CN105920650B

CN105920650B - 一种聚维酮碘妇科医用海绵及其制备方法

Info

Publication number: CN105920650B
Application number: CN201610444506.0A
Authority: CN
Inventors: 赵庆凯; 郭刚; 徐秀
Original assignee: Yantai Zhenghai Bio-Tech Co Ltd
Current assignee: Yantai Zhenghai Bio-Tech Co Ltd
Priority date: 2016-06-20
Filing date: 2016-06-20
Publication date: 2019-11-26
Anticipated expiration: 2036-06-20
Also published as: CN105920650A

Abstract

本发明公开了一种聚维酮碘妇科医用海绵及其制备方法。所述妇科医用海绵由下述原料制备得到：聚维酮碘、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、丙三醇缩水甘油醚、水溶性生物多糖、聚维酮和水。本发明聚维酮碘妇科医用海绵的吸液量高、物理支撑性强、柔软度好、止血速度快、无毒且对细胞生长具有促进作用；此外，它对组织刺激性小，适用于皮肤、黏膜感染。杀菌效果显著且持久，能在病灶部位留存，持续产生杀菌效果；调节阴道内的pH与菌群环境，帮助人体调节生理功能；放置方便，可以自行降解不用二次操作取出海绵。

Description

一种聚维酮碘妇科医用海绵及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种聚维酮碘妇科医用海绵及其制备方法，属于生物医用材料领域。

背景技术

宫颈糜烂曾经是一个困扰了很多女性的一个疾病。2008年，本科生的第7版《妇产科学》教材取消“宫颈糜烂”病名，以“宫颈柱状上皮异位”生理现象取代。宫颈糜烂，说到底，实际上是过去对宫颈的一种正常表现的错误认识。宫颈柱状上皮异位不需要进行任何治疗，现在诸多治疗宫颈糜烂的方法，都是错误的。但对于有症状的宫颈炎，需要进行治疗。急性炎症用栓剂药物治疗，慢性炎症可以采用激光或者冷冻等物理治疗的方法。激光冷冻等物理方式进行的治疗会使宫颈受到损伤，随之产生大量的分泌液体。特备是在术后1-7天之内，会有大量的液体流出。同时，术后并发的阴道炎症也是面临的很大的问题，临床上急需一种具有止血与吸液功能的妇科海绵来解决这一问题。

阴道炎即阴道炎症。正常健康妇女阴道由于解剖组织的特点对病原体的侵入有自然防御功能。如阴道口的闭合，阴道前后壁紧贴，阴道上皮细胞在雌激素的影响下的增生和表层细胞角化，阴道酸碱度保持平衡，使适应碱性的病原体的繁殖受到抑制，而颈管黏液呈碱性，当阴道的自然防御功能受到破坏时，病原体易于侵入，导致阴道炎症。治疗阴道炎多采用口服或者注射抗生素的方式进行，但是这些方式无法针对病患部位进行精准治疗，还会造成抗生素的滥用。因此，就需要一种不含抗生素的抗菌辅料。

专利204106335U公开了一种壳聚糖海绵妇科抗菌栓，用壳聚糖为主要原料，进行冷冻干燥处理。但是其壳聚糖未经过交联反应，吸液性能较差，而且单纯的壳聚糖成分抗菌效果有限。

发明内容

本发明的目的是提供一种聚维酮碘妇科医用海绵及其制备方法，该妇科医用海绵采用聚维酮碘作为消毒防腐剂，在接触创面或患处后能解聚释放出所含碘发挥杀菌作用，海绵作为载体提供了一个稳定的释放介质，且该医用海绵经交联处理后具有优良的吸液性、综合抗菌能力、容易取出、较小的刺激性等优点。

本发明提供的聚维酮碘妇科医用海绵的制备方法，所述聚维酮碘妇科医用海绵由下述原料制备得到：聚维酮碘、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、丙三醇缩水甘油醚、水溶性生物多糖、聚维酮和水。

上述的制备方法中，以重量份数计，各原料的配比可如下：聚维酮碘40～60份、羧甲基纤维素钠0.1～5份、聚乙烯醇0.1～5份、丙三醇缩水甘油醚0.001～2份、水溶性生物多糖0.1～5份、聚维酮0.2～5份、水100份。

上述的制备方法中，以重量份数计，各原料的配比具体可为下述1)-6)中的任一种：

1)聚维酮碘40～60份、羧甲基纤维素钠2份、聚乙烯醇0.2份、丙三醇缩水甘油醚0.005～0.01份、水溶性生物多糖1份、聚维酮4份、水100份；

2)聚维酮碘40～50份、羧甲基纤维素钠2份、聚乙烯醇0.2份、丙三醇缩水甘油醚0.005～0.01份、水溶性生物多糖1份、聚维酮4份、水100份；

3)聚维酮碘50～60份、羧甲基纤维素钠2份、聚乙烯醇0.2份、丙三醇缩水甘油醚0.005～0.01份、水溶性生物多糖1份、聚维酮4份、水100份；

4)聚维酮碘40份、羧甲基纤维素钠2份、聚乙烯醇0.2份、丙三醇缩水甘油醚0.005份、水溶性生物多糖1份、聚维酮4份、水100份；

5)聚维酮碘50份、羧甲基纤维素钠2份、聚乙烯醇0.2份、丙三醇缩水甘油醚0.01份、水溶性生物多糖1份、聚维酮4份、水100份；

6)聚维酮碘60份、羧甲基纤维素钠2份、聚乙烯醇0.2份、丙三醇缩水甘油醚0.005份、水溶性生物多糖1份、聚维酮4份、水100份。

上述的制备方法中，所述水溶性生物多糖为水溶性生物来源的多糖，包括但不限于：羧甲基壳聚糖、透明质酸或其盐、海藻酸钠或亚麻籽胶等；所述水溶性生物多糖的分子量可为40万～70万，具体可为40～50万、50～70万、40万、50万或70万。

上述的制备方法中，聚维酮碘(PVP-Iodine)为1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物(表面活性剂)与碘络合而成的不稳定络合物，属碘伏类外用消毒剂；

聚维酮碘的制剂形式有聚维酮碘乳膏、聚维酮碘栓、聚维酮碘溶液和聚维酮碘凝胶，本发明中所述聚维酮碘具体可以聚维酮碘溶液的形式进行添加，所述聚维酮碘溶液为聚维酮碘和/或其药学上可接受的辅料制成的水溶液，所述聚维酮碘溶液中的有效碘含量(质量百分含量)为8.5％～12.0％，具体可为11％～12％。

上述的制备方法中，所述聚维酮为1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，各种不同分子量的聚维酮用K值进行分类，所述聚维酮可为聚维酮K-30、聚维酮K-90中的一种或两种的混合物。

上述的制备方法中，所述羧甲基纤维素钠和所述聚乙烯醇作为海绵骨架结构的填充剂，可提高止血海绵的液体吸收性，吸液膨胀性和柔韧性；所述羧甲基纤维素钠的分子量可为30万～70万，具体可为30万～50万、50万～70万、30万、50万或70万；所述聚乙烯醇为医用级聚乙烯醇，根据平均聚合度和醇解度进行分类，可为PVA17-88、PVA17-99中的任一种。

上述的制备方法中，制备步骤如下：

(1)将聚维酮碘和聚维酮加入水中溶解后，加入丙三醇缩水甘油醚静置进行预交联；

(2)向步骤(1)得到的体系中依次加入羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇和水溶性多糖，搅拌后干燥即得所述聚维酮碘妇科医用海绵。

上述的制备方法中，步骤(1)中，所述预交联的时间可为10～60h，具体可为18h，温度可为20～30℃(如25℃)；所述水可为纯化水。

上述的制备方法中，步骤(2)中，所述干燥可为冷冻干燥，所述冷冻干燥的时间可为12～48h，具体可为12～24h、12h或24h；

所述干燥之前还可包括将所述干燥之前的混合液置于模具中的步骤，所述模具的材质可为不锈钢、硅胶或聚四氟乙烯；

所述干燥之后还可包括辐照灭菌的步骤。

本发明进一步提供了一种由上述的制备方法制备得到的聚维酮碘妇科医用海绵。该聚维酮碘妇科医用海绵可用于妇科疾病如阴道炎症的治疗，其作用机制是接触创面或患处后，能解聚释放出所含碘发挥杀菌作用。特点是对组织刺激性小，适用于皮肤、黏膜感染。其进入体内后，会缓慢释放出具有抗菌活性的碘离子，在病灶部位持续起作用，达到一个缓释的作用。海绵作为其载体，提供了一个稳定的释放介质，使得聚维酮碘缓慢、持续起作用。海绵在置入7天左右的时间后可以自行降解流出体外，无需人为取出，减少了后续操作的步骤。

本发明具有如下有益效果：

(1)本发明聚维酮碘妇科医用海绵的吸液量高、物理支撑性强、柔软度好、止血速度快、无毒且对细胞生长具有促进作用。此外，它对组织刺激性小，适用于皮肤、黏膜感染。

(2)本发明聚维酮碘妇科医用海绵杀菌效果显著且持久，能在病灶部位留存，持续产生杀菌效果；调节阴道内的pH与菌群环境，帮助人体调节生理功能。

(3)本发明聚维酮碘妇科医用海绵放置方便，可以自行降解不用二次操作取出海绵。

附图说明

图1为实施例1中制备得到的聚维酮碘妇科医用的扫描电镜的照片。

图2为鼠成纤维细胞L929分别在实施例1-实施例3中制得的聚维酮碘妇科医用海绵浸提液中培养48h后的细胞增值率。

图3为本发明聚维酮碘妇科医用海绵分别对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和大肠杆菌作用不同时间下的抑菌率。

具体实施方式

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

聚维酮K-90，购自深圳市优普惠药品有限公司。

聚维酮碘溶液，购自深圳市优普惠药品有限公司。

透明质酸钠，购自华熙福瑞达生物医药有限公司。

海藻酸钠，购自青岛明月海藻集团有限公司。

羧甲基壳聚糖，购自浙江甲壳药业有限公司。

实施例1、聚维酮碘妇科医用海绵的制备

按照下述步骤制备聚维酮碘妇科医用海绵：

(1)在25℃下，将4g聚维酮K-90与40g聚维酮碘溶液加入100g纯化水中搅拌充分溶解至呈透明均一溶液，加入0.005g丙三醇缩水甘油醚搅拌混匀30min，静置预交联18h。

(2)在步骤(1)得到的体系中依次加入2g羧甲基纤维素钠(分子量为30万)、0.2g医用聚乙烯醇(PVA17-99)、1g分子量40万的羧甲基壳聚糖，搅拌均匀并发泡，然后将溶液放于不锈钢模具中，冷冻干燥12h该环氧交联的溶液辐照灭菌，即可得到聚维酮碘妇科医用海绵。

将充分干燥的上述复合妇科医用海绵表面喷金，进行扫描电镜观察，结果如图1所示。由图1可知，本发明止血海绵形态均一，多孔且空洞间相互贯通，有利于吸收溶液，海绵断面形成孔径大约为20-100μm的不规则孔洞。

实施例2、复合妇科医用海绵的制备

按照下述步骤制备聚维酮碘妇科医用海绵：

(1)在25℃下，将4g聚维酮K-90与50g聚维酮碘加入100g纯化水中搅拌充分溶解至呈透明均一溶液，加入0.01g丙三醇缩水甘油醚搅拌混匀30min，静置预交联18h。

(2)在步骤(1)得到的体系中依次加入2g羧甲基纤维素钠(分子量为50万)、0.2g医用聚乙烯醇(PVA17-88，)、1g分子量70万的透明质酸钠，搅拌均匀并发泡，然后将溶液放于硅胶模具中，冷冻干燥24h该环氧交联的溶液，辐照灭菌，即可得到聚维酮碘妇科医用海绵。

本实施例中制备得到的复合妇科医用海绵的扫描电镜照片与图1无实质性差别。

实施例3、复合妇科医用海绵的制备

按照下述步骤制备聚维酮碘妇科医用海绵：

(1)在25℃下，将4g聚维酮K-90与60g聚维酮碘溶液加入100g纯化水中搅拌充分溶解至呈透明均一溶液，加入0.005g丙三醇缩水甘油醚搅拌混匀30min，静置预交联18h。

(2)在步骤(1)得到的体系中加入2g羧甲基纤维素钠(分子量为70万)、0.2g医用聚乙烯醇(PVA17-99，)、1g分子量50万的海藻酸钠，搅拌均匀并发泡，然后将溶液放于聚四氟乙烯模具中，冷冻干燥12h该环氧交联的溶液，辐照灭菌，即可得到聚维酮碘妇科医用海绵。

