CN108530671B - 一种多孔明胶海绵及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多孔明胶海绵的制备方法。该制备方法包括如下步骤：S1.溶解交联剂，在搅拌中加入明胶发生交联反应；S2.将交联后的明胶溶液转移至密闭反应容器中，通入气体至反应容器内压力达到1个大气压以上，然后维持10min以上；S3.对步骤S2处理后的明胶溶液程序降温，使其完全固化；S4.将上述固化后的明胶进行冷冻干燥；S5.将冻干后的明胶依次浸泡于无水乙醇和纯化水中，以除去交联剂；S6.将步骤S5的浸泡后明胶进行二次冻干，灭菌，得到多孔明胶海绵。本发明的多孔明胶海绵的制备方法在明胶交联后进行通气加压和程序降温固化处理，有效增加了明胶海绵的内部孔隙率和比表面积，提高明胶海绵的吸水性，进而提高了明胶海绵的止血速度，缩短了止血时间。

Description

一种多孔明胶海绵及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医学材料技术领域，更具体地涉及一种多孔明胶海绵及其制备方法。
背景技术
大多数的止血材料在止血过程中对液体有非常高的吸收作用，对血液中水分的吸附会导致血小板的浓缩，从而增强血小板的凝集速度和凝集能力，快速的吸水作用同时也会降低创口部位的液体体积，更加有利于血小板聚集的发生。材料吸水膨胀后，会对周围血管形成具有一定压力的压迫作用，进一步促进止血；吸水后形成水凝胶状，可封堵在创口表面，增加了止血的效果。
明胶属于一种大分子的亲水胶体，被广泛利用到医药和化工产业中，其具有良好的生物相容性。可吸收性明胶海绵为白色或浅黄色，质轻，软而多孔，可用于创伤口渗血区止血、急救止血和各种手术止血，敷于出血部位可形成良好的凝血环境，加速血液凝固。目前明胶海绵是临床中常用的创面止血材料，具有较大比表面积，吸水量可达自身体积的30倍以上，并可像一个铸模似的使血液在其内凝固。且明胶海绵材料可在4～6周内被机体吸收，因此可以留置体腔内或创腔内，与组织接触不产生过分的瘢痕组织及不良的纤维化反应。
止血速度和饱和吸水率是衡量止血材料的重要性能指标。明胶海绵的止血速度和饱和吸水率通常与其孔隙率有关，明胶海绵内部的孔隙越多，则吸附的血液越多，止血速度则越快。目前常用的制孔方法有粒子溶出法、相分离法、冷冻干燥法、气体发泡法、烧结微球法等，但都无法获得较高孔隙率的多孔明胶止血材料，如何选择合适的制孔方法，制备出高孔隙率，且具有很好的亲水性的高吸水性止血材料，仍然是一个难题。因此如何制备一种高孔隙率、高吸水率的亲水安全多孔明胶海绵具有重要的实际意义。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中制备明胶海绵方法中的不足，提供一种多孔明胶海绵的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种多孔明胶海绵。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种多孔明胶海绵的制备方法，包括如下步骤：
S1. 将交联剂溶解于水中，然后在搅拌状态下加入明胶，使其发生交联反应；
S2. 将交联后的明胶溶液转移至密闭反应容器中，通入气体直至反应容器内的压力达到1个大气压以上，然后维持该压力状态10min以上；
S3. 对步骤S2处理后的明胶溶液进行程序降温，使其完全固化；
S4. 将上述固化后的明胶进行冷冻干燥；
S5. 将冻干后的多孔明胶依次浸泡于无水乙醇和纯化水中，以除去交联剂；
S6. 将步骤S5浸泡后的多孔明胶进行二次冻干，灭菌，得到多孔明胶海绵。
