MXPA06011386A

MXPA06011386A - Particulas para aumento de tejido blando.

Info

Publication number: MXPA06011386A
Application number: MXPA06011386A
Authority: MX
Inventors: Bengt Agerup
Original assignee: Q Med Ab
Priority date: 2004-04-08
Filing date: 2005-04-07
Publication date: 2006-12-20
Also published as: EP1734894B1; AU2005231674A1; CA2561685C; KR101236363B1; US20140147479A1; JP2012179467A; US11992580B2; JP2007532173A; WO2005097218A3; CN101897993A; EP1734894A2; CA2561685A1; CN1950039A; RU2363496C2; US20230211051A1; US11458226B2; US20180093017A1; ES2599329T3; RU2006139141A; JP5074182B2

Abstract

La presente invencion se refiere a particulas de acuerdo con la invencion hechas de un medio viscoelastico, que son particulas de gel inyectables, y tienen un tamano, cuando se someten a una solucion salina fisiologica, en el intervalo de 1 a 5 mm. Las particulas son utiles en un implante de aumento de tejido blando. El implante comprende particulas de un medio viscoelastico, en donde un volumen mayor de las particulas son particulas de gel inyectables de acuerdo con la invencion. El implante es util en un metodo de aumento de tejido blando en un mamifero, incluyendo hombre, que comprende la administracion sub-epidermica en un sitio en el mamifero donde el aumento de tejido blando es deseable, de un implante de acuerdo con la invencion.

Description

potencial inmunogénico, siendo químicamente homogéneo a través de todas las especies y tejidos (Larsen E et al., J Biomed Mater Res 1993; 27: 1129-1134). La estabilización (o reticulación) de la molécula de ácido hialurónico mejora su resistencia a degradación enzimática sin comprometer su biocompatibilidad, mientras el uso de una fuente no animal reduce la probabilidad de contaminación antigénica y reacciones de hipersensibilidad subsiguientes (Friedman et al., Dermatol Surg 2002; 28: 491-4). El ácido hialurónico estabilizado no animal (NASHA, por sus siglas en inglés) , Patente de los Estados Unidos 5,827,937, se puede producir a partir de una preparación de ácido hialurónico altamente purificado obtenida por fermentación bacteriana. Varias preparaciones de NASHA de diferente tamaño de partícula (Restylane® Perlane, Restylane®, Restylane® Fine Lines y Restylane® Touch, todos de Q-Med AB, Uppsala, Suecia) se han desarrollado como rellenadores dérmicos para aumento de tejido blando facial. Los estudios clínicos indican que geles de NASHA conocidos son efectivos en el aumento de labios (Bousquet M-T y Agerup B, Oper Techniques Ocuplast Orbit Reconstruct Surg 1999; 2: 172-176) y corrección de arrugas y pliegues faciales (Olenius M. Aesth Plast Surg 1998; 22: 97-101; Duranti F et al., Dermatol Surg 1998; 24:1317-25; Narins RS et al., Dermatol Surg 2003; 29: 588-95; Carruthers J and Carruthers A, Dermatol Surg 2003; 29: 802-9), y que ofrecen un me oramiento estético más durable que el colágeno bovino o hylan B. La experiencia clínica extensa ganada de su uso intradérmico en algunos 1.5 millones de procedimientos cosméticos faciales confirma su seguridad. Se recomienda que RESTYLANE Touc (-500,000 partículas/ml, tamaño de partícula promedio de 0.2 mm) se deberá inyectar en la parte superior de la dermis; RESTYLANE (-100, 000 partículas/ml, tamaño de partícula promedio de aproximadamente 0.4 mm) se deberá inyectar en la parte media de la dermis; y RESTYLANE Perlane (-10,000 partículas /mi, tamaño de partícula promedio de aproximadamente 0.8 mm) se deberá inyectar en la capa profunda de la dermis y/o la capa superficial del subcutis . Algunos tratamientos de aumento de tejido blando conocidos que involucran implantación de materiales viscoelásticos ocasionalmente sufren de la desventaja que el implante, o parte del mismo, migra lejos del sitio de tratamiento deseado. Otro problema con algunos tratamientos de aumento de tejido conocidos que involucran implantación de materiales viscoelásticos es que el implante se desplaza del sitio de tratamiento deseado. El desplazamiento y migración de implante son desventajosos para el paciente, puesto que pueden perjudicar el efecto cosmético y/o terapéutico del tratamiento y pueden impedir la remoción del implante, si esto se desea.

