KR20070017172A - 연조직 증강을 위한 입자 - Google Patents

Abstract

본 발명에 따른 입자는 점탄성 매체로 만들어져 있고, 주입가능한 젤 입자이며, 생리식염수에 영향을 받는 경우에 1 내지 5 mm 범위의 평균 크기를 가진다. 상기 입자는 연조직 증강 삽입물에 유용하다. 상기 삽입물은 입자의 주 부피가 본 발명에 따른 주입가능한 젤 입자인 점탄성 매체의 입자를 포함한다. 상기 삽입물은 인간을 포함하는 포유류에서 연조직 증강에 유용하며, 연조직 증강이 요구되는 상기 포유류에 있는 부위에 본 발명에 따른 삽입물의 피하 투여를 포함한다.

Description

연조직 증강을 위한 입자{PARTICLES FOR SOFT TISSUE AUGMENTATION}

기술 분야

본 발명은 미용 및 재건 수술을 포함하는 미학 및 성형 외과 분야에 관한 것이다. 더욱 특별하게는, 본 발명은 인간을 포함하는 포유류에서 연조직을 증강하는 방법과 관련되어 있다. 더구나, 본 발명은 인간을 포함하는 포유류에서 치료적으로 연조직을 증강을 위한 약제의 제조를 위한 점탄성 매체(viscoelastic medium)의 입자의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 삽입물에서 점탄성 매체의 입자, 이의 생산 및 이의 용도와 관련되어 있다.

배경 기술

연조직 증강에 유용한 삽입물 재료는 이주(migration) 및 이동(displacement)이 없고; 자연적으로 보이며 촉지가능하지 않고; 관리하기 쉽고, 필요하다면, 제거하기 쉽고; 면역원성이 없고; 만성 염증 반응이 전혀 없도록 적절하고 지속적으로 미적 및/또는 치료적 교정을 이상적으로 제공할 수 있어야 한다[Krauss M C, Semin Cutan Med Surg 1999; 18: 119-128]. 연조직 증강 재료로서, 히알루론산(자연적으로 발생하는 다당류)은 낮은 면역원성 잠재력을 가지며, 모든 종 및 조직에 걸쳐 화학적으로 동질이다[Larsen N E et al., J Biomed Mater Res 1993; 27: 1129-1134]. 히알루론산 분자의 안정성(또는 가교)은 이의 생체적합성을 손상시킴 없이 효소 분해에 대한 이의 저항성을 개선하지만, 비동물성 근원의 사용은 항원성 오염의 가능성 및 후속하는 과민성 반응의 가능성을 줄인다[Friedman et al., Dermatol Surg 2002; 28: 491-4].

미국 특허 제 5,827,937호에 있는 비동물성 안정화된 히알루론산(NASHA)은 세균성 발효에 의해 얻어지는 고순도 히알루론산 조제로부터 생산될 수 있다. 상이한 입자 크기의 다양한 NASHA 제제[Restylane^® Perlane, Restylane^®, Restylane^® Fine Lines 및 Restylane^® Touch, 모두 스웨덴 웁살라(Uppsala) Q-Med AB의 제제임)는 안면 연조직 증강을 위한 피부용 충전재로 개발되었다. 임상적 연구는 알려진 NASHA 젤이 입술을 증강[Bousquet M-T and Ågerup B, Oper Techniques Ocuplast Orbit Reconstruct Surg 1999; 2: 172-176] 및 안면 주름 및 접힘을 교정[Olenius M. Aesth Plast Surg 1998; 22: 97-101; Duranti F et al., Dermatol Surg 1998; 24:1317-25; Narins R S et al., Dermatol Surg 2003; 29: 588-95; Carruthers J and Carruthers A, Dermatol Surg 2003; 29: 802-9]하는데 효과적임을 보여주고 있고, 소의 콜라겐 또는 힐란(hylan) B보다 더욱 내구성 있는 미적 개선을 제공하고 있음을 보여주고 있다. 1.5 백만여 안면 화장품 공정들에서 이의 피부 내 사용으로부터 얻어진 광범위의 임상적 경험은 이의 안정성을 증명한다.

레스틸랜 터치(RESTYLANE Touch)(∼500,000 입자/ml, 평균 입자 크기 0.2 mm)는 피부의 상부에 주입되어야하고; 래스틸랜(RESTYLANE)(∼100,000 입자/ml, 평균 입자 크기 약 0.4 mm)은 피부의 중부에 주입되어야 하고; 레스틸랜 펄랜(RESTYLANE Perlane)(∼10,000 입자/ml, 평균 입자 크기 약 0.8 mm)은 피부의 심층 및/또는 피하조직의 표면층에 주입되어야 함이 추천된다.

점탄성 물질의 이식을 포함하는 몇몇 알려진 연조직 증강 치료는 삽입물, 또는 이의 부분이 바람직한 치료 부위로부터 이주되는 결점으로부터 때때로 해를 입는다. 점탄성 물질의 이식을 포함하는 몇몇 알려진 조직 증강 치료에 있어서 또 다른 문제는 삽입물이 바람직한 치료 부위로부터 이동된다는 것이다. 삽입물 이주 및 이동은 이들이 미적 및/또는 치료적 치료의 성과를 해칠 수 있고, 삽입물의 제거가 요망된다면 이를 방해할 수 있기 때문에 환자에게는 불리한 것이다.

