化交联反应，温度控制在20℃，反应时间为1.5h-6.5h。
3)透明质酸凝胶加入浓度为4.0％的酸性溶液中进行酸碱中和反应，在酸性条件下持续交联反应，持续交联反应的温度为37℃，时间为12h，然后再剪切得到的凝胶体，凝胶体的尺寸为1cm3左右。
4)凝胶体采用PBS透析液进行透析处理得到凝胶块；该步骤中，采用缓冲液透析1次，缓冲液优选为磷酸盐缓冲液，缓冲液的PH7.5，渗透压控制在330mOsm/L，加入PBS透析液的用量是透明质酸凝胶的150倍，透析时间为48h。
5)采用不锈钢挤压装置，在0.5MPa的正压力条件下，使凝胶块通过孔径为50um的滤网，将凝胶块挤碎成粘弹性的微粒凝胶；
6)透明质酸原料溶解于浓度为3.5％碱性溶液搅拌均匀后制备成透明质酸碱性调节液，然后透明质酸碱性调节液中加入微粒凝胶，微粒凝胶与透明质酸碱性调节液的质量比为1∶2，并通过机械力装置进行混合，时间为60min；采用的机械力装置为离心器、乳化器或高速剪切器。
7)在温度20℃的下，进一步进行碱性活化交联反应，凝胶颗粒在电离强度和渗透压差作用下，经过96h形成交联透明质酸凝胶颗粒。形成交联透明质酸凝胶颗粒的判断条件为：交联透明质酸凝胶颗粒中间气泡排空，没有固液流体、多相不会自然分层，具有稳定的等渗渗透压。
实施例二：
一种多相混合衔接交联透明质酸制备方法，包括以下步骤：
1)将碱性溶液和交联剂混合成混合溶液，交联剂为1，4-丁二醇二缩水甘油醚，透明质酸原料加入混合溶液中，搅拌溶解后，进行低温交联反应，形成透明质酸凝胶，低温交联反应温度为15℃，反应时间为12h；其中，透明质酸原料的分子量为2000kDa，碱性溶液的Ph＞10，碱性溶液的浓度为0.1％，交联剂与透明质酸原料重量比例1∶10。
2)对透明质酸凝胶进行热碱活化交联反应，温度控制在65℃，反应时间为1.5h。
3)透明质酸凝胶加入浓度为0.1％的酸性溶液中进行酸碱中和反应，在酸性条件下持续交联反应，持续交联反应的温度为15℃，时间为48h，然后再剪切得到的凝胶体，凝胶体的尺寸为1cm3左右。
4)凝胶体采用PBS透析液进行透析处理得到凝胶块；该步骤中，采用缓冲液透析6次，优选缓冲液为磷酸盐缓冲液，缓冲液的PH6.5，渗透压控制在270mOsm/L，加入PBS透析液的用量是透明质酸凝胶的10倍，透析时间为48h。
5)采用不锈钢挤压装置，在0.05MPa的正压力条件下，使凝胶块通过孔径为3000um的滤网，将凝胶块挤碎成粘弹性的微粒凝胶；
6)透明质酸原料溶解于浓度为0.1％碱性溶液搅拌均匀后制备成透明质酸碱性调节液，然后透明质酸碱性调节液中加入微粒凝胶，微粒凝胶与透明质酸碱性调节液的质量比为1∶20，并通过机械力装置进行混合，时间为15min；采用的机械力装置为离心器、乳化器或高速剪切器。
7)在温度20℃～65℃的下，进一步进行碱性活化交联反应，凝胶颗粒在电离强度和渗透压差作用下，经过26h形成交联透明质酸凝胶颗粒。形成交联透明质酸凝胶颗粒的判断条件为：交联透明质酸凝胶颗粒中间气泡排空，没有固液流体、多相不会自然分层，具有稳定的等渗渗透压。
试验过程：
实施例一制得的交联透明质酸凝胶颗粒作为试样一，实施例二制得的交联透明质酸凝胶颗粒作为试样二。
制作试样三：配制1％的氢氧化钠溶液20ml，加入1，4-丁二醇二缩水甘油醚0.2g混匀后，再加入2.0g透明质酸，搅匀后放入6℃冰箱静置48小时，然后，再放入40℃的水浴锅，加热2小时后，取出切成质量1g左右的凝胶，放入PBS缓冲液中透析8小时，得到的透明质酸凝胶作为试样三。
制作试样四：配制1％的氢氧化钠溶液15ml，加入1，4-丁二醇二缩水甘油醚0.16g混匀后，加入2.0g透明质酸，搅匀后放入49℃的水浴锅，加热2小时后，放入冰箱静置48小时，取出切成1g左右的小块，放入PBS缓冲液中，透析2次，透析时间24小时，得到的透明质酸凝胶作为试样四。
将试样三和试样四按质量比9∶1加入未交联透明质酸溶液，然后试样一、试样二、试样三和试样四进行灭菌，灭菌温度为121℃，灭菌时间为20min，再将试样一、试样二、试样三和试样四分别放入BDDE(1，4-丁二醇二缩水甘油醚)标准溶液，测定荧光值，绘制标准曲线，测得样品中BDDE的残留值。
对试样一、试样二、试样三和试样四进行动物皮内刺激实验
准备健康白兔4只，出去脊背两侧的毛，在每只兔子的一侧注射4个点的同一种样品，注射量0.2ml，另一侧空白对比。
备注：试样三和试样四的制备、BDDE残留检测、皮内反应参照专利公布号CN103146003A指导下进行。
参照YY/T0962-2014标准，检测试样一、试样二、试样三和试样四的溶胀度，透明质酸凝胶保留了透明质酸钠与水亲和的性质，与软组织填充修复效果有直接关联。交联透明质酸的饱和水凝胶的含水量多少与交联透明质酸的密度(即交联透明质酸凝胶三维网格的大小)呈正相关。溶胀度是评价交联透明质酸凝胶的结构的量化指标。测试过中，各试样在80℃的温度下烘干至恒重时，滴加水至膨胀后，分别测得烘干后质量m1与膨胀后质量m2。通过公式Q＝(m2-m1)/m1计算其溶胀度，Q为溶胀度。
样品 实例一 实例三 实例三 实例四
溶胀度 49 35 25 18
通过上述实施例，本发明的目的已经被完全有效的达到了。熟悉该项技术的人士应该明白本发明包括但不限上面具体实施方式中描述的内容。任何不偏离本发明的修改都将包括在权利要求书的范围中。

