CN104693476B - 一种生物可降解医用止血海绵及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生物可降解医用止血海绵及其制备方法。该生物可降解医用止血海绵的制备方法，包括如下步骤：(1)将羧甲基壳聚糖加入水中溶解后，加入丙三醇缩水甘油醚混合后静置进行预交联；(2)在步骤(1)中的得到的混合液中依次加入羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇和泊洛沙姆，搅拌均匀并发泡，经干燥后即得所述生物可降解医用止血海绵。上述制备方法中，以重量份计，各原料的配比如下：羧甲基壳聚糖：1～10份、羧甲基纤维素钠：0.1～5份、聚乙烯醇：0.1～5份、丙三醇缩水甘油醚：0.001～2份、泊洛沙姆：0.1～3份、水：100份。本发明生物可降解医用止血海绵的吸液量高、物理支撑性强、柔软度好、止血速度快、溶血率低、无毒且对细胞生长具有促进作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物可降解医用止血海绵及其制备方法，属于生物医用材料领域。
背景技术
外伤是危害人类健康的严重问题，据世界卫生组织创伤治疗指南报道，全球每天有16000人因外伤致死，而且因为外伤导致的医疗费用高达所有全球医疗支出的16％，其中创伤者中有1/3是因失血以及失血相关的多脏器衰竭而致死。如果能及时有效地止血，对挽救伤员生命，稳定伤情，为后续治疗创造条件十分重要。作为止血材料，是指盖在伤口上、有保护作用的覆盖物，可以协助控制出血，防止感染并吸收分泌物，止血材料对于及时止血有着重要的意义。同时，止血对术中减少失血、保持术野清晰、防止重要组织损伤、保证手术安全以及术后创口愈合等均具有重要意义。
目前，临床上止血产品繁多，剂型多样，有液体、粉剂、凝胶剂及海绵剂等等，其中海绵剂止血材料以其独特的理化结构优势在临床止血尤其在填充止血应用领域中占据主导地位。据统计现已在临床推广应用的医用海绵类产品多达40余种，以胶原类材料产品为主。虽然胶原类止血海绵具有较好的生物可降解性和一定的内源性止血诱导活性，但是胶原海绵不具备吸液膨胀性能因而产品本身无法发挥理想的压迫止血功能，另外该类产品止血机理依赖于自体凝血机制的激活，产品对于自体凝血障碍患者止血无效。同时现有产品生产工艺采用醛类交联技术，需要使用大量溶剂缓冲处理去除大量有害的交联剂，容易造成环境负担且存在溶剂残留伤害的风险。
壳聚糖及其衍生物也是常用的止血材料之一，壳聚糖是由甲壳素经脱乙酰化后的天然聚阳离子多糖，具有凝血、抑菌、促进创伤愈合、抑制瘢痕形成等多种作用，是一种生物相容性好、无免疫原性和无刺激性的多功能材料。公告号为CN100341933C的专利公开了一种具有水膨胀性的羧甲基壳聚糖海绵，据临床反馈该产品遇水后基本无物理支撑性能、力学性能较差，同时该方法采用了多价金属离子交联技术制备的产品在体内使用存在钙化风险。公告号为CN101974170的专利公开了一种蝇蛆壳来源的止血海绵及其制备方法，该方法制备的海绵未经过发泡处理，产品孔隙率小吸液速度缓慢；另外该方法未进行交联处理，所得海绵产品骨架疏松，轻轻碰触极易破碎无法充分发挥物理压迫及封闭创面止血的功能。而发明专利CN1071587A公开了一种生物材料海绵的生产工艺，使用甲醛交联壳聚糖海绵；发明专利CN131021A公开了一种使用戊二醛交联壳聚糖止血海绵，以上两种交联方式均使用了醛类交联剂，产品中溶剂残留去除难度大，生物安全性低，制备工艺不环保，并且由于交联剂分子量小，因此交联所得产品孔径小吸液能力差。鉴于壳聚糖材料良好的生物相容性及优越的生物活性性能，利用其制备一种高效的止血材料产品具有重要的临床意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种生物可降解医用止血海绵及其制备方法，该止血海绵以羧甲基壳聚糖为主要原料，采用丙三醇缩水甘油醚进行交联，制备得到的止血海绵膨胀性好、物理支撑性强、柔软度好、吸液量高、止血速度快、溶血率低、无毒且对细胞生长具有促进作用。
本发明提供的一种生物可降解医用止血海绵的制备方法，包括如下步骤：
