CN108815560B - 多孔组织封堵材料及其制备方法和封堵制品 - Google Patents

多孔组织封堵材料及其制备方法和封堵制品 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种多孔组织封堵材料及其制备方法和封堵制品。所述多孔组织封堵材料包括：基体，所述基体至少部分地具有多孔结构，所述基体的平均孔径为50μm‑200μm，孔隙率为80％‑96％；以及存在于基体至少一个表面的湿态粘附层，所述湿态粘附层通过所述基体的至少一个表面与粘附溶液接触而得到，所述粘附溶液中含有氨基化合物和缓冲液，所述氨基化合物溶解在所述缓冲液中。本发明的多孔组织封堵材料具有优异的粘附性能和胀破强度以及合适的断裂伸长率，能与生物体表面或实质性脏器表面进行有效粘合。同时，本发明的多孔组织封堵材料的基体具有较大的孔隙率，可以快速吸收液体，有利于使创面保持相对干燥，从而更好地维持封堵材料的粘附性能。

Description

多孔组织封堵材料及其制备方法和封堵制品
技术领域
本发明涉及一种多孔组织封堵材料及其制备方法和封堵制品，属于医用植入材料领域。
背景技术
组织封堵，例如：止血封堵、组织液渗漏封堵等，是医院各科室手术中的一个重要环节，对于手术的成功和患者的安危起着相当大的作用。有效止血是减轻患者痛苦，降低死亡率的关键，而快速有效的止血成为解决这一问题的重点。日常生活中难免会遇到各种突发事故、灾难所造成身体组织的破损。
目前，常见的止血材料有微孔类无机材料(沸石)、多微孔淀粉、纤维蛋白胶、明胶海绵、羧甲基纤维素可溶性止血纱布、α-氰基丙烯酸酯类组织胶等，这些材料虽然有很好的止血效果，但各自又存在一定的局限性。明胶的粘附性较差，容易从伤口上脱落；多孔沸石和多微孔淀粉在吸收血液中的水分后会放热，使伤口周围的温度升高造成灼伤口，难以愈合，并且这些组织封堵材料的功能比较单一。
壳聚糖具有低过敏原性和天然抗菌性，能够快速止血，因此特别适合用于急救；此外，壳聚糖还具有生物相容性，可在体内降解、吸收，促进伤口愈合，减少疤痕的产生及抗炎作用等，因此在止血组织封堵材料、抑菌组织封堵材料、创伤修复组织封堵材料的应用上有着巨大的优势。但是现在的壳聚糖止血产品的止血速度及止血量依然无法满足大量快速出血时紧急处理的要求。
另外，水凝胶作为一种生物相容性材料，是一类具有亲水基团的三维网络结构聚合物，由于聚合物链间的物理交联和化学交联作用，水凝胶能被水溶胀但不溶于水且保持一定的形状。在医学上，水凝胶可用于创面敷料、手术后防粘连、手术中止血、组织填充或防止组织液渗漏等。但是往往胀破强度较低，无法起到更好的粘附封堵的作用。
因此，研发一种具有优异的粘附性能和胀破强度的组织封堵材料，成为亟待解决的技术问题。
发明内容
发明要解决的问题
基于现有技术中存在的上述技术问题，例如：止血材料粘附性较差，容易从伤口上脱落；止血过程使伤口周围的温度升高造成灼伤口，难以愈合；止血速度及止血量依然无法满足大量快速出血时紧急处理的要求；液体渗漏无法快速制止；胀破强度较低等。本发明首先提供一种多孔组织封堵材料。本发明的多孔组织封堵材料具有优异的粘附性能和胀破强度以及合适的断裂伸长率，能与生物体表面或实质性脏器表面进行有效粘合；同时，本发明多孔组织封堵材料具有较大孔隙率，能够快速吸液，有利于保持创面相对干燥，更好地维持封堵材料的粘附性能。
进一步地，本发明还提供一种原料容易获取，制备方法简单的多孔组织封堵材料的制备方法。
用于解决问题的方案
本发明提供一种多孔组织封堵材料，其包括：
基体，所述基体至少部分地具有多孔结构，所述基体的平均孔径为50μm-200μm，孔隙率为80％-96％；以及
存在于基体至少一个表面的湿态粘附层，所述湿态粘附层通过所述基体的至少一个表面与粘附溶液接触而得到，
所述粘附溶液中含有氨基化合物和缓冲液，所述氨基化合物溶解在所述缓冲液中。
根据本发明的多孔组织封堵材料，其中，所述多孔组织封堵材料的胀破强度为0.1Kpa-50Kpa；断裂伸长率为0.1％-300％。
根据本发明的多孔组织封堵材料，其中，所述多孔组织封堵材料的吸水率为100％-2500％；饱和含水量为85％-98％。
根据本发明的多孔组织封堵材料，其中，所述基体的材料源自于高分子聚合物或其衍生物中的一种或两种以上的组合。
根据本发明的多孔组织封堵材料，其中，所述粘附溶液中，所述氨基化合物的浓度为0.01g/mL-0.05g/mL。
根据本发明的多孔组织封堵材料，其中，所述氨基化合物包括含有氨基的合成高分子化合物和/或含有氨基的天然高分子化合物。
