CN1950039A - 用于软组织增添的颗粒 - Google Patents
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Abstract
根据本发明的颗粒是由粘弹性介质构成的，其为可注射凝胶颗粒，当存在于生理盐溶液中时，其粒径为1到5mm。该颗粒可以用于软组织增添的植入物。该植入物包括粘弹性介质的颗粒，其中大部分体积的颗粒是根据本发明的可注射凝胶颗粒。该植入物可以用于在包括人的哺乳动物中进行软组织增添的方法中，包括在需要软组织增添的所述哺乳动物的某一位点表皮下施用根据本发明的植入物。
Description
发明领域
本发明涉及美容和整形外科，包括化妆和重建外科领域。更具体地，本发明涉及一种包括人的哺乳动物的软组织增添的方法。此外，本发明涉及粘弹性介质的颗粒在制备用于包括人的哺乳动物的治疗性软组织增添的药物中的应用。本发明也涉及粘弹性介质的颗粒、其产品，和其在植入物中的应用。
发明背景
用于软组织增添的植入材料理想地应当能够提供足够和持久的美容和/或治疗矫正，而不会迁移和移位；具有自然外观并不可触知；容易施用，如果需要也容易除去；非免疫原性的；和没有慢性炎症反应(Krauss MC，Semin Cutan Med Surg 1999；18：119-128)。作为软组织增添材料，透明质酸(一种天然的多糖)具有较低的免疫原潜在性，可以同质地化学交联到所有种类和组织中(Larsen NE等，J Biomed Mater Res 1993；27：1129-1134)。透明质酸分子的稳定作用(或交联)可以改善它对酶降解的耐受性，而不损害它的生物相容性，而使用非动物来源的透明质酸降低了抗原污染和随后发生超敏反应的可能性(Friedman等，Dermatol Surg 2002；28：491-4)。
在US5,827,937中，非动物的稳定的透明质酸(NASHA)可以通过细菌性发酵获得的高纯度透明质酸制剂而制得。已经发展出了不同粒径的各种NASHA制剂(Restylane Perlane，Restylane，Restylane Fine Lines和Restylane Touch，都来自Q-Med AB，Uppsala，Sweden)，作为用于面部软组织增添的皮肤填充材料。临床研究表明，已知的NASHA凝胶在增唇术(Bousquet M-T和Agerup B，Oper Techniques Ocuplast Orbit Reconstruct Surg 1999；2：172-176)与改善面部皱纹和褶皱(Olenius M.Aesth Plast Surg 1998；22：97-101；Duranti F等，Dermatol Surg 1998；24：1317-25；NarinsRS等，Dermatol Surg 2003；29：588-95；Carruthers J和Carruthers A，Dermatol Surg 2003；29：802-9)中是有效的，它们与牛胶原或hylan B相比，能提供更持久的美容改善。在它们用于真皮的150万面部美容操作中得到广泛的临床经验，证明了它们的安全性。
根据推荐，应当把RESTYLANE Touch(～500,000颗粒/ml，平均粒径0.2mm)注射到真皮的较上面的部分；应当把RESTYLANE(～100,000颗粒/ml，平均粒径约0.4mm)注射到真皮的较中间的部分；和应当把RESTYLANE Perlane(～10,000颗粒/ml，平均粒径约0.8mm)注射到真皮的深层中和/或皮下组织的表面层中。
一些已知的包括植入粘弹性材料的软组织增添治疗偶尔会有这样的缺点：植入物或其部分会从需要治疗的位点迁移。一些已知的包括植入粘弹性材料的软组织增添治疗的其他问题是植入物会从需要治疗的位点被移位。迁移和移位对于患者是不利的，因为这会损害治疗的美容和/或治疗效果并且如果需要清除植入物，也会有阻碍。
