CN106540308A - 一种可降解多孔微球及制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种可降解多孔微球及制备方法及用途，制备为：将天然蛋白和天然多聚糖分散在超纯水中作为水相；将乳化剂溶解在脂溶性溶剂中作为油相；将水相滴入油相中，400‑1500rpm条件下，搅拌30‑120min；将搅拌速度降低至100‑300rpm，加入相当于天然蛋白和天然多聚总质量0.5％‑10％的生物交联剂，搅拌；静置；清洗，抽滤，固体干燥，得到可降解多孔微球。本发明可降解多孔微球直径为20‑100μm，具有高吸水功能，吸水率可达500％‑1200％，止血性能好，无溶血，成本低、可降解、生物相容性好、制备工艺简单、经济效益高。大鼠体表止血实验结果表明，可降解多孔微球能快速止血，效果明显。

Description

一种可降解多孔微球及制备方法及用途
技术领域
本发明属于高效止血材料技术领域，涉及生物医用高分子材料及生物相容性改性领域，具体涉及一种具有高吸水性、无毒性的可降解多孔微球及制备方法及用途。
背景技术
粉状止血敷料因其操作简便、创面贴合性能好，在手术止血领域具有广泛的应用。目前，在医疗手术中应用较多的粉状止血敷料主要有沸石类(如，Quickclot止血粉)和多聚糖类(如，Celox止血粉)产品。但是，沸石类止血产品不可生物降解，敷用时大量放热而灼伤组织，容易对患者造成二次伤害，这些缺陷限制了其广泛应用。不同类型的多聚糖类止血产品其止血功能参差不齐，有些产品虽然存在优势，但其粘附性能差，对于大面积的创面快速止血效果不佳。
明胶主要来源于动物皮肤胶原蛋白的水解产物，大多数情况下不具有免疫原性，此类止血材料有明胶海绵、明胶纤维、明胶膜等。明胶海绵具有疏松多孔的结构，可以吸收大量血液，通过激活部分凝血因子，激活血小板的附着，并产生释放反应和聚集。通过明胶海绵多孔结构对创伤部位机械压迫和填塞，起到对渗血创面的粘附作用，最终达到止血的目的。临床数据表明，在骨损伤止血手术中，明胶海绵比骨蜡的止血效果更好，可吸收明胶海绵的降解速度较快，一般会在4-6周内被人体吸收。
在众多的多聚糖类止血材料中，壳聚糖具有良好的生物相容性和细胞亲和性，具有止血、抑菌、促进伤口愈合等多种生理功能。壳聚糖类止血材料通过活化激活血小板的凝血途径，加速血液纤维蛋白的合成，刺激血管收缩，进而在创口表面形成血块，封闭伤口完成止血。此类材料可以在恶劣的气候、温度及环境条件下快速使用，在战场急救中得到广泛地应用。以壳聚糖为基材的止血材料HemCon止血绷带和Celox止血粉，已经分别作为美军和英军士兵人手必备的急救物品。相对而言，壳聚糖止血材料对创面无任何刺激，使用不受条件的严格限制，具有一定的抗逆性。但是，壳聚糖类止血材料成本偏高，对于广泛性出血创面止血效果较差，不适合用于不规则创面及复合性血管爆裂而导致的出血。
多孔微球作为粉状止血敷料，能够有效增大球体的比表面积，从而增加其止血功能。目前微球的制孔工艺不论采取酶制孔，还是采用盐制孔，都存在后期除杂提纯的问题，这给多孔微球的制备和后期使用性都带来了很多麻烦。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种具高吸水功能、止血性能好的可降解多孔微球。
本发明的第二个目的是提供一种可降解多孔微球的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种可降解多孔微球的用途。
本发明的技术方案概述如下：
一种可降解多孔微球的制备方法，包括如下步骤：将质量比为1-20:20-1的天然蛋白和天然多聚糖分散在35-70℃的超纯水中，配制成质量分数为5％-70％的分散液作为水相；将乳化剂溶解在45-70℃的脂溶性溶剂中，配制成质量分数为0.03％-10％的溶液作为油相；按油相与水相的体积比为20:3-1，将水相滴入40-60℃的油相中，400-1500rpm条件下，搅拌30-120min；将搅拌速度降低至100-300rpm，在-4～90℃条件下，加入相当于天然蛋白和天然多聚总质量0.5％-10％的生物交联剂，搅拌3-12h；静置30-60min；用第一种溶剂清洗3-5次；水层用第二种溶剂清洗3-5次；抽滤，固体干燥，得到可降解多孔微球。