根据本发明的多孔组织封堵材料，其中，所述缓冲液的pH值为5.5-6.7，优选地，所述缓冲液为MES缓冲液、Bis-Tris缓冲液、PIPES缓冲液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、乙酸-乙酸钠缓冲液、磷酸盐缓冲液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液中的一种。
根据本发明的多孔组织封堵材料，其中，所述多孔组织封堵材料与所述组织表面的粘附强度为1J/m2-1000J/m2，优选为200J/m2-1000J/m2。
根据本发明的多孔组织封堵材料，其中，所述粘附溶液中还含有活化因子；优选地，所述粘附溶液中，所述活化因子的浓度为0.1mg/mL-1000mg/mL；更优选地，所述活化因子包括碳化二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、京尼平或醛类化合物中的一种或两种以上的组合。
根据本发明的多孔组织封堵材料，其中，所述多孔组织封堵材料还包含有药物；优选地，所述药物包括凝血因子、生长因子中的一种或两种的组合。
本发明还提供一种多孔组织封堵材料的制备方法，其包括将基体与湿态粘附层复合成型的步骤，其中，
所述基体至少部分地具有多孔结构，所述基体的平均孔径为50μm-200μm，孔隙率为80％-96％；
所述湿态粘附层通过所述基体的至少一个表面与粘附溶液接触而得到；
所述粘附溶液中含有氨基化合物和缓冲液，所述氨基化合物溶解在所述缓冲液中。
根据本发明的制备方法，其中，所述基体的制备方法包括：对基体溶液进行交联处理，并通过冷冻干燥工艺获得所述基体；
优选地，所述交联处理为化学交联处理或物理交联处理。
根据本发明的制备方法，其中，在所述基体溶液进行交联处理之前，还包括使所述基体溶液发泡的步骤；优选地，利用发泡剂使所述基体溶液发泡。
根据本发明的制备方法，其中，所述制备方法还包括：在进行所述冷冻干燥工艺之前，利用温度梯度法预冻交联的基体溶液。
根据本发明的制备方法，其中，所述复合成型包括：平铺、涂覆、流延和喷洒中的一种或两种以上的组合。
本发明还提供一种封堵制品，包括根据本发明的多孔组织封堵材料，或者根据本发明的多孔组织封堵材料的制备方法得到的多孔组织封堵材料，其中，任选地，在所述基体未具有湿态粘附层的一侧上具有背衬层，在所述湿态粘附层上具有可剥离层。
发明的效果
本发明的多孔组织封堵材料具有优异的粘附性能和胀破强度以及合适的断裂伸长率，能与生物体表面或实质性脏器表面进行有效粘合。还具有较高的吸水率以及良好的生物相容性，并且可以快速地被生物体降解吸收。
进一步地，本发明的多孔组织封堵材料的基体还具有三维多孔结构以及较大的孔隙率，能够快速吸收液体，有利于使创面保持相对干燥，从而更好地维持封堵材料的粘附性能。
进一步地，本发明的多孔组织封堵材料的制备方法，具有更高的安全性和更低的成本，成型容易，适合工业大规模的生产。
附图说明
图1为本发明一实施方式制备得到的多孔组织封堵材料的立体结构图。
附图标记说明：
1：基体；2：湿态粘附层。
具体实施方式
以下将详细说明本发明的各种示例性实施例、特征和方面。在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。
另外，为了更好地说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在另外一些实例中，对于本领域技术人员熟知的方法、手段、器材和步骤未作详细描述，以便于凸显本发明的主旨。
第一实施方式
如图1所示，本发明的第一实施方式中，提供了一种多孔组织封堵材料，包括：基体1，所述基体1至少部分地具有多孔结构，所述基体1的平均孔径为50μm-200μm，孔隙率为80％-96％；以及存在于基体1至少一个表面的湿态粘附层2，所述湿态粘附层2通过所述基体1的至少一个表面与粘附溶液接触而得到。
本发明的多孔组织封堵材料的胀破强度在0.1Kpa-50Kpa之间，例如：可以为1Kpa-50Kpa，还可以为10Kpa-40Kpa，还可以为20Kpa-30Kpa；本发明的多孔组织封堵材料的断裂伸长率在0.1％-300％之间，可以为1％-300％，还可以为10％-250％，还可以为100％-200％。本发明的多孔组织封堵材料的吸水率在100％-2500％之间，例如可以为500％-2000％，还可以为1000％-1500％等；多孔组织封堵材料的饱和含水量为85％-98％，例如：可以为88％-95％，还可以为90％-92％。