Claims (6)

1.一种多相混合衔接交联透明质酸制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将碱性溶液和交联剂混合成混合溶液，交联剂为1，4-丁二醇二缩水甘油醚，透明质酸原料加入混合溶液中，搅拌溶解后，进行低温交联反应形成透明质酸凝胶，低温交联反应的温度为2℃～15℃，反应时间为12h～36h；
2)对透明质酸凝胶进行热碱活化交联反应，温度控制在20℃-65℃，反应时间为1.5h-6.5h；
3)透明质酸凝胶加入浓度为0.1％-4.0％的酸性溶液进行酸碱中和反应，在酸性条件下持续交联反应，持续交联反应的温度为15℃～37℃，时间为12h～48h，然后再剪切得到的凝胶体；
4)凝胶体采用PBS透析液进行透析处理得到凝胶块；
5)采用不锈钢挤压装置，在0.05MPa～0.5MPa的正压力条件下，使凝胶块通过孔径为50um-3000um的滤网，将凝胶块挤碎成粘弹性的微粒凝胶；
6)透明质酸原料溶解于浓度为0.1％～3.5％碱性溶液制备成透明质酸碱性调节液，然后透明质酸碱性调节液中加入微粒凝胶，微粒凝胶与透明质酸碱性调节液的质量比为1∶2～1∶20，并通过机械力装置进行混合，混合时间为15min～60min；
7)在温度20℃～65℃的条件下进行碱性活化交联反应，且凝胶颗粒在电离强度和渗透压差作用下，经过24h～96h形成衔接交联透明质酸凝胶颗粒。
2.如权利要求1所述的多相混合衔接交联透明质酸制备方法，其特征在于：1)步骤中，透明质酸原料的分子量为500～3000kDa，碱性溶液的Ph＞10，碱性溶液的浓度为0.1％-3.5％，交联剂与透明质酸原料重量比例1∶9-1∶30。
3.如权利要求1所述的多相混合衔接交联透明质酸制备方法，其特征在于：4)步骤中，采用缓冲液透析1次-6次，缓冲液的PH6.5-7.5，渗透压控制在270mOsm/L-330mOsm/L，加入PBS透析液的用量是透明质酸凝胶的10倍-150倍，透析时间为4.5h-48h。
4.如权利要求3所述的多相混合衔接交联透明质酸制备方法，其特征在于：所述缓冲液为磷酸盐缓冲液。
5.如权利要求1至4之一所述的多相混合衔接交联透明质酸制备方法，其特征在于：所述机械力装置为离心器、乳化器或高速剪切器。
6.如权利要求1至4之一所述的多相混合衔接交联透明质酸制备方法，其特征在于：步骤7)中形成衔接交联透明质酸凝胶颗粒的判断条件为：衔接交联透明质酸凝胶颗粒中间气泡排空，没有固液流体、多相不会自然分层，具有稳定的等渗渗透压。
CN201610679874.3A 2016-08-16 2016-08-16 一种多相混合衔接交联透明质酸制备方法 Active CN106279728B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610679874.3A CN106279728B (zh) 2016-08-16 2016-08-16 一种多相混合衔接交联透明质酸制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610679874.3A CN106279728B (zh) 2016-08-16 2016-08-16 一种多相混合衔接交联透明质酸制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106279728A true CN106279728A (zh) 2017-01-04
CN106279728B CN106279728B (zh) 2021-07-06