BREVE DESCRIPCION DE IA INVENCION Un objeto de la presente invención es proporcionar un material de implantación adecuado para aumento de tejido blando el cual supera las desventajas con los materiales de implantación conocidos. También un objeto de la presente invención es proporcionar un método para producir tal material de implantación. Otro objeto es proporcionar un implante adecuado para aumento de tejido blando que comprende tal material de implantación el cual supera las desventajas con los implantes conocidos. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un implante adecuado para aumento de tejido blando que comprende tal material de implantación el cual es fácilmente remo ible si se desea. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método de aumento de tejido blando en un mamífero, incluyendo hombre, el cual supera las desventajas con los métodos conocidos. Un objeto de la presente invención es. proporcionar un método de aumento de tejido blando en un mamífero, incluyendo hombre, que comprende la administración sub-epidérmica de un implante, el cual evita o disminuye la migración indeseada del implante del sitio deseado de implantación. Un objeto de la presente invención es proporcionar un método de aumento de tejido blando en un mamífero, incluyendo hombre, que comprende la administración sub-epidérmica de un implante, el cual evita o disminuye el desplazaiento del implante del sitio de implantación deseado. También un objeto de la presente invención es proporcionar el uso de un medio visoelástico para la manufactura de un medicamento para aumento de tejido blando terapéutico en un mamífero, incluyendo hombre. Para estos y otros objetos que serán evidentes de la siguiente descripción, la presente invención proporciona partículas de un medio viscoelástico, las cuales son partículas de gel inyectables que tienen un tamaño, cuando se someten a una solución salina fisiológica, en el intervalo de 1 a 5 mm. La invención se basa en el descubrimiento que la administración sub-epidérmica de un implante que comprende partículas de gel hechas de un medio viscoelástico las cuales son considerablemente más grandes que las previamente usadas en implantes hechos de medios viscoelásticos, es útil en evitar la migración y/o desplazamiento del implante, o parte del mismo, del sitio deseado de aumento de tejido blando. Además, el desplazamiento limitado del implante en combinación con el tamaño de partícula considerable facilita la fácil remoción del implante, si se desea. En ciertas partículas preferidas de acuerdo con la invención, el tamaño está en el intervalo de 1 a 2.5 mm. En otras partículas preferidas de acuerdo con la invención, el tamaño está en el intervalo de 2.5 a 5 mm. En partículas preferidas de acuerdo con la invención, el medio viscoelástico se selecciona del grupo que consiste de polisacáridos y derivados de los mismos. En partículas más preferidas de acuerdo con la invención, el medio viscoelástico se selecciona de glicosaminoglicanos estabilizados y derivados de los mismos. En ciertas partículas preferidas de acuerdo con la invención, el medio viscoelástico se selecciona del grupo que consiste de ácido hialurónico estabilizado, sulfato de condroitina estabilizado, heparina estabilizada, y derivados de los mismos . En partículas preferidas de acuerdo con la invención, el medio viscoelástico se selecciona del grupo que consiste de ácido hialurónico reticulado y derivados del mismo . En partículas particularmente preferidas de acuerdo con la invención, la concentración del medio viscoelástico en las partículas de gel, cuando se someten a una solución salina fisiológica, está en el intervalo de 5 a 100 mg/ml. Las partículas preferidas de acuerdo con la invención son inyectables a través de una aguja calibre 20 o mayor por aplicación de una presión de 15-50 N. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para producir partículas de gel inyectables de un medio viscoelástico, que comprende las etapas de: (i) manufacturar un gel con una concentración deseada del medio viscoelástico; y (ii) romper mecánicamente el gel en partículas de gel que tienen un tamaño, cuando se someten a una solución salina fisiológica, en el intervalo de 1 a 5 mía. De acuerdo con todavía otro aspecto de la invención, se proporciona un implante de aumento de tejido blando que comprende partículas de un medio viscoelástico, en donde un volumen mayor de las partículas son partículas de gel inyectables que tienen un tamaño, cuando se someten a una solución salina fisiológica, en el intervalo de 1 a 5 mm. En modalidades preferidas del implante, el tamaño está en el intervalo de 1 a 2.5 mm. En otras modalidades preferidas del implante, el tamaño está en el intervalo de 2.5 a 5 mm. De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un método de aumento de tejido blando en un mamífero, incluyendo humano, que comprende la administración sub-epidérmica en un sitio en el mamífero donde el aumento de tejido blando es deseable, de un implante que comprende partículas de gel inyectables de un medio viscoelástico, un volumen mayor de las partículas tiene un tamaño, cuando se someten a una solución salina fisiológica, en el intervalo de 1 a 5 mm. En modalidades preferidas del método de acuerdo con la invención, la administración se selecciona del grupo que consiste de administración subcutánea, administración submuscular y administración supraperiostal . En ciertos métodos de acuerdo con la invención, el tamaño está en el intervalo de 1 a 2 5. mm. En una modalidad preferida de este método, el sitio de aumento de tejido blando se selecciona de tejido facial y otros tejidos cubiertos por piel expuesta. En otros métodos de acuerdo con la invención, el tamaño está en el intervalo de 2.5 a 5 mm. En métodos preferidos de acuerdo con la invención, la administración es una seleccionada del grupo que consiste de administración única y administración de capas múltiples. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporcionan partículas de gel inyectables de acuerdo con la invención para el uso como un medicamento. También se proporciona un implante de aumentó de tejido blando inyectable que comprende partículas de gel inyectables de acuerdo con la invención para el uso como un medicamento. De acuerdo con todavía otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de partículas de gel inyectables de un medio viscoelástico de acuerdo con la invención, un volumen mayor de las partículas tiene un tamaño promedio, cuando se someten a una solución salina fisiológica, en el intervalo de 1 a 5 mm, para la manufactura de un medicamento para el aumento de tejido blando terapéutico en un mamífero, incluyendo humano, en donde el medicamento es adecuado para la administración sub-epidérmica de acuerdo con la invención en un sitio en el mamífero donde el aumento de tejido blando terapéutico es deseable.