明胶海绵的吸水率高低与其孔隙率有直接的关系，孔隙率越高则明胶海绵的吸水率越高，止血效果越好。本发明通过在明胶交联处理之后，对明胶溶液进行通气加压，使气体充分融合在明胶溶液中，然后进行程序降温使明胶溶液固化，再进行冷冻干燥，有效的增加了明胶海绵孔隙的形成，有利于明胶海绵孔隙率的提升和比表面积的增加。相对于一般的直接在溶液中通入气体制备海绵多孔结构的方法，本发明的方法可以使明胶溶液中的气体含量更高，而且更好地固定已形成的多孔结构，提高明胶海绵的孔隙率。另外，在固化阶段通入气体加压制备高孔隙明胶还能很好的控制交联程度，有利于使明胶海绵获得合适的机械强度。
此外，使用无水乙醇和纯化水依次浸泡处理有利于去除交联系统中残留的交联剂，提升明胶海绵的生物安全性，获得一种具有高孔隙率高吸水性的安全多孔明胶海绵材料。
优选地，所述步骤S1中明胶的胶冻强度为100~300 Bloom/g，明胶溶液的质量分数为1%~15%。明胶的胶冻强度是代表明胶溶液的凝冻能力，合适胶冻强度的明胶可以使制备的明胶止血海绵具有更好的吸水和凝胶化性能。明胶源可以为猪源或牛源。
优选地，所述步骤S1中交联反应的反应温度40℃~70℃，反应时间4h~48h，交联剂用量为明胶质量的0.01%~5.00%。通过控制交联剂的用量和交联反应的条件，使明胶形成合适的交联度，以使得明胶止血海绵具有合适的力学强度和降解周期。
优选地，所述步骤S2中通入的气体为氢气、氩气或氮气，通气加压至2~5个大气压，然后使其维持该压力状态 30min~2h。所通入的气体不会和明胶溶液发生反应，而且是无毒无害的，保证了明胶止血海绵的安全性。在2~5个大气压下维持一定的通气时间可以使气体充分融合于明胶溶液中，同时增加气体的溶解度，使制得明胶止血海绵更蓬松多孔。
优选地，所述步骤S3中的程序降温至-80℃，降温速度为5~20℃/h。程序降温可以更好地稳定已形成的多孔结构，使其不被破坏。
优选地，所述步骤S5中为将冻干后的明胶依次浸泡于无水乙醇和纯化水中各30min~1h，浸泡重复次数≥3次，以除去交联剂。明胶交联完全后，交联剂的残基存在于水相中，多次浸泡除去水分，可以将交联剂有效地从最终体系中除去，避免了杂质的存在对生物体造成的刺激性影响。
优选地，所述步骤S6中先将步骤S5得到的明胶浸泡于凝血酶溶液中，然后再进行二次冻干，灭菌，得到多孔明胶海绵。浸泡处理可以使凝血酶渗透到明胶海绵的表面和内部，而凝血酶具有激活血小板、催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白、促进血块稳定的功能，添加凝血酶后可以增强止血海绵的止血效果，提高止血速度。所述凝血酶来源可以为猪源或人源。
一种由上述方法制备的多孔明胶海绵。
优选地，所述多孔明胶海绵为片状、粉末状、颗粒状、圆柱状、球状或椭圆状，其中圆柱状的多孔明胶海绵高为5mm~20mm，直径为2mm~20mm，球状的多孔明胶海绵直径为2mm~20mm，椭圆状的多孔明胶海绵长直径为2mm~20mm，短直径为1mm~10mm。不同形状大小的明胶海绵材料可以适应于不同伤口的止血需求。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供了一种多孔明胶海绵的制备方法，该方法在明胶交联后进行通气加压和程序降温固化处理，有效增加了明胶海绵的内部孔隙率和比表面积，提高明胶海绵的吸水性，进而提高了明胶海绵的止血速度，缩短了临床止血时间。此外，无水乙醇和纯化水依次浸泡处理有利于去除交联系统中残留的交联剂，提升产品的生物安全性，获得一种高效安全的高亲水性多孔明胶止血海绵。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1
一种多孔明胶海绵的制备方法，包括如下步骤：