발명의 요약

본 발명의 목적은 알려진 이식 물질에 있는 결점을 극복하는 연조직 증강에 적합한 이식 물질을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 목적은 이러한 이식 물질을 생산하는 방법을 제공하는 것이다.

또 다른 목적은 알려진 이식 물질에 있는 결점을 극복하는 이러한 이식 물질을 포함하는 연조직 증강에 적합한 삽입물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가적 목적은 요망된다면 쉽게 제거가능한 이러한 이식 물질을 포함하는 연조직 증강에 적합한 삽입물을 제공하는 것이다.

본 발명이 또 다른 목적은 인간을 포함하는 포유류에서 연조직 증강의 방법으로서, 알려진 방법에 있는 결점을 극복하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 하나의 목적은 인간을 포함하는 포유류에서 연조직 증강의 방법으로서, 이식이 요망되는 부위로부터 삽입물의 바라지않는 이주를 피하거나 줄이는 삽입물의 표피하 투여를 포함하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 하나의 목적은 인간을 포함하는 포유류에서 연조직 증강 방법으로서, 요망되는 이식 부위로부터 삽입물의 이동을 피하거나 줄이는 삽입물의 표피하 투여를 포함하는 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 인간을 포함하는 포유류에서 치료적 연조직 증강을 위한 약제의 제조를 위한 점탄성 매체의 용도를 제공하는 것이다.

하기 기재로부터 분명하게 될 이러한 목적 및 다른 목적을 위해, 본 발명은 생리식염수의 영향을 받은 경우에, 1 내지 5 mm의 범위의 크기인 주입가능한 젤 입자인 점탄성 매체의 입자를 제공한다.

본 발명은 이전에 점탄성 매체로 만들어진 삽입물에서 사용된 것보다 상당히 큰 점탄성 매체로 만들어진 젤 입자를 포함하는 삽입물의 피하 투여가 요망되는 연조직 증강 부위로부터 삽입물, 또는 이의 부분의 이주 및/또는 이동을 피하는데 유용하다는 발견에 기초한다. 더구나, 상당히 큰 입자 크기를 가진 삽입물의 제한된 이동은 삽입물의 제거가 요망된다면 삽입물의 제거를 용이하게 한다.

본 발명에 따른 특정 바람직한 입자에서, 상기 크기는 1 내지 2.5 mm의 범위 내에 있다. 본 발명에 따른 다른 바람직한 입자에서, 상기 크기는 2.5 내지 5 mm의 범위 내에 있다.

본 발명에 따른 바람직한 입자에서, 상기 점탄성 매체는 다당류 및 이의 유도체로 구성되는 군으로부터 선택된다. 본 발명에 따른 더욱 바람직한 입자에서, 상기 점탄성 매체는 안정화된 글리코스아미노글리칸 및 이의 유도체로부터 선택된다. 본 발명에 따른 특정 바람직한 입자에서, 상기 점탄성 매체는 안정화된 히알루론산, 안정화된 콘드로이틴 설페이트, 안정화된 헤파린, 및 이의 유도체로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 바람직한 입자에서, 상기 점탄성 매체는 가교된 히알루론산 및 이의 유도체로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특히 본 발명에 따른 바람직한 입자에서, 상기 젤 입자 내 상기 점탄성 매체의 농도는 생리식염수에 영향을 받는 경우, 5 내지 100 mg/ml의 범위 내에 있다.

본 발명에 따른 바람직한 입자는 15-50 N 압력의 장치에 의해 20 게이지 이상의 니들을 통해 주입가능하다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, (i) 요망되는 농도의 상기 점탄성 매체로 젤을 제조하는 단계; 및 (ii) 상기 젤을 기계적으로 분쇄하여 생리식염수에 영향을 받는 경우에 1 내지 5 mm의 범위의 크기인 젤 입자로 만드는 단계를 포함하는, 점탄성 매체의 주입가능한 젤 입자를 생산하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면을 따르면, 점탄성 매체의 입자를 포함하는 연조직 증강 삽입물로서, 상기 입자의 주 부피는 생리식염수에 영향을 받는 경우에 1 내지 5 mm 범위의 크기인 주입가능한 젤 입자이다. 삽입물의 바람직한 구체예에서, 상기 크기는 1 내지 2.5 mm 범위 내이다. 삽입물의 또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 크기는 2.5 내지 5 mm 범위 내이다.

본 발명의 하나의 측면에 따르면, 인간을 포함하는 포유류에서 연조직 증강의 방법으로서, 연조직 증강이 바람직한 상기 포유류에 있는 부위에서, 주 부피가 생리식염수에 영향을 받는 경우 1 내지 5 mm 범위 내의 크기인 점탄성 매체의 주입가능한 젤 입자를 포함하는 삽입물의 피하 투여를 포함하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 방법의 바람직한 구체에에서, 상기 투여는 피하조직 내 투여, 근육 내 투여 및 골막위(supraperiostal) 투여로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 특정 방법에서, 상기 크기는 1 내지 2.5 mm 범위 내이다. 이 방법의 바람직한 구체예에서, 연조직 증강의 상기 부위는 노출된 피부에 의해 덮어진 안면 조직 및 다른 조직으로부터 선택된다. 본 발명에 따른 다른 방법에서, 상기 크기는 2.5 내지 5 mm 범위 내이다.

본 발명에 따른 바람직한 방법에서, 상기 투여는 단일 투여 및 다중 층 투여로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명에 또 다른 측면에 따르면, 본 발명에 따른 치료제로서 사용을 위한 주입가능한 젤 입자를 제공한다. 또한 치료제로서 사용을 위한 본 발명에 따른 주입가능한 젤 입자를 포함하는 주입가능한 연조직 증강 삽입물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 입자의 주 부피가 인간을 포함하는 포유류에서 치료적 연조직 증강을 위한 치료제의 제조를 위해, 생리식염수에 영향을 받는 경우 1 내지 5 mm 범위 내의 평균 크기인 본 발명에 따른 점탄성 매체의 주입가능한 젤 입자의 용도로서, 여기서 상기 치료제가 치료적 연조직 증강이 바람직한 상기 포유류 내 부위에서 본 발명에 따른 피하 투여에 적합한 젤 입자의 용도를 제공하는 것이다.

상세한 설명

본 발명의 한 측면에 따르면, 생리식염수에 영향을 받는 경우에 1 내지 5 mm 범위의 크기를 가지는 주입가능한 젤 입자인 점탄성 매체의 입자를 제공한다. 상기 입자는 점탄성 매체의 입자를 포함하는 연조직 증강 삽입물에서 유용하며, 상기 입자의 주 부피는 본 발명에 따른 주입가능한 젤 입자이고, 상기 젤 입자는 생리식염수에 영향을 받는 경우에 1 내지 5 mm 범위 내 크기이다. 차례로 삽입물은 인간을 포함하는 포유류에서 연조직 증강이 바람직한 상기 포유류 내 부위에서, 점탄성 매체의 주입가능한 젤 입자를 포함하는 삽입물의 피하 투여를 포함하는 연조직 증강 방법에 유용하며, 상기 입자의 주 부피는 생리식염수에 영향을 받는 경우에 1 내지 5 mm 범위의 크기이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "연조직 증강"은 임의의 형태의 연조직의 부피 증강을 지칭하며, 제한됨 없이, 안면 윤곽 성형(예를 들어, 더욱 뚜렷한 볼 또는 턱), 요면 흉터의 교정(예를 들어, 외상 후, HIV 관련 지방위축증) 및 나이 관련 깊은 안면 접힘의 교정을 포함한다. 따라서, 연조직 증강은 단지 미적 목적을 위해 또는 의학적 목적을 위해, 예를 들어 하기 외상 또는 퇴행성 질환을 위해 사용될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "연조직"은 신체의 다른 구조 및 기관을 연결하거나, 지지하거나, 둘러싸는 조직을 지칭한다. 연조직은 근육, 섬유 조직 및 지방을 포함한다.

본 발명에 따른 방법은 인간을 포함하는 임의의 포유류에서 수행될 수 있다. 방법이 인간에 수행되는 것이 바람직하다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "피하 투여" 또는 "표피하 투여"는 피부의 표피 아래로 투여함을 지칭하며, 진피(dermis), 피하 또는 더 깊은, 예를 들어 근육 속으로의 투여 또는 (뼈 조직의 근접에서) 적용가능한 골막 속으로 투여하는 것을 포함한다.

투여는 임의의 적합한 방법으로, 예를 들어 표준 삽입관 및 적당한 크기의 니들로부터의 주입을 통해서 수행될 수 있다. 투여는 연조직 증강이 요망되는 곳, 예를 들어 안면 또는 신체 내 볼, 턱 또는 이외의 곳에서 수행될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "삽입물"은 임의의 형태의 삽입된 또는 삽입가능한 이질 물체 또는 물질을 넓게 지칭한다. 또한 삽입물은 이질적이지 않은 물체 또는 물질에 거의 동일한 물체 또는 물질을 포함한다. 본 발명에 따른 삽입물은 임의의 특유의 모양에 제한되지 않는다. 신체 내 삽입물의 최종 모양은 치료 목적으로부터 당업자에 의해 결정된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "점탄성 매체"는 점성 및 탄성 특성의 조합을 나타내는 매체를 의미한다. 특히, 본 발명에 따른 점탄성 매체는 15-50 N의 압력의 적용에 의해 20 게이지 이상의 니들, 예를 들어 10-20 게이지 니들을 통해 주입가능하다. 특히, 상기 매체, 또는 상기 매체를 포함하는 삽입물 또는 치료제는 요망되는 부위에서 이들이 필요한 인간에게 피하 내로 주입하는 것에 적합하다.