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporcionan partículas de un medio viscoelástico, las cuales son partículas de gel inyectables que tienen un tamaño, cuando se someten a una solución salina fisiológica, en el intervalo de 1 a 5 mm. Las partículas son útiles en un implante de aumento de tejido blando que comprende partículas de un medio viscoelástico, en donde un volumen mayor de las partículas es partículas de gel inyectables de acuerdo con la invención, las partículas de gel tienen un tamaño, cuando se someten a una solución salina fisiológica, en el intervalo de 1 a 5 mm. El implante, a su vez, es útil en un método de aumento de tejido blando en un mamífero, incluyendo hombre, que comprende la administración sub-epidérmica en un sitio en el mamífero donde el aumento de tejido blando es deseable, de un implante que comprende partículas de gel inyectables de un medio viscoelástico, un volumen mayor de las partículas tiene un tamaño, cuando se someten a una solución salina fisiológica, en el intervalo de 1 a 5 mm. El término "aumento de tejido blando", como se usa en la presente, se refiere a cualquier tipo de aumento de volumen de tejidos blandos, incluyendo, pero no limitado a, contorno facial (por ejemplo, mejillas o barbilla más pronunciadas), corrección de deformidades cóncavas (por ejemplo lipoatrofia asociada con VIH, post-traumática) y corrección de pliegues faciales relacionados con la edad, profundos. Por consiguiente, el aumento de tejido blando se puede usar solamente para propósitos cosméticos o para propósitos médicos, tales como después de trauma o enfermedad degenerativa. El término "tejido blando", como se usa en la presente, se refiere a tejidos que conectan, soportan, o rodean otras estructuras y órganos del cuerpo. Tejido blando incluye músculos, tejidos fibrosos y grasa. El método de acuerdo con la invención se puede realizar en cualquier mamífero, incluyendo hombre. Es preferido que el método se realice en un sujeto humano. Los términos "administración sub-epidérmica" o "administración subcuticular", como se usan en la presente, se refieren a la administración debajo de la epidermis de la piel, incluyendo administración en la dermis, subcutis o más profundo, tal como submusculármente o en el periósteo donde sea aplicable (en la cercanía de tejido óseo) . La administración se puede realizar en cualquier forma adecuada, tal como vía inyección de cánulas y agujas estándar de tamaños apropiados. La administración se realiza donde el aumento de tejido blando se desea, tal como la barbilla, mejillas o en cualquier parte en la cara o cuerpo. El término "implante", como se usa en la presente, se refiere ampliamente a cualquier tipo de objeto o material extraño implantado o implantable. Los implantes también incluyen objetos o materiales que son casi idénticos a objetos o materiales no extraños. El implante de acuerdo con la invención no se limita a cualquier forma particular. La forma final del implante en el cuerpo se decide por el hombre experto del propósito del tratamiento. Por el término "medio viscoelástico", como se usa en la presente, se entiende un medio que exhibe una combinación de propiedades viscosas y elásticas. Específicamente, el medio viscoelástico de acuerdo con la invención es inyectable a través de una aguja de calibre 20 o mayor, tal como una aguja de calibre 10-20, por aplicación de una presión de 15-50 N. En particular, el medio, o un implante o un medicamento que comprende el medio, es adecuado para la inyección sub-epidérmica en un humano en necesidad de la misma en un sitio deseado. Los medios viscoelásticos de acuerdo con la invención incluyen geles, dispersiones, soluciones, suspensiones, pastas aguadas y mezclas de los mismos. Es preferido que el medio esté presente como una dispersión de gel o partículas similares a gel. En una modalidad preferida, el implante de acuerdo con la invención consiste de partículas de 1-5 mm de largo de uno o más medios viscoelásticos dispersados en un amortiguador de sal fisiológica o un solvente de sal fisiológica adecuado. En otra modalidad preferida, el implante adicionalmente comprende otros aditivos adecuados, tales como anestésicos locales, fármacos anti-inflamatorios, antibióticos y otras medicaciones sustentadoras adecuadas, por ejemplo células o factores de crecimiento de hueso. Opcionalmente, también se pueden incluir un medio viscoelástico, el cual puede ser el mismo o diferente, el cual no está presente como partículas o como partículas de un tamaño menor que 0.1 mm. Es obvio que el tamaño de las partículas de gel de acuerdo con la invención es dependiente de la resistencia iónica del amortiguador, solución o portador que se incluye en y/o rodea las partículas de gel. En toda esta especificación, los tamaños de partícula dados asumen condiciones fisiológicas, particularmente condiciones isotónicas. Se deberá señalar que, mientras que es preferido que las partículas de gel contengan y estén dispersas en una solución salina fisiológica, se contempla que las partículas de gel de acuerdo con la invención temporalmente se pueden producir a diferentes tamaños sometiendo las partículas de gel a una solución de otra tonicidad. Las partículas que están dentro del alcance de esta invención exhiben un tamaño de partícula dentro de los intervalos dados bajo condiciones fisiológicas, por ejemplo cuando se implantan sub-epidérmicamente en el cuerpo o cuando se someten a una solución salina fisiológica, o isotónica, es decir una solución con la misma tonicidad como los fluidos biológicos relevantes, por ejemplo iso-osmótica con suero. Por consiguiente, el medio viscoelástico de acuerdo con la invención está presente al menos como partículas de gel o partículas similares a gél. Un volumen mayor, o más de 50% (v/v) , de las partículas tiene un tamaño de al menos 1 mm, preferiblemente en el intervalo de 1-5 mm en la presencia de una solución salina fisiológica. En modalidades preferidas, más de 70% (v/v) , preferiblemente más de 90% (v/v) , de las partículas está dentro de los límites de tamaño dados bajo condiciones fisiológicas. Como se usa en la presente, una solución fisiológica, o isotónica, es una solución que tiene una osmolaridad en el intervalo de · 200-400 mOsm/1, preferiblemente 250-350 mOsm/1, más preferiblemente aproximadamente 300 mOsm/1. Para propósitos prácticos, esta osmolaridad fácilmente se logra por la preparación de una solución de NaCl al 0.9% (0.154 M) . Una forma adecuada de obtener un tamaño de partícula deseado involucra produdir un gel hecho de un medio viscoelástico a una concentración deseada y someter el gel a rompimiento