本发明的多孔组织封堵材料具有优异的组织粘附性能和胀破强度，较大的断裂伸长率和良好的吸水性能。能够很好的与生物体组织表面或者实质性脏器表面进行粘合。并且基体1还具有良好的抗张强度，能够在创伤表面形成有效的物理封堵作用；基体1还具有较大的孔隙率，可以快速吸收液体，有利于使创面保持相对干燥，从而更好地维持封堵材料的粘附性能。具体而言：
<基体>
本发明的基体1可以使用高分子聚合物或其衍生物中的一种或两种以上的组合通过交联处理得到。本发明的基体1的胀破强度在0.1Kpa-50Kpa之间，例如：可以为1Kpa-50Kpa，还可以为10Kpa-40Kpa，还可以为20Kpa-30Kpa；本发明的基体1的断裂伸长率在0.1％-300％之间，可以为1％-300％，还可以为10％-250％，还可以为100％-200％。由于基体1的胀破强度优异，断裂伸长率合适，因此，本发明的多孔组织封堵材料进一步具有优异的胀破强度以及合适的断裂伸长率。
本发明的基体1的吸水率在100％-2500％之间，例如可以为500％-2000％，还可以为1000％-1500％等；基体1的饱和含水量为85％-98％，例如：可以为88％-95％，还可以为90％-92％。可见，本发明的基体1即具有很高的吸水率，饱和含水量可以达到85％-98％，从而使得本发明的多孔组织封堵材料进一步具有很高的吸水率及饱和含水量，有利于使创面保持相对干燥。
在本发明中，在垂直于所述基体1的方向(基体1的z方向)上，本发明的所述基体1的长度(例如：可以是基体1的厚度)为0.1mm-10mm，例如可以为1mm-8mm，还可以为2mm-6mm等。
本发明的高分子聚合物或其衍生物可以是本领域中各种常用的亲水性的高分子聚合物或其衍生物。如可以选自合成高分子聚合物和天然高分子聚合物中一种或两种。
举例而言，常用的高分子聚合物或其衍生物可以是胶原蛋白、亲水性聚氨酯、纤维素、硫酸软骨素、壳聚糖、改性壳聚糖、纤维蛋白、丝蛋白、弹力蛋白拟态的肽聚合物、肝素、琼脂、葡聚糖、褐藻酸、改性纤维素、海藻酸、淀粉、多元醇类、嵌段聚醚类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮中一种或两种以上的组合。
<湿态粘附层>
本发明的湿态粘附层2通过所述基体1的至少一个表面与粘附溶液接触而得到。在将湿态粘附层2的一侧附着在组织表面时，多孔组织封堵材料与所述组织表面的粘附强度在1J/m2～1000J/m2之间，优选为200J/m2-1000J/m2。例如，可以为200J/m2～900J/m2，可以为300J/m2～800J/m2，还可以为400J/m2～700J/m2等。
本发明的粘附溶液中含有氨基化合物和缓冲液，所述氨基化合物溶解在所述缓冲液中。一般而言，所述氨基化合物的浓度为0.01g/mL-0.05g/mL。
在本发明中，所述氨基化合物可以是含有氨基的合成高分子化合物和/或含有氨基的天然高分子化合物。
本发明的合成高分子化合物可以选自人工合成且生物相容性良好的合成高分子化合物。如可以是丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、聚乙烯亚胺、超支化聚乙烯亚胺中的一种或两种以上的组合。另外，本发明的合成高分子化合物还可以是通过化学接枝改性等使不含氨基的高分子化合物中接枝有氨基，以获得含有氨基的合成高分子化合物。
本发明的天然高分子化合物可以选自壳聚糖、透明质酸、明胶、胶原或氨基化改性的多糖聚合物的一种或两种以上的组合。在本发明中，所述氨基化改性的多糖聚合物可以是，接枝氨基的纤维素、接枝氨基的海藻酸钠等。另外，对壳聚糖、透明质酸也同样可以接枝氨基。
本发明的氨基化合物中游离的氨基可以与组织表面的羧基进行快速反应，从而形成共价键，使多孔组织封堵材料牢固的粘附在组织表面。
在本发明中，所述缓冲液的pH值为5.5-6.7。在该pH的范围内，可以进一步使多孔组织封堵材料牢固的粘附在组织表面。
作为优选，所述缓冲液为MES缓冲液(2-(N-吗啡啉)乙磺酸)、Bis-Tris缓冲液、PIPES缓冲液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、乙酸-乙酸钠缓冲液、磷酸盐缓冲液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液中的一种。