发明简述
本发明的一个目的是提供一种适合软组织增添的植入材料，其克服了已知植入材料的缺点。本发明的目的也在于提供一种制备该植入材料的方法。
另一个目的是提供一种适合软组织增添的植入物，包含克服了已知植入物缺点的上述植入材料。本发明的进一步的目的是提供一种适合软组织增添的植入物，包含如果需要可以容易地清除的上述植入材料。
本发明的另一个目的是提供一种在包括人的哺乳动物中进行软组织增添的方法，其克服了已知方法的缺点。本发明的一个目的是提供一种在包括人的哺乳动物中进行软组织增添的方法，包括在表皮下施用植入物，其可以避免或减少不希望的植入物从需要植入的位点迁移。本发明的一个目的是提供一种在包括人的哺乳动物中进行软组织增添的方法，包括在表皮下施用植入物，其可以避免或减少植入物从需要植入的位点移位。
本发明的目的也在于提供一种粘弹性介质在制备用于包括人的哺乳动物的治疗性软组织增添的药物中的应用。
为达到这些目的和其他在下面公开中变得显而易见的目的，本发明提供一种粘弹性介质的颗粒，当存在于生理盐溶液中时，其是一种粒径为1到5mm的可注射凝胶。
本发明基于下面的发现：在表皮下施用包含由粘弹性介质构成的凝胶颗粒的植入物可以避免植入物或其部分从需进行软组织增添的位点迁移和/或移位，其中该粘弹性介质比以前在植入物中使用的由粘弹性介质构成的介质大的多。此外，植入物的限制性移位和相当大粒径的组合，促进了在需要时可以容易地清除该植入物。
根据本发明在某些优选的颗粒中，所述粒径是1到2.5mm。根据本发明在其他优选的颗粒中，所述粒径是2.5到5mm。
在根据本发明优选的颗粒中，所述的粘弹性介质选自多糖及其衍生物。在根据本发明更优选的颗粒中，所述的粘弹性介质选自稳定的葡萄糖胺聚糖及其衍生物。在根据本发明的某些优选颗粒中，所述的粘弹性介质选自稳定的透明质酸、稳定的硫酸软骨素、稳定的肝素及其衍生物。
在根据本发明优选的颗粒中，所述粘弹性介质选自交联透明质酸及其衍生物。在根据本发明特别优选的颗粒中，当存在于生理盐溶液中时，所述粘弹性介质在所述凝胶颗粒中的浓度是5到100mg/ml。
根据本发明优选的颗粒是可注射的，其可通过使用15-50N的压力用20号或更大的针头注射。
根据本发明的另一个方面，提供一种制备粘弹性介质的可注射凝胶颗粒的方法，包括如下步骤：(i)用所需浓度的所述粘弹性介质制备凝胶；和(ii)把所述凝胶机械破碎成当存在于生理盐溶液中时粒径为1到5mm的凝胶颗粒。
根据本发明的另一个方面，提供一种软组织增添植入物，包含粘弹性介质的颗粒，其中大部分体积的所述颗粒是当存在于生理盐溶液中时粒径为1到5mm的可注射凝胶颗粒。在该植入物的优选实施方案中，所述粒径是1到2.5mm。在植入物的其他优选实施方案中，所述粒径是2.5到5mm。
根据本发明的一个方面，提供一种在包括人的哺乳动物中进行软组织增添的方法，包括在所述哺乳动物的需要软组织增添的某一位点，在表皮下施用包含粘弹性介质的可注射凝胶颗粒的植入物，当存在于生理盐溶液中时，大部分体积的所述颗粒的粒径为1到5mm。在根据本发明方法的优选实施方案中，所述施用选自在皮下施用、在肌下施用和骨膜上施用。
在根据本发明的某些方法中，所述粒径为1到2.5mm。在该方法优选的实施方案中，所述软组织增添的位点选自面部组织和由暴露的皮肤覆盖的其他组织。在根据本发明的其他方法中，所述粒径为2.5到5mm。
在根据本发明优选的方法中，所述施用选自单独施用和多层施用。
根据本发明的另一个方面，提供根据本发明的可注射凝胶颗粒，作为药物使用。也提供包含根据本发明的可注射凝胶颗粒的可注射软组织增添植入物，作为药物使用。