físico, tal como, trituración, aplastamiento o permitir que el gel pase a través de un filtro con tamaño de poro adecuado. Las partículas de gel resultantes se dispersan en una solución salina fisiológica, resultando en una dispersión de gel o pasta aguada con partículas de tamaño deseado . Otro aspecto de la invención es la densidad, o dureza, de las partículas de gel. La densidad de partícula de gel puede ser fácilmente regulada por el ajuste por ejemplo de la concentración del medio viscoelástico y la cantidad y tipo de agente reticulante, si lo hay. Por consiguiente, las partículas más duras se pueden lograr por una concentración mayor del medio viscoelástico en el gel, y por lo cual en las partículas de gel resultantes. Las partículas más duras generalmente son menos viscoelásticas y tienen una vida media más larga in vivo que las partículas más blandas. Para el uso en la presente invención; es crítico que las partículas retengan suficientes propiedades viscoelásticas de modo que sean aún inyectables. En una modalidad preferida de la invención, el implante es una composición de dos componente, que consiste de partículas de gel más blandas mezcladas con partículas de gel más duras. Las partículas de gel se pueden hacer de los mismos o diferentes medios viscoelásticos . La mezcla resultante de partículas de gel combina propiedades deseables de suavidad/dureza para el uso en aumento de tejido blando y larga durabilidad in vivo. La administración del implante empleando el método de acuerdo con la invención previene o disminuye la migración y/o desplazamiento del implante, el cual comprende o consiste de partículas de 1-5 mm de largo bajo condiciones fisiológicas. Una ventaja adicional de la invención es que el tamaño grande de las partículas en combinación con la migración prevenida o disminuida facilita la fácil remoción del implante que comprende las partículas, se deberá desear por alguna razón. En una modalidad preferida de la invención, las partículas tienen un tamaño en el intervalo de 1 a 2.5 mm, tal como desde 1.5 a 2 mm, en la presencia de una solución salina fisiológica. Estas partículas son adecuadas para la administración a tejido subcutáneo, submuscular o supreperiostal . En particular, son adecuadas para la administración a tejidos cubiertos por la piel que está expuesta en público, tal como tejido facial, puesto que las partículas y agujas que son adecuadas para este intervalo de tamaño de partícula probablemente no son para originar magulladuras y otras decoloraciones. En una modalidad preferida, estas partículas se administran a tejido submuscular/supraperiostal o subcutáneo profundo, opcionalmente en más de una capa. La administración submuscular/supraperiostal o subcutánea profunda adicionalmente previene o disminuye la migración de las partículas lejos del sitio deseado. De acuerdo con esta modalidad, un volumen mayor, o más de 50% (v/v) , preferiblemente más de 70% (v/v) , más preferiblemente más de 90% (v/v) , de las partículas están dentro de los límites de tamaño dados bajo condiciones fisiológicas. En otra modalidad de la invención, las partículas tienen un tamaño en el intervalo de 2.5 a 5 mm, tal como desde 3 a 4 mm, en la presencia de una solución salina fisiológica. Los implantes que comprenden tales partículas adicionalmente previene o disminuye la migración de las partículas lejos del sitio deseado. De acuerdo con esta modalidad, un volumen mayor, o más de 50% (v/v) , preferiblemente más de 70% (v/v) , más preferiblemente más de 90% (v/v) , de las partículas están dentro de los límites de tamaño dados bajo condiciones fisiológicas. El tamaño de partícula se puede determinar en cualquier forma adecuada, tal como por difracción láser, microscopía, filtración, etc., y se decide por la distancia más larga entre dos extremos de la partícula. La forma específica de las partículas de gel no es crítica. Para partículas esféricas, el diámetro iguala el tamaño para este propósito. El intervalo de tamaño se puede regular por rompimitno mecánico, tal como trituración, aplastamiento, filtración, etc, de un gel de una concentración adecuada del medio viscoelástico deseado. Los medios viscoelásticos de acuerdo con la invención incluyen, sin que se limiten a estos, polisacáridos y derivados de los mismos. Los medios viscoelásticos adecuados incluyen almidón estabilizado y derivados del mismo. Los medios viscoelásticos adecuados también se pueden seleccionar de glicosaminoglicanos estabilizados y derivados de los mismos, tales como ácido hialurónico estabilizado, sulfato de condroitina estabilizado, heparina estabilizada, y derivados de los mismos. Los medios viscoelásticos adecuados también incluyen dextrano estabilizado y derivados del mismo, tal como dextranómero . El medio viscoelástico también puede ser una combinación de dos o más medios viscoelásticos adecuados . Por el término "estabilizado", como se usa en la presente, se entiende cualquier forma de estabilización química que, bajo condiciones fisiológicas, vuelve al compuesto estabilizado más estable a biodegradación que el compuesto de origen. Sin que se limite a estos, los compuestos estabilizados incluyen compuestos reticulados y compuestos parcialmente reticulados. Por el término "derivado" de un polisacárido, como se usa en la presente, se entiende cualquier derivado del mismo, incluyendo polisacáridos reticulados y polisacáridos sustituidos, tales como polisacáridos sulfatados. Los medios viscoelásticos de acuerdo con la invención son biocompatibles, estériles y presentes como partículas que son fácilmente inyectables a través de agujas estándar usadas en medicina, tales como agujas calibre 20 o mayor, preferiblemente agujas calibre 10-20. Es preferible que el medio viscoelástico sea de origen no animal. Ventajosamente, pero no permanente, bajo condiciones fisiológicas. De acuerdo con una modalidad de la invención, al menos 70%, preferiblemente al menos 90%, del medio viscoelástico permanece por al menos dos semanas in vivo, más preferiblemente entre dos semanas y dos años. El medio viscoelástico de acuerdo con la invención preferiblemente se degrada después de cinco años o más in vivo. El término "degradado" implica que menos de 20%, preferiblemente menos de 10%, del medio permanece en el cuerpo. El medio viscoelástico de acuerdo con la invención es más resistente a biodegradación in vivo que el ácido hialurónico natural. La presencia prolongada de la sustancia viscoelástica estable es ventajosa para el paciente, puesto que el tiempo entre los tratamientos se incrementa. Un medio viscoelástico preferibles de acuerdo con la invención es ácido hialurónico reticulado y derivados del mismo. Un tipo de ácido hialurónico reticulado adecuado es obtenible por reticulación de ácido