进一步，在本发明的粘附溶液中，还可以含有活化因子。活化因子能够起到活化生物组织表面的羧基基团的作用，使得组织表面更容易与湿态粘附层2提供的氨基进行快速的反应，更加牢固的粘附在组织表面，从而进一步提高产品与组织表面的粘附性能。
作为优选，所述粘附溶液中，所述活化因子的浓度为0.1mg/mL-1000mg/mL，优选为1mg/mL-100mg/mL；例如：可以为1mg/mL-1000mg/mL，可以为10mg/mL-800mg/mL，还可以为50mg/mL-600mg/mL，进一步可以为100mg/mL-400mg/mL。更优选地，所述活化因子包括碳化二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、京尼平或醛类化合物中的一种或两种以上的组合。
另外，本发明的多孔组织封堵材料还可以包含有药物；优选地，所述药物包括凝血因子、生长因子中的一种或两种的组合，在组织封堵的同时，促进凝血和/或组织的生长。
在本发明中，可以包含三层结构，即在基体1的两个表面均设置湿态粘附层2，同样地，所述湿态粘附层2通过所述基体1的两个表面与粘附溶液接触而得到，所述粘附溶液中含有氨基化合物和缓冲液，所述氨基化合物溶解在所述缓冲液中。
另外，在本发明中，所述多孔组织封堵材料还可以包含有其它层结构，本发明对所包含的其它层结构不作具体限定，能实现本发明的功能即可。
第二实施方式
本发明的第二实施方式中，提供了一种多孔组织封堵材料的制备方法，包括将基体与湿态粘附层复合成型的步骤，其中，
所述基体至少部分地具有多孔结构，所述基体的平均孔径为50μm-200μm，孔隙率为80％-96％；
所述湿态粘附层通过所述基体的至少一个表面与粘附溶液接触而得到；
所述粘附溶液中含有氨基化合物和缓冲液，所述氨基化合物溶解在所述缓冲液中。
在本发明中，基体可以是现制的，也可以是预先制备得到的基体成品直接与湿态粘附层复合成型。
在本发明中，所述基体的制备方法包括：对基体溶液进行交联处理，并通过冷冻干燥工艺获得所述基体。所述基体溶液的溶质包含有高分子聚合物或其衍生物中的一种或两种以上的组合。所述高分子聚合物或其衍生物可以是第一实施方式中的高分子聚合物或其衍生物。所述基体溶液的溶剂可以是水等。
在基体溶液中，所述高分子聚合物或其衍生物的浓度范围为0.01g/mL～0.5g/mL，优选为0.03g/mL～0.2g/mL。
在本发明中，所述交联处理为化学交联处理或物理交联处理。本文中所述的“交联”与“交联改性”具有相同或相似的含义，在“交联”的过程中，可以附带有“改性”的一些特点，本发明中为了简便，可以使用“交联处理”或“交联”代替“交联改性”。在本发明中，进行交联改性的目的是为了使多孔组织封堵材料在大量吸液的同时，能够很好的维持原有形态，不会很快就被所吸收的体液溶解或冲散。
在采用化学交联处理时，所选用的交联剂包括戊二醛、甲醛、京尼平、乙酸酐、二缩水甘油基乙醚、辛二亚氨酸甲酯等一种或两种以上的组合。本发明的物理交联处理，例如：可以是高温加热交联处理，紫外光交联处理、γ射线辐照交联处理等，通过选用合适的交联处理方式，从而制备得到性能相适应的基体。
进一步，在采用化学交联处理时，可以通过调整交联处理的反应条件、交联剂的用量从而控制交联改性的情况。例如交联处理温度、交联处理时间、交联剂与高分子聚合物或其衍生物的质量比等。另外，可以通过调控交联程度，从而满足不同创伤或临床手术对降解周期的要求。
另外，在基体溶液中，也可以加入例如氯化钙等的辅助物，从而可以辅助交联，其中氯化钙可以水溶液的形式添加至基体溶液中。
在采用物理交联处理时，可以通过调整物理参数从而控制交联改性的情况。例如：交联处理温度、交联处理时间等。
本发明中，紫外光交联处理为在一定波长(光谱范围是200nm-450nm)的紫外光照射下，高分子聚合物或其衍生物中的双键打开并发生交联或链增长反应，从而获得交联化合物。一般而言，在进行紫外光交联处理时，还可以使用引发剂。
γ射线，又称γ粒子流，是原子核能级跃迁蜕变时释放出的射线，是波长短于0.01埃的电磁波。γ射线有很强的穿透力，工业中可用来探伤或流水线的自动控制。通过采用γ射线辐照交联处理诱导高分子聚合物或其衍生物，可以发生交联反应，从而提高分子链的热稳定性、均匀性等。
作为优选，在所述基体溶液进行交联处理之前，还包括使所述基体溶液发泡的步骤；优选地，利用发泡剂使所述基体溶液发泡。通过使基体溶液发泡可以有助于实现基体具有高的孔隙率。另外，在进行发泡时，可以通过高速搅拌的方式，使基体溶液产生大量的气泡。在本发明中，搅拌的转速可以是500-5000r/min，搅拌时间可以是5-60min。