根据本发明的另一个方面，提供根据本发明的粘弹性介质的可注射凝胶颗粒在制备用于包括人的哺乳动物的治疗性软组织增添的药物中的应用，其中当存在于生理盐溶液中时大部分体积的所述颗粒的平均粒径为1到5mm，其中所述药物适合在所述动物的需要治疗性软组织增添的位点根据本发明在表皮下施用。
发明详述
根据本发明的一个方面，提供一种粘弹性介质的颗粒，其是一种可注射的凝胶颗粒，当存在于生理盐溶液中时粒径为1到5mm。该颗粒在包含粘弹性介质的颗粒的软组织增添植入物中是有用的，其中根据本发明，大部分体积的所述颗粒是可注射凝胶颗粒，当存在于生理盐溶液中时，所述凝胶颗粒的粒径是1到5mm。依次地，该植入物在包括人的哺乳动物的软组织增添方法中是有用的，该方法包括在所述哺乳动物的需要软组织增添的某一位点，在表皮下施用包含粘弹性介质的可注射凝胶颗粒的植入物，当存在于生理盐溶液中时，大部分体积的所述颗粒的粒径为1到5mm。
此处的术语“软组织增添”涉及软组织任意形式的软组织体积增加，包括但不限于面部轮廓(例如，更确切地是面颊、或下颚)，矫正凹面畸形(例如创伤后、与HIV有关的脂肪萎缩)和矫正与年龄有关的较深的面部褶皱。因此，软组织增添可以单独用于美容目的或医疗目的，例如如下的创伤或退行性疾病。
此处的术语“软组织”涉及连接、支持或围绕身体的其他结构或器官的组织。软组织包括肌肉、纤维组织和脂肪。
根据本发明的方法可以用于任何包括人的哺乳动物中。优选该方法用于人类患者。
此处的术语“表皮下施用”或“角质层下施用”涉及在皮肤的表皮下施用，包括施用到真皮、皮下组织或更深，例如肌下或者当适合时进入骨膜(在骨组织附近)。
可以按任何适当的方法施用，例如经由标准套管和适当大小的针头注射。如果例如在下颚、面颊或面部或身体的其他位点需要软组织增添，则进行施用。
此处的术语“植入物”广泛涉及任何形式的植入的或可植入的外部物体或材料。植入物也包括几乎与非外部物体或材料相同的物体或材料。
根据本发明的植入物并不限于任何特定的形状。体内的植入物的最终形状由技术人员根据治疗目的来确定。
此处的术语“粘弹性介质”，是指显示粘性和弹性的组合的介质。具体地，根据本发明的粘弹性介质是可注射的，其通过应用15-50N的压力可以经由20号或更大的针头，例如10-20号注射针头注射。特别是，该介质或包含该介质的植入物或药物适合给需要的人在所需位点进行表皮下注射。
根据本发明的粘弹性介质包括凝胶、分散体、溶液、混悬液、浆体及其混合物。优选该介质是以凝胶的分散体或凝胶样颗粒存在。在优选的实施方案中，根据本发明的植入物包括分散在生理盐缓冲液或适当的生理盐溶剂中的一种或多种粘弹性介质的1-5mm较大的颗粒。在另一个优选的实施方案中，该植入物还包含其他适当的添加物，例如局部麻醉药、抗炎药、抗生素或其他适当的支持性药物，例如骨生长因子或细胞。任选地，也包括相同或不同的粘弹性介质，其不以颗粒形式存在，或以粒径小于0.01mm的颗粒形式存在。
不言而喻地，根据本发明的凝胶颗粒的大小取决于包含和/或围绕该凝胶颗粒的缓冲液、溶液或载体的离子强度。在本说明书通篇中，给定颗粒的大小都假定为在生理条件，特别是等张的条件下。应当注意的是，当优选凝胶颗粒包含并分散在生理盐溶液中时，需要考虑通过把该凝胶颗粒用于其他张度的溶液可以使根据本发明的凝胶颗粒暂时形成不同粒径。在本发明范围内的颗粒在生理条件，例如当表皮下植入到体内或用于生理或等张盐溶剂，即具有与相关生理液体相同的张度，例如与血清等张的溶液中时，显示了在给定范围内的粒径。
因此根据本发明的粘弹性介质至少作为凝胶颗粒或凝胶样颗粒存在。当存在于生理盐溶液中时，大部分体积或超过50％(v/v)的颗粒的粒径至少是1mm，优选是1-5mm。在优选的实施方案中，在生理条件下超过70％(v/v)，更优选超过90％(v/v)的颗粒在给定的粒径范围内。
此处，生理或等张溶液是具有200-400mOsm/l，优选250-350mOsm/l，更优选约300mOsm/l克分子渗透压浓度的溶液。为实际应用，制备0.9％(0.154M)NaCl溶液就可以容易地达到该克分子渗透压浓度。
获得所需粒径的适当方法包括以所需浓度制备粘弹性介质构成的凝胶，并将该凝胶物理破碎，例如剁碎、捣碎或将该凝胶通过具有适当孔径的过滤器。将所得到的凝胶颗粒分散在生理盐溶液中，得到含有所需粒径的颗粒的凝胶分散体或浆体。
本发明的另一个方面是凝胶颗粒的密度或硬度。通过调节例如粘弹性介质的浓度和如果有的话，调节交联剂的量和类型，可以容易地调节凝胶颗粒的密度。因此，在凝胶和因此得到的凝胶颗粒中使用较高浓度的粘弹性介质可以得到较硬的颗粒。较硬的颗粒与较软的颗粒相比，通常粘弹性较小，在体内的半衰期较长。为在本发明中使用，颗粒保持足够的粘弹性，以使得它们仍然可被注射是非常关键的。
在本发明的一个优选实施方案中，该植入物是双组分组合物，包括较软的凝胶颗粒与较硬的凝胶颗粒的混合物。该凝胶颗粒可由相同或不同的粘弹性介质构成。所得到的凝胶颗粒的混合物组合了所需的软/硬性质，可以用于软组织增添并在体内有较长的耐久性。
在根据本发明方法施用的植入物阻止或减小了植入物的迁移和/或置换，其中植入物包含或由在生理条件下为1-5mm的大颗粒组成。本发明的另一个优点是，为了某种原因需要清除时，较大的颗粒加上阻止或减小的迁移促进了包含该颗粒的植入物可以容易地被清除。
在本发明的一个优选实施方案中，当存在生理盐溶液时，颗粒的粒径是1到2.5mm，例如1.5到2mm。这些颗粒适合施用于皮下、肌下或骨膜上组织。具体地，它们适合施用于由暴露于公众的皮肤覆盖的组织，例如面部组织，因为具有适合于这种粒径范围的颗粒和针头不会导致挫伤或其他变色的情况。在一个优选的实施方案中，任选以多于一层的方式，将这些颗粒施用于较深的皮下或施用于肌下/骨膜上组织。施用于较深的皮下或肌下/骨膜上组织进一步阻止或减小颗粒从所需的位点迁移开。根据该实施方案，在生理条件下，大部分体积，或超过50％(v/v)，优选超过70％(v/v)，更优选超过90％(v/v)的颗粒在给定的粒径范围内。
在本发明的另一个实施方案中，当存在生理盐溶液时，该颗粒的粒径为2.5到5mm，例如3到4mm。包含该颗粒的植入物还能阻止或减小颗粒从所需的位点迁移开。根据该实施方案，在生理条件下，大部分体积，或超过50％(v/v)，优选超过70％(v/v)，更优选超过90％(v/v)的颗粒在给定的粒径范围内。
可以用任何适当的方法来确定粒径，例如通过激光衍射、显微镜检查、过滤等等，通过在颗粒2个末端之间的最长距离来确定粒径。凝胶颗粒的特定形状并不是关键性的。对于球形颗粒，其直径等于上述目的的粒径。可以通过机械破碎，例如剁碎、捣碎、过滤等等来调整适当浓度的所需粘弹性介质的凝胶的粒径范围。
根据本发明的粘弹性介质包括但不限于多糖及其衍生物。适当的粘弹性介质包括稳定的淀粉及其衍生物。适当的粘弹性介质也可选自稳定的葡萄糖胺聚糖及其衍生物，例如稳定的透明质酸、稳定的硫酸软骨素、稳定的肝素及其衍生物。适当的粘弹性介质也包括稳定的葡聚糖及其衍生物，例如聚糖酐。粘弹性介质也可以是两种或多种适当的粘弹性介质的组合。
此处的术语“稳定的”，是指在生理条件下使稳定的化合物更稳定，而不会发生母体化合物生物降解的任何化学稳定型。不受任何限制，稳定的化合物包括交联化合物和部分交联化合物。
此处的术语多糖的“衍生物”是指其任何适当的衍生物，包括交联多糖和取代多糖，例如硫酸化多糖。
根据本发明的粘弹性介质是生物相容性的、无菌的，并以颗粒形式存在，该颗粒可以容易地通过在医疗中使用的标准针头，例如20号针头或更大的针头，优选10-20号针头注射。优选粘弹性介质是非动物来源的。有利地，在生理条件下根据本发明的介质是稳定的，但不是固定不变的。根据本发明的一个实施方案，至少70％，优选至少90％的粘弹性介质在体内可以保持至少2周，更优选2周到2年。根据本发明的粘弹性介质优选在体内5年或更长时间后降解。术语“降解”意味着在体内残余的介质少于20％，优选少于10％。
根据本发明的粘弹性介质在体内比天然透明质酸对生物降解有更强的耐受性。由于治疗间时间的增加，稳定的粘弹性物质的存在时间延长对于患者是有利的。
根据本发明，优选的粘弹性介质是交联透明质酸及其衍生物。适当的交联透明质酸的一种类型是用US 5,827,937的方法，通过交联任选的非动物的透明质酸得到的。
简言之，所述方法包括形成水溶性可交联多糖的水溶液；在多功能交联剂存在下开始多糖的交联；在发生凝胶作用前立体阻碍使交联反应不能终止，借此获得活化的多糖；给活化多糖再导入立体非阻碍条件，以继续进行交联，直到得到粘弹性凝胶。
在该特别的方法中使用的交联剂是先前已知的在与多糖结合中有用的任何交联剂，需要注意确保满足生物相容性的先决条件。但是，优选交联剂选自醛类、环氧化物、聚氮丙啶化合物、缩水甘油醚和二乙烯砜。其中，缩水甘油醚是特别优选的一组物质，其中一个优选的例子是1，4-丁二醇二缩水甘油醚。
在该特别的方法中，在多功能交联剂存在下的初始交联反应可以在不同pH值下进行，主要取决于是否应当促进醚或酯的反应。
优选的粘弹性介质的例子是非动物的稳定的透明质酸，可从商业上购自Q-Med AB，Uppsala，Sweden。
当可注射介质是透明质酸介质时，该透明质酸浓度为5mg/ml或更高。优选透明质酸的浓度为5-100mg/ml，更优选10-50mg/ml，例如约20mg/ml。
交联透明质酸作为任意形式的颗粒或珠存在。根据该实施方案，大部分体积，或超过50％(v/v)，优选超过70％(v/v)，更优选超过90％(v/v)的颗粒的粒径为至少1mm，优选1-5mm。如上所述，一个优选的实施方案包括1-2.5mm，优选1.5-2mm的颗粒。另一个优选的实施方案包括2.5-5mm，优选3-4mm的颗粒。
获得所需粒径的适当方法包括制备所需浓度的由交联透明质酸构成的凝胶，将该凝胶物理破碎，例如剁碎、捣碎或将该凝胶通过具有适当孔径的过滤器。将所得到的凝胶颗粒分散在生理盐溶液中，得到含所需粒径的颗粒的凝胶分散体或浆体。
本发明的另一个方面是颗粒的密度或硬度。用本发明的制备方法，通过调节粘弹性介质的浓度和调节交联剂的量和类型，可以容易地调节交联透明质酸颗粒的密度。因此，在凝胶和因此得到的凝胶颗粒中使用较高浓度的粘弹性介质可以得到较硬的颗粒。较硬的颗粒与较软的颗粒相比，通常粘弹性较小，在体内的半衰期较长。能产生不同硬度的凝胶颗粒的有用的透明质酸的浓度是，例如20，25，40，50和100mg/ml。为在本发明中使用，颗粒保持足够的粘弹性是非常关键的，以使得它们仍然如上所述是可注射的。
在本发明的一个优选实施方案中，将较软的凝胶颗粒，例如15-22mg/ml交联透明质酸与较硬的凝胶颗粒，例如22-30mg/ml交联透明质酸混合。所得到的凝胶颗粒的混合物组合了所需的软/硬性质，可以用于软组织增添并在体内有较长的耐久性。
根据本发明，粘弹性介质以任何适当的方法，优选注射施用到表皮下。通过实施例，用解剖刀或锋利的注射针头切一个表皮切口以促进较大套管的经皮插入，用于根据本发明的植入物在所需的位点的施用。优选在皮下、肌下或骨膜上施用。
由粘弹性介质的颗粒和任选其他适当的组分构成的植入物可以作为单一部分或作为多部分的层施用。任选地，可以通过后续注射相同或其他的粘弹性介质替换、再填满或再充满该粘弹性介质。注射体积取决于所需的增添。在一个代表性的组织增添中，取决于目的和所治疗的组织，注射体积是1-500ml。