hialurónico, opcionalmente no animal, usando el método de la Patente de los Estados Unidos 5,827,937. En breve, el método involucra formar una solución acuosa de un polisacárido reticulable soluble en agua; iniciar una reticulación del polisacárido en la presencia de un agente reticulante polifuncional; obstruir estéricamente la reacción reticulante de terminar antes de que la gelificación ocurra, por lo cual unpolisacárido activado se obtiene; y reintroducir las condiciones estéricamente no obstruidas para el polisacárido activado para continuar la reticulación de este hasta un gel viscoelástico. El agente reticulante a ser usado en conexión con este método particular es cualquier agente reticulante previamente conocido útil en conexión con polisacáridos, se toma consideración de asegurar que los prerrequisitos de biocompatibilidad se cumplan. Preferiblemente, sin embargo, el agente reticulante se selecciona del grupo que consiste de aldehidos, epóxidos, compuestos poliaziridilo, éteres de glicidilo y divinilsulfonas . De estos, los éteres de glicidilo representan un grupo especialmente preferido, del cual el éter de 1, 4-butanodiol diglicidilo se puede referir como un ejemplo preferido. En este método particular, la reacción reticulante inicial en la presencia de un agente reticulante polifuncional se puede realizar a valores de pHJ variantes, principalmente dependiendo de si las reacciones de éter o éster se deberán promover. Un ejemplo de un medio viscoelástico preferido es ácido hialurónico estabilizado no animal, comercialmente disponible de Q-Med i¾B, Uppsala, Suecia. Cuando el medio inyectable es un medio de ácido hialurónico, la concentración de ácido hialurónico es 5 mg/ml o mayor. Es preferido que la concentración de ácido hialurónico esté en el intervalo de 5-100 mg/ml, más preferido 10-50 mg/ml, tal como aproximadamente 20 mg/ml. El ácido hialurónico reticulado está presente como partículas o perlas de cualquier forma. De acuerdo con esta modalidad, un volumen mayor, o más de 50% (v/v) , preferiblemente más de 70% (v/v) , más preferiblemente más de 90% (v/v) , de las partículas son de al menos 1 mm de tamaño, preferiblemente en el intervalo de 1-5 mm. Como se resumió anteriormente, una modalidad preferida involucra partículas en el intervalo de 1-2.5 mm, preferiblemente 1.5-2 mm. Otra modalidad preferida involucra partículas en el intervalo de 2.5-5 mm, preferiblemente 3-4 mm. Una forma adecuada de obtener un tamaño de partícula deseado involucra producir un gel hecho de ácido hialurónico reticulado a una concentración deseada y someter el gel a rompimiento físico, tal como trituración, aplastamiento o permitir que el gel pase a través de un filtro con tamaño de partícula adecuado. Las partículas de gel resultantes se dispersan en una solución salina fisiológica, resultando en una dispersión de gel o pasta aguada con partículas de tamaño deseado. Otro aspecto de la invención es la densidad, o dureza, de las partículas. Usando el método de manufactura de la invención, la densidad de partícula del ácido hialurónico reticulado fácilmente se puede regular por ajuste de la concentración del medio viscoelástico y la cantidad y tipo de agente reticulante. Por consiguiente, las partículas más duras se pueden lograr por una concentración mayor del medio viscoelástico en el gel, y por lo cual en las partículas de gel resultantes. Las partículas más duras generalmente son menos viscoelásticas y tienen una vida medio más larga in vivo que las partículas más suaves . Las concentraciones de ácido hialurónico útiles que producen partículas de gel de dureza variante son, por ejemplo 20, 25, 40, 50 y 100 mg/ml. Para el uso en la presente invención, es crítico que las partículas retengan suficientes propiedades viscoelásticas de modo que son aún inyectables como se discutió anteriormente. En una modalidad preferida de la invención, las partículas de gel más blandas, por ejemplo 15-22 mg/ml de ácido hialurónico reticulado, se mezclan con partículas de gel más duras, por ejemplo 22-30 mg/ml de ácido hialurónico reticulado. La mezcla resultante de partículas de gel combina propiedades deseables de suavidad/dureza para el uso en aumento de tejido blando y larga durabilidad in vivo. De acuerdo con la invención, el medio viscoelástico se administra, preferiblemente se inyecta, bajo la epidermis en cualquier forma adecuada. Por vía de ejemplo, una incisión dérmica se puede hacer con un bisturí o una aguja para inyección puntiaguda para facilitar la inserción transdérmica de una cánula más grande para la administración del implante de acuerdo con la invención en el sitio deseado. Es preferido que la administración se realice subcutáneamente, submusculármente o supraperiostalmente . El implante, que consiste de partículas de un medio viscoelástico y opcionalmente otros ingredientes adecuados, puede ser administrado como una alícuota única o como capas de alícuotas múltiples. Opcionalmente, el medio viscoelástico se puede reemplazar, rellenar o volver a llenar por una inyección subsiguiente del mismo u otro medio viscoelástico. El volumen inyectado se determina por el aumento deseado. En un aumento de tejido típico, un volumen en el intervalo de 1-500 mi se inyecta, dependiendo del propósito y el tejido tratado . De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un nuevo uso de partículas de un medio visee-elástico de acuerdo con la invención, un volumen mayor de las partículas tiene un tamaño promedio en el intervalo de 1 a 5 mm, para la manufactura de un medicamento para el aumento de tejido blando terapéutico en un mamífero, incluyendo hombre, en donde el medicamento es adecuado para la administración sub-epidérmica de acuerdo con la invención en un sitio en el mamífero donde el aumento de tejido blando terapéutico es deseable. De acuerdo con este aspecto, es preferido que la administración se realice subcutáneamente, submuscularmente o supraperiostalmente. La discusión anterior con respecto a los tamaños de partícula adecuados se aplica también para este aspecto de la invención. Como se usa en la presente, el término "terapéutico" involucra cualquier tipo de tratamiento preventivo, mitigante o curativo. Sin que se limite a esto, este aspecto de la invención comprende que el medicamento sea para aumento reconstructivo que resulta de una condición médica y es parte de un tratamiento médico de la condición. Por consiguiente, el uso terapéutico es distinguible del uso no médico, o cosmético, porque se dirige a diferentes grupos de pacientes. Específicamente, el uso terapéutico solamente se dirige a pacientes en necesidad de aumento reconstructivo que resulta de una condición médica y constituye una parte de un tratamiento médico de esta condición en éstos pacientes .

Sin que se limite a esto, la presente invención a continuación será ilustrada adicionalmente por vía de ej emplos .

EJEMPLOS Ejemplo 1. Preparación de partículas de gel de ácido hialurónico estabilizado no animal Como se ejemplificó previamente en por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos 5,827,937, 10 g de ácido hialurónico preparado por fermentación de Streptococcus se disolvieron en 100 mi de NaOH al 1%, pH>9. El agente reticulante en la forma de éter de 1, 4-butanodiol diglicidilo se adicionó a una concentración de 0.2%. La solución se incubó a 0°C por 4 h. La solución incubada se diluyó con una solución acuosa ácida para alcanzar el pH neutro bajo mezclado, produciendo una concentración de ácido hialurónico final de 20 iag/ml, y de nuevo se incubó por 12 h a 70°C. La pasta aguada viscoelástica que resultó de esta segunda incubación luego se enfrió a temperatura ambiente y se aplastó a su tamaño de partícula final, aproximadamente 1.5-2 mm.

Ejemplo 2. Aumento de mejillas y barbilla Materiales Un gel viscoelástico, incoloro, claro que consiste de ácido hialurónico estabilizado no animal (20 mg/ml) se dispersó en solución salina fisiológica. El gel es obtenible por ejemplo por el método del ejemplo 1. El material de estudio esterilizado (2 mi) se suministró en una jeringa de vidrio de 3 mi y se inyectó subcutáneamente y/o supraperiostalmente usando una cánula de infiltración esterilizada Coleman 16G x 7 ó 9 cm con una punta roma (Byron Medical Inc., Tucson, Arizona, USA).

Selección de paciente ? diseño de estudio Pacientes externos adultos (>18 años de edad) de cualquier género que buscan terapia de aumento de mejillas y/o barbilla para propósitos estéticos. Para la inclusión en el estudio, los pacientes requirieron estar de acuerdo para abstenerse de otros procedimientos cosméticos (por ejemplo, terapia de aumento adicional, inyecciones de toxina botulino, procedimientos de resurgimiento o re-estiramiento de la piel, químicos o láser) para la duración del estudio. Los pacientes quienes han sufrido terapia de aumento del tejido facial o procedimientos de exfoliación láser/química dentro de los 6 meses previos o cirugía facial estética dentro de los 12 meses previos se excluyen del estudio. Además, los pacientes que presentan enfermedad o inflamación de la piel activa que afecta el área de tratamiento pretendida, aquellos con alergia/hipersensibilidad conocida a anestésicos locales o reacciones adversas previas a ÑASH , y aquellos que comúnmente toman fármacos antiplaquetarios o anticoagulantes se excluyen de la participación. El uso de anticoagulantes, aspirina y fármacos anti-inflamatorios no esteroideales se prohiben hasta que el sitio de inyección esté completamente sano .

Técnica de Inyección El área de tratamiento se limpió con una solución antiséptica y, si se requiere anestesia local, solución de lidocaina (0.5 ó 1.0%) /adrenalina se inyectó en el sitio de incisión planeado. Se proporcionó anestesia adicional, si se requiere, por bloqueo del nervio regional o inyección subcutánea de lidocaina/adrenalina en el sitio de implantación propuesto. Una incisión dérmica de 1-2 mm de longitud se hizo con un bisturí (hoja 11) o aguja de inyección puntiaguda para facilitar la inserción transdérmica de una cánula de punta roma 16G para administración del gel en el tejido adiposo subcutáneo, submuscular o supraperiostal . El gel se inyectó en pequeñas alícuotas a través del área que requiere aumento, más bien como un bolo único, manipulando la cánula en un tracto diferente después de cada inyección, usando una técnica de tunelización. Un máximo de 10 mi (5 jeringas) de gel se administraron en cada sesión de tratamiento a un máximo de 3 sitios anatómicos separados (barbilla y ambas mejillas) . En la finalización de la inyección, el área de tratamiento se masajeó para conformar el contorno del tejido circundante y, si es necesario, se aplica hielo por poco tiempo para reducir el hinchamiento . El aumento de la barbilla y/o mejillas satisfactorio por al menos 3 meses se obtuvo por el método. En particular, la inyección subcutánea profunda y la inyección supraperiostal además de la migración prevenida del implante.

Ejemplo 3 Preparación de las partículas de gel de ácido hialurónico estabilizado no animal con larga duración. Diez gramos de ácido hialurónico preparado por fermentación de Streptococcus se disolvieron en 100 mi de 1% de NaOH, pH>9. El agente de reticulación en la forma de 1,4-butandiol diglicidil éter se adicionó a una concentración de 0.2%. La solución se incubó a 40°C por 4 h. El gel alcalino se dividió en dos porciones, las cuales se diluyeron individualmente con una solución de agua ácida para alcanzar el pH neutro bajo mezclado, produciendo concentraciones de ácido hialurónico final de 20 mg/ml y 25 mg/ml, respectivamente. Los geles se incubaron por 12 h a 70°C y se enfriaron a temperatura ambiente. Las dos porciones de gel se combinaron y aplastaron al tamaño de partícula final, aproximadamente 3-4 mm.

Ejemplo 4 Aumento del tejido del seno. Mujeres con senos pequeños se inyectaron con un gel obtenible, ¦ por ejemplo, por el método del ejemplo 3. Cada seno recibió 100 mi de gel implantado bajo la región glandular, hasta en el músculo pectoral, usando una aguja roma 12 G en pequeñas alícuotas. Se tomó cuidado de no alterar el tejido natural. Doce meses seguido de la implantación, los senos estuvieron en buena forma con implantes nodulares delgados. El implante no hace menos claro el análisis de mamografía. Una mujer ha cambiado de opinión acerca de tener geles en sus senos y solicita la remoción del implante. Una cánula roma (12 G) se utilizó para succionar el gel. Casi todo el implante sé aspiró como un fluido de gel transparente claro. El análisis mostró que el gel mantuvo su volumen pero disminuyó ligeramente en concentración cuando se comparó con la concentración inicial (75% de inicial) , indicando una duración de implante de aproximadamente 2-3 años. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Partículas de un medio viscoelástico, caracterizadas porque son partículas de gel inyectables que tienen un tamaño, cuando se someten a una solución salina fisiológica, en el intervalo de 1 a 5 mm.

2. Partículas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque el tamaño está en el intervalo de 1 a 2.5 mm.

3. Partículas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque el tamaño está en el intervalo de 2.5 a 5 mm.

4. Partículas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizadas porque el medio viscoelástico se selecciona del grupo que consiste de polisacáridos y derivados de los mismos.

5. Partículas de Conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizadas porque el medio viscoelástico se selecciona de glicosaminoglicanos estabilizados y derivados de los mismos.

6. Partículas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizadas porque el medio viscoelástico se selecciona del grupo que consiste de ácido hialurónico estabilizado, sulfato de condroitina estabilizado, heparina estabilizada, y derivados de los mismos .

7. Partículas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizadas porque el medio viscoelástico se selecciona del grupo que consiste de ácido hialurónico reticulado y derivados del mismo.

8. Partículas de conformidad con la reivindicación 7, caracterizadas porque la concentración del medio viscoelástico en las partículas de gel, cuando se someten a una solución salina fisiológica, está en el intervalo de 5 a 100 mg/ml.

9. Partículas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque son inyectables a través de una aguja de calibre 20 o mayor por aplicación de una presión de 15-50 N.

10. Método para producir partículas de gel inyectables de un medio viscoelástico, caracterizado porque comprende las etapas de : (i) manufacturar un gel con una concentración deseada del medio viscoelástico; y (ii) romper mecánicamente el gel en partículas de gel que tienen un tamaño, cuando se someten a una solución salina fisiológica, en el intervalo de 1 a 5 mm.

11. Implante de aumento de tejido blando, caracterizado porque comprende partículas de un medio viscoelástico, en donde un volumen mayor de las partículas son partículas de gel inyectables que tienen un tamaño, cuando se someten a una solución salina fisiológica, en el intervalo de 1 a 5 mm.

12. Implante de aumento de tejido blando de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el tamaño está en el intervalo de 1 a 2.5 mm.

13. Implante de aumento de tejido blando de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el tamaño está en el intervalo de 2.5 a 5 mm.

14. Método de aumento de tejido blando en un mamífero, incluyendo humano, caracterizado porque comprende la administración sub-epidérmica en un sitio en el mamífero donde el aumento de tejido blando es deseable, de un implante que comprende partículas de gel inyectables de un medio viscoelástico, un volumen mayor de las partículas tiene un tamaño, cuando se someten a una solución salina fisiológica, en el intervalo de 1 a 5 mm.

15. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la administración es administración subcutánea.

16. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la administración es administración submuscular .

17. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la administración es administración supraperiostal .

18. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14-17, caracterizado porque el tamaño está en el intervalo de 1 a 2 5. mm.

19. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14-17, caracterizado porque el tamaño está en el intervalo de 2.5 a 5 mm.

20. Método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el sitio de aumento de tejido blando se selecciona de tejido facial y otros tejidos cubiertos por piel expuesta.

21. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14-20, caracterizado porque la administración es una administración única.

22. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14-20, caracterizado porque la administración es una administración de capas múltiples.

23. Partículas de gel inyectables de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizadas porque son para el uso como un medicamento.

24. Implante de aumento de tejido blando inyectable, caracterizado porque comprende partículas de gel inyectables de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para el uso como un medicamento.

25. Uso de partículas de gel inyectables de un medio viscoelástico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9/ un volumen mayor de las partículas tiene un tamaño promedio,- cuando se someten a una solución salina fisiológica, en el intervalo de 1 a 5 mm, para la manufactura de un medicamento para el aumento de tejido blando terapéutico en un mamífero, incluyendo humano, en donde el medicamento es adecuado para la administración sub-epidérmica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14-22 en un sitio en el mamífero donde el aumento de tejido blando terapéutico es deseable.