CN109432488A - 一种壳聚糖/明胶复合止血微球的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种壳聚糖/明胶复合止血微球的制备方法，首先将壳聚糖和明胶溶于酸溶液中得到总质量分数为11％‑13％的水相，再利用液体石蜡和span‑80乳化剂配制得到油相，将水相滴加到油相中，在剪切力作用下使其乳化均匀，然后降温交联，最后固液分离、洗涤干燥。该壳聚糖/明胶复合止血微球充分利用了明胶材料的良好成球性，弥补了壳聚糖难以成球的缺陷，制备出来的微球粒径分布均匀、球形规则，用于止血时不受创面大小、位置影响，对于不规则伤口止血效果好，并且其还具有良好的吸水性，接触伤口能迅速吸收血液粘附在创面，使局部血液浓度增大，加快止血速度。

Description

一种壳聚糖/明胶复合止血微球的制备方法
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，具体涉及一种壳聚糖/明胶复合止血微球的制备方法。
背景技术
血液作为人体重要组成部分，承担着人体全部组织和器官的物质交换功能。创伤出血在日常生活中难以避免，轻微的创伤不足以致命，若创伤较大或较深，使得人体在短时间内失血量达全身血液总量的30％或更多，就会危及生命。战争、交通事故、自然灾害等致死的最重要原因是难以控制的大出血。事实上，出现不可控性出血时若能在30min内有效止住，40％以上的伤亡是可以避免的。因此，具备快速止血、功能止血并且能在体内降解的生物医用新材料是未来止血材料的发展趋势。
壳聚糖能够通过促进凝血和血栓生成等方式发挥止血作用。此外，壳聚糖是自然界唯一带有正电荷的多糖类物质，血液中的红细胞表面带有负电荷，能够与壳聚糖表面的正电荷相互吸引从而发生粘合，使红细胞聚集加快血液的凝固过程。壳聚糖还能够抑制多种真菌和细菌的生长，具有良好的抑菌作用，可以预防伤口感染；同时壳聚糖具有一定的硬度，其吸水性、适氧性、生物相容性均较好，近年来已经成为止血产品研究的热点。
明胶作为一种重要的生物材料，具有低抗原性、可生物降解性、较好的生物相容性和力学性能，被广泛应用于制备生物医学材料。明胶还具有良好的止血促凝活性，是制备各类止血剂的重要原料。除此之外，明胶优良的吸水性、抗张强度、成膜性等性能也使其广泛应用于多种类型的止血产品。
传统的止血纱布、止血绷带等止血材料，在使用过程中普遍存在止血时间长，易与伤口粘连，对伤口化脓、感染无能为力等问题。海绵类止血材料也存在占用空间较大，对不规则形状的伤口止血效果不理想的问题。沸石和淀粉材料虽然能通过吸收血液中的水分起到止血效果，但同时也会放出大量的热，容易导致伤口炎症反应。与上述各类止血材料不同，粉末状及微球状的止血材料可以不受创面大小和部位的影响，使用方便快捷，其中微球状止血材料还可以作为优异的载体，负载并缓释消炎止血的药物或凝血酶等，因此具有更好的前景。
检索现有技术发现，已经有科技工作者利用壳聚糖和明胶开发了不同类型、功能的生物医用材料。中国专利CN105796505B公开了采用乳化交联法制备羧甲基壳聚糖-明胶复合微球，并将其用作载药微球以达到缓释效果。但是一方面该复合微球用途不同，不涉及止血性能的研究和表征，其止血性能不明确；另一方该方法采用的羧甲基壳聚糖-明胶盐水溶液的质量分数较低(1.5％-3.0％)，导致复合微球的粒径较小、吸水性较差。中国专利CN105903064A公开了一种采用静电喷雾制备壳聚糖微球的方法，该方法不仅对设备要求较高，而且为了达到较好的成球效果，对于混合溶液的要求也较高。此外，采用该方法制得的微球粒径太大(最大达到2mm)，这就难以体现出微球止血材料的优势，其与不规则创面的契合度也不会很好；在制备过程中如果有意减小微球粒径，则可能造成微球团聚而失败。中国专利CN107141818A公开了一种壳聚糖改性、缓释微球掺杂的湿凝胶，将微球材料加入到凝胶中旨在改善凝胶材料的机械性能，热稳定性等。该湿凝胶的止血性能同样不明确，对于止血材料的研发缺乏足够的启发和借鉴意义。
在现有基础上，本发明直接采用乳化交联法制备得到了明胶-壳聚糖复合微球止血材料，该微球的粒径分布在100μm-500μm范围内，实现了将两种止血性能优异的材料复合在一起协调发挥作用，达到更佳吸水性和止血性能的最终目的。
发明内容