(1)将羧甲基壳聚糖加入水中溶解后，加入丙三醇缩水甘油醚混合后静置进行预交联；
(2)在步骤(1)中得到的混合液中依次加入羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇和泊洛沙姆，搅拌均匀并发泡，经干燥后即得所述生物可降解医用止血海绵。
上述制备方法中，以重量份计，各原料的的配比可如下：
羧甲基壳聚糖：1～10份、羧甲基纤维素钠：0.1～5份、聚乙烯醇：0.1～5份、丙三醇缩水甘油醚：0.001～2份、泊洛沙姆：0.1～3份、水：100份。
上述生物可降解医用止血海绵中，以重量份计，各原料的配比可为下述1)-7)中任一种：
1)羧甲基壳聚糖：1～10份、羧甲基纤维素钠：0.1～5份、聚乙烯醇：0.1～5份、丙三醇缩水甘油醚：0.005～2份、泊洛沙姆：0.1～3份、水：100份；
2)羧甲基壳聚糖：1～4份、羧甲基纤维素钠：0.1～2份、聚乙烯醇：0.1～0.2份、丙三醇缩水甘油醚：0.005～0.05份、泊洛沙姆：0.1～0.3份、水：100份；
3)羧甲基壳聚糖：4～10份、羧甲基纤维素钠：2～5份、聚乙烯醇：0.2～5份、丙三醇缩水甘油醚：0.01～2份、泊洛沙姆：0.3～3份、水：100份；
4)羧甲基壳聚糖：1份、羧甲基纤维素钠：0.1份、聚乙烯醇：0.1份、丙三醇缩水甘油醚：0.005份、泊洛沙姆：0.1份、水：100份；
5)羧甲基壳聚糖：4份、羧甲基纤维素钠：2份、聚乙烯醇：0.2份、丙三醇缩水甘油醚：0.01份、泊洛沙姆：0.3份、水：100份；
6)羧甲基壳聚糖：10份、羧甲基纤维素钠：5份、聚乙烯醇：0.5份、丙三醇缩水甘油醚：0.05份、泊洛沙姆：3份、水：100份；
7)羧甲基壳聚糖：10份、羧甲基纤维素钠：5份、聚乙烯醇：0.5份、丙三醇缩水甘油醚：2份、泊洛沙姆：3份、水：100份。
上述制备方法中，所述羧甲基壳聚糖可为O-羧甲基壳聚糖，它是天然聚阳离子壳聚糖C-6位伯羟基选择性羧甲基化的产物，完好的保留了壳聚糖的N-位反应活性及生物活性，分子量分布在10-20万之间，分子量相对均一，极易水溶且锁水性强。另外它具有丰富的氨基阳离子能与机体内带负电荷的红细胞发生电性吸附形成血凝块止血，止血效果独特。所述羧甲基壳聚糖的分子量可为10万～80万，具体可为20万～60万、20万或60万；所述羧甲基壳聚糖的脱乙酰度可为65％～90％，具体可为75％；所述羧甲基壳聚糖的取代度可为70％～95％，具体可为80％。
上述制备方法中，采用丙三醇缩水甘油醚作为交联剂，避免了甲醛、戊二醛等作为交联剂对环境造成的污染，制备的海绵骨架结构完整性好，柔软且富有支撑性。
上述制备方法中，步骤(1)中，所述预交联的时间为10～60h，具体可为12～25h、12～18h、18～25h、12h、18h或25h；所述预交联的温度为20～30℃，具体可在25℃下进行。
上述制备方法中，步骤(2)中，所述羧甲基纤维素钠和所述聚乙烯醇作为海绵骨架结构的填充剂，可提高止血海绵的液体吸收性，吸液膨胀性和柔韧性；
所述羧甲基纤维素钠的分子量为30万～70万，具体可为30～60万、30～50万、50～60万、30万、50万或60万；
所述聚乙烯醇可为医用级聚乙烯醇，具体可为PVA17-88、PVA17-99和PVA-124中的任一种。
上述制备方法中，步骤(2)中，所述泊洛沙姆作为发泡剂，以建立海绵的优良多孔结构，所述泊洛沙姆的分子量为9000～15000，具体可采用泊洛沙姆407(分子量为9840～14600)。
上述制备方法中，步骤(2)中，所述干燥为冷冻干燥，所述冷冻干燥的时间为12～72h，具体可为15～50h、15～30h、30～50h、15h、30h或50h；
所述干燥之前还包括将所述干燥之前的混合液置于模具中的步骤，所述模具的材质为铝、不锈钢或玻璃；
所述干燥之后还包括辐照灭菌的步骤，具体可采用电子束或钴60辐照灭菌。
本发明进一步提供了上述的制备方法制备得到的生物可降解用医用止血海绵。
本发明生物可降解医用止血海绵具有如下优点：
本发明止血海绵的吸液量高、物理支撑性强、柔软度好、止血速度快、溶血率低、无毒且对细胞生长具有促进作用。