发泡后的基体溶液的体积可以增大至原来的2-8倍，从而可以更好的使在垂直于所述基体1的方向(基体1的z方向)上，本发明的所述基体1的长度(例如：可以是基体1的厚度)为0.1mm-10mm，例如可以为1mm-8mm，还可以为2mm-6mm等。
在本发明中，所述发泡剂可以化学发泡剂、物理发泡剂以及一些表面活性剂等。其中，化学发泡剂可以是无机发泡剂，可以是碳酸盐，例如碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠等；物理发泡剂例如可以是烷烃等；其中烷烃可以是戊烷、己烷、庚烷等；表面活性剂例如可以是十二烷基硫酸钠、脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠、动植物蛋白类发泡剂等；另外，本发明还可以使用甘油作为发泡剂。
进一步，在本发明所述的冷冻干燥工艺之前，所述制备方法还包括：利用温度梯度法预冻交联的基体溶液，从而获得孔隙均一并且高孔隙率的基体。
在本发明中，温度梯度法是指采用不同的温度对交联的基体溶液进行预冻处理。举例而言：可以先将交联的基体溶液放置于在-80℃以下的环境中预冻处理10min-60min，然后再放置于-40℃～-20℃环境中预冻处理30min-90min，最后再大于-20℃～-1℃之间预冻处理30min-90min。
进一步，将预冻后的反应产物再进行冷冻干燥处理，从而获得基体。一般而言，冷冻干燥处理同样可以采用温度梯度法进行。举例而言：可以先将交联的基体溶液放置于-25℃～-15℃的环境中冷冻干燥处理2-4h，然后再放置于大于-15℃～-5℃环境中冷冻干燥处理2-4h，最后在0℃～30℃之间冷冻干燥处理8-16h。
在本发明中，所述复合成型包括：平铺、涂覆、流延和喷洒中的一种或两种以上的组合。通过复合成型将湿态粘附层复合在基体的一侧，从而得到本发明的多孔组织封堵材料。具体而言，可以按照一定浓度配置匀质的粘附溶液，其中粘附溶液中氨基化合物的浓度为0.01g/mL-0.05g/mL。优选的，在粘附溶液中加入活化因子。所述活化因子为第一实施方式中的活化因子。
另外，可以将剪切后得到的多孔组织封堵材料密封包装，进行Co-60γ射线辐照灭菌处理。具体地，所述密封包装可以在干燥环境下，环境湿度在30％以下快速封装；Co-60γ射线辐照剂量为15～30kGY。
本发明制备的多孔组织封堵材料，使用时无需提前准备，只需将其从包装中取出，即可用于创面，也可节省了宝贵的抢救时间，方便和简化了操作，同时产品携带和保存也更为简便。
第三实施方式
本发明的第三实施方式中，提供了一种封堵制品，包括根据第一实施方式的多孔组织封堵材料，或者根据第二实施方式的多孔组织封堵材料的制备方法得到的多孔组织封堵材料。
在本发明的封堵制品中，任选地，在所述基体的未具有湿态粘附层的一侧上具有背衬层，在所述湿态粘附层上具有可剥离层。在本发明中，设置可剥离层的目的可以保持湿态粘附层具有一定的湿度，且不受其它物质的影响。本发明对所述背衬层和可剥离层的材料不作具体限定，不影响本申请的封堵制品的功能发挥即可。
本发明的封堵制品可用于在组织渗血、毛细血管出血、小动脉出血、腔隙渗血时的止血，和/或，用于烧伤、创伤、外科手术创口的止血等，具有广阔的应用前景。本发明的封堵制品还可用于脑脊液渗漏或者实质性脏器液体渗漏等。
另外，本发明的背衬层也可以是可剥离的也可以是不可剥离的，例如：用于组织渗血、毛细血管出血、小动脉出血、腔隙渗血时的人体内部的止血或脑脊液渗漏或者实质性脏器液体渗漏时，背衬层可以设置为可剥离的；在用于烧伤、创伤等外部皮肤的止血时，背衬层可以设置为不可剥离的。
实施例
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
(1)将羟乙基纤维素10g，缓慢加入到200mL超纯水中，室温下充分搅拌溶解。然后利用稀盐酸调节溶液的pH值为3；并加入氯化钙水溶液10mL(氯化钙水溶液的浓度为10g/mL)，搅拌均匀，得到基体溶液。
(2)向基体溶液中加入体积浓度为25％的戊二醛0.12mL，并升温至80℃，进行交联处理，交联处理的时间为60min，充分搅拌，得到交联的基体溶液。
(3)在交联的基体溶液中加入甘油1.2g，混匀后搅拌，搅拌速度为2000r/min，搅拌30min，产生大量气泡，发泡体积达到原基体溶液体积的3倍，然后倒入冻干盘中，发泡后的基体溶液的厚度为5mm。