S1. 在1000mL玻璃烧杯中，加入250mL水，加入0.01g戊二醛，搅拌使戊二醛完全溶解于水中。向烧杯中缓慢加入20g胶冻强度为300 Bloom/g的明胶，搅拌使明胶均匀分散于溶液中，用保鲜膜密封烧杯口，然后将烧杯置于水浴锅中进行水浴加热至50℃，反应4h；
S2. 将交联后的明胶溶液转移至特定的密闭反应容器，往明胶溶液中通入氢气，使反应容器内加压至2个大气压，维持该压力2h。
S3. 对所述密闭反应容器内的明胶溶液进行程序降温至-80℃，降温速度为10℃/h，使溶液转变成固体；
S4. 将上述固化明胶使用低温低压冻干机冻干；
S5. 将步骤S4冻干后的多孔明胶海绵依次浸泡于无水乙醇和纯化水中各30min，除去交联剂，来回三次进行该操作，得到纯化明胶；
S6. 将上述纯化明胶二次冻干，灭菌，得到片状的多孔明胶海绵。
实施例2
一种多孔明胶海绵的制备方法，包括如下步骤：
S1. 在1000mL玻璃烧杯中，加入250mL水，加入0.01g戊二醛，搅拌使戊二醛完全溶解于水中。向烧杯中缓慢加入20g胶冻强度为300 Bloom/g的明胶，搅拌使明胶均匀分散于溶液中，用保鲜膜密封烧杯口，然后将烧杯置于水浴锅中进行水浴加热至50℃，反应4h；
S2. 将交联后的明胶溶液转移至特定的密闭反应容器，往明胶溶液中通入氢气，使反应容器内加压至2个大气压，维持该压力2h。
S3. 对所述密闭反应容器内的明胶溶液进行程序降温至-80℃，降温速度为5℃/h，使溶液转变成固体；
S4. 将上述固化明胶使用低温低压冻干机冻干；
S5. 将步骤S4冻干后的多孔明胶海绵依次浸泡于无水乙醇和纯化水中各30min，除去交联剂，来回三次进行该操作，得到纯化明胶；
S6. 将上述纯化明胶二次冻干，灭菌，得到片状的多孔明胶海绵。将所述片状的多孔明胶海绵进行粉碎，得到粉末状多孔明胶海绵。
实施例3
S1. 在1000mL玻璃烧杯中，加入100mL水，加入0.1g EDC，搅拌使EDC完全溶解于水中。向烧杯中缓慢加入10g胶冻强度为100 Bloom/g的明胶，搅拌使明胶均匀分散于溶液中，用保鲜膜密封烧杯口，然后将烧杯置于水浴锅中进行水浴加热至60℃，反应12h；
S2. 将交联后的明胶溶液转移至特定的密闭反应容器，往明胶溶液中通入氢气，使反应容器内加压至4个大气压，维持该压力1.5h。
S3. 对所述密闭反应容器内的明胶溶液进行程序降温至-80℃，降温速度为20℃/h，使溶液转变成固体；
S4. 将上述固化明胶使用低温低压冻干机冻干；
S5. 将步骤S4冻干后的多孔明胶海绵依次浸泡于无水乙醇和纯化水中各30min，除去交联剂，来回三次进行该操作，得到纯化明胶；
S6.将上述纯化明胶二次冻干，灭菌，得到片状多孔明胶海绵，剪裁成球状，直径为5mm。
实施例4
S1. 在1000mL玻璃烧杯中，加入100mL水，加入0. 6g EDC，搅拌使EDC完全溶解于水中。向烧杯中缓慢加入15g胶冻强度为225 Bloom/g的明胶，搅拌使明胶均匀分散于溶液中，用保鲜膜密封烧杯口，然后将烧杯置于水浴锅中进行水浴加热至40℃，反应24h；
S2. 将交联后的明胶溶液转移至特定的密闭反应容器，往明胶溶液中通入氢气，反应容器内加压至5个大气压，维持该压力1.5h。
S3. 对所述密闭反应容器内的明胶溶液进行程序降温至-80℃，降温速度为15℃/h，使溶液转变成固体；
S4. 将上述固化明胶使用低温低压冻干机冻干；
S5. 将步骤S4冻干后的多孔明胶海绵依次浸泡于无水乙醇和纯化水中各30min，除去交联剂，来回三次进行该操作，得到纯化明胶；
S6. 将上述纯化明胶二次冻干，灭菌，得到片状多孔明胶海绵，将所述片状多孔明胶海绵剪裁成椭圆状，椭圆状的长直径为10mm，短直径为5mm。
实施例5
S1. 在1000mL玻璃烧杯中，加入100mL水，加入0. 5g EDC，搅拌使EDC完全溶解于水中。向烧杯中缓慢加入10g胶冻强度为200 Bloom/g的明胶，搅拌使明胶均匀分散于溶液中，用保鲜膜密封烧杯口，然后将烧杯置于水浴锅中进行水浴加热至50℃，反应24h；
