CN113750076A - 一种基于几丁质-明胶复合多孔微球作为药物载体及其制备方法与应用 - Google Patents

一种基于几丁质-明胶复合多孔微球作为药物载体及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于几丁质‑明胶复合多孔微球作为药物载体及其制备方法与应用，属于药物递送载体的制备技术领域。所述制备方法包括：合成明胶微球；制备几丁质溶液并调节pH值至中性；合成几丁质‑明胶复合多孔微球：将几丁质溶液和明胶微球以质量比为1:10～5:10混合，滴加至油相中，水浴反应；降温至0±2℃，加入戊二醛进行交联反应；静置，去上清液；加入石油醚洗去多余的液体石蜡，静置，去上层白色乳液；再加入去离子水洗涤，直至上层没有油滴为止，冻干后即得。本发明的药物载体，有良好的生物降解性、生物相容性、无毒性、亲水性和非免疫原性，在药品、食品、组织工程、农业领域都是广泛应用的功能性生物高分子材料，突出药物载体的安全性。

Description

一种基于几丁质-明胶复合多孔微球作为药物载体及其制备 方法与应用
技术领域
本发明属于药物递送载体的制备技术领域，具体涉及一种基于几丁质-明胶复合多孔微球作为药物载体及其制备方法与应用。
背景技术
明胶是动物胶原蛋白经过温和又不可逆的断裂生成的主要产物，其主要氨基酸组成为甘氨酸、丙氨酸和脯氨酸，可占明胶氨基酸总质量的57％。明胶具有良好的生物降解性、生物相容性、无毒性、亲水性和非免疫原性等生物特性，因此作为功能性生物大分子材料应用时，已经在药品、食品、组织工程、农业等领域应用广泛。在药物递送领域，多孔明胶微球的出现为载药缓释提供了性能更加的载体。多孔结构、比表面积大、密度低等特点赋予了多孔明胶微球优良的吸收能力及缓释特性，从而实现延缓/控制药物释放，延长药物作用时间，降低药物毒性和刺激性等。如Liu H等制备了的碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的可生物降解壳聚糖-明胶微球，再将其复合到多孔的壳聚糖-明胶支架中，碱性成纤维细胞生长因子的释放时间可达14天以上；Li Lan等制备的碱性成纤维细胞生长因子的多孔明胶微球(GMSS)，在体外2周以上无明显突释，呈连续释药模式。
但明胶力学性能差这一缺点限制了其作为载体、支架材料的应用。为了解决这一局限性，目前常用的方法主要有利用化学交联双网络水凝胶和水凝胶互穿支架。几丁质又名甲壳胺，是甲壳类动物(如虾、蟹)、昆虫和其他无脊椎动物外壳中的甲壳中的甲壳质，经脱乙酰化(提取)制得的一种天然高分子多糖。几丁质分子链通过较强的C-O＝NH氢键紧密连接在一起，形成片状的板块，赋予几丁质较高的机械强度和较好的拉伸性能。
发明内容
本发明建立并优化了几丁质-明胶复合多孔微球的制备方法，得到内外均具有良好多孔结构的几丁质-明胶复合多孔微球。并以盐酸小檗碱作为模式药物，测试几丁质-明胶复合多孔微球作为药物载体的载药和药物缓释性能，从而确定研究得到的几丁质-明胶复合多孔微球作为药物载体可以大幅度提高载药量。
本发明所要解决的技术问题在于几丁质-明胶复合多孔微球作为良好的药物载体，制备具有缓释性能的药物递送体系，提供较多的药物位点，力求载体最大化的负载药物，从而实现在药物递送领域内药物可控释放和靶向递送。
本发明的第一个目的是提供一种几丁质-明胶复合多孔微球的制备方法，包括如下步骤：
(1)合成明胶微球：将明胶于一定温度和搅拌下溶解于去离子水中，搅至澄清，得到黄色明胶溶液；以液体石蜡作为油相，控制水油体积比为1:10-10:10，以Span80作为乳化剂，先将油相和乳化剂混合，搅拌至得到澄清溶液；随后在一定温度下将明胶溶液逐滴加入到油相和乳化剂的混合溶液中，反应后得到明胶微球；利用明胶良好的细胞相容性、无毒且生物可降解性，以及所形成的微球稳定、形态良好进行优化，制备明胶微球。
(2)将几丁质粉末溶解于NaOH/尿素水溶液中，反复冻融后，得到几丁质溶液，调节几丁质溶液pH值至中性，备用；