Family

ID=57678418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610679874.3A Active CN106279728B (zh) 2016-08-16 2016-08-16 一种多相混合衔接交联透明质酸制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106279728B (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109897203A (zh) * 2017-12-11 2019-06-18 杭州科腾生物制品有限公司 一种直线交联透明质酸制备方法
CN110204746A (zh) * 2019-06-28 2019-09-06 浙江科技学院 一种交联透明质酸钠凝胶的制备方法
CN110818918A (zh) * 2019-11-28 2020-02-21 华熙生物科技股份有限公司 一种多维复合交联透明质酸凝胶的制备方法及所得产品和应用
CN113476663A (zh) * 2021-07-07 2021-10-08 杭州科腾生物制品有限公司 一种医用修饰透明质酸钠聚己内脂凝胶制备方法
US11248094B2 (en) * 2017-10-12 2022-02-15 Solyplus Gmbh Crosslinking of biopolymers in a semi-solid state
CN114573841A (zh) * 2022-03-02 2022-06-03 杭州科腾生物制品有限公司 一种无颗粒化的透明质酸钠直线交联修饰工艺方法
CN114641319A (zh) * 2019-10-18 2022-06-17 生物医学美学有限责任公司 皮肤填充剂组合物
CN116212108A (zh) * 2023-04-18 2023-06-06 杭州科腾生物制品有限公司 一种含利多卡因的双层交联凝胶及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101244290A (zh) * 2007-11-30 2008-08-20 顾其胜 一种用于组织填充的交联透明质酸微粒凝胶的制备方法
CN101538377A (zh) * 2008-03-20 2009-09-23 上海昊海生物科技有限公司 一种交联透明质酸凝胶及其制备方法
CN102552974A (zh) * 2012-02-17 2012-07-11 上海白衣缘生物工程有限公司 皮肤注射填充用凝胶组合物及其制备
CN103146003A (zh) * 2013-03-06 2013-06-12 上海其胜生物制剂有限公司 一种低温二次交联透明质酸钠凝胶的制备方法
KR20150029578A (ko) * 2013-09-09 2015-03-18 주식회사 휴메딕스 고밀도 망상구조로 가교된 히알루론산 및 그의 제조방법

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101244290A (zh) * 2007-11-30 2008-08-20 顾其胜 一种用于组织填充的交联透明质酸微粒凝胶的制备方法
CN101538377A (zh) * 2008-03-20 2009-09-23 上海昊海生物科技有限公司 一种交联透明质酸凝胶及其制备方法
CN102552974A (zh) * 2012-02-17 2012-07-11 上海白衣缘生物工程有限公司 皮肤注射填充用凝胶组合物及其制备
CN103146003A (zh) * 2013-03-06 2013-06-12 上海其胜生物制剂有限公司 一种低温二次交联透明质酸钠凝胶的制备方法
KR20150029578A (ko) * 2013-09-09 2015-03-18 주식회사 휴메딕스 고밀도 망상구조로 가교된 히알루론산 및 그의 제조방법