本发明的目的在于克服现有止血材料存在的上述问题，提供一种成球性好、制备方法简单、使用方便的壳聚糖/明胶复合止血微球。与传统纱布、绷带等止血材料相比，该复合止血微球具有止血快速、生物相容性好、可降解性等优异性能，应用推广前景较好。为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种壳聚糖/明胶复合止血微球的制备方法，包括以下步骤：(a)将壳聚糖和明胶加入到酸溶液中，溶解后得到水相；(b)将乳化剂和有机溶剂混合得到油相；(c)将油相加热，向其中缓慢滴加水相，搅拌进行反应，冷却后再加入交联剂继续反应，最后分离提纯即可。
进一步的，所述酸溶液具体为体积分数为2％-5％的醋酸溶液，所述乳化剂具体为span-80，所述有机溶剂具体为液体石蜡。
进一步的，所述水相中壳聚糖与明胶的质量比为0.25-2:1，两者的总质量分数为11％-13％。
进一步的，步骤(a)中将壳聚糖和明胶加入到酸溶液中后加热至50-70℃，磁力搅拌1-3h，得到水相后保温备用。
进一步的，步骤(b)油相中乳化剂的体积分数为2％-6％。
进一步的，步骤(c)中油相加热至50-70℃，混合时水相与油相的体积比为1:3-6，混合后以300-600r/min的转速搅拌反应20-40min，接着转入冰水浴中，待溶液温度降下来后加入交联剂反应0.5-2h。
进一步的，所述交联剂具体为戊二醛，其加入量相当于油相体积的0.1％-0.4％。
进一步的，所述分离提纯具体过程如下：向步骤(c)反应所得混合物中加入0.5-1倍体积的醇溶剂，搅拌15-30min后静置5-15min，弃去上层油相后用醇溶剂反复洗涤，最后过滤并自然晾干。
进一步的，所述壳聚糖/明胶复合止血微球的粒径为69μm-516μm。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在以下几个方面：
(1)将具有优异止血性能的壳聚糖和明胶复合在一起，充分发挥了两种材料间的协同作用，明胶的加入使得壳聚糖的成球性得到了提高，所得微球粒径均匀，形状规则，止血性能、吸水性得到了显著提高，同时该微球还具有壳聚糖的抗菌、抗炎的性能；
(2)制备得到的微球状止血材料，不受创面位置、大小的限制，粘附性好，接触出血处能迅速吸收血液并粘附在上面，使局部凝血因子浓度增加，在加快止血速度的同时减少出血量；
(3)采用乳化交联法制备复合止血微球，不仅方法简便而且对制备装置要求不高，制备过程中微球稳定性好，实验重复率高。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的壳聚糖/明胶复合止血微球材料的SEM照片；
图2为本发明实施例2制得的壳聚糖/明胶复合止血微球材料的SEM照片。
具体实施方式
为使本领域普通技术人员充分理解本发明的技术方案和有益效果，以下结合具体实施例进行进一步说明。
实施例1
按2:1的质量比分别称取适量壳聚糖和明胶，将其加入到20mL体积分数为3％的醋酸溶液中，加热至60℃磁力搅拌2小时，壳聚糖和明胶完全溶解得到淡黄色溶液，保温。将其作为水相，其中壳聚糖和明胶的总质量分数为13％。量取50mL液体石蜡加入到三口烧瓶中，水浴加热到60℃，向其中加入约2.5mLspan-80，搅拌均匀作为油相。用注射器将混合均匀并保持在60℃的水相缓慢滴加到油相中，水油体积比控制在1:5，搅拌30min使其充分乳化。将三口烧瓶转入冰水浴，搅拌30min后加入50μL交联剂戊二醛，交联固化1h。向三口烧瓶中加入约40mL异丙醇，搅拌20min后静置，倒掉上层油相，用异丙醇反复洗涤，过滤后自然晾干，即可获得壳聚糖/明胶复合止血微球材料。
为了解制得的壳聚糖/明胶复合止血微球材料的性能，对其进行了相应的测试。
(1)取适量制得的复合微球加入到无水乙醇中，搅拌并超声分散15s，得到分散均匀的混悬液。将混悬液放入激光粒度仪中测试微球平均粒径和粒径分布。
(2)精确称取一定质量的壳聚糖/明胶复合微球，置于10mL离心管内，加入一定体积的去离子水，在室温下吸水溶胀，浸泡2h后离心，用滤纸吸干微球表面水分后称重。每组样品平行测量3次，所得结果取平均值。吸水率按以下公式进行计算：
吸水率％＝(W0-Wt)/W0
式中W0表示初始干燥复合微球质量，Wt表示吸水一段时间后复合微球质量。
(3)准确称取200mg复合微球，置于10mL离心管中，37℃条件下孵育5min，再加入1mL事先准备好的新鲜兔血(含有抗凝剂)，加入100μL 0.1M Cacl2溶液后立即开始计时，每隔15s取出离心管倾斜60°，观察血液状态，待血液凝固不具流动性时停止计时，记录止血时间。设置空白对照组，向空离心管内加入1mL新鲜兔血(含有抗凝剂)和100μL 0.1M Cacl2溶液后立即开始计时，后续操作与前面一致。每组平行测量3次，取平均值。
经过以上测试可知，该壳聚糖/明胶复合止血微球材料的粒径在129.5μm-516.1μm范围内，吸水率为863.9％，平均凝血时间为165s，相比于自然止血组平均止血时间270s，缩短了105s，说明其具有促凝效果。
该壳聚糖/明胶复合止血微球材料的SEM照片如图1所示，从图中可知，该壳聚糖明胶复合微球球形规则，表面光滑，微球粒径分布均匀，分散性好，验证了激光粒度测试结果。
实施例2
称取等质量的壳聚糖和明胶，将其加入到20mL体积分数为3％的醋酸溶液中，加热至60℃磁力搅拌2小时，壳聚糖和明胶完全溶解得到淡黄色溶液，保温。将其作为水相，其中壳聚糖和明胶的总质量分数为13％。量取50mL液体石蜡加入到三口烧瓶中，水浴加热到60℃，向其中加入约2.5mL span-80，搅拌均匀作为油相。用注射器将混合均匀后保持在60℃的水相缓慢滴加到油相中，水油体积比控制在1:5，搅拌30min使其充分乳化。将三口烧瓶转入冰水浴，搅拌30min后加入50μL交联剂戊二醛，交联固化1h。向三口烧瓶中加入约40mL异丙醇，搅拌20min后静置，倒掉上层油相，用异丙醇反复洗涤，过滤后自然晾干，即可获得壳聚糖/明胶复合止血微球材料。
测试可知，该壳聚糖/明胶复合止血微球材料的粒径在89.7μm-386.6μm范围内，吸水率为753.9％，平均凝血时间为185s，相比于自然止血组缩短了52s，说明其具有促凝效果。
该壳聚糖/明胶复合止血微球材料的SEM照片如图2所示，从图中可知，该壳聚糖明胶复合微球球形规则，表面光滑，分散性好，粒径分布均匀，且随明胶比例增加，微球粒径有减小趋势。
实施例3
按1:2的质量比分别称取适量壳聚糖和明胶，将其加入到20mL体积分数为3％的醋酸溶液中，加热至60℃磁力搅拌2小时，壳聚糖和明胶完全溶解得到淡黄色溶液，保温。将其作为水相，其中壳聚糖和明胶的总质量浓度为13％。量取50mL液体石蜡加入到三口烧瓶中，水浴加热到60℃，向其中加入约2.5mLspan-80，搅拌均匀作为油相。用注射器将混合均匀后保持在60℃的水相缓慢滴加到油相中，水油体积比控制在1:5，搅拌30min使其充分乳化。将三口烧瓶转入冰水浴，搅拌30min后加入50μL交联剂戊二醛，交联固化1h。向三口烧瓶中加入约40mL异丙醇，搅拌20min后静置，倒掉上层油相，用异丙醇反复洗涤，过滤后自然晾干，即可获得壳聚糖/明胶复合止血微球材料。
测试可知，该壳聚糖/明胶复合止血微球材料的粒径在69.3μm-312.7μm范围内，吸水率为472.9％，平均凝血时间为215s，相比于自然止血组缩短了55s，说明其具有促凝效果。
实施例4
分别称取等质量的壳聚糖和明胶，将其加入到20mL体积分数为3％的醋酸溶液中，加热至60℃磁力搅拌2小时，壳聚糖和明胶完全溶解得到淡黄色溶液，保温。将其作为水相，其中壳聚糖和明胶的总质量浓度为13％。量取50mL液体石蜡加入到三口烧瓶中，水浴加热到60℃，向其中加入约2.5mL span-80，搅拌均匀作为油相。用注射器将混合均匀后保持在60℃的水相缓慢滴加到油相中，水油体积比控制在1:5，搅拌30min使其充分乳化。将三口烧瓶转入冰水浴，搅拌30min后加入100μL交联剂戊二醛，交联固化1h。向三口烧瓶中加入约40mL异丙醇，搅拌20min后静置，倒掉上层油相，用异丙醇反复洗涤，过滤后自然晾干，即可获得壳聚糖/明胶复合止血微球材料。
测试可知，该壳聚糖/明胶复合止血微球材料的粒径在96.9μm-402.1μm范围内，吸水率为424％，平均凝血时间为225s，相比于自然止血组缩短了45s，说明其具有促凝效果。
实施例5
分别称取等质量的壳聚糖和明胶，将其加入到20mL体积分数为3％的醋酸溶液中，加热至60℃磁力搅拌2小时，壳聚糖和明胶完全溶解得到淡黄色溶液，保温。将其作为水相，其中壳聚糖和明胶的总质量浓度为13％。量取50mL液体石蜡加入到三口烧瓶中，水浴加热到60℃，向其中加入约2.5mL span-80，搅拌均匀作为油相。用注射器将混合均匀后保持在60℃的水相缓慢滴加到油相中，水油体积比控制在1:5，搅拌30min使其充分乳化。将三口烧瓶转入冰水浴，搅拌30min后加入150μL交联剂戊二醛，交联固化1h。向三口烧瓶中加入约40mL异丙醇，搅拌20min后静置，倒掉上层油相，用异丙醇反复洗涤，过滤后自然晾干，即可获得壳聚糖/明胶复合止血微球材料。
测试可知，该壳聚糖/明胶复合止血微球材料的粒径在104.7μm-416.9μm范围内，吸水率为388.8％，平均凝血时间为240s，相比于自然止血组缩短了30s，说明其具有促凝效果。
实施例6
分别称取等质量的壳聚糖和明胶，将其加入到20mL体积分数为3％的醋酸溶液中，加热至60℃磁力搅拌2小时，壳聚糖和明胶完全溶解得到淡黄色溶液，保温。将其作为水相，其中壳聚糖和明胶的总质量浓度为11％。量取50mL液体石蜡加入到三口烧瓶中，水浴加热到60℃，向其中加入约2.5mL span-80，搅拌均匀作为油相。用注射器将混合均匀后保持在60℃的水相缓慢滴加到油相中，水油体积比控制在1:5，搅拌30min使其充分乳化。将三口烧瓶转入冰水浴，搅拌30min后加入50μL交联剂戊二醛，交联固化1h。向三口烧瓶中加入约40mL异丙醇，搅拌20min后静置，倒掉上层油相，用异丙醇反复洗涤，过滤后自然晾干，即可获得壳聚糖/明胶复合止血微球材料。
测试可知，该壳聚糖/明胶复合止血微球材料的粒径在77.7μm-305.0μm范围内，吸水率为502.0％，平均凝血时间为210s，相比于自然止血组缩短了60s，说明其具有促凝效果。
实施例7
分别称取等质量的壳聚糖和明胶，将其加入到20mL体积分数为3％的醋酸溶液中，加热至60℃磁力搅拌2小时，壳聚糖和明胶完全溶解得到淡黄色溶液，保温。将其作为水相，其中壳聚糖和明胶的总质量浓度为12％。量取50mL液体石蜡加入到三口烧瓶中，水浴加热到60℃，向其中加入约2.5mL span-80，搅拌均匀作为油相。用注射器将混合均匀后保持在60℃的水相缓慢滴加到油相中，水油体积比控制在1:5，搅拌30min使其充分乳化。将三口烧瓶转入冰水浴，搅拌30min后加入50μL交联剂戊二醛，交联固化1h。向三口烧瓶中加入约40mL异丙醇，搅拌20min后静置，倒掉上层油相，用异丙醇反复洗涤，过滤后自然晾干，即可获得壳聚糖/明胶复合止血微球材料。
测试可知，该壳聚糖/明胶复合止血微球材料的粒径在92.7μm-343.3μm范围内，吸水率为514％，平均凝血时间为200s，相比于自然止血组缩短了70s，说明其具有促凝效果。

Claims (10)

1.一种壳聚糖/明胶复合止血微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)将壳聚糖和明胶加入到酸溶液中，溶解后得到水相；
(b)将乳化剂和有机溶剂混合得到油相；
(c)将油相加热，向其中缓慢滴加水相，搅拌进行反应，冷却后再加入交联剂继续反应，最后分离提纯即可。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述酸溶液具体为体积分数为2％-5％的醋酸溶液，所述乳化剂具体为span-80，所述有机溶剂具体为液体石蜡。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述水相中壳聚糖与明胶的总质量分数为11％-13％。
4.如权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于：壳聚糖与明胶的质量比为0.25-2:1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(a)中将壳聚糖和明胶加入到酸溶液中后加热至50-70℃，磁力搅拌1-3h，得到水相后保温备用。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(b)油相中乳化剂的体积分数为2％-6％。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(c)中油相加热至50-70℃，混合时水相与油相的体积比为1:3-6，混合后以300-600r/min的转速搅拌反应20-40min，接着转入冰水浴中，待溶液温度降下来后加入交联剂反应0.5-2h。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述交联剂具体为戊二醛，其加入量相当于油相体积的0.1％-0.4％。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述分离提纯具体如下：向步骤(c)反应所得混合物中加入0.5-1倍体积的醇溶剂，搅拌15-30min后静置5-15min，弃去上层油相后用醇溶剂反复洗涤，最后过滤并自然晾干。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述壳聚糖/明胶复合止血微球的粒径为69μm-516μm。
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