(4)将冻干盘立即置于-80℃的环境中进行预冻处理，处理10min后，转移至将-20℃的环境中处理30min，最后转移至温度为-4℃的环境中处理60min，得到预冻材料。
(5)将预冻材料快速置于冷冻干燥机中，并将冷冻干燥机的运行程序设置为，-20℃条件下冷冻干燥3h，-10℃条件下冷冻干燥3h，0℃条件下干燥6h，20℃条件下干燥12h，即得到基体I。
(6)称取脱乙酰度为90％的壳聚糖粉末0.5g，溶解在20mLMES缓冲液(pH＝6)中，充分搅拌溶解，得到粘附溶液I。
(7)取10mL粘附溶液均匀的涂覆在基体I的一侧，得到本发明的多孔组织封堵材料I。
(8)将得到的多孔组织封堵材料进行密封包装，进行25kGY的Co-60γ射线辐照灭菌处理后得到组织封堵制品I。
实施例2
(1)将胶原蛋白10g，缓慢加入到100mL超纯水中，40℃下加热充分搅拌溶解，得到基体溶液。
(2)向基体溶液中加入体积浓度为25％的甲醛0.2mL，并升温至50℃，进行交联处理，交联处理的时间为20min，充分搅拌，得到交联的基体溶液。
(3)在交联的基体溶液中加入十二烷基硫酸钠1g，混匀后搅拌，搅拌速度为1000r/min，搅拌20min，产生大量气泡，发泡体积达到原基体溶液体积的2倍，倒入冻干盘中，发泡后的基体溶液的厚度为7mm。
(4)将冻干盘立即置于-80℃的环境中进行预冻处理，处理10min后，转移至将-20℃的环境中处理30min，最后转移至温度为-4℃的环境中处理60min，得到预冻材料。
(5)将预冻材料快速置于冷冻干燥机中，并将冷冻干燥机的运行程序设置为，-20℃条件下冷冻干燥3h，-10℃条件下冷冻干燥3h，0℃条件下干燥6h，20℃条件下干燥12h，即得到基体II。
(6)称取明胶粉末1g，溶解在20mLMES缓冲液(pH＝6)中，充分搅拌溶解，得到明胶溶液。然后称取0.2g活化因子(碳化二亚胺)粉末加入到20mL明胶溶液中，充分搅拌溶解，得到粘附溶液II。
(7)取15mL粘附溶液流延在基体II的一侧，得到本发明的多孔组织封堵材料II。
(8)将得到的多孔组织封堵材料进行密封包装，进行25kGY的Co-60γ射线辐照灭菌处理后得到组织封堵制品II。
实施例3
(1)将海藻酸钠10g，缓慢加入到150mL超纯水中，室温下充分搅拌溶解。然后加入氯化钙水溶液20mL(氯化钙水溶液的浓度为5g/mL)，搅拌均匀，得到基体溶液。
(2)向基体溶液中加入十二烷基硫酸钠1.2g，混匀后搅拌，搅拌速度为1500r/min，搅拌10min，产生大量气泡，发泡体积达到原基体溶液体积的3倍，倒入冻干盘中，发泡后的基体溶液的厚度为3mm。
(3)将发泡后的基体溶液放置于波长为240nm-280nm的紫外波长下照射，温度40℃下照射1h，进行交联处理，得到交联的基体溶液。
(4)将交联的基体溶液立即置于-80℃的环境中进行预冻处理，处理10min后，转移至将-20℃的环境中处理30min，最后转移至温度为-4℃的环境中处理60min，得到预冻材料。
(5)将预冻材料快速置于冷冻干燥机中，并将冷冻干燥机的运行程序设置为，-20℃条件下冷冻干燥3h，-10℃条件下冷冻干燥3h，0℃条件下干燥6h，20℃条件下干燥12h，即得到基体III。
(6)称取聚乙烯亚胺1g，溶解在40mLMES缓冲液(pH＝6)中，充分搅拌溶解，得到聚乙烯亚胺溶液；然后称取0.2g活化因子(碳化二亚胺和琥珀酰亚胺)加入到40mL的聚乙烯亚胺溶液中，其中m碳化二亚胺：m琥珀酰亚胺＝4:1，充分搅拌溶解，得到粘附溶液III。
(7)取30mL粘附溶液利用喷雾器喷洒在基体III的一侧，得到本发明的多孔组织封堵材料III。
(8)将得到的多孔组织封堵材料进行密封包装，进行25kGY的Co-60γ射线辐照灭菌处理后得到封堵制品III。
对比例1
(1)将海藻酸钠10g，缓慢加入到150mL超纯水中，室温下充分搅拌溶解。然后加入氯化钙水溶液20mL(氯化钙水溶液的浓度为5g/mL)，搅拌均匀，得到基体溶液。
(2)向基体溶液中加入十二烷基硫酸钠1.2g，混匀后搅拌，搅拌速度为1500r/min，搅拌10min，产生大量气泡，发泡体积达到原基体溶液体积的3倍，倒入冻干盘中，发泡后的基体溶液的厚度为3mm。
(3)将发泡后的基体溶液放置于波长为240nm-280nm的紫外波长下照射，温度40℃下照射1h，进行交联处理，得到交联的基体溶液。
(4)将交联的基体溶液立即置于-80℃的环境中进行预冻处理，处理10min后，转移至将-20℃的环境中处理30min，最后转移至温度为-4℃的环境中处理60min，得到预冻材料。
