CN102229705A - 一种胶原蛋白温敏型水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明具体涉及一种胶原蛋白温敏型水凝胶及其制备方法。目前整形美容行业中使用软组织填充材料大多存在着硬化，瘤状肿块、吸收过快、慢性炎症等问题，美国F道尔顿相继批准了几个用于软组织填充的产品，其主要成分为牛胶原、透明质酸钠、PMMA小球等，虽有良好效果，但对部分使用者仍存在使用部位红肿、过敏及降解过快等情况。本发明将胶原蛋白溶液、壳聚糖酸或透明质酸钠溶液和β-甘油磷酸钠溶液按(1-3)∶(1-5)∶(1-2)的体积比混合后在0-15℃条件下搅拌10-30分钟混合均匀，并将pH调整至7.4后制成温敏型水凝胶。本发明提供的胶原蛋白温敏型水凝胶在37℃具有良好的成胶性，成胶时间在10分钟以内，机械强度良好，且降解时间长，免疫排异反应较弱，应用更加安全有效。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种胶原蛋白温敏型水凝胶及其制备方法。
背景技术
整形美容行业中的祛除皱纹、改善面部轮廓、填平凹陷瘢痕或唇部和修复受伤组织等都需要软组织填充材料，人们先后研究了白蜡、脂肪移植、硅树脂、凝胶植入体等材料用于软组织整形，临床应用发现：都存在着硬化，瘤状肿块、吸收过快、慢性炎症等问题。近些年来，美国F道尔顿相继批准了几个用于软组织填充的产品，其主要成分为牛胶原、透明质酸钠、PMMA小球等，已经有了较好的效果，但对于部分使用者仍然存在着使用部位红肿、过敏及降解过快等情况。
发明内容
本发明的目的是提供一种机械性能良好、生物相容性优异、降解时间大大延长的胶原蛋白温敏型水凝胶及其制备方法。
本发明所采用的技术方案是：
一种胶原蛋白温敏型水凝胶的制备方法，其特征在于：
由以下步骤实现：
步骤一：将胶原蛋白用注射用水溶解成质量分数为1.0-5.0%的溶液；
步骤二：将多糖用注射用水或稀酸溶解成质量分数为0.5-2.0%的溶液；
步骤三：将β-甘油磷酸钠用注射用水溶解为质量分数为20-50%的溶液；
步骤四：将上述三种溶液按（1-3）：（1-5）：（1-2）的体积比混合后在0-15℃条件下搅拌10-30分钟混合均匀，并同时将pH调整至7.4；
步骤五：将上述混合液在无菌条件下灌装。
所述的步骤一中的胶原蛋白为动物源胶原蛋白或类人胶原蛋白。
所述的步骤二中的多糖为壳聚糖、透明质酸钠中的一种，壳聚糖的脱乙酰度为80-95%，壳聚糖分子量为105-5×105道尔顿，透明质酸钠分子量为5×105-8×105道尔顿。
所述的步骤二中的稀酸为稀盐酸、稀醋酸或稀乳酸中的一种，质量分数为0.5-1.0%。
所述的一种胶原蛋白温敏型水凝胶的制备方法，其特征在于：
由以下步骤实现：
步骤一：将动物源胶原蛋白用注射用水溶解成质量分数为5%的溶液；
步骤二：将脱乙酰度为85%、分子量为5×105道尔顿的壳聚糖用质量分数为1%的稀乳酸溶解成质量分数为2%的溶液；
步骤三：将β-甘油磷酸钠用注射用水溶解为50%的溶液；
步骤四：将上述三种溶液按3：3：1的体积比混合后在5℃条件下搅拌20分钟混合均匀，并同时将pH调整至7.4；
步骤五：将上述混合液在无菌条件下灌装。
如所述的一种胶原蛋白温敏型水凝胶。
本发明具有以下优点：
本发明提供的胶原蛋白温敏型水凝胶在37℃具有良好的成胶性，成胶时间在10分钟以内，机械强度良好，且降解时间长，免疫排异反应较弱，应用更加安全有效。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细的说明。
胶原蛋白，又称为胶原，是脊椎动物体内含量最丰富、分布最广泛的一组硬蛋白，是脊椎动物身体结构的重要材料，也是在哺乳动物中含量最丰富的蛋白。胶原由多糖蛋白分子组成，是结缔组织的主要蛋白成分，占机体总蛋白的20-30%。机体中大约一半的胶原蛋白存在于皮肤中，胶原蛋白占真皮和筋腱干重的70%，相当于体重的6%。胶原蛋白具有良好的生物学特性和功能，促新细胞形成和促上皮细胞、成纤维细胞生长功能，免疫排异反应低。
壳聚糖是目前已知存在于自然界中的惟一一种带阳离子能被生物降解的分布极其广泛的高分子材料，大量存在于昆虫、甲壳纲动物外壳及真菌的细胞壁中，是地球上仅次于纤维素的第二大可再生资源，但不溶于水及有机溶剂，很难被人体利用。其脱乙酰基所得产物称为壳聚糖，则能被人体吸收利用。这类多糖既可生物合成，又可生物降解，与动物的器官组织及细胞有良好的生物相容性，无毒，降解过程中产生的低分子寡聚糖在体内不积累，几乎无免疫原性。
透明质酸钠是广泛存在于动物和人体的生理活性物质，在人皮肤、关节滑膜液、脐带、房水及眼玻璃体中均有分布。其溶液具有高黏弹性及仿形性，是目前公认的生物相容性极好的生物医用材料，为眼科手术的辅助剂，并有保护角膜内皮细胞及眼内组织，减少手术并发症，促进伤口愈合的作用。
胶原蛋白、壳聚糖和透明质酸钠都具有良好的生物相容性，单纯使用壳聚糖或透明质酸钠制备温敏型水凝胶存在着降解速度过快，机械强度过低的问题，不能完全满足临床应用要求，我们在壳聚糖的基础上引入了胶原蛋白和，经过反复试验，我们得到了理想的温敏型水凝胶。
本发明所述的一种胶原蛋白温敏型水凝胶的制备方法，由以下步骤实现：
步骤一：将动物源胶原蛋白或类人胶原蛋白用注射用水溶解成质量分数为1.0-5.0%的溶液；
步骤二：将壳聚糖或透明质酸钠用注射用水或稀酸溶解成质量分数为0.5-2.0%的溶液，壳聚糖和透明质酸钠的脱乙酰度为80-95%，壳聚糖分子量为105-5×105道尔顿，透明质酸钠分子量为5×105-8×105道尔顿；稀酸为稀盐酸、稀醋酸或稀乳酸中的任意一种，质量分数为0.5-1.0%；
步骤三：将β-甘油磷酸钠用注射用水溶解为质量分数为20-50%的溶液；
步骤四：将上述三种溶液按（1-3）：（1-5）：（1-2）的体积比混合后在0-15℃条件下搅拌10-30分钟混合均匀，并同时将pH调整至7.4；
步骤五：将上述混合液在无菌条件下灌装。
以下为本发明的具体实施例：
实施例一：
步骤一：将动物源胶原蛋白用注射用水溶解成质量分数为1.0%的溶液；
步骤二：将脱乙酰度为80%、分子量为105道尔顿的壳聚糖用质量分数为0.5%的稀盐酸溶解成质量分数为0.5%的溶液；
步骤三：将β-甘油磷酸钠用注射用水溶解为质量分数为20%的溶液；
步骤四：将上述三种溶液按1：1：1的体积比混合后在0℃条件下搅拌10分钟混合均匀，并同时将pH调整至7.4；
步骤五：将上述混合液在无菌条件下灌装。
本例水凝胶材料经过如下试验：
将制备好的混合液移入1mL的注射器中，放于4℃下备用。选优良的昆明小鼠50只，雄性，体重25-30g，25只为实验组，25只为阴性对照组，试验前一周常规饲养，待小鼠适应新环境后，提前一天用脱毛剂对小鼠背部脱毛备皮，注射时常规麻醉，使用碘伏进行皮肤消毒，75%酒精脱碘，用注射器注射于小鼠皮下组织。注射时，用左手拇指和食指轻提小鼠皮肤，右手持注射器，将针头与皮肤呈30°角刺入皮下，确保不刺入肌肉，注射0.2mL后缓慢拔出针头，然后用手指稍压针刺部位片刻，以防止凝胶外漏。待注射液体不流动触之有弹性视为形成凝胶，记录形成凝胶时间，成胶完成认为注射成功。于1周、2周、4周、12周和24周试验组和阴性对照组分别处死5只小鼠，将注射凝胶部位皮肤连同材料一起取下，先做大体观察并记录试验结果，用刀片切成宽为1.0cm×1.0cm的小块，立即用中性甲醛固定，固定完成后酒精梯度脱水二甲苯透明浸蜡，石蜡包埋后常规切片，HE染色后做病理分析。
本次实验结果:
注射后形凝胶时间：6分钟；
注射部位标本大体观察结果：1周时注射部位皮肤基本恢复正常，与阴性对照组无显著差异，2周、4周、12周和24周时注射部位与阴性对照组外观无异，注射部位形成的凝胶隆起逐渐变小，其中第2周到第4周变化不大，第4周到第12周有较为显著的变化，第12周到第24周注射部位隆起显著下降，但是隆起并未完全消除，可见24周时材料并未完全降解；
HE染色分析：1周时小鼠皮下有轻微的炎症，材料植入处皮肤有一定量的炎细胞浸润，处于急性炎症的恢复期；2周时与阴性对照组相比有极轻微的炎症，4周、12周和24周材料周围细胞种类和形态正常，与阴性对照组无显著差异。试验组1周和2周时材料和组织界面明显，4周、12周和24周材料和组织界面模糊，材料降解过程较为缓慢。
结论：本例水凝胶材料体内成凝胶速度极快，注射后小鼠皮下急性炎症期短，不引起慢性炎症，生物相容性好，材料降解时间超过24周，可满足临床应用需求，是一种较为理想的临床修复材料。
实施例二：
步骤一：将动物源胶原蛋白用注射用水溶解成质量分数为2.5%的溶液；
步骤二：将脱乙酰度为85%、分子量为2.5×105道尔顿的壳聚糖用质量分数为0.5%的稀醋酸溶解成质量分数为1.2%的溶液；
步骤三：将β-甘油磷酸钠用注射用水溶解为质量分数为35%的溶液；
步骤四：将上述三种溶液按2：2：1的体积比混合后在5℃条件下搅拌15分钟混合均匀，并同时将pH调整至7.4；
步骤五：将上述混合液在无菌条件下灌装。
本例水凝胶材料经过如下试验：
将制备好的混合液移入1mL的注射器中，放于4℃下备用。选优良的昆明小鼠50只，雄性，体重25-30g，25只为实验组，25只为阴性对照组，试验前一周常规饲养，待小鼠适应新环境后，提前一天用脱毛剂对小鼠背部脱毛备皮，注射时常规麻醉，使用碘伏进行皮肤消毒，75%酒精脱碘，用注射器注射于小鼠皮下组织。注射时，用左手拇指和食指轻提小鼠皮肤，右手持注射器，将针头与皮肤呈30°角刺入皮下，确保不刺入肌肉，注射0.2mL后缓慢拔出针头，然后用手指稍压针刺部位片刻，以防止凝胶外漏。待注射液体不流动触之有弹性视为形成凝胶，记录形成凝胶时间，成胶完成认为注射成功。于1周、2周、4周、12周和24周试验组和阴性对照组分别处死5只小鼠，将注射凝胶部位皮肤连同材料一起取下，先做大体观察并记录试验结果，用刀片切成宽为1.0cm×1.0cm的小块，立即用中性甲醛固定，固定完成后酒精梯度脱水二甲苯透明浸蜡，石蜡包埋后常规切片，HE染色后做病理分析。
本次实验结果:
注射后形凝胶时间：8分钟；
注射部位标本大体观察结果：1周时注射部位皮肤基本恢复正常，与阴性对照组无显著差异，2周、4周、12周和24周时注射部位与阴性对照组外观无异，注射部位形成的凝胶隆起逐渐变小，其中第2周到第4周变化不大，第4周到第12周有较为显著的变化，第12周到第24周注射部位隆起显著下降，可见注射处皮肤轻微隆起，24周时材料还有一定量未完全降解；
HE染色分析：1周时小鼠皮下有极轻微的炎症，材料植入处皮肤有少量的炎细胞浸润，处于急性炎症的恢复晚期；2周时与阴性对照组相比极轻微炎症几乎消除，4周、12周和24周材料周围细胞种类和形态正常，与阴性对照组无显著差异。试验组1周和2周时材料和组织界面明显，4周、12周和24周材料和组织界面模糊，材料降解过程较为缓慢。
结论：本例水凝胶材料体内成凝胶速度较快，注射后小鼠皮下急性炎症期短，不引起慢性炎症，生物相容性好，材料降解时间大于24周，可满足临床应用需求，是一种较为理想的临床修复材料。
实施例三：
步骤一：将动物源胶原蛋白用注射用水溶解成质量分数为5.0%的溶液；
步骤二：将脱乙酰度为85%、分子量为5×105道尔顿的壳聚糖用质量分数为1%的稀乳酸溶解成质量分数为2.0%的溶液；
步骤三：将β-甘油磷酸钠用注射用水溶解为质量分数为50%的溶液；
步骤四：将上述三种溶液按3：3：1的体积比混合后在5℃条件下搅拌20分钟混合均匀，并同时将pH调整至7.4；
步骤五：将上述混合液在无菌条件下灌装。
本例水凝胶材料经过如下试验：
将制备好的混合液移入1mL的注射器中，放于4℃下备用。选优良的昆明小鼠50只，雄性，体重25-30g，25只为实验组，25只为阴性对照组，试验前一周常规饲养，待小鼠适应新环境后，提前一天用脱毛剂对小鼠背部脱毛备皮，注射时常规麻醉，使用碘伏进行皮肤消毒，75%酒精脱碘，用注射器注射于小鼠皮下组织。注射时，用左手拇指和食指轻提小鼠皮肤，右手持注射器，将针头与皮肤呈30°角刺入皮下，确保不刺入肌肉，注射0.2mL后缓慢拔出针头，然后用手指稍压针刺部位片刻，以防止凝胶外漏。待注射液体不流动触之有弹性视为形成凝胶，记录形成凝胶时间，成胶完成认为注射成功。于1周、2周、4周、12周和24周试验组和阴性对照组分别处死5只小鼠，将注射凝胶部位皮肤连同材料一起取下，先做大体观察并记录试验结果，用刀片切成宽为1.0cm×1.0cm的小块，立即用中性甲醛固定，固定完成后酒精梯度脱水二甲苯透明浸蜡，石蜡包埋后常规切片，HE染色后做病理分析。
本次实验结果:
注射后形凝胶时间：9分钟；
注射部位标本大体观察结果：1周时注射部位皮肤基本恢复正常，与阴性对照组无显著差异，2周、4周、12周和24周时注射部位与阴性对照组外观无异，注射部位形成的凝胶隆起逐渐变小，其中第2周到第4周变化不大，第4周到第12周有较为显著的变化，第12周到第24周注射部位隆起显著下降，但是隆起并未完全消除；
HE染色分析：1周时小鼠皮下有轻微的炎症，材料植入处皮肤有一定量的炎细胞浸润，可见巨噬细胞聚集，处于急性炎症的恢复期；2周时与阴性对照组相比有极轻微的炎症，4周、12周和24周材料周围细胞种类和形态正常，与阴性对照组无显著差异。试验组1周和2周时材料和组织界面明显，4周、12周和24周材料和组织界面逐渐模糊，材料降解过程较为缓慢。
结论：本例水凝胶材料体内成凝胶速度较快，注射后小鼠皮下急性炎症期短，未见慢性炎症，生物相容性好，材料降解时间超过24周，可满足临床应用需求，是一种较为理想的临床皮肤修复材料。
实施例四：
步骤一：将类人胶原蛋白用注射用水溶解成质量分数为1.0%的溶液；
步骤二：将分子量为5×105道尔顿的透明质酸钠用注射用水溶解成质量分数为0.5%的溶液；
步骤三：将β-甘油磷酸钠用注射用水溶解为20%的溶液；
步骤四：将上述三种溶液按1：4：2的体积比混合后在10℃条件下搅拌20分钟混合均匀，并同时将pH调整至7.4；
步骤五：将上述混合液在无菌条件下灌装。
本例水凝胶材料经过如下试验：
将制备好的混合液移入1mL的注射器中，放于4℃下备用。选优良的昆明小鼠50只，雄性，体重25-30g，25只为实验组，25只为阴性对照组，试验前一周常规饲养，待小鼠适应新环境后，提前一天用脱毛剂对小鼠背部脱毛备皮，注射时常规麻醉，使用碘伏进行皮肤消毒，75%酒精脱碘，用注射器注射于小鼠皮下组织。注射时，用左手拇指和食指轻提小鼠皮肤，右手持注射器，将针头与皮肤呈30°角刺入皮下，确保不刺入肌肉，注射0.2mL后缓慢拔出针头，然后用手指稍压针刺部位片刻，以防止凝胶外漏。待注射液体不流动触之有弹性视为形成凝胶，记录形成凝胶时间，成胶完成认为注射成功。于1周、2周、4周、12周和24周试验组和阴性对照组分别处死5只小鼠，将注射凝胶部位皮肤连同材料一起取下，先做大体观察并记录试验结果，用刀片切成宽为1.0cm×1.0cm的小块，立即用中性甲醛固定，固定完成后酒精梯度脱水二甲苯透明浸蜡，石蜡包埋后常规切片，HE染色后做病理分析。
本次实验结果：
注射后形凝胶时间：7分钟；
注射部位标本大体观察结果：1周时注射部位皮肤基本恢复正常，与阴性对照组无显著差异，2周、4周、12周和24周时注射部位与阴性对照组外观无异，注射部位形成的凝胶隆起逐渐变小，其中第2周到第4周有较为轻微的变化，第4周到第12周有变化较为显著，第12周到第24周注射部位隆起有较为明显的下降，凝胶的体积大约有70%的减小，24周时材料未完全降解；
HE染色分析：1周时小鼠皮下有轻微的炎症，材料植入处皮肤有少量的炎细胞浸润，处于急性炎症的恢复后期；2周时与阴性对照组相比有极轻微的炎症，4周、12周和24周材料周围细胞种类和形态正常，与阴性对照组无显著差异。试验组1周和2周时材料和组织界面明显，4周、12周和24周材料和组织界面逐渐模糊，材料降解过程较为缓慢。
结论：本例水凝胶材料体内成凝胶速度快，注射后小鼠皮下急性炎症期短，未引起慢性炎症，生物相容性好，材料降解时间超过24周，比目前临床应用的同类材料降解更慢，是一种较为理想的临床修复材料。
实施例五：
步骤一：将类人胶原蛋白用注射用水溶解成质量分数为2.5%的溶液；
步骤二：将分子量为6.5×105道尔顿的透明质酸钠用注射用水溶解成质量分数为1.2%的溶液；
步骤三：将β-甘油磷酸钠用注射用水溶解为质量分数为35%的溶液；
步骤四：将上述三种溶液按2：5：2的体积比混合后在10℃条件下搅拌25分钟混合均匀，并同时将pH调整至7.4；
步骤五：将上述混合液在无菌条件下灌装。
本例水凝胶材料经过如下试验：
将制备好的混合液移入1mL的注射器中，放于4℃下备用。选优良的昆明小鼠50只，雄性，体重25-30g，25只为实验组，25只为阴性对照组，试验前一周常规饲养，待小鼠适应新环境后，提前一天用脱毛剂对小鼠背部脱毛备皮，注射时常规麻醉，使用碘伏进行皮肤消毒，75%酒精脱碘，用注射器注射于小鼠皮下组织。注射时，用左手拇指和食指轻提小鼠皮肤，右手持注射器，将针头与皮肤呈30°角刺入皮下，确保不刺入肌肉，注射0.2mL后缓慢拔出针头，然后用手指稍压针刺部位片刻，以防止凝胶外漏。待注射液体不流动触之有弹性视为形成凝胶，记录形成凝胶时间，成胶完成认为注射成功。于1周、2周、4周、12周和24周试验组和阴性对照组分别处死5只小鼠，将注射凝胶部位皮肤连同材料一起取下，先做大体观察并记录试验结果，用刀片切成宽为1.0cm×1.0cm的小块，立即用中性甲醛固定，固定完成后酒精梯度脱水二甲苯透明浸蜡，石蜡包埋后常规切片，HE染色后做病理分析。
本次实验结果:
注射后形凝胶时间：8分钟；
注射部位标本大体观察结果：1周时注射部位皮肤基本恢复正常，与阴性对照组无显著差异，2周、4周、12周和24周时注射部位与阴性对照组外观无异，注射部位形成的凝胶隆起逐渐变小，其中第2周到第4周变化不明显，第4周到第12周有较为显著的变化，第12周到第24周注射部位隆起显著下降，隆起体积有80%左右的缩小，24周时材料有一定量未降解；
HE染色分析：1周时小鼠皮下有轻微的炎症，材料植入处皮肤有一定量的炎细胞浸润，处于急性炎症的恢复期；2周时与阴性对照组相比有极轻微的炎症，4周、12周和24周材料周围细胞种类和形态正常，与阴性对照组无显著差异。试验组1周和2周时材料和组织界面明显，4周、12周和24周材料和组织界面模糊，材料降解过程较为缓慢。
结论：本例水凝胶材料体内成凝胶速度较快，注射后小鼠皮下急性炎症期短，不引起慢性炎症，生物相容性好，材料降解时间超过24周，优于目前临床应用的同类产品，是一种较为理想的临床修复材料。
实施例六：
步骤一：将类人胶原蛋白用注射用水溶解成质量分数为5.0%的溶液；
步骤二：将分子量为8×105道尔顿的透明质酸钠用注射用水溶解成质量分数为2.0%的溶液；
步骤三：将β-甘油磷酸钠用注射用水溶解为质量分数为50%的溶液；
步骤四：将上述三种溶液按3：5：2的体积比混合后在15℃条件下搅拌30分钟混合均匀，并同时将pH调整至7.4；
步骤五：将上述混合液在无菌条件下灌装。
本例水凝胶材料经过如下试验：
将制备好的混合液移入1mL的注射器中，放于4℃下备用。选优良的昆明小鼠50只，雄性，体重25-30g，25只为实验组，25只为阴性对照组，试验前一周常规饲养，待小鼠适应新环境后，提前一天用脱毛剂对小鼠背部脱毛备皮，注射时常规麻醉，使用碘伏进行皮肤消毒，75%酒精脱碘，用注射器注射于小鼠皮下组织。注射时，用左手拇指和食指轻提小鼠皮肤，右手持注射器，将针头与皮肤呈30°角刺入皮下，确保不刺入肌肉，注射0.2mL后缓慢拔出针头，然后用手指稍压针刺部位片刻，以防止凝胶外漏。待注射液体不流动触之有弹性视为形成凝胶，记录形成凝胶时间，成胶完成认为注射成功。于1周、2周、4周、12周和24周试验组和阴性对照组分别处死5只小鼠，将注射凝胶部位皮肤连同材料一起取下，先做大体观察并记录试验结果，用刀片切成宽为1.0cm×1.0cm的小块，立即用中性甲醛固定，固定完成后酒精梯度脱水二甲苯透明浸蜡，石蜡包埋后常规切片，HE染色后做病理分析。
本次实验结果:
注射后形凝胶时间：7分钟；
注射部位标本大体观察结果：1周时注射部位皮肤基本恢复正常，与阴性对照组无显著差异，2周、4周、12周和24周时注射部位与阴性对照组外观无异，注射部位形成的凝胶隆起逐渐变小，其中第2周到第4周变化较小，第4周到第12周变化较为显著，第12周到第24周注射部位隆起显著下降，但是隆起并未完全消除，可见24周时材料并未完全降解；
HE染色分析：1周时小鼠皮下有轻微的炎症，材料植入处皮肤有一定量的炎细胞浸润，处于急性炎症的恢复期；2周时与阴性对照组相比有极轻微的炎症，4周、12周和24周材料周围细胞种类和形态正常，与阴性对照组无显著差异。试验组1周和2周时材料和组织界面明显，4周、12周和24周材料和组织界面模糊，材料降解过程较为缓慢。
结论：本例水凝胶材料体内成凝胶速度快，注射后小鼠皮下急性炎症期短，不引起慢性炎症，生物相容性好，材料降解时间超过24周，可满足临床应用需求，是一种较为理想的临床修复材料。
Claims (6)
1.一种胶原蛋白温敏型水凝胶的制备方法，其特征在于：
由以下步骤实现：
步骤一：将胶原蛋白用注射用水溶解成质量分数为1.0-5.0%的溶液；
步骤二：将多糖用注射用水或稀酸溶解成质量分数为0.5-2.0%的溶液；
步骤三：将β-甘油磷酸钠用注射用水溶解为质量分数为20-50%的溶液；
步骤四：将上述三种溶液按（1-3）：（1-5）：（1-2）的体积比混合后在0-15℃条件下搅拌10-30分钟混合均匀，并同时将pH调整至7.4；
步骤五：将上述混合液在无菌条件下灌装。
2.根据权利要求1所述的一种胶原蛋白温敏型水凝胶的制备方法，其特征在于：
所述的步骤一中的胶原蛋白为动物源胶原蛋白或类人胶原蛋白。
3.根据权利要求1所述的一种胶原蛋白温敏型水凝胶的制备方法，其特征在于：
所述的步骤二中的多糖为壳聚糖、透明质酸钠中的一种，壳聚糖的脱乙酰度为80-95%，壳聚糖分子量为105-5×105道尔顿，透明质酸钠分子量为5×105-8×105道尔顿。
4.根据权利要求1所述的一种胶原蛋白温敏型水凝胶的制备方法，其特征在于：
所述的步骤二中的稀酸为稀盐酸、稀醋酸或稀乳酸中的一种，质量分数为0.5-1.0%。
5.根据权利要求4所述的一种胶原蛋白温敏型水凝胶的制备方法，其特征在于：
由以下步骤实现：
步骤一：将动物源胶原蛋白用注射用水溶解成质量分数为5%的溶液；
步骤二：将脱乙酰度为85%、分子量为5×105道尔顿的壳聚糖用质量分数为1%的稀乳酸溶解成质量分数为2%的溶液；
步骤三：将β-甘油磷酸钠用注射用水溶解为50%的溶液；
步骤四：将上述三种溶液按3：3：1的体积比混合后在5℃条件下搅拌20分钟混合均匀，并同时将pH调整至7.4；
步骤五：将上述混合液在无菌条件下灌装。
6.如权利要求1所述的一种胶原蛋白温敏型水凝胶。
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