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11248094B2 (en) * 2017-10-12 2022-02-15 Solyplus Gmbh Crosslinking of biopolymers in a semi-solid state
CN109897203A (zh) * 2017-12-11 2019-06-18 杭州科腾生物制品有限公司 一种直线交联透明质酸制备方法
CN110204746A (zh) * 2019-06-28 2019-09-06 浙江科技学院 一种交联透明质酸钠凝胶的制备方法
CN110204746B (zh) * 2019-06-28 2022-03-08 浙江科技学院 一种交联透明质酸钠凝胶的制备方法
CN114641319A (zh) * 2019-10-18 2022-06-17 生物医学美学有限责任公司 皮肤填充剂组合物
CN110818918A (zh) * 2019-11-28 2020-02-21 华熙生物科技股份有限公司 一种多维复合交联透明质酸凝胶的制备方法及所得产品和应用
CN110818918B (zh) * 2019-11-28 2022-03-29 华熙生物科技股份有限公司 一种多维复合交联透明质酸凝胶的制备方法及所得产品和应用
CN113476663A (zh) * 2021-07-07 2021-10-08 杭州科腾生物制品有限公司 一种医用修饰透明质酸钠聚己内脂凝胶制备方法
CN114573841A (zh) * 2022-03-02 2022-06-03 杭州科腾生物制品有限公司 一种无颗粒化的透明质酸钠直线交联修饰工艺方法
CN114573841B (zh) * 2022-03-02 2022-11-01 杭州科腾生物制品有限公司 一种无颗粒化的透明质酸钠直线交联修饰工艺方法
CN116212108A (zh) * 2023-04-18 2023-06-06 杭州科腾生物制品有限公司 一种含利多卡因的双层交联凝胶及其制备方法和应用
CN116212108B (zh) * 2023-04-18 2023-10-20 杭州科腾生物制品有限公司 一种含利多卡因的双层交联凝胶及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN106279728B (zh) 2021-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106279728A (zh) 一种多相混合衔接交联透明质酸制备方法
CN109897203A (zh) 一种直线交联透明质酸制备方法
CN104086788B (zh) 一种注射用修饰透明质酸钠凝胶
CN106432597B (zh) 一种双物理交联的自修复水凝胶的制备方法
CN104327283B (zh) 一种复合丝素蛋白水凝胶及其制备方法、应用
CN105169461B (zh) 一种具有生物活性的高纯度胶原蛋白海绵及其制备方法
CN104774337A (zh) 注射用含琼脂糖微球交联透明质酸钠凝胶及制备方法
EA022478B1 (ru) Когезионный однофазный биоразлагаемый гидрогель, способ его получения и применение
CN102229705A (zh) 一种胶原蛋白温敏型水凝胶及其制备方法
CN104031274A (zh) 一种水产鱼皮胶原蛋白水凝胶的制备方法
CN106540308A (zh) 一种可降解多孔微球及制备方法及用途
CN106397846A (zh) 一种交联透明质酸钠及其制备方法与应用
CN105504313B (zh) 一种透明质酸复合凝胶的制备方法及其应用
CN105078783A (zh) 一种速溶性胶原冻干球及其制备方法
CN102936359A (zh) 一种环保型避孕套的制备方法
CN106894111A (zh) 一种柔软吸湿的复合藻酸盐敷料的制备方法
CN104845382A (zh) 一种蚕丝蛋白/纤维素衍生物共混水凝胶及其制备方法
CN105860100A (zh) 一种高强度壳聚糖水凝胶及其制品的制备方法
TW201634063A (zh) 魚皮衍生組織修復材料及其製造方法
CN106496608A (zh) 胶原基复配非离子型多糖构建复合水凝胶的制备方法
CN114032623B (zh) 一种高产率胶原海绵的制备工艺
CN114027392B (zh) 一种高冻融稳定性的双网络豌豆蛋白水凝胶及其制备方法
CN107115557B (zh) 一种医用止血防粘连材料的制备方法
US20120321721A1 (en) Novel formulation of physiological chitosan-inorganic salt solution/blood mixtures for tissue repair
LU501136B1 (en) Method for preparing medical modified sodium hyaluronate and polycaprolactone gel

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant