JPS60502087A - 注入可能な、生理学的に受容できるポリマ−組成物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 注入可能な、生理学的に受容できるポリマー組成物発明の分野 本発明は新規なポリマー組成物、さらに詳しくは新規な、生理学的に受答できる 組成物及びその使用方法に関する。

発明の背景 多くのポリマー組成物が哺乳動物におけるアロプラスチック移植片として、次の 用途に用いられている：１）組織欠損を補充するため（例えば、再構成顔面手術 、乳房豊満化等において） ２）関節軟骨、骨、血管、気管、硬膜、水晶体等のような、機能的身体要素を代 書するため ３）切断された組織を接合するため（例えは、縫合糸及びホッチキス針） ４）成る糧の管路または流路全遮断するため（ＡｌｄｒｉＣｈ　法（・こよる可 逆的避妊法におけるように）；及び ５）局所的及び全身的の両刀の持硯的制御投薬用デポ−を提供するため。

ヒドロゲルすなわち水によって膨張するが水に不＠なポリマーは、特（・′Ｃ列 えは、水浴性化合物への浸透性、良好な生物学的許否・：土及び制御可能な柔軟 性及び可撓性ような、成る榎の利点を有しているので　移植可能なプラスチック として用いられているポリマー基質でりる。

２　特表口３６０−５０２０８７　（３）ポリマー移植片は特定の用途の請求に 従って一定の形状及びサイズで形成されるが、このような予め形成さｎ、た成形 体は戊つかの欠点を有している。最も有意な欠点は、移植片の適用に外科的処置 を必要とすることである。第二に１．ｄｌ）マー移植片はコラーゲン質組織被膜 で包まれ、周囲組織に統合することができない；孔質移植片は内方に生長する細 胞によって周囲組織に結合することができるが、このような孔質移植片はしばし ば石灰化する傾向がある。第三には、４１Ｊマ一移植片のサイズと形状を予め決 定しなければ々らず、サイズ及び形状の変化は再移植によって行うことになる。

硬化性５組成物を利用する最初の試みは、ポリウレタン及びα−７７／’７クリ レートに基づく歯科充填材、アクリル系骨セメノド及び組織接着Ｚｆｌｌのよう な用途を対象としたものでめった。

先ず初（′こ、硬化しないが、ゲル様性質を保持する間は成る程度注入可能であ る、柔軟なボリア０キサンゲルが用いらｔ″した。

このよりな７ドリ／ロキサンゲルはそれ自体が硬化するよりもむしろ周囲組織の 肉芽兜生によって、適当な位置に維持さ几るが、有機体中で緩慢に移動する、環 状オリゴマーのような、低分子化合物を含有するという欠点を有している。

硬化１生組成′ｌ−７１ＶＣ関するさらに最近の試みは、精製されたウソコラー ゲンを利用したものであり、つ７コラーゲンは組織内に注入され、３７℃に刀日 熱されると、低分子量の有害成分を含まない原鞭維形にコラ−ダン転移すること によってゼラチン化する。

しかし、コラーゲン自体は反応性であり、酵素反応ＶＣよって徐々に分解し、一 定期間後に再吸収さｆる。促って、このようなゼラチン質移植片は予め形成され た移植片の一時的な代替物にずさす、汝に自然の組織によって取９許えられる。

このような自然の代替物に関する抑制は殆んどなく、多くの場合に不満足な結果 が生じている。

本発明の目的 本発明の目的（・ま、新規な、生理学的に受答できる硬化性の移植用ポリマー組 成物を提供することである。

不発ｊＪｌの他の目的Ｃよ、注入：／ｒｃよる移植を可能にする、新規な、生理 学的に受答できる硬化性ポリマー組成物を提供することである。

本発明のさらに他の目的は、外科による移植を避けることの−ｃ’さる、１Ｍ規 な、生理学的に受容できる硬化性ポリマー組成物を提共することで、りる。

本発明のさしくｃ畑の目的は、非毒性物質から形成された、新規な、生理学的（ ・こ受答でさる硬化性ポリマー組成物を提減する規な、生理学的に受容できる硬 化性ポリマー組成物を提供する本発明のこれらの目的及び他の目的は、水と混和 し得る極性の非毒性溶媒に溶解した９、２〜１５．５　（ｃ＆／ｃｃ　）’の溶 解度係数を有する、水に不溶な非架橋性ポリマー化合物から成る、生理学的＋ｒ ｃ受答できる非毒性ポリマー組成′ｇＪを用いることによって達成遵、ｌＬる。