天然蛋白为胶原蛋白和明胶中的至少一种；所述天然多聚糖为壳聚糖、淀粉、透明质酸和海藻酸钠中至少一种。
壳聚糖的粘度为100-400mPa.s、脱乙酰度为50％-80％；所述淀粉为玉米淀粉、木薯淀粉或马铃薯淀粉；所述透明质酸的分子量在4×105-2.2×106道尔顿范围；所述海藻酸钠的粘度为200±20mPa.s。
乳化剂由Tween-20、Tween-60和Tween-80之一种与Span-60、Span-85和Span-80之一种按照质量比为1:3-5组成。
生物交联剂为多聚磷酸钠、单宁酸、邻苯二甲醛、戊二醛和京尼平中至少一种。
脂溶性溶剂为植物油、液体石蜡、正己烷和环己烷中至少一种；第一种溶剂为环己烷、正己烷或石油醚；第二种溶剂为体积浓度60-80％的甲醇水溶液或和体积浓度60-80％的乙醇水溶液。
植物油为花生油、大豆油、玉米油或菜籽油。
干燥为30-60℃真空干燥或冷冻干燥。
上述方法制备的一种可降解多孔微球。
上述可降解多孔微球在制备止血敷料中的用途。
本发明的优点：
本发明通过加入胶原蛋白或明胶，提高产品的吸水性，这样就能用来克服广泛性出血创面止血差的问题；此外，降低壳聚糖的含量，但是不降低止血效果，这样就能降低整体材料的成本。后期实验结果证明，我们的产品，在面对大量出血时，相比于现在市售的止血海绵，或者止血纱布，本发明的可降解多孔微球具有高吸水功能、止血性能好、成本低、可降解、生物相容性好、工艺简单、效益高，大鼠体表止血实验结果表明，此类多孔微球能快速止血，效果明显。
附图说明：
图1为可降解多孔微球的电子扫描显微镜形貌图。
图2为可降解多孔微球用于SD大鼠体表损伤快速止血，图中4个圆形伤口的直径2cm，深度0.5cm，为一组平行实验。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，本发明实施例是为了使本领域的技术人员能够更好地理解本发明，但并不对本发明进行任何限制。
胶原蛋白生产厂商：西格玛奥德里奇中国公司(Sigma-Aldrich Co.LLC)。
明胶生产厂商：西格玛奥德里奇中国公司(Sigma-Aldrich Co.LLC)。
本发明不对商品来源进行限定。
实施例1
一种可降解多孔微球的制备方法，包括如下步骤：将质量比为1:20的胶原蛋白和玉米淀粉分散在35℃的超纯水中，配制成质量分数为70％的分散液作为水相；将质量比1:3的Tween-60和Span-60溶解在45℃的液体石蜡中，配制成质量分数为0.03％的溶液作为油相；按油相与水相的体积比为20:1，将水相滴入40℃的油相中，1500rpm条件下，搅拌120min；将搅拌速度降低至300rpm，在90℃条件下，加入相当于胶原蛋白和玉米淀粉总质量0.5％的多聚磷酸钠，搅拌3h；静置60min；用正己烷清洗3次；水层用体积浓度为80％的甲醇水溶液清洗3次(生成的固体在水层中)；抽滤，固体60℃真空干燥，得到可降解多孔微球(图1)，其粒径为20-60μm。
用木薯淀粉或马铃薯淀粉替代本实施例的玉米淀粉，其它同本实施例，得到与本实施例相似的可降解多孔微球。
实施例2
一种可降解多孔微球的制备方法，包括如下步骤：将质量比为20:1的明胶和壳聚糖(壳聚糖的粘度为100-200mPa.s、脱乙酰度为80％)分散在70℃的超纯水中，配制成质量分数为5％的分散液作为水相；将质量比1:5的Tween-20和Span-80溶解在70℃的大豆油中，配制成质量分数为10％的溶液作为油相；按油相与水相的体积比为20:3，将水相滴入60℃的油相中，400rpm条件下，搅拌30min；将搅拌速度降低至100rpm，在-4℃条件下，加入相当于明胶和壳聚糖总质量10％的京尼平，搅拌12h；静置30min；用环己烷清洗5次；水层用体积浓度为60％的乙醇水溶液清洗5次(生成的固体在水层中)，抽滤，固体30℃真空干燥，得到可降解多孔微球，粒径为30-100μm。动物实验表明，该多孔微球能够迅速止血，并促进伤口愈合(图2)。