S2. 将溶液转移至特定的密闭反应容器，往明胶溶液中通入氢气，反应容器内加压至5个大气压，维持该压力1.5h；
S3. 对所述密闭反应容器内的明胶溶液进行程序降温至-80℃，降温速度为10℃/h，使溶液转变成固体；
S4. 将上述固化明胶使用低温低压冻干机冻干；
S5. 将步骤S4冻干后的多孔明胶海绵依次浸泡于无水乙醇和纯化水中各30min，除去交联剂，来回三次进行该操作，得到纯化明胶；
S6. 将上述纯化明胶二次冻干，灭菌，得到片状多孔明胶海绵，将所述片状多孔明胶海绵剪裁成圆柱状，圆柱状的高为10mm，直径为3mm。
实施例6
S1. 在1000mL玻璃烧杯中，加入100mL水，加入0. 5g EDC，搅拌使EDC完全溶解于水中。向烧杯中缓慢加入10g胶冻强度为200 Bloom/g的明胶，搅拌使明胶均匀分散于溶液中，用保鲜膜密封烧杯口，然后将烧杯置于水浴锅中进行水浴加热至50℃，反应24h；
S2. 将交联后的明胶溶液倒入特定的密闭反应容器，往明胶溶液中通入氢气，反应容器内加压至5个大气压，维持该压力1.5h。
S3. 对所述密闭反应容器内的明胶溶液进行程序降温至-80℃，降温速度为10℃/h，使溶液转变成固体；
S4. 将上述固化明胶使用低温低压冻干机冻干；
S5. 将步骤S4冻干后的多孔明胶海绵依次浸泡于无水乙醇和纯化水中各30min，除去交联剂，来回三次进行该操作，得到纯化明胶；
S6. 将上述纯化明胶浸泡于牛源凝血酶溶液中30min，然后二次冻干，灭菌，得到片状多孔明胶海绵，将所述片状多孔明胶海绵剪裁成圆柱状，圆柱状的高为10mm，直径为5mm。
对比例1
一种多孔明胶海绵的制备方法，包括如下步骤：
S1. 在1000mL玻璃烧杯中，加入250mL水，加入0.01g戊二醛，搅拌使戊二醛完全溶解于水中。向烧杯中缓慢加入20g胶冻强度为300Bloom/g的明胶，搅拌使明胶均匀分散于溶液中，然后将其置于水浴锅中进行水浴加热至50℃进行交联反应，同时向溶液中通入氢气，通气速度为1cm3/s，通气时间2h。
S2. 通气结束后将明胶溶液转移到低温环境，进行冷冻固化。
S3. 将上述固化明胶使用低温低压冻干机冻干，依次浸泡于无水乙醇和纯化水中各30min，除去交联剂，来回三次进行该操作，得到纯化明胶；
S4. 将上述纯化明胶二次冻干，灭菌，得到多孔明胶海绵。
性能测试
1、 饱和吸水率测试
（1）实验方法
将一定质量（W1）的实施例1~6及对比例1制备的多孔明胶海绵和从市场上采购的明胶海绵（生产厂家为金陵药业）分别浸泡于充足的磷酸缓冲盐溶液中，浸泡24h后，取出称量重量（W2），然后计算各个样品的饱和吸水率。
吸水率的计算公式为：吸水率=（W2-W1）/W1
其中W1为起始质量/g，W2为浸泡后质量/g。
（2）实验结果
表1 明胶海绵的饱和吸水率测试结果
序号 饱和吸水率/倍
实施例1 88
实施例2 104
实施例3 127
实施例4 145
实施例5 156
实施例6 155
对比例1 68
市售明胶海绵 52
明胶海绵的饱和吸水率的测试结果如表1所示。根据表1可知，本发明制备的多孔明胶海绵的吸水率均远远大于市售明胶海绵的吸水率，而且也显著高于现有的通过简单的通气制备的明胶海绵（对比例1）的吸水率。由于明胶海绵的吸水率高低与其孔隙率有直接的关系，孔隙率越高则明胶海绵的吸收率越高。因而可知根据本发明工艺制备出的多孔明胶的孔隙率比市售明胶海绵的孔隙率高。
2、止血有效性实验
（1）实验设计
选用健康新西兰兔15只，分为五组，其中三组为实验组，分别为实验组1、实验组2和实验组3，实验组采用实施例1制备的多孔明胶海绵材料。同时设置两组对比组，分别为纱布对比组和其他明胶海绵对比组。
（2）实验方法
具体实验方法为：