(3)合成几丁质-明胶复合多孔微球：将几丁质溶液和明胶微球以质量比为1:10～5:10混合，得到几丁质-明胶复合溶液；将几丁质-明胶复合溶液滴加至油相中，水浴反应；反应结束后，降温至0±2℃，加入0.5-4mL 50％-100％戊二醛进行交联反应1～2h；静置，去上清液；加入石油醚洗去多余的液体石蜡，静置，去上层白色乳液；再加入去离子水洗涤5～7次，直至上层没有油滴为止，得到几丁质-明胶微球悬浊液，冻干后得到几丁质-明胶复合多孔微球。
进一步地，上述技术方案中，步骤(1)中，将明胶于45～55℃搅拌25～35min，使明胶完全溶解于去离子水中，明胶与去离子水的比例为3～10：10～40(m/v)。
进一步地，上述技术方案中，步骤(1)中，在45～55℃下将明胶溶液逐滴加入到油相和乳化剂的混合溶液中；所述反应的温度为45～55℃，时间为20～30min，油相和乳化剂的体积比为30-100：0.3-2；油相和乳化剂的搅拌速度为400-600r，搅拌时间为30-40min。
进一步地，上述技术方案中，步骤(2)中几丁质溶液的制备方法包括：配制18ml15wt％-40wt％NaOH/3wt％-5wt％尿素水溶液，预冷至-18～-20℃，加入2-5g几丁质粉末，搅拌均匀后于-18～-20℃冷冻12-14h，然后在室温下解冻搅拌均匀，再于-18～-20℃冷冻12-14h，反复冻融3-4次，得到几丁质溶液。
本发明通过几丁质与明胶的复合为所形成的载体微球提供更多的载药位点，并且实现药物的可控释放，优化载体的缓释性能。
进一步地，上述技术方案中，步骤(3)中所述油相包括液体石蜡；在45～55℃下将几丁质-明胶复合溶液滴加至油相中，水浴反应的温度为45～55℃，时间为20～30min。
优选的，根据几丁质和明胶的添加量不同，所形成的多孔结构不同，最大载药量不同。具体的优化过程在于通过调整几丁质与明胶的质量比，所选比例在1:10～5:10之间。
步骤(3)所述冻干为：将几丁质-明胶微球悬浊液置于容器中放在-80℃冰箱中冷冻，然后将冷冻样品置于低温真空干燥机中干燥。
本发明的第二个目的是提供根据上述制备方法制备得到的几丁质-明胶复合多孔微球，所述几丁质-明胶复合多孔微球表面孔洞分布均匀，微球内、外部都有丰富孔洞存在，为载药提供吸收位点。
本发明的第三个目的是提供几丁质-明胶复合多孔微球作为药物载体中的应用。
对于上文所述的技术方案，优选的，根据药物的添加量不同，载体对于药物的包封率和载药量不同。几丁质-明胶复合多孔微球与药物的质量比为25:2～10，药物的装载时间为8～12h。
对于上文所述的技术方案，优选的，几丁质-明胶复合多孔微球作为药物载体负载的药物包括盐酸小檗碱、罗丹明B、姜黄素、亚甲基蓝、噻虫嗪、庆大霉素中的至少一种。
与现有的药物递送载体制备技术相比，本发明具备以下优点：
1、本发明以明胶和几丁质复合作为药物递送载体，来源广泛、有良好的生物降解性、生物相容性、无毒性、亲水性和非免疫原性等生物特性，在药品、食品、组织工程、农业领域都是广泛应用的功能性生物高分子材料，突出药物载体的安全性；
2、本发明通过几丁质与明胶的复合，克服了明胶微球本身比表面积小、可附着位点少等缺点，更好的突出了药物载体的最大载药量；
3、本发明利用几丁质与明胶的复合更好的实现了药物的可控释放，延长药物作用时间，为农业药物递送载体领域提供了更好的药物递送启发。
附图说明
图1为实施例2所制备的几丁质-明胶复合多孔微球中几丁质溶解示意图；(a)几丁质在8wt％NaOH/4wt％尿素水溶液中室温浸泡；(b)水分子在NaOH的促进下进入几丁质分子链；(c)水分子在-20℃温度下冻结膨胀，打破氢键间和氢键内键；(d)几丁质溶解。
图2为实施例2所制备的几丁质-明胶复合多孔微球破碎前后的SEM示意图；(a)复合几丁质明胶微球；(b)图(a)的局部放大图；(c)破碎的复合几丁质明胶微球；(d)图(c)的局部放大图。
图3为实施例2所制备的几丁质-明胶复合多孔微球的FTIR图；(a)明胶、几丁质、明胶微球、几丁质：明胶＝3:10复合微球；(b)明胶、几丁质在600～1400cm-1；(c)明胶微球、几丁质明胶复合微球在600～1400cm-1。
图4为实施例2所制备的几丁质-明胶复合多孔微球的热重分析；(a)明胶微球与几丁质:明胶＝3:10复合微球失重对比；(b)明胶微球与几丁质:明胶＝3:10复合微球失重速率对比。