(5)将预冻材料快速置于冷冻干燥机中，并将冷冻干燥机的运行程序设置为，-20℃条件下冷冻干燥3h，-10℃条件下冷冻干燥3h，0℃条件下干燥6h，20℃条件下干燥12h，即得到基体IV。
(6)称取聚乙烯亚胺1g，溶解在40mLMES缓冲液(pH＝6)中，充分搅拌溶解，得到聚乙烯亚胺溶液；然后称取0.2g活化因子(碳化二亚胺和琥珀酰亚胺)加入到40mL的聚乙烯亚胺溶液中，其中m碳化二亚胺：m琥珀酰亚胺＝4:1，充分搅拌溶解，得到粘附溶液IV。
(7)取30mL粘附溶液利用喷雾器喷洒在基体IV的一侧，然后将整个材料放至-80℃低温冷冻处理30min，然后进行冷冻干燥处理，得到对比例1的多孔组织封堵材料IV。
(8)将得到的多孔组织封堵材料进行密封包装，进行25kGY的Co-60γ射线辐照灭菌处理后得到封堵制品IV。
性能测试
胀破强度测试
按照ASTM F2458-04方法进行测试，以实施例1-3的封堵制品进行测试，测试结果如表1所示。
表1
样品名称 实施例1 实施例2 实施例3
胀破强度/KPa 20 38 43
断裂伸长率测试
根据GB/T 3923.1-2013，将样品裁剪成宽度为50mm宽的样条，然后设置设备的原标距长度为100mm，恒定伸长速率为20mm/min，常温条件下进行测试。
按照以下公式计算断裂伸长率：
δ＝ΔL/L×100％。
其中：δ为断裂伸长率(％)；
ΔL为总变形长度(mm)；
L为原标距长度(mm)。
以实施例1-3的封堵制品进行测试，测试结果如表2所示。
表2
样品名称 实施例1 实施例2 实施例3
断裂伸长率/％ 165 210 277
孔隙率和孔径测试
基体的孔隙率按照如下方法测定：用溶剂填充法可以测定出测试材料的孔隙率。由于乙醇容易渗透入测试材料内部而不引起材料收缩和溶胀，因此采用乙醇作为试剂。方法如下：在50mL的小烧杯中装入无水乙醇，称取烘干至衡重的测试材料(质量为m1)浸泡于乙醇中，循环抽真空至材料不再有气泡溢出，称取含有乙醇和材料的烧杯总重量为m2，再将内部含有乙醇的材料取出，将剩余的烧杯和乙醇称重为m3，每个样品平行3次。
孔隙率通过以下公式进行计算：
P＝(m2-m3-m1)/(m2-m3)×100％
其中：P为孔隙率(％)；
(m2-m3-m1)为测试材料中孔隙所含有的乙醇的质量(g)；
(m2-m3)为含有乙醇的测试材料总质量(g)。
基体的平均孔径按照如下方法测定：通过扫描电镜拍照并采用计算机软件(例如Smile view或Image Pro)测量样品孔径大小，具体是随机测量100个孔的孔径，通过计算得到平均孔径。以实施例1-3的基体进行测试，测试结果如表3所示。
表3
样品名称 实施例1 实施例2 实施例3
基体的孔隙率/％ 80 85 92
基体的平均孔径/μm 100±15 175±25 75±25
吸水率和饱和含水量测试
吸水率和饱和含水量按如下方法测定：将测试样品置于40℃的真空烘箱内干燥12h以上，用电子天平准确称取质量为m1的封堵材料，将其浸泡于去离子水中浸润完全后，取出用滤纸吸干表面的多余的水分并称取其质量为m2，平行测定3次。测得吸水率X为：X＝(m2-m1)/m1×100％；饱和含水量H为：H＝(m2-m1)/m2×100％。以实施例1-3的封堵制品进行测试，测试结果如表4所示。
表4
样品名称 实施例1 实施例2 实施例3
吸水率/％ 1490 2170 1880
饱和含水量/％ 86.8 96.5 94
粘附性测试
按照ASTM F2458–05方法进行测试，以实施例1-3以及对比例1的封堵制品进行测试，测试结果如表5所示。
表5
样品名称 实施例1 实施例2 实施例3 对比例1
粘附强度(J/m<sup>2</sup>) 530 865 950 143
由表1-5可以看出，本发明的封堵制品不仅具有较高的孔隙率、较高的吸水率和饱和含水量，还具有优异的粘附性能和胀破强度以及合适的断裂伸长率。
由表5可以看出，当将粘附溶液喷洒在基体一侧并进行干燥后，即不存在湿态粘附层，制备得到的对比例1的封堵制品IV的粘附强度仅为143J/m2，远低于本申请实施例1-3的封堵制品I-III。
本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (20)

1.一种多孔组织封堵材料，其特征在于，包括：
基体，所述基体至少部分地具有多孔结构，所述基体的平均孔径为50μm-200μm，孔隙率为80％-96％；以及