实验证明：用花生油、玉米油或菜籽油替代本实施例的大豆油，其它同本实施例，获得与本实施例相似的可降解多孔微球。
用粘度为200-400mPa.s、脱乙酰度为50％-70％的壳聚糖替代本实施例的壳聚糖，其它同本实施例，获得与本实施例相似的可降解多孔微球。
实施例3
一种可降解多孔微球的制备方法，包括如下步骤：将质量比为15:5的明胶和海藻酸钠(海藻酸钠的粘度为200±20mPa.s)分散在50℃的超纯水中，配制成质量分数为15％的分散液作为水相；将质量比1:4的Tween-80和Span-85溶解在60℃的正己烷中，配制成质量分数为2％的溶液作为油相；按油相与水相的体积比为20:2，将水相滴入50℃的油相中，800rpm条件下，搅拌60min；将搅拌速度降低至200rpm，在20℃条件下，加入相当于明胶和海藻酸钠总质量10％的戊二醛，搅拌5h；静置50min；用石油醚清洗4次；水层用体积浓度为60％的甲醇水溶液清洗5次(生成的固体在水层中)；抽滤，固体45℃真空干燥，得到可降解多孔微球，所得微球的直径为40-120μm。
使用邻苯二甲醛替代本实施例的戊二醛，其它同本实施例，获得与本实施例相似的可降解多孔微球。
实施例4
一种可降解多孔微球的制备方法，包括如下步骤：将质量比为1:1的胶原蛋白和透明质酸(透明质酸的分子量在4×105-1×106道尔顿范围)分散在40℃的超纯水中，配制成质量分数为10％的分散液作为水相；将质量比1:4的Tween-60和Span-60溶解在50℃的环己烷中，配制成质量分数为1％的溶液作为油相；按油相与水相的体积比为20:3，将水相滴入50℃的油相中，600rpm条件下，搅拌70min；将搅拌速度降低至300rpm，在20℃条件下，加入相当于胶原蛋白和透明质酸总质量5％的京尼平，搅拌4h；静置40min；用石油醚清洗3次；水层用体积浓度为80％的乙醇水溶液清洗3次(生成的固体在水层中)；抽滤，固体冷冻干燥，得到可降解多孔微球，所得多孔微球的直径为40-80μm。
用分子量在1.0×106-2.2×106道尔顿范围的透明质酸替代本实施例的分子量在4×105-1×106道尔顿范围的透明质酸，其它同本实施例，获得与本实施例相似的可降解多孔微球。
实施例5
一种可降解多孔微球的制备方法，包括如下步骤：将质量比为9:1的明胶和透明质酸(透明质酸的分子量在8×105-1.5×106道尔顿范围)分散在40℃的超纯水中，配制成质量分数为10％的分散液作为水相；将质量比1:3的Tween-60和Span-80溶解在50℃的环己烷中，配制成质量分数为1％的溶液作为油相；按油相与水相的体积比为20:3，将水相滴入50℃的油相中，600rpm条件下，搅拌70min；将搅拌速度降低至300rpm，在20℃条件下，加入相当于明胶和透明质酸总质量5％的单宁酸，搅拌4h；静置40min；用石油醚清洗3次；水层用体积浓度为80％的乙醇水溶液清洗3次(生成的固体在水层中)；抽滤，固体冷冻干燥，得到可降解多孔微球，所得多孔微球的直径为40-80μm。
实验例1
对实施例1-5提供的可降解多孔微球，进行性能检测，具体检测方法为：
吸水率：将已准确称量质量为m1的滤纸平铺在布氏漏斗(直径20mm)中，将准确称量的待测样品质量记作m，均匀洒在滤纸的表面，随后倒入10ml水，等到漏斗不滴水后，静置10min，称量滤纸及样品的总质量m2，按以下公式计算吸水率：
溶血率：按照GB/T 16175-1996规定方法测定。
经检测，本发明提供的可吸收止血材料具有良好理化性能。其中吸水率为500％-1200％(表1)，溶血率均小于5％(表2)，符合国家标准。
表1为实施例1-5不同材质可降解多孔微球的吸水率统计结果
编号 实施例1 实施例2 实施例2 实施例4 实施例5
吸水率(％) 800％ 500％ 900％ 1000％ 1200％
表2为实施例1-5不同材质可降解多孔微球的溶血率统计结果
编号 平均值(X±s) 溶血率(％)
阳性对照组 1.533±0.0498 100
阴性对照组 0.043±0.0078 0
实施例1 0.043±0.0045 0