图5为实施例1和实施例2所制备的明胶复合微球和几丁质-明胶复合多孔微球室温下释药性能的对比示意图。
具体实施方式
下述非限制性实验可以使本领域的普通技术人员更全面的了解本发明，但不以任何方式限制本发明。如无特殊说明，本发明所采用的实验方法均为常规方法，所用实验器材、材料、试剂等均可从化学公司购买。
实施例1
制备明胶复合微球。称取4.5g明胶，加入15mL去离子水，在50℃条件下在磁力搅拌器上溶解明胶，约30min后得到澄清黄色明胶溶液。量取适量液体石蜡控制水油比为1:10-10:10和1mL Span80加入到100mL三口烧瓶中，将数显型混合顶置式机械搅拌器搅拌速度调至400-600r，搅拌30min得到澄清溶液。在50℃水浴条件下将明胶溶液逐滴加入到油相(液体石蜡)中，保持50℃水浴20min。
表1不同转速下明胶微球粒径对比
Figure BDA0003291316370000051
Figure BDA0003291316370000061
实施例2
制备几丁质-明胶复合多孔微球。几丁质在NaOH/尿素水溶液中的快速溶解是物理溶解过程，其溶解机理为：低温下尿素分子优先与几丁质分子链发生疏水结合，进一步降低几丁质分子链的疏水作用，OH-与几丁质分子链形成氢键相互作用加快了几丁质分子链上水分子的交换，水合Na+与几丁质分子链上的羰基形成强离子-偶极相互作用，破坏了几丁质分子链的氢键并促使几丁质溶解，同时防止几丁质分子链通过疏水作用再次组装和聚集。
配制18ml 20wt％NaOH/4wt％尿素水溶液，预冷至负20℃，加入2g几丁质粉末(纯化干燥后)，搅拌均匀后置于负20℃冰箱中冷冻过夜，然后在室温下解冻搅拌10min，搅拌均匀后再置于负20℃冰箱中冷冻过夜，反复冻融3次，得到浓度为10wt％的几丁质溶液。用盐酸调节pH至7左右，将几丁质溶液置于4℃冰箱中存储。将几丁质溶液滴加到持续搅拌的明胶复合微球溶液中，得到几丁质明胶复合溶液，随后在50℃水浴条件下将几丁质明胶复合溶液逐滴加入到油相(液体石蜡)中，保持50℃水浴20min。用冰块冰浴使体系降温至0℃，加入1mL 50％戊二醛进行交联1h。静置，倒掉上清液；向烧杯中加入石油醚洗去多余的液体石蜡，静置，倒掉上层白色乳液；再加入去离子水洗涤5次，直至上层没有油滴为止，得到淡黄色几丁质-明胶微球悬浊液，置于50mL离心管中放在负80℃冰箱中冷冻，然后将冷冻样品置于低温真空干燥机中干燥，得到黄色干燥几丁质-明胶复合多孔微球。
实施例3
优化几丁质-明胶复合多孔微球。几丁质的添加比例变化可能引起微球性质的改变，通过调整几丁质与明胶微球质量比为1:10、2:10、3:10、4:10、5:10，相应的调节液体石蜡用量和Span80用量，最终得到相应的几丁质-明胶复合多孔微球。对于最终与优化条件的确定本发明通过微球对于模式药物盐酸小檗碱的载药量和包封率来确定，实验结果如表1所示，实验方案如下：在50℃下将一定量的盐酸小檗碱用水溶解，保持50℃水浴条件下将每0.05g微球与2mL包含10mg的盐酸小檗碱溶液混合，搅拌8小时完成药物的装载。盐酸小檗碱与微球孵育结束后，清洗微球冻干并取上清液，利用紫外分光光度计方法检测上清液中剩余药物质量，计算载药复合几丁质明胶微球中盐酸小檗碱的含量。由表1的结果分析可知，明胶微球对盐酸小檗碱的载药量为41.74±1.58mg/g，几丁质-明胶复合微球载药量均大于明胶微球的载药量，说明明胶复合几丁质的方法能很好地提升微球对盐酸小檗碱的载药能力。随着几丁质:明胶质量比从1:10增大到5:10，几丁质明胶复合微球对盐酸小檗碱的载药量先增大后减小，其中几丁质:明胶＝3:10的微球载药量为105.08mg/g和包封率52.54％均维持在较好的水平，由此我们确定几丁质与明胶的添加量比例为3:10。
表3不同质量比几丁质明胶复合微球载药量及包封率对比
Figure BDA0003291316370000071
载药量(mg/g)41.74±1.58 60.59±3.68 97.57±4.20 105.08±3.69 75.28±2.91 65.41±2.60
Figure BDA0003291316370000081
对制备的几丁质-明胶复合多孔微球进行理化性质的表征，分别做SEM、FTIR和热重分析。结果如下：图2为实施例2所制备的几丁质-明胶(3:10)复合多孔微球破碎前后的SEM示意图；(a)复合几丁质-明胶多孔微球；(b)图(a)的局部放大图；(c)破碎的复合几丁质-明胶多孔微球；(d)图(c)的局部放大图；由图2-a和图2-b分析可知，复合几丁质-明胶微球呈现球型，微球表面多孔，孔洞分布均匀，孔洞壁较厚，这是由于在NaOH/尿素水溶液中溶解后的几丁质分子链片层间的氢键被破坏，而随着pH的不断调节以及明胶溶解过程中受到升温处理后，重新形成片层间氢键，形成极细的几丁质纤维，均匀分布在明胶溶液中并包裹在油包水乳滴里，固化后形成了多孔结构。由图2-c和图2-d分析可知，复合微球在高速搅拌的条件下致其破碎，由此可以看到微球内部有纤维网络连接结构，依旧表现出内部多孔结构，可以证明几丁质明胶复合微球内外部都有丰富孔洞存在，为载药提供了丰富的吸收位点。
图3为实施例2所制备的几丁质-明胶复合多孔微球的FTIR图；(a)明胶、几丁质、明胶微球、几丁质：明胶＝3:10复合微球；(b)明胶、几丁质在600～1400cm-1；(c)明胶微球、几丁质明胶复合微球在600～1400cm-1；由图3-b分析可知，明胶的特征吸收峰分别是：酰胺Ⅰ带(1653cm-1)，酰胺Ⅱ带(1546cm-1)和酰胺Ⅲ带(1235cm-1)；而1600cm-1的酰胺I(υC＝O)、1560cm-1的酰胺II(δN-H)、1310cm-1的酰胺III(υC-N)和1020～1160cm-1C-O-C的伸缩振动则是几丁质的特征峰。由图3-a和图3-c分析可以得到，与明胶微球相比，几丁质明胶复合微球的FTIR图显示在836、1375cm-1出现了几丁质的特征峰，说明明胶和几丁质成功复合；同时，几丁质明胶复合微球在950～1072cm-1和1373～1353cm-1吸收频率向低波数段移动，吸收强度增强并且变宽，说明几丁质明胶复合微球形成分子内氢键。这因为几丁质具有平行排列的片层内氢键，并且几丁质中存在的乙酰基可以促进与明胶形成氢键。且几丁质明胶复合微球在2852和2925cm-1出现了CH2的对称伸缩和CH2的反对称伸缩，说明基团与吸电子基共轭。
图4为实施例2所制备的几丁质-明胶复合多孔微球的热重分析；(a)明胶微球与几丁质:明胶＝3:10复合微球失重对比；(b)明胶微球与几丁质:明胶＝3:10复合微球失重速率对比；图4-a分子可知，明胶很容易随温度升高迅速失重，但几丁质的失重明显较缓慢且最终仍有不分解的组分。因此与明胶微球相比，添加了几丁质组分的几丁质明胶复合微球在100～300℃和400～900℃失重较少。图4-b分析得到随温度升高，而对比明胶微球两个峰出现在75、330℃，几丁质明胶复合微球的失重峰值出现的较晚，且在330～400℃分成两个峰，说明几丁质明胶复合微球热稳定性好于明胶微球，这是因为复合的几丁质为微球带来了良好的热稳定性。这两部分峰的失重归因于微球中水分的快速蒸发和明胶蛋白质的分解。
实施例4
几丁质-明胶复合微球料药比的优化。在50℃下将一定量的盐酸小檗碱用水溶解，保持50℃水浴条件下将每0.05g微球与2mL包含4、6、7、8、9、10、12、20mg的盐酸小檗碱溶液混合，搅拌8小时完成药物的装载。盐酸小檗碱与微球孵育结束后，清洗微球冻干并取上清液，利用紫外分光光度计方法检测上清液中剩余药物质量，计算载药复合几丁质明胶微球中盐酸小檗碱的含量。由表2的结果分析可知，随着盐酸小檗碱浓度的增加，载药几丁质:明胶＝3:10复合微球的包封率上升到81.02％，但载药量逐渐降低，用于实际生产时可选择不同浓度的药物。本发明在最大可能减少药物损失和选择较大的载药量的条件下，确定最佳药料比为盐酸小檗碱:明胶＝1:5(质量比)，此时载药量最大为(105.08±3.69)mg/g，包封率为(52.54±1.85)％。
表4 4～20mg盐酸小檗碱载药微球的载药量及包封率对比
Figure BDA0003291316370000091