存在于基体至少一个表面的湿态粘附层，所述湿态粘附层通过所述基体的至少一个表面与粘附溶液接触而得到，
所述粘附溶液中含有氨基化合物和缓冲液，所述氨基化合物溶解在所述缓冲液中，所述缓冲液的pH值为5.5-6.7；
所述多孔组织封堵材料与组织表面的粘附强度为200J/m2-1000J/m2。
2.根据权利要求1所述的多孔组织封堵材料，其特征在于，所述多孔组织封堵材料的胀破强度为0.1kPa-50kPa；断裂伸长率为0.1％-300％。
3.根据权利要求1或2所述的多孔组织封堵材料，其特征在于，所述多孔组织封堵材料的吸水率为100％-2500％；饱和含水量为85％-98％。
4.根据权利要求1或2所述的多孔组织封堵材料，其特征在于，所述基体的材料源自于高分子聚合物或其衍生物中的一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求1或2所述的多孔组织封堵材料，其特征在于，所述粘附溶液中，所述氨基化合物的浓度为0.01g/mL-0.05g/mL。
6.根据权利要求1或2所述的多孔组织封堵材料，其特征在于，所述氨基化合物包括含有氨基的合成高分子化合物和/或含有氨基的天然高分子化合物。
7.根据权利要求1或2所述的多孔组织封堵材料，其特征在于，所述缓冲液为MES缓冲液、Bis-Tris缓冲液、PIPES缓冲液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、乙酸-乙酸钠缓冲液、磷酸盐缓冲液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液中的一种。
8.根据权利要求1或2所述的多孔组织封堵材料，其特征在于，所述粘附溶液中还含有活化因子。
9.根据权利要求8所述的多孔组织封堵材料，其特征在于，所述粘附溶液中，所述活化因子的浓度为0.1mg/mL-1000mg/mL。
10.根据权利要求9所述的多孔组织封堵材料，其特征在于，所述活化因子包括碳化二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、京尼平或醛类化合物中的一种或两种以上的组合。
11.根据权利要求1或2所述的多孔组织封堵材料，其特征在于，所述多孔组织封堵材料还包含有药物。
12.根据权利要求11所述的多孔组织封堵材料，其特征在于，所述药物包括凝血因子、生长因子中的一种或两种的组合。
13.一种多孔组织封堵材料的制备方法，其特征在于，包括将基体与湿态粘附层复合成型的步骤，其中，
所述基体至少部分地具有多孔结构，所述基体的平均孔径为50μm-200μm，孔隙率为80％-96％；
所述湿态粘附层通过所述基体的至少一个表面与粘附溶液接触而得到；
所述粘附溶液中含有氨基化合物和缓冲液，所述氨基化合物溶解在所述缓冲液中，所述缓冲液的pH值为5.5-6.7；
所述多孔组织封堵材料与组织表面的粘附强度为200J/m2-1000J/m2。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述基体的制备方法包括：对基体溶液进行交联处理，并通过冷冻干燥工艺获得所述基体。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述交联处理为化学交联处理或物理交联处理。
16.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，在所述基体溶液进行交联处理之前，还包括使所述基体溶液发泡的步骤。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，利用发泡剂使所述基体溶液发泡。
18.根据权利要求14-17任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：在进行所述冷冻干燥工艺之前，利用温度梯度法预冻交联的基体溶液。
19.根据权利要求13-17任一项所述的制备方法，其特征在于，所述复合成型包括：平铺、涂覆、流延和喷洒中的一种或两种以上的组合。
20.一种封堵制品，其特征在于，包括根据权利要求1-12任一项所述的多孔组织封堵材料，或者根据权利要求13-18任一项所述的多孔组织封堵材料的制备方法得到的多孔组织封堵材料，其中，任选地，在所述基体未具有所述湿态粘附层的一侧上具有背衬层，在所述湿态粘附层上具有可剥离层。
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