1. 兔子被麻醉后，背部固定，腹部朝上，打开腹腔，充分暴露肝脏，用手术刀在肝脏表上作约1cm×1cm创口，造成肝脏创伤出血模型；
2. 模型建立后，取已称重纱布（w0），快速覆盖创面，略用力按压，同时开始计时，10s后移除纱布，称取重量（w1），w1-w0为出血量数值；
3. 移除纱布后迅速覆盖止血材料，并在止血材料上覆盖纱布，用力按压纱布，按压期间每隔5s移开纱布观察创面出血情况，不见渗血时，停止计时，记录止血时间。
（3）实验结果
实验过程中止血时间超过5min则判为止血失败，每组分别进行三次实验，计算每组平均值，止血时间及止血效果情况如表2所示。
表2 明胶海绵的止血有效性测试结果
组别 平均出血量 平均止血时间
实验组1 5.8g 57s
实验组2 5.1 g 45s
实验组3 4.6 g 39s
医用纱布 17.3 g ＞5min
市售明胶海绵 12.8 g 152s
从表2可以看出，本发明的多孔明胶海绵的止血速度比医用纱布和市售的明胶海绵的止血速度明显更快，表明本发明制备的多孔明胶止血海绵具有很好的止血效果，可根据需要制备合适形状的多孔明胶海绵用于具体类型创面的止血。

Claims (10)

1.一种多孔明胶海绵的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.将交联剂溶解于水中，然后在搅拌状态下加入明胶，使其发生交联反应；
S2.将交联后的明胶溶液转移至密闭反应容器中，通入气体直至反应容器内的压力达到1个大气压以上，然后维持该压力状态10min以上；
S3.对步骤S2处理后的明胶溶液进行程序降温，使其完全固化；
S4.将上述固化后的明胶进行冷冻干燥；
S5.将冻干后的多孔明胶依次浸泡于无水乙醇和纯化水中，以除去交联剂；
S6.将步骤S5浸泡后的多孔明胶进行二次冻干，灭菌，得到多孔明胶海绵。
2.如权利要求1所述多孔明胶海绵的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中明胶的胶冻强度为100~300 Bloom/g，明胶溶液的质量分数为1%~15%。
3.如权利要求1所述多孔明胶海绵的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中交联反应的反应温度为40℃~70℃，反应时间为4h~48h，交联剂用量为明胶质量的0.01%~5.00%。
4.如权利要求1所述多孔明胶海绵的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中通入的气体为氢气、氩气或氮气，通气加压至2~5个大气压，然后使其维持该压力状态30min~2h。
5.如权利要求1所述多孔明胶海绵的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中的程序降温至-80℃，降温速度为5~20℃/h。
6.如权利要求1所述多孔明胶海绵的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中为将冻干后的明胶依次浸泡于无水乙醇和纯化水中，浸泡重复次数≥3次，以除去交联剂。
7.如权利要求1所述多孔明胶海绵的制备方法，其特征在于，所述步骤S6中先将步骤S5得到的多孔明胶浸泡于凝血酶溶液中，然后再进行二次冻干，灭菌，得到多孔明胶海绵。
8.如权利要求7所述多孔明胶海绵的制备方法，其特征在于，所述凝血酶来源为猪源或人源。
9.一种由权利要求1至8任一项所述方法制备的多孔明胶海绵。
10.如权利要求9所述多孔明胶海绵，其特征在于，所述多孔明胶海绵为片状、粉末状、颗粒状、圆柱状、球状或椭圆状。
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