본 발명에 따른 점탄성 매체는 젤, 분산액, 용액, 현탁액, 슬러리 및 이의 혼합물을 포함한다. 매체가 젤 또는 젤과 같은 입자의 분산액으로서 존재하는 것이 바람직하다. 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 삽입물은 생리적 염류 버퍼 또는 적합한 생리적 염 용매에 분산되어 있는 하나 이상의 점탄성 매체의 1-5 mm 크기의 입자로 구성된다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 삽입물은 예를 들어 국부 마취제, 항염제, 항생제 및 다른 적합한 보조 약물, 예를 들어 골 성장 인자 또는 세포와 같은 다른 적합한 첨가제를 추가로 포함한다. 또한, 선택적으로, 입자로서 존재하지 않거나, 0.1 mm 미만의 크기인 입자로서 존재하지 않는 동일하거나 상이한 점탄성 매체를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 젤 입자의 크기는 젤 입자에 포함되고/거나 둘러싸고 있는 버퍼, 용액 또는 담체의 이온 강도에 의존함은 말할 것도 없다. 이 상세한 설명을 통해, 주어진 입자 크기는 생리적 조건, 특히 등장성 조건을 가정한다. 젤 입자가 생리식염수를 함유하고 생리식염수에 분산되는 것이 바람직하지만, 본 발명에 따른 젤 입자는 또 다른 긴장성(tonicity)의 용액에 젤 입자가 영향을 받음에 의해 일시적으로 상이한 크기가 될 수 있음이 고려되어야 함을 알아야 한다. 이 발명의 범위 내 입자는 생리적 조건 하에서, 예를 들어 신체 내 피하 내로 삽입되는 경우 또는 생리적 또는 등장성 염수, 다시 말해 관련된 생물학적 용액과 같은 긴장성을 가진 용액, 예를 들어 혈청과 등삼투압 용액에 영향을 받는 경우에 주어진 범위 내의 입자 크기를 나타낸다.

따라서, 본 발명에 따른 점탄성 매체는 최소한 젤 입자로서 또는 젤과 같은 입자로서 존재한다. 주 부피, 또는 50% (v/v) 초과의 입자는 생리식염수의 존재하에서 1 mm 이상의 크기, 바람직하게는 1-5 mm의 범위 내의 크기를 가진다. 바람직한 구체예에서, 70% 초과(v/v), 바람직하게는 90% (v/v) 초과의 입자는 생리적 조건 하에서 주어진 크기 제한 내에 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 생리적, 또는 등장성 용액은 200-400 mOsm/l, 바람직하게는 250-350 mOsm/l, 더욱 바람직하게는 약 300 mOsm/l의 범위 내에서 오스몰농도를 가지는 용액이다. 실용적인 목적을 위해, 이 오스몰농도는 0.9% (0.154 M) NaCl 용액의 제조에 의해 쉽게 얻어진다.

요구되는 입자 크기를 얻는 적합한 방법은 요구되는 농도에서 점탄성 매체로 만들어진 젤을 생산하는 것, 및 젤에 물리적 파괴, 예를 들어 다지거나(mincing), 짓이기거나(mashing), 젤을 적당한 공극 크기를 가진 필터를 통과하도록 하는 것을 포함한다. 그 결과 얻어진 젤 입자를 생리식염수에 분산시켜, 요구되는 크기의 입자를 가진 젤 분산액 또는 슬러리를 만든다.

본 발명의 또 다른 측면은 젤 입자의 밀도 또는 경도이다. 젤 입자 밀도는 예를 들어 점탄성 매체의 농도의 조절 및 가교제가 존재한다면 가교제의 양 및 형태에 의해 쉽게 규정될 수 있다. 따라서, 더욱 단단한 입자는 젤 및 그 결과 젤 입자 내 점탄성 매체의 더욱 높은 농도에 의해 달성될 수 있다. 더욱 단단한 입자는 일반적으로 더 낮은 점탄성을 가지고 더욱 연한 입자보다 생체 내에서 더욱 긴 반감기를 가진다. 본 발명에서 용도를 위해, 입자가 충분한 점탄성 특성을 보유하여 이들이 여전히 주입가능한 것이 중요하다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 삽입물은 더 단단한 젤 입자와 혼합된 더 연한 젤 입자로 구성되는 두 성분 조성물이다. 젤 입자는 동일하거나 상이한 점탄성 매체로 만들어질 수 있다. 젤 입자의 결과 혼합물은 연조직 증강의 용도를 위한 연성/경성의 바람직한 특성과 생체 내 긴 내구성을 겸비한다.

본 발명에 따른 방법을 이용하는 삽입물의 적용은 생리적 조건 하에서 1-5 mm 크기의 입자를 포함하거나 입자로 구성되는 삽입물의 이주 및/또는 이동을 막거나 줄인다. 본 발명의 추가 이점은 억제되거나 감소된 이주와 함께 입자의 큰 크기가 어떤 이유에 의해 제거가 요구된다면 입자를 포함하는 삽입물의 제거를 용이하게 하는 것이다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 입자는 생리식염수의 존재 하에서 1 내지 2.5 mm, 예를 들어 1.5 내지 2 mm 범위 내 크기를 가진다. 이 입자는 피하 조직 내, 근육 내 또는 골막 위(supraperiostally) 조직 투여에 적합하다. 특히, 이 입자 크기 범위에 적합한 입자 및 니들이 멍 또는 다른 변색을 일으키지 않기 때문에, 이들은 밖에 노출된 피부, 예를 들어 안면 조직에 의해 덮여진 조직에 투여에 적합하다. 바람직한 구체예에서, 이 입자는 깊은 피하조직 또는 근육 내/골막 위 조직에 투여되고, 선택적으로는 한 층 더에서 투여된다. 깊은 피하조직 또는 근육 내/골막 위 투여는 요구되는 부위로부터 입자가 멀리 이주하는 것을 추가로 막거나 줄인다. 이 구체예에 따라, 주 부피, 또는 50% (v/v), 바람직하게는 70% (v/v) 초과, 더욱 바람직하게는 90% (v/v) 초과의 입자가 생리적 조건 하에서 주어진 입자 제한 내이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 입자는 생리식염수의 존재 하에서 2.5 내지 5 mm, 예를 들어 3 내지 4 mm의 범위 내 크기를 가진다. 이러한 입자를 포함하는 삽입물은 추가로 요구되는 부위로부터 멀리 입자가 이주하는 것을 추가로 막거나 줄인다. 본 발명에 따라, 주 부피, 또는 50% (v/v), 바람직하게는 70% (v/v) 초과, 더욱 바람직하게는 90% (v/v)의 입자가 생리적 조건 하에서 주어진 크기 제한 내이다.

입자 크기는 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 레이저 회절, 현미경, 여과 등에 의한 방법에서 결정될 수 있고, 입자의 두 말단 사이의 가장 긴 거리에 의해 결정될 수 있다. 젤 입자의 특이적 형태는 중요하지 않다. 구형 입자의 경우, 직경은 이 목적을 위한 크기와 같다. 크기 범위는 기계적 파괴, 예를 들어, 요구되는 점탄성 매체의 적당한 농도의 젤의 다지기, 짓이기기, 여과 등에 의해 규정될 수 있다.

본 발명에 따른 점탄성 매체는 제한 없이 다당류 및 이의 유도체를 포함한다. 적당한 점탄성 매체는 안정화된 전분 및 이의 유도체를 포함한다. 적당한 점탄성 매체는 또한 안정화된 글리코스아미노글리칸 및 이의 유도체, 예를 들어 안정화된 히알루론산, 안정화된 콘드로이틴 설페이트, 안정화된 헤파린, 및 이의 유도체로부터 선택될 수 있다. 적당한 점탄성 매체는 또한 안정화된 덱스트란 및 이의 유도체, 예를 들어 덱스트라노머를 포함할 수 있다. 점탄성 매체는 또한 둘 이상의 적당한 점탄성 매체의 조합일 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "안전화된"은 생리적 조건 하에서, 안정화된 화합물이 모화합물에 비해 생물 분해로부터 더욱 안정화되는 임의의 형태의 화학적 안정성을 의미한다. 이에 임의의 제한 없이, 안정화된 화합물은 가교된 화합물 및 부분적으로 가교된 화합물을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 다당류의 "유도체"는 다당류의 임의의 안정한 유도체를 의미하며, 가교된 다당류 및 치환된 다당류, 예를 들어 황산화된 다당류를 포함한다.

본 발명에 따른 점탄성 매체는 생체에 적합하고, 무균이며 의학에서 사용되는 표준 니들, 예를 들어 20 게이지 이상의 니들, 바람직하게는 10-20 게이지 니들을 통해 쉽게 주입가능한 입자로서 존재한다. 점탄성 매체가 비 동물 발생으로 얻어짐이 바람직하다. 이롭게는 본 발명에 따른 매체는 안정하지만, 생리적 조건 하에서 영구적이지는 않다. 본 발명의 구체예에 따르면, 70% 이상, 바람직하게는 90% 이상의 점탄성 매체는 생체 내에서 2주 이상 동안, 더욱 바람직하게는 2주 내지 2년간 유지된다. 본 발명에 따른 점탄성 매체는 바람직하게는 생체 내에서 5년 이상 후에 퇴화된다. 용어 "퇴화"는 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만의 매체가 신체 내에 남아있는 것을 함축한다.

본 발명에 따른 점탄성 매체는 천연 히알루론산보다 생체 내에서 생체 내 분해에 대해 더 내성이 있다. 안정한 점탄성 물질의 긴 존재는 치료 사이의 시간이 증가되기 때문에 환자에게 이롭다.

본 발명에 따른 바람직한 점탄성 매체는 가교된 히알루론산 및 이의 유도체이다. 적당히 가교된 히알루론산의 하나의 형태는 히알루론산, 선택적으로는 비동물 히알루론산의 가교에 의해 미국 특허 제 5,827,937호의 방법을 사용하여 얻어질 수 있다.

간단히 말해서, 상기 방법은 물에 용해 가능하고, 가교 가능한 다당류의 수용액을 형성하는 단계; 다기능 가교제의 존재 하에서 다당류의 가교를 개시하는 단계; 활성화된 다당류가 얻어지는 젤라틴 발생 전에 종결로부터 가교 반응을 구조적으로 방해하는 단계; 및 활성화된 다당류를 위한 입체 장애가 없는 조건을 재도입하여 점탄성 젤로 이들의 가교를 계속하는 단계를 포함한다.

이 특별한 방법과 함께 사용될 가교제는 생체적 합성 필수 조건이 성취됨이 보장되도록 고려된 다당류와 함께 유용한 임의의 이전에 알려진 가교제이다. 그러나, 바람직하게는 가교제는 알데하이드, 에폭사이드, 폴리아지리딜 화합물, 글리시딜 에테르 및 디비닐설폰으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 이들 중에, 글리시딜 에테르는 특별히 바람직한 군을 대표하며, 이 중 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르가 바람직한 예로서 언급될 수 있다.

이 특별한 방법에서, 다기능 가교제의 존재 하에서 초기 가교 반응은 다양한 pH 값으로 수행될 수 있지만, 우선적으로 에테르 또는 에스테르 반응이 진전되어야 하는지에 의존한다.

바람직한 점탄성 매체의 예는 스웨덴 업살라(Uppsala) Q-Med AB으로부터 상용되는 비동물성 안정화된 히알루론산이다.

주입가능한 매체가 히알루론산 매체인 경우에, 히알루론산 농도는 5 mg/ml 이상이다. 히알루론산 농도가 5-100 mg/ml, 더욱 바람직하게는 10-50 mg/ml의 범위에서, 예를 들어 약 20 mg/ml가 바람직하다.

가교된 히알루론산은 임의의 형태의 입자 또는 베드로서 존재한다. 이 구체예에 따르면, 주 부피, 또는 50% (v/v) 초과, 바람직하게는 70% (v/v) 초과, 더욱 바람직하게는 90% (v/v) 초과의 입자가 크기에서 1 mm 이상, 바람직하게는 1-5 mm의 범위에 있다. 상기 설명된 바와 같이, 바람직한 구체예는 1-2.5 mm, 바람직하게는 1.5-2 mm의 범위 내 입자를 포함한다. 또 다른 바람직한 구체예는 2.5-5 mm, 바람직하게는 3-4 mm의 범위 내 입자를 포함한다.

요구되는 입자 크기를 얻는 적합한 방법은 요구된 농도에서 가교된 히알루론산으로 제조된 젤을 생산하고 젤을 물리적 파괴, 예를 들어, 다지고, 짓이기기고 또는 젤을 적합한 입자 크기를 가지는 여과기를 통과하게 하는 것을 포함한다. 그 결과 얻어진 젤 입자는 생리식염수에서 분산되어, 요구된 크기의 입자를 가진 젤 분산액 또는 슬러리를 얻는다.

본 발명의 또 다른 측면은 입자의 밀도, 또는 경도이다. 본 발명의 제조 방법을 사용하여, 가교된 히알루론산 입자의 밀도는 점탄성 매체의 농도의 조절에 의해 그리고 가교제의 형태 및 양에 의해 쉽게 규정될 수 있다. 따라서, 더욱 단단한 입자는 젤 및 그 결과 젤 입자 내 점탄성 매체의 더욱 높은 농도에 의해 얻어질 수 있다. 더욱 단단한 입자는 더욱 부드러운 입자보다 일반적으로 낮은 점탄성을 가지고 생체 내에서 더 긴 반감기를 가진다. 다양한 경도의 젤 입자를 생산하는 유용한 히알루론산 농도는 예를 들어 20, 25, 40, 50 및 100 mg/ml이다. 본 발명에서 사용을 위해, 입자가 충분한 점탄성 특성을 지니도록 하여 이들이 여전히 상기 논의된 바와 같이 주입가능한 것이 중요하다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 더욱 연한 젤 입자, 예를 들어 15-22 mg/ml 가교된 히알루론산은 더욱 단단한 젤 입자, 예를 들어 22-30 mg/ml 가교된 히알루론산과 혼합된다. 젤 입자의 결과 혼합물은 연조직 증강의 사용을 위해 연성/경성의 바람직한 특성과 생체 내 긴 내구성을 겸비한다.

본 발명에 따르면, 점탄성 매체는 임의의 적합한 방법으로 표피 아래에 투여, 바람직하게는 주입된다. 실시예를 통해, 피부 절개를 외과용 메스 또는 날카로운 주입 니들로 만들어 요구된 부위에 본 발명에 따른 삽입물의 투여를 위한 더욱 큰 캐뉼러의 경피 삽입을 용이하게 할 수 있다. 투여는 피하조직 내, 근육 내 또는 골막 위에 수행되는 것이 바람직하다.

점탄성 매체 및 선택적으로 다른 적합한 성분의 입자로 구성되는 삽입물은 단일 할수(aliquot) 또는 다중 할수의 층으로 투여될 수 있다. 선택적으로는, 점탄성 매체는 동일하거나 또 다른 점탄성 매체의 후속적 주입에 의해 교체, 리필 또는 재공급될 수 있다. 주입된 부피는 요구된 증강에 의해 결정된다. 전형적 조직 증강에서, 1-500 ml의 범위 내 부피는 목적 및 치료된 조직에 의존하여 주입된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 입자의 주 부피가 인간을 포함하는 포유류 내 치료적 연조직 증강을 위한 약제의 생산을 위해 1 내지 5 범위 내 평균 크기인 본 발명에 따른 점탄성 매체의 입자의 신규한 용도를 제공하며, 여기서 상기 약제는 치료적 연조직 증강이 요구되는 상기 포유류에 있는 부위에 본 발명에 따른 피하 투여에 적합하다.

이 측면에 따르면, 투여가 피하조직 내, 근육 내 또는 골막 위에 수행되는 것이 바람직하다. 적합한 입자 크기에 관한 상기 논의는 또한 본 발명의 이 측면에 적용된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적"은 예방, 경감 또는 치유 치료를 포함한다. 제한 없이, 본 발명의 이 측면은 치료제가 의학적 조건으로부터 얻어지는 선 재건 증강을 위한 것이고, 상기 조건의 의학적 치료의 부분임을 포함한다. 따라서, 치료적 용도는 상이한 환자 군으로 나눠진다는 점에서 비의학적 또는 성형적 용도와 구별될 수 있다. 특히, 치료적 용도는 의학적 조건으로부터 얻어지는 재건 증강의 필요가 있는 환자에 단지 적용되고, 이 환자에 이 조건의 의학적 치료의 한 부분을 구성한다.

이에 제한됨 없이, 본 발명은 하기에서 실시예를 통해 더욱 설명될 것이다.

실시예

실시예 1 : 비동물성 안정화된 히알루론산의 젤 입자의 제조

예를 들어 미국 특허 제 5,827,937호에 이전에 예시된 바와 같이, 스트렙토 코커스(Streptococcus)의 발효에 의해 제조된 10 g의 히알루론산을 100 ml의 1% NaOH, pH>9에 용해시켰다. 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르의 형태로 가교제를 0.2%의 농도로 첨가하였다. 용액을 40℃에서 4시간 동안 배양하였다.

배양된 용액을 산성 수용액으로 희석시켜 혼합 하에서 중성 pH로 도달하여, 20 mg/ml 농도의 최종 히알루론산을 생산하였고, 다시 70℃에서 12시간 동안 배양시켰다. 이 두 번째 배양으로부터 얻어지는 점탄성 슬러리를 그 다음에 상온으로 냉각시키고, 이의 최종 입자 크기, 약 1.5-2 mm로 빻았다.

실시예 2 : 볼 및 턱 증강

물질

비동물성 안정화된 히알루론산(20 mg/ml)으로 구성되는 투명하고, 무색, 점탄성 젤을 생리식염수에서 분산시켰다. 젤을 예를 들어 실시예 1의 방법에 의해 얻을 수 있다. 살균된 연구 물질(2 ml)을 3 ml 글라스 주사기에 공급하였고 살균된 16 G×7 또는 무딘 팁을 가진 9 cm 콜맨 침입 삽입관(infiltration cannula)(Byron Medical Inc., Tucson, Ariz., USA)을 사용하여 피하조직 내 및/또는 골막 위로 주입시켰다.

환자 선택 및 연구안

미적 목적을 위해 볼 및/또는 턱 증강 치료를 원하는 각 성별의 성인 외래환자(18 초과 나이). 연구 포섭을 위해, 환자에게 다른 미용 과정(예를 들어, 추가적 증강 치료, 보툴리눔 독소 주입, 레이져 또는 화학적 피부 재표면화(resurfacing) 또는 얼굴올림술(facelift procedures))을 연구의 지속 중에 삼가하도록 요구하였다. 이전 6 개월 이내 안면 조직 증강 치료 또는 레이저/화학적 필링 시술 또는 이전 12 개월 이내 미적 안면 수술을 받은 환자를 연구에서 제외하였다. 추가로, 활성 피부 질병 또는 의도된 치료부위에 영향을 주는 염증을 가진 환자, 국부 마취제에 알려진 알레르기/과민성을 가진 환자 또는 NASHA에 이전 역반응을 가진 환자, 및 항응고제 또는 항혈소판제를 현재 복용하는 환자를 참여에 배제하였다. 항응고제, 아스피린 및 비스테로이드성 항염증제의 사용을 주입 부위가 완전히 아물때 까지 금지하였다.

주입 기술

치료 영역을 무균 용액으로 세척하였고, 국부 마취제를 요구한다면, 리도카인(lidocaine)(0.5 or 1.0%)/아드레날린 용액을 계획된 절개 부위에 주입시켰다. 요구된다면 국부 신경차단 마취 또는 제안된 이식 부위에 리도카인/아드레날린의 피하조직 내 주입에 의해 추가 마취제를 제공하였다. 1-2 mm 길이로 피부 절개를 스칼펠(scalpel)(11 블레이드) 또는 날카로운 주입 니들로 만들어 젤의 피하조직 내, 근육 내 또는 골막 위 지방 조직 속으로의 투여를 위한 16 G 무딘-끝 삽입관의 경피 삽입을 용이하게 하였다. 젤을 투넬링 기술을 사용하여 삽입관을 상이한 길 속으로 조작하여, 단일 덩어리로서보다 증강을 요구하는 부위를 통해 작은 할수 만큼 삽입하였다. 최대 10 ml(5번의 주사)의 젤을 각 치료 부분에 최대 3번의 별도의 해부 부위(턱 및 두 볼)에 투여하였다. 삽입의 완성으로, 치료 영역을 주변 조직의 윤곽과 같은 모양이 되도록 마사지해 주었고, 필요하다면, 얼음을 일시적으로 적용하여 임의의 부기를 줄였다.

3개월 이상 동안 만족스러운 볼 및/또는 턱 증강을 상기 방법에 의해 달성하였다. 특히, 깊은 피하조직 내 삽입 및 골막 위 삽입은 삽입물의 이주를 추가로 막았다.

실시예 3 : 더욱 긴 기간으로 비동물성 안정화된 히알루론산의 젤 입자의 제조

스트렙토코거스의 발효에 의해 제조된 히알루론산의 10 그람을 100 ml의 1% NaOH, pH>9에 용해시켰다. 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르의 형태인 가교제를 0.2%의 농도에 첨가하였다. 용액을 40℃에서 4시간 동안 배양하였다.

알카리성 젤을 두 부분으로 나눠, 이를 개별적으로 산성 수용액으로 희석시켜 혼합 하에 중성 pH에 도달시켜, 각각 20 mg/ml 및 25 mg/ml 농도의 최종 히알루론산을 얻었다. 젤을 12시간 동안 70℃에서 배양시키고 상온으로 냉각시켰다. 두 젤 부분을 합치고 빻아서 최종 입자 크기 약 3-4 mm로 만들었다.

실시예 4 : 유방 조직 증강

작은 가슴을 가진 여자에게 예를 들어 실시예 3의 방법에 의해 얻어질 수 있는 젤을 주입하였다. 각 가슴은 대흉근 바로 위에 있는 샘 영역 하에 삽입된 100 ml 젤을 무딘 12 G 니들을 사용하여 작은 할수로 받았다. 천연 조직을 침해하지 않도록 주의하였다. 이식 12 개월 후, 가슴은 얇은 결절성 삽입물을 가진 여전히 좋은 모양이었다. 삽입물은 유방조영술의 분석에 악영향을 주지 않았다.

한 여자는 그녀의 가슴에 젤을 가지는 것에 대한 마음을 바꿔, 삽입물의 제거를 요구했다. 무딘 삽입관(12 G)을 사용하여 젤을 흡입하였다. 거의 모든 삽입물은 투명한 젤 유체로서 흡입되었다. 분석은 부피가 유지된 젤은 그러나 약간 농도가 초기 농도(초기 75%)에 비하여 작아지고, 삽입물의 약 2-3 년의 지속시간을 보여주었다.

Claims (25)

1. 생리식염수에 영향을 받는 경우에 1 내지 5 mm 범위의 크기를 가지는 주입가능한 젤 입자인 점탄성 매체의 입자.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 크기가 1 내지 2.5 mm 범위 내임을 특징으로 하는 입자.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 크기가 2.5 내지 5 mm 범위 내임을 특징으로 하는 입자.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점탄성 매체가 다당류 및 이의 유도체로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 입자.
5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점탄성 매체가 안정화된 글리코스아미노글리칸 및 이의 유도체로부터 선택됨을 특징으로 하는 입자.
6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점탄성 매체가 안정화된 히알루론산, 안정화된 콘드로이틴 설페이트, 안정화된 헤파린, 및 이의 유도체로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 입자.
7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점탄성 매체가 가교된 히알루론산 및 이의 유도체로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 입자.
8. 제 7 항에 있어서, 상기 젤 입자 내 상기 점탄성 매체의 농도가 생리식염수에 의해 영향을 받는 경우에 5 내지 100 mg/ml 범위 내임을 특징으로 하는 입자.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 15-50 N 압력의 적용에 의해 20 게이지 이상의 니들을 통해 주입가능함을 특징으로 하는 입자.
10. 점탄성 매체의 주입가능한 젤 입자를 생산하는 방법으로서,

    (i) 상기 점탄성 매체의 요구된 농도를 가진 젤을 제조하는 단계; 및

    (ii) 상기 젤을 기계적으로 파괴하여 생리식염수에 영향을 받는 경우에 1 내지 5 mm 범위 크기를 가진 젤 입자로 만드는 단계를 포함하는 방법.
11. 점탄성 매체의 입자를 포함하는 연조직 증강 삽입물로서, 상기 입자의 주 부피가 생리식염수에 영향을 받는 경우에 1 내지 5 mm 범위의 크기를 가지는 주입가능한 젤 입자인 연조직 증강 삽입물.
12. 제 11 항에 있어서, 상기 크기가 1 내지 2.5 mm 범위 내임을 특징으로 하는 연조직 증강 삽입물.
13. 제 11 항에 있어서, 상기 크기가 2.5 내지 5 mm 범위 내임을 특징으로 하는 연조직 증강 삽입물.
14. 인간을 포함하는 포유류에서 연조직 증강 방법으로서, 연조직 증강이 바람직한 상기 포유류에 있는 부위에서, 입자의 주 부피가 생리식염수에 영향을 받는 경우에 1 내지 5 mm 범위의 크기를 가지는, 점탄성 매체의 주입가능한 젤 입자를 포함하는 삽입물의 피하 투여를 포함하는 방법.
15. 제 14 항에 있어서, 상기 투여가 피하조직 내 투여임을 특징으로 하는 방법.
16. 제 14 항에 있어서, 상기 투여가 근육 내 투여임을 특징으로 하는 방법.
17. 제 14 항에 있어서, 상기 투여가 골막 위 투여임을 특징으로 하는 방법.
18. 제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 크기가 1 내지 2.5 mm 범위 내임을 특징으로 하는 방법.
19. 제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 크기가 2.5 내지 5 mm 범위 내임을 특징으로 하는 방법.
20. 제 18 항에 있어서, 상기 연조직 증강 부위가 노출된 피부에 의해 덮어진 안면 조직 및 다른 조직으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
21. 제 14 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 단일 투여임을 특징으로 하는 방법.
22. 제 14 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 다중 층 투여임을 특징으로 하는 방법.
23. 약제로서의 용도를 위한 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 주입가능한 젤 입자.
24. 약제로서의 용도를 위한 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 주입가능한 젤 입자를 포함하는 주입가능한 연조직 증강 삽입물.
25. 포유류에서 치료적 연조직 증강을 위한 약제의 제조를 위한, 입자의 주 부피가 생리식염수에 영향을 받는 경우에 1 내지 5 mm 범위의 평균 크기인 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 점탄성 매체의 주입가능한 젤 입자의 용도로서, 상기 약제가 치료적 연조직 증강이 요구되는 상기 포유류에 있는 부위에 제 14 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 피하 투여에 적합한 용도.