根据本发明的另一个方面，提供根据本发明的粘弹性介质的颗粒在制备用于包括人的哺乳动物的治疗性软组织增添的药物中的新用途，大部分体积的所述颗粒的粒径为1到5mm，其中所述药物适合在需要治疗性软组织增添的所述动物的位点根据本发明在表皮下施用。
根据这个方面，优选在皮下、肌下或骨膜上1y施用。上述关于所应用的适当粒径的讨论也适合本发明的这个方面。
此处的术语“治疗性”包括任何种类的预防、缓和或根治疗法。不受任何限制，本发明的这个方面包括，该药物用于由医药情况引起的重建性增添，并可以作为该情况医学治疗的一部分。因此，该治疗性用途与它们直接在不同患者组中非医疗或美容用途不同。具体地，该治疗性用途单独涉及用于需要进行由医学情况引起的重建性增添的患者，构成在这些患者的该情况中的医学治疗的一部分。
不受任何限制，本发明将通过下面的实施例进一步说明。
实施例
实施例1 制备非动物的稳定的透明质酸的凝胶颗粒
如先前在US 5,827,937中举例说明的那样，将通过链球菌发酵制备的10g透明质酸溶解于100ml 1％ NaOH，pH＞9中。加入交联剂1，4-丁二醇二缩水甘油醚至浓度为0.2％。该溶液在40℃培养4小时。
用酸性水溶液稀释上述培养后的溶液，使得在混合下达到中性pH，得到透明质酸的最终浓度为20mg/ml，并在70℃再培养12小时。然后把第二次培养得到的粘弹性浆体冷却到室温，将其捣碎，最终成为约1.5-2mm的颗粒。
实施例2 面颊和下颚填充
材料
将由非动物的稳定的透明质酸(20mg/ml)构成的澄清、无色的粘弹性凝胶分散在生理盐水溶液中。该凝胶是由例如实施例1的方法得到的。在3ml玻璃注射器中装入无菌的研究材料(2ml)，用具有钝端的无菌的16G x 7或9 crn Coleman渗透插管(ByronMedical Inc.，Tucson，Arizona，USA)在皮下和/或骨膜上ly注射。
患者的选择和研究设计
选择寻求面颊和/或下颚进行美容目的的增添治疗的任意性别的成年门诊病人(＞18岁)。为了入选本研究，要求病人在该研究期间避免进行其他的美容程序(例如，其他的增添治疗、肉毒杆菌毒素注射、激光或化学皮肤表面重修或除褶整容程序)。从本研究中排除在过去6个月内进行了面部组织增添治疗或激光/化学脱皮程序或在过去12个月内进行了面部美容手术的患者，另外，也排除有影响计划治疗的区域的活动性皮肤疾病或炎症的患者、对局部麻醉有已知的变态反应或过敏性或以前对NASHA有不良反应的患者和正在服用抗凝血药或抗血小板药的患者。禁止使用抗凝血药、阿斯匹林和非甾体抗炎药，直至注射位点完全愈合。
注射技术
用消毒溶液清洁治疗区域，如果需要局部麻醉，在计划切口的位点注入利多卡因(0.5或1.0％)/肾上腺素溶液。如果需要，也可通过在计划植入的位点进行区域性神经传导阻滞或皮下注射利多卡因/肾上腺素来提供另外的麻醉。用解剖刀(11刀口)或尖锐的注射针头切开一个长度为1-2mm的皮肤切口，以促进16G的钝端插管的经皮插入，用于将凝胶施用于皮下、肌下或骨膜上的脂肪组织。用隧道技术，在每次注射后通过将插管插入不同的管道把凝胶按小等分部分注射到需要填充的整个区域，而不是快速灌注。每个治疗时间里，在最多3个单独的解剖位点(下颚和两个面颊)凝胶的最大施用量是10ml(5个注射器)。一旦完成注射，即按摩该治疗区域，以与外围组织轮廓保持一致，如果需要，可以暂时应用冰块以减少任何的膨胀。
通过本方法，可以在至少3个月获得令人满意的面颊和/或下颚增添。特别地，较深的皮下注射和骨膜上注射还阻止了植入物的迁移。
实施例3 制备具有较长持续时间的非动物的稳定的透明质酸的凝胶颗粒
将通过链球菌发酵制备的10g透明质酸溶解于100ml 1％ NaOH，pH＞9中。加入交联剂1，4-丁二醇二缩水甘油醚至浓度为0.2％。该溶液在40℃培养4小时。