Figure BDA0003291316370000101
实施例5
几丁质-明胶复合多孔微球缓释性能的评估。图5为实施例1和实施例2所制备的明胶复合微球和几丁质-明胶(3:10)复合多孔微球室温下释药性能的对比示意图；释放曲线显示，盐酸小檗碱原药在1d内释放完毕。明胶微球载盐酸小檗碱在24h内有突释现象，随后实现药物的缓慢释放，2d后释放完毕，药物浓度不再变化，最终释放量达到50％以上。几丁质明胶复合微球在前8h没有药物释放，或释放量极低不能检测出来，随后进入缓慢释放阶段，最终释放量达到81％以上，释放周期长达5d。实验结果表明，几丁质的复合让明胶微球对盐酸小檗碱释放周期延长，也增大了最终释放率，实现了复合微球载药释放性质的改善。

Claims (9)

1.一种几丁质-明胶复合多孔微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)合成明胶微球：将明胶于一定温度和搅拌下溶解于去离子水中，搅拌至澄清，得到明胶溶液；以液体石蜡作为油相，控制水油体积比为1:10-10:10，以Span80作为乳化剂，先将油相和乳化剂混合，搅拌至得到澄清溶液；随后在一定温度下将明胶溶液逐滴加入到油相和乳化剂的混合溶液中，反应后得到明胶微球；
(2)将几丁质粉末溶解于NaOH/尿素水溶液中，反复冻融后，得到几丁质溶液，调节几丁质溶液pH值至中性，备用；
(3)合成几丁质-明胶复合多孔微球：将几丁质溶液和明胶微球以质量比为1:10～5:10混合，得到几丁质-明胶复合溶液；将几丁质-明胶复合溶液滴加至油相中，水浴反应；反应结束后，降温至0±2℃，加入戊二醛进行交联反应；静置，去上清液；加入石油醚洗去多余的液体石蜡，静置，去上层白色乳液；再加入去离子水洗涤，直至上层没有油滴为止，得到几丁质-明胶微球悬浊液，冻干后得到几丁质-明胶复合多孔微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，将明胶于45～55℃搅拌25～35min，使明胶完全溶解于去离子水中，明胶与去离子水的比例为3～10：10～40(m/v)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，在45～55℃下将明胶溶液逐滴加入到油相和乳化剂的混合溶液中；所述反应的温度为45～55℃，时间为20～30min；油相和乳化剂的体积比为30-100：0.3-2；油相和乳化剂的搅拌速度为400-600r，搅拌时间为30-40min。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中几丁质溶液的制备方法包括：配制15wt％-40wt％NaOH/3wt％-5wt％尿素水溶液，预冷至-18～-20℃，加入2-5g几丁质粉末，搅拌均匀后于-18～-20℃冷冻12-14h，然后在室温下解冻搅拌均匀，再于-18～-20℃冷冻12-14h，反复冻融3-4次，得到几丁质溶液。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述油相包括液体石蜡；在45～55℃下将几丁质-明胶复合溶液滴加至油相中，水浴反应的温度为45～55℃，时间为20～30min。
6.权利要求1-5中任一项所述的制备方法制备得到的几丁质-明胶复合多孔微球，其特征在于，所述几丁质-明胶复合多孔微球表面孔洞分布均匀，微球内、外部都有丰富孔洞存在，为载药提供吸收位点。
7.权利要求6所述的几丁质-明胶复合多孔微球作为药物载体中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，几丁质-明胶复合多孔微球作为药物载体负载的药物包括盐酸小檗碱、罗丹明B、姜黄素、亚甲基蓝、噻虫嗪、庆大霉素中的至少一种。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，几丁质-明胶复合多孔微球与药物的质量比为25:2～10，药物的装载时间为8～12h。
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