附图说明
图1为本发明生物可降解医用止血海绵的扫描电镜照片，其中图1(a)为放大倍数为300倍的扫描电镜的照片，图1(b)为放大倍数为100倍的扫描电镜的照片。
图2为鼠成纤维细胞L929在本发明生物可降解医用止血海绵浸提液中培养不同时间后的细胞增值率。
图3为本发明生物可降解医用止血海绵在皮下植入可降解过程中随时间变化的照片，其中图3(a)为植入2d时的照片、图3(b)为植入4d时的照片、图3(c)为植入8d时的照片、图3(d)为植入12d时的照片。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
实施例1、生物可降解医用止血海绵的制备
按照下述步骤制备生物可降解医用止血海绵：
在25℃下，将4g O-羧甲基壳聚糖(选自浙江金壳药业有限公司，羧化壳聚糖，分子量为60万，脱乙酰度为75％，取代度为80％)加入100g纯化水中搅拌充分溶解，加入0.005g丙三醇缩水甘油醚搅拌混匀30min，静置预交联18h，然后依次加入2g羧甲基纤维素钠(分子量为50万)、0.2g医用聚乙烯醇(PVA17-99，)、和0.1g泊洛沙姆(型号：407)搅拌均匀并发泡，然后将溶液放于铝制模具中，冷冻干燥15h该环氧交联的溶液，用电子束辐照灭菌，即可得到生物可降解医用止血海绵。
将充分干燥的上述生物可降解医用止血海绵表面喷金，进行扫描电镜观察，结果如图1所示。由图1可知，本发明止血海绵形态均一，多孔且空洞间相互贯通，有利于吸收溶液，海绵断面形成孔径大约为20-100μm的不规则孔洞。
实施例2、生物可降解医用止血海绵的制备
在25℃下，将4g O-羧甲基壳聚糖(选自浙江金壳药业有限公司，羧化壳聚糖，分子量为20万，脱乙酰度为75％，取代度为80％)加入100g纯化水中搅拌充分溶解，至呈透明均一溶液，加入0.01g丙三醇缩水甘油醚搅拌混匀30min，静置预交联18h，然后依次加入2g羧甲基纤维素钠(分子量为30万)、0.2g医用聚乙烯醇(PVA17-99)和0.1g泊洛沙姆(型号：407)搅拌均匀并发泡，然后将溶液放于铝制模具中，冷冻干燥30h该环氧交联的溶液，用电子束辐照灭菌，即可得到生物可降解医用止血海绵。
本实施例中制备得到的生物可降解医用止血海绵的扫描扫描电镜的照片与图1无实质性差别。
实施例3、生物可降解医用止血海绵的制备
在25℃下，将4g O-羧甲基壳聚糖(选自浙江金壳药业有限公司，羧化壳聚糖，分子量为60万，脱乙酰度为75％，取代度为80％)加入100g纯化水中搅拌充分溶解，至呈透明均一溶液，加入0.05g丙三醇缩水甘油醚搅拌混匀30min，静置预交联12h，然后依次加入2g羧甲基纤维素钠(分子量为50万)、0.2g医用聚乙烯醇(PVA17-99)和0.3g泊洛沙姆(型号：407)搅拌均匀并发泡，然后将溶液放于铝制模具中，冷冻干燥30h该环氧交联的溶液，用电子束辐照灭菌，即可得到生物可降解医用止血海绵。
本实施例中制备得到的生物可降解医用止血海绵的扫描扫描电镜的照片与图1无实质性差别。
实施例4、生物可降解医用止血海绵的制备
在25℃下，将1g O-羧甲基壳聚糖(选自浙江金壳药业有限公司，羧化壳聚糖，分子量为60万，脱乙酰度为75％，取代度为80％)加入100g纯化水中搅拌充分溶解，至呈透明均一溶液，加入0.05g丙三醇缩水甘油醚搅拌混匀30min，静置预交联25h，然后依次加入5g羧甲基纤维素钠(分子量为60万)、0.1g医用聚乙烯醇(PVA17-88)和0.1g泊洛沙姆(型号：407)搅拌均匀并发泡，然后将溶液放于铝制模具中，冷冻干燥50h该环氧交联的溶液，用电子束辐照灭菌，即可得到生物可降解医用止血海绵。
本实施例中制备得到的生物可降解医用止血海绵的扫描扫描电镜的照片与图1无实质性差别。
实施例5、生物可降解医用止血海绵的制备
在25℃下，将10g O-羧甲基壳聚糖(选自浙江金壳药业有限公司，羧化壳聚糖，分子量为60万，脱乙酰度为75％，取代度为80％)加入100g纯化水中搅拌充分溶解，至呈透明均一溶液，加入0.05g丙三醇缩水甘油醚搅拌混匀30min，静置预交联25h，然后依次加入0.1g羧甲基纤维素钠(分子量为50万)、0.1g医用聚乙烯醇(PVA-124)和0.1g泊洛沙姆(型号：407)搅拌均匀并发泡，然后将溶液放于铝制模具中，冷冻干燥30h该环氧交联的溶液，用电子束辐照灭菌，即可得到生物可降解医用止血海绵。