实施例2 0.043±0.0066 0
实施例3 0.043±0.0122 0
实施例4 0.043±0.0089 0
实施例5 0.043±0.0089 0
注：阳性对照组为蒸馏水；阴性对照组为生理盐水；实验组为可降解多孔微球的生理盐水浸提液；X为545nm波长下吸光度；s为吸光度测量值偏差。
实验例2
对实施例2提供的可降解多孔微球，进行体外止血功能检测，具体检测方法为：
将SD大鼠麻醉，固定，在背部左右两侧对称制造4个圆形伤口(直径2cm，深度0.5cm)，出血后，在出血部位涂洒0.05g可降解多孔微球，其止血效果如图2所示。
经检测，本发明提供的可吸收止血材料在20s～50s内能够有效完成止血(表3)。
表3SD为实施例1-5大鼠体表止血时间统计结果
编号 阴性对照 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
止血时间(s) 180±20 40±3 45±5 32±2 28±1 25±5
注：阴性对照为止血纱布(商品名：泰绫，北京泰科斯曼科技发展有限公司)。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
按照此技术制备得到的可吸收多孔止血粉综合性能优良，便于操作和保存，并且制备工艺简单，适合工业化生产。

Claims (10)

1.一种可降解多孔微球的制备方法，其特征包括如下步骤：将质量比为1-20:20-1的天然蛋白和天然多聚糖分散在35-70℃的超纯水中，配制成质量分数为5％-70％的分散液作为水相；将乳化剂溶解在45-70℃的脂溶性溶剂中，配制成质量分数为0.03％-10％的溶液作为油相；按油相与水相的体积比为20:3-1，将水相滴入40-60℃的油相中，400-1500rpm条件下，搅拌30-120min；将搅拌速度降低至100-300rpm，在-4～90℃条件下，加入相当于天然蛋白和天然多聚总质量0.5％-10％的生物交联剂，搅拌3-12h；静置30-60min；用第一种溶剂清洗3-5次；水层用第二种溶剂清洗3-5次；抽滤，固体干燥，得到可降解多孔微球。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述天然蛋白为胶原蛋白和明胶中的至少一种；所述天然多聚糖为壳聚糖、淀粉、透明质酸和海藻酸钠中至少一种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于壳聚糖的粘度为100-400mPa.s、脱乙酰度为50％-80％；所述淀粉为玉米淀粉、木薯淀粉或马铃薯淀粉；所述透明质酸的分子量在4×105-2.2×106道尔顿范围；所述海藻酸钠的粘度为200±20mPa.s。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述乳化剂由Tween-20、Tween-60和Tween-80之一种与Span-60、Span-85和Span-80之一种按照质量比为1:3-5组成。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述生物交联剂为多聚磷酸钠、单宁酸、邻苯二甲醛、戊二醛和京尼平中至少一种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述脂溶性溶剂为植物油、液体石蜡、正己烷和环己烷中至少一种；第一种溶剂为环己烷、正己烷或石油醚；第二种溶剂为体积浓度60-80％的甲醇水溶液或体积浓度60-80％的乙醇水溶液。
7.根据权利要求6所述方法，其特征在于所述植物油为花生油、大豆油、玉米油或菜籽油。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述干燥为30-60℃真空干燥或冷冻干燥。
9.权利要求1-8之一的方法制备的一种可降解多孔微球。
10.权利要求9的一种可降解多孔微球在制备止血敷料中的用途。
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