实施例4、聚维酮碘妇科医用海绵的性能测试

(1)吸液量测试

取上述实施例1-3中制备得到的聚维酮碘妇科医用海绵样品和市售壳聚糖宫颈抗菌膜(浙江三创生物科技有限公司的壳聚糖宫颈抗菌膜C型)样品，将4种样品大小均修剪为1平方厘米，记录样品放入液体前后的质量，两个数据的差值即为样品的吸液量，取每平方厘米的各样品材料的三次实验吸液量的平均值，得实验结果如表1所示：

表1本发明聚维酮碘妇科医用海绵和市售壳聚糖宫颈抗菌膜样品的吸液量

样品	壳聚糖宫颈抗菌膜	实例1	实例2	实例3
					吸液量(g)	2.7	5.3	5.1	5.7

由表1可看出，本发明所制备的聚维酮碘妇科医用海绵的吸液量较市售的壳聚糖宫颈抗菌膜的吸液量提升88％以上，吸液量高有利于快速止血，吸液。

(2)细胞毒性实验

参照GB/T16886.12中第10章的规定，采用含血清培养基为浸提介质，按0.1g/mL(样品表面积/介质体积)的浸提比例，分别加入实施例1-实施例3中制得的聚维酮碘妇科医用海绵样品，于洁净的具塞玻璃容器中37±1℃浸提72±2小时。

实验方法：将处于对数生长期的L929成纤维细胞用0.25wt％胰酶消化，制成1×10⁴个细胞/毫升的悬液，接种于3块96孔培养板，采用RPMI 1640培养液(含10wt％胎牛血清)培养。共分4个组，分别为：海绵水浸提液经0.22μm滤膜去菌后原液为100％浓度组、70％浓度组(由100％浓度组稀释得到)、50％浓度组(由100％浓度组稀释得到)、25％浓度组(由100％浓度组稀释得到)每组6个复孔。每组各加溶液100μL后培养，48h后去掉培养液，加入20μL MTT液，继续培养6h，然后吸出液体，每孔加入DMSO 150μL，振荡10min，在酶标仪上测定波长在490nm的吸光值。

海绵浸提液对鼠成纤维细胞L929的细胞毒性实验结果如图2所示。实施例1的细胞毒性到达了0级，实施例2为1级，实施例3为0级。其中实施例3中细胞增殖率达到了111.3％。这是由于本发明聚维酮碘妇科医用海绵的水溶性生物多糖可促进成纤维细胞的生长。

(3)阴道刺激

实验准备：根据GB/T16886.10中的规定，将实施例1、2、3三种聚维酮碘妇科医用海绵样品采用生理盐水为浸提介质，按0.1g/mL(样品表面积/介质体积)的浸提比例，加入样品，于洁净的具塞玻璃容器中37±1℃浸提72±2小时。作为实验用浸提液。实验应使用健康、初成年的雌性白化兔，同一品系，体重不低于2kg。使用3只动物评价试验材料，另取3只动物作为对照组。

实验步骤：将一短软管(6cm)或一钝头插管与一容量大于1m L的注射器连接，注射器和导管注满后可使动物能接受1mL试验样品。提起动物尾巴暴露出阴道口，然后将湿润过的导管轻柔地插入阴道，用注射器注入1m L试验样品。

每次间隔24h连续重复上述步骤，至少连续5d。

每天观察阴道口情况并根据要求情况进行计分，最终的结果与对照组结果之差为阴道刺激结果。三种实施例结果如下表：

表2、阴道刺激反应

组别	评分结果	刺激等级
			实施例1	2	极度轻微刺激
实施例2	2	极度轻微刺激
			实施例3	0	无刺激

对比上表的结果可以看出，实施例1、2有极度轻微刺激，实施例3没有阴道刺激反应。证明本发明聚维酮碘妇科医用海绵具有优良的生物形容性。

(4)生物可降解性

皮下植入降解：取产品，参照GB/T16886.6的规定，按YY/T0127.8皮下植入实验规定的实验方法进行，选择兔为实验动物，实验观察周期为2天、4天、8天和12天，样品在植入前可用生理盐水浸湿处理。