将该碱性凝胶分成两部分，分别用酸性水溶液稀释，使得在混合下达到中性pH，分别得到透明质酸的最终浓度为20mg/ml和25mg/ml。将该凝胶在70℃培养12小时并冷却至室温。将这两个凝胶部分组合，并捣碎，最终成为约3-4mm的颗粒。
实施例4 乳腺组织的增添
给乳腺较小的妇女注射由例如实施例3的方法获得的凝胶，在腺部以下胸肌以上用钝的12G针头按较小等分给每个乳腺植入100ml的凝胶。小心注射以不破坏天然组织。在植入后12个月，包含较薄的结状植入物的乳腺仍然保持良好的形状。该植入物不会使乳腺造影术分析变得模糊。
一个在乳腺中植入凝胶的妇女改变了主意，要求除去植入物。使用钝的插管(12G)吸回凝胶。几乎所有的植入物都以洁净透明的凝胶液体的形式被吸出。分析表明，在植入后约2-3年凝胶保持了其体积，但是与初始浓度相比，其浓度略微下降(初始的75％)。
Claims (25)
1.粘弹性介质的颗粒，当存在于生理盐溶液中时，其是可注射的粒径为1到5mm的凝胶颗粒。
2.根据权利要求1的颗粒，其中所述粒径为1到2.5mm。
3.根据权利要求1的颗粒，其中所述粒径为2.5到5mm。
4.根据权利要求1-3任一项的颗粒，其中所述粘弹性介质选自多糖及其衍生物。
5.根据权利要求1-3任一项的颗粒，其中所述粘弹性介质选自稳定的葡萄糖胺聚糖及其衍生物。
6.根据权利要求1-3任一项的颗粒，其中所述粘弹性介质选自稳定的透明质酸、稳定的硫酸软骨素、稳定的肝素及其衍生物。
7.根据权利要求1-3任一项的颗粒，其中所述粘弹性介质选自交联透明质酸及其衍生物。
8.根据权利要求7的颗粒，其中当存在于生理盐溶液中时，在所述凝胶颗粒中所述粘弹性介质的浓度是5到100mg/ml。
9.根据前述任一项权利要求的颗粒，其可通过应用15-50N的压力经由20号或更大的针头注射。
10.一种制备粘弹性介质的可注射凝胶颗粒的方法，包括如下步骤：(i)用所需浓度的所述粘弹性介质制备凝胶；和(ii)把所述凝胶机械破碎成当存在于生理盐溶液中时粒径为1到5mm的凝胶颗粒。
11.一种软组织增添植入物，包含粘弹性介质的颗粒，其中当存在于生理盐溶液中时，大部分体积的所述颗粒是粒径为1到5mm的可注射凝胶颗粒。
12.根据权利要求11的软组织增添植入物，其中所述粒径是1到2.5mm。
13.根据权利要求11的软组织增添植入物，其中所述粒径是2.5到5mm。
14.一种在包括人的哺乳动物中进行软组织增添的方法，包括在需要软组织增添的所述哺乳动物的位点的表皮下施用包含粘弹性介质的可注射凝胶颗粒的植入物，当存在于生理盐溶液中时，大部分体积的所述颗粒的粒径为1到5mm。
15.根据权利要求14的方法，其中所述施用是皮下施用。
16.根据权利要求14的方法，其中所述施用是肌下施用。
17.根据权利要求14的方法，其中所述施用是骨膜上施用。
18.根据权利要求14-17任一项的方法，其中所述粒径是1到2.5mm。
19.根据权利要求14-17任一项的方法，其中所述粒径是2.5到5mm。
20.根据权利要求18的方法，其中所述软组织增添的位点选自面部组织和被暴露的皮肤覆盖的其他组织。
21.根据权利要求14-20任一项的方法，其中所述施用是单独施用。
22.根据权利要求14-20任一项的方法，其中所述施用是多层施用。
23.根据权利要求1-9任一项的可注射凝胶颗粒，作为药物使用。
24.包含根据权利要求1-9任一项的可注射凝胶颗粒的可注射软组织增添植入物，作为药物使用。
25.根据权利要求1-9任一项的粘弹性介质的可注射凝胶颗粒在制备用于包括人的哺乳动物的治疗性软组织增添的药物中的应用，其中当存在于生理盐溶液中时大部分体积的所述颗粒的平均粒径为1到5mm，其中所述药物适合在需要治疗性软组织增添的所述哺乳动物的位点根据权利要求14-22任一项的方法在表皮下施用。
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