本实施例中制备得到的生物可降解医用止血海绵的扫描扫描电镜的照片与图1无实质性差别。
实施例6、生物可降解医用止血海绵的制备
在25℃下，将4g O-羧甲基壳聚糖(选自浙江金壳药业有限公司，羧化壳聚糖，分子量为60万，脱乙酰度为75％，取代度为80％)加入100g纯化水中搅拌充分溶解，至呈透明均一溶液，加入2g丙三醇缩水甘油醚搅拌混匀30min，静置预交联18h，然后依次加入2g羧甲基纤维素钠(分子量为50万)、5g医用聚乙烯醇(PVA17-99)和3g泊洛沙姆(型号：407)搅拌均匀并发泡，然后将溶液放于铝制模具中，冷冻干燥30h该环氧交联的溶液，用电子束辐照灭菌，即可得到生物可降解医用止血海绵。
本实施例中制备得到的生物可降解医用止血海绵的扫描扫描电镜的照片与图1无实质性差别。
实施例7、生物可降解医用止血海绵的性能测试
(1)吸液量测试
取上述实施例1-6中制备得到的生物可降解医用止血海绵样品和市售可吸收明胶海绵(江西省祥恩医疗科技发展有限公司A型吸收性明胶海绵)样品，将6种样品大小均修剪为1平方厘米，记录样品放入液体前后的质量，两个数据的差值即为样品的吸液量，取每平方厘米的各样品材料的三次实验吸液量的平均值，得实验结果如表1所示：
表1各止血材料样品的吸液量
由表1可看出，本发明所制备的止血海绵的吸液量较市售的可吸收明胶海绵的吸液量提升34％以上，有利于快速止血。
(2)止血时间测试
取实施例1-6中制备得到的生物可降解医用止血海绵、市售可吸收明胶海绵(江西省祥恩医疗科技发展有限公司A型吸收性明胶海绵)和市售纱布(英泰可溶性止血纱布5cm×6cm)，将3种止血材料的样品大小均修剪为1平方厘米。18只供实验的家兔随机分为生物可降解医用止血海绵组、可吸收明胶海绵组和纱布组，每组3只家兔，共36个耳缘动脉出血点和36个股动脉出血点。将三种止血材料样品分别覆盖出血点上，压迫止血，每20s观察一次，直至停止出血。结果如表2所示：
表2各止血材料样品的止血时间
上表中，本发明生物可降解医用止血海绵用于兔子耳缘动脉出血模型的止血时间为43±10s，用于兔子股动脉出血模型的止血时间为215±25s。由以上数据可知本发明生物可降解医用止血海绵的止血速度快，能有效止血。
(3)溶血测试
抗凝兔血制备：根据实验用血量由健康家兔心脏采血，如采血10mL，加质量浓度20g/L草酸钾溶液0.5mL，制备成新鲜抗凝兔血。
新鲜稀释抗凝兔血制备：取新鲜抗凝兔血8mL，加质量浓度9g/L的氯化钠注射液10mL稀释。
取实施例1-6中制备得到的生物可降解医用止血海绵和市售可吸收明胶海绵(江西省祥恩医疗科技发展有限公司A型吸收性明胶海绵)样品，均按照如下步骤操作：
将样品均切成0.5×2cm块状，取5g加入试管中，再加入氯化钠注射液10mL，作为实验组，阴性对照组只加入10mL氯化钠注水液，阳性对照组加入10mL蒸馏水，每组平行操作三组。将全部试管放入37℃恒温水浴中保温30min后，每支试管加入0.2mL稀释兔血，轻轻混匀，置于37℃水浴中保温60min。倒出管内液体以800转/分钟的转速离心5min，吸取上清液移入比色皿内，用分光光度计在540nm波长处测定吸光度。由吸光度可计算溶血率，计算公式如下：
溶血率(％)＝(实验组A540nm-阴性对照组A540nm)/(阳性对照组A540nm-阴性对照A540nm)×100％；
表3、各止血材料样品的溶血率
表3中，本发明生物可降解医用止血海绵的平均溶血率为2.1％，提升比例达40％(提升比例＝(B-A)/B×100％)。由表可知，本发明止血海绵溶血明显比明胶海绵低，且远远小于临床使用要求的安全阈值5％，满足GBT 14233.2-2005溶血实验项下要求。
(4)细胞毒性实验
浸提液制备：参照GB/T16886.12中第10章的规定，采用纯化水为浸提介质，按6cm2/mL(样品表面积/介质体积)的浸提比例，加入样品，于洁净的具塞玻璃容器中37±1℃浸提24±2小时。