表3、体内降解时间

从表3中可看出实施例1-3中制备得到的聚维酮碘妇科医用海绵在体内的降解时间为5-7天。

(5)聚维酮碘妇科医用海绵抑菌性能试验

一、试验菌

细菌：金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)，大肠杆菌(8099或ATCC 25922)；酵母菌：白色念珠菌(ATCC 10231)。

菌液制备：取菌株第3～14代的营养琼脂培养基斜面新鲜培养物(18～24h)，用5mL0.03mol/L磷酸盐缓冲液(以下简称PBS)洗下菌苔，使菌悬浮均匀后用上述PBS稀释至所需浓度。

二、操作步骤

称取实施例1中制备得到的聚维酮碘妇科医用海绵的被试样片(剪成1.0cm xl.0cm大小)0.75g分装包好将0.75g重样片放入一个250mL的三角烧瓶中，分别入70mL PBS和5mL菌悬液，使菌悬液在PBS中的浓度为1*100⁴-9*100⁴cfu/m l将三角烧瓶固定于振荡摇床上，以300r/min振摇1h。取0.5mL振摇后的样液，或用PBS做适当稀释后的样液，以琼脂倾注法接种平皿，进行菌落计数。

同时设对照样片组和不加样片组，对照样片组的对照样片与被试样片同样大小但不含抗菌成分，其他操作程序均与被试样片组相同，不加样片组分别取5mL菌悬液和70mLPBS加人一个250mL三角烧瓶中，混匀，分别于0时间和振荡1h、6h、12h、24h、48h、72h、96h、120h、144h、168h后，各取0.5m l菌悬液与P B S的混合液做适当稀释，然后进行菌落计数。

试验重复3次，按下列公式式计算抑菌率：

X＝(A-B)/A×100％。

式中：X表示抑菌率，％；A表示被试样品振荡前平均菌落数；B表示被试样品振荡后平均菌落数。

三、评价标准

不加样片组的菌落数在1*100⁴-9*100⁴cfu/mL之间，且样品振荡前后平均菌落数差值在10％以内，试验有效；被试样片组抑菌率与对照样片组抑菌率的差值>26％，产品具有抗菌作用。

四、实验结果：

图3为本发明聚维酮碘妇科医用海绵分别对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和大肠杆菌作用不同时间下的抑菌率，图3中可以看出，本发明聚维酮碘妇科医用海绵对三种菌具有很好的抑制作用，而且作用时间较长，可以达到240小时及10天的时间。同时产品对金黄色葡萄球菌的抑制作用大于白色念珠菌、大于大肠杆菌。

Claims

1.一种聚维酮碘妇科医用海绵的制备方法，其特征在于：所述妇科医用海绵由下述原料制备得到：聚维酮碘、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、丙三醇缩水甘油醚、水溶性生物多糖、聚维酮和水；

以重量份数计，各原料的配比如下：聚维酮碘40～60份、羧甲基纤维素钠0.1～5份、聚乙烯醇0.1～5份、丙三醇缩水甘油醚0.001～2份、水溶性生物多糖0.1～5份、聚维酮0.2～5份、水100份；

所述聚维酮碘妇科医用海绵的制备步骤如下：

(2)向步骤(1)得到的体系中依次加入羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇和水溶性生物多糖，搅拌后干燥即得所述聚维酮碘妇科医用海绵。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述水溶性生物多糖为羧甲基壳聚糖、透明质酸或其盐、海藻酸钠或亚麻籽胶；所述水溶性生物多糖的分子量为40万～70万。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述聚维酮碘以聚维酮碘溶液的形式进行添加，所述聚维酮碘溶液中的有效碘含量为8.5～12.0％；所述聚维酮为聚维酮K-30和聚维酮K-90中的一种或两种的混合物。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述羧甲基纤维素钠的分子量为30万～70万。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述聚乙烯醇为医用级聚乙烯醇，为PVA17-88、PVA 17-99中的任一种。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述预交联的时间为10～60h，温度为20～30℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述干燥为冷冻干燥，所述冷冻干燥的时间为12～48h；和/或，所述干燥之后还包括辐照灭菌的步骤。

8.权利要求1-7中任一项所述的制备方法制备得到的聚维酮碘妇科医用海绵。