实验方法：将处于对数生长期的L929成纤维细胞用0.25wt％胰酶消化，制成1×104个细胞/毫升的悬液，接种于3块96孔培养板，采用RPMI 1640培养液(含10wt％胎牛血清)培养。共分3个组，分别为：培养液阴性对照组、海绵水浸提液经0.22μm滤膜去菌后原液为100％浓度组和稀释一倍后为50％浓度组，每组6个复孔。每组各加溶液100μL后培养，于第2、4、7天各取出一块培养板，去掉培养液，加入20μL MTT液，继续培养6h，然后吸出液体，每孔加入DMSO 150μL，振荡10min，在酶标仪上测定波长在490nm的吸光值。
海绵浸提液对鼠成纤维细胞L929的细胞毒性实验结果如图3所示。相对于对照组，第2天100％浓度组和50％浓度组的浸提液对细胞的增殖均有轻微的影响，细胞相对增殖率分别为86％和89％，按毒性评价标准判断为1级细胞毒性；但两组于第4天和第7天的细胞相对增殖率均大于100％，即表现出对细胞生长的促进作用，细胞毒性为零级。尤其是50％浓度组，在第7天时细胞相对增殖率已达135％。这是由于本发明生物可降解医用止血海绵的原料羧甲基壳聚糖可促进成纤维细胞的生长。
(5)生物可降解性
皮下植入降解：分别取实施例1-6中制备得到的产品，参照GB/T16886.6的规定，按YY/T0127.8皮下植入实验规定的实验方法进行，选择兔为实验动物，实验观察周期为2天、4天、8天和12天，样品在植入前可用生理盐水浸湿处理。
表4、体内降解时间
| 时间(d) | 实施例1-6中制备得到的生物可降解医用止血海绵的平均降解情况 |
| 2 | 样品基本形态完整 |
| 4 | 样品边缘部分降解，样品变薄 |
| 8 | 样品几乎全部降解，有部分碎片未降解残留 |
| 12 | 样品完全降解，无碎片残留 |
从表中可看出实施例1-6中制备得到的生物可降解医用止血海绵在体内的降解时间为8-12天，照片如图3所示。
Claims (8)
1.一种生物可降解医用止血海绵的制备方法，包括如下步骤：
（1）将羧甲基壳聚糖加入水中溶解后，加入丙三醇缩水甘油醚混合后静置进行预交联；
（2）在步骤（1）中得到的混合液中依次加入羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇和泊洛沙姆，搅拌均匀并发泡，经干燥后即得所述生物可降解医用止血海绵；
所述制备方法中，以重量份计，各原料的配比如下：
羧甲基壳聚糖：1~10份、羧甲基纤维素钠：0.1~5份、聚乙烯醇：0.1~5份、丙三醇缩水甘油醚：0.001~2份、泊洛沙姆：0.1~3份、水：100份。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述羧甲基壳聚糖为O-羧甲基壳聚糖，其分子量为10万~80万，脱乙酰度为65%~90%，取代度为70%~95%。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述预交联的时间为10~60h，温度为20~30℃。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述羧甲基纤维素钠的分子量为30万~70万。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述聚乙烯醇为医用级聚乙烯醇，为PVA17-88、PVA17-99和PVA-124中的任一种。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述泊洛沙姆的分子量为9000~15000。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述干燥为冷冻干燥，所述冷冻干燥的时间为12~72h；
所述干燥之前还包括将所述干燥之前的混合液置于模具中的步骤，所述模具的材质为铝、不锈钢或玻璃；
所述干燥之后还包括辐照灭菌的步骤。
8.权利要求1-7中任一项所述的制备方法制备得到的生物可降解用医用止血海绵。
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