このようなポリマー組成物は生活組織と接触したとき（／ｃ１水を吸収し、周・ 用組織中に溶媒を徐々に放出することによって硬化する。

発明の詳細な説明 本発明に適したポリマー化合物は、約９．２〜１５．５　（ａｉｌ　／　ｃｃ　 ）％、好捷しくば１０〜１３．５　（ｍ　／　ｃｃ　）偽の溶解度係数を有する 、水に不溶な非架橋性ポリマー及びコポリマーである。Ｊ、Ｐｏ１ｎｔＴｅｃｈ ｎｏ１．４２巻７０頁（１９７０年）参照。

］　ポリマー化合物は約５０℃以下の温度で、好都合には１００℃以下の温度で 水または血清に不溶でなけれはならない；２　ポリマー移植片は残留モノマー、 残留開始剤、残留安定剤またばその他の残留添加物のような毒性の低分子成分を 、有毒であるような濃度で、宮むものであってはならない；３　ポリマー化合物 は約４０′Ｃ以下の温度で浴媒才たは溶媒系（Ｃ可溶でなけ几はならない；及び ４　浴液と（〜て注入後のポリマー化合物は２５〜９５重量％の水分、好址しく （は４５〜９５重量％の水分を含む児全形としてのポリマーを生する。このよう なポリマー化合物の例は次のものである：アクリロニトリルのポリマー及びコポ リマー、特に例えばアクリルアミド、Ｎ−置換アクリルアミド、アクリルヒドラ ジ１〜゛、Ｎ−置換アクリルヒドラジ）パ、グルタールイミｌ−ゝ、ビニルスル ホイ、−１・、アクリル酸及びその塩のようなアクリル酸の誘導体とのコポリマ ー；ポリ酢酸ビニル、そのコポリマー及び特ＩｆＣｒｆｌ）（酢酸ビニル−共　 ビニルアルコール）；２−ヒトゝロキシエヂルアクリレート及び２−ヒドロキシ エチルメタクリレートニル）；ならびに例えばポリ（オキシエチレンオキシカル ポニルイミノ−１，３−フエニレノイミノ力ルボニル）、ポリ（オキ７−１．４ −フェニレンスルホニル−１、４−フェニレン）、ポリイミノ（１−オキシアン デ力メチレン）、ポリ（ピロメリト醒二無水物−共一芳香族アミン）捷たはポリ マレイン酸のような、重縮合物及びポリアダクツ。このよりなポリマー化合物は 、以Ｆでさらに詳しく考察するように、ジメチルスルホキシドＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏに 可溶であるが、水に不溶であることが好１１〜い。

特に有利なポリマー化合物は、例えはポリアクリロニトリル及び、′アクリロニ トリルと種々の特に親水性コモノマーとのコポリマーのような、少なくとも２％ のニトリル基ヲ含有する化合物である。特に有利なアクリロニトリルコポリマー は、少なくとも８５モル係のアクリロニトリル単位を含有するポリマーでめる。

ポリアクリロニトリルとアクリロニトリルのコ、１リマ−ば、充分に粘性の高い 溶液から凝固した場合に、プノイドヒドロゲル（すなわち１−アクアゲル」）全 形成する。アクアゲルは約７５％までの水、より一般的には３０〜６０φの水を 含有する。ポリマー自体が非膨潤性及び不質的に疎水性であるとしても、この水 は可塑剤として作用する。この水含量は実際のヒドロゲルの場合と同様に、平衡 状態にあるのではない。ポリマーがひと度「乾燥した」ならは１．ｌ？　リマー 生成物は丹びその最初の水含量を取戻すことかできない。、ｌソリアクリロニト リル型ポリマーは組織内で凝固１−／ヒ揚合に、その水分を実質的に無限の期間 維持する。ｌ１ｉ１１蛾内でこのようにして形成されたこのようなアクアゲルは 、例えば顔向の骨増価（（適した半硬性物質である。

本発明（（適したヒト゛ロゲル（ｌ、例えば酢酸ビニル−ビニルアルコール及び アクリロニトリル−アクリルアミドゝのように、瓶水基と疎水基の両方を含むコ ポリマーである。さら（処本発明に特に逸しているのは、疎水基と親水基の両方 が連続した順序で組織されているコポリマーである、す々わち米国特許第４．３ ７９，８７４号、第４．４２０，５８９号、第４．．３３１．７８３号、第４． ３３７，３２７号及び第４，３７０，４５１号（引例によってここに含める）に 記載されているようなブロックコポリマーが本発明に符に適する。

上記のポリマー組成物に対する本発明の溶媒または溶媒系は、憔：］−１水と混 和可能及び非毒性でなければならない。本発明に好ましい溶媒は約２００以下の 分子量を有し、中等度から強度捷ての水素結合力を示し、中等度の水素結合に対 しては１０〜１５（ｍｆ、／ｃｃ）％の好寸しい溶解度１系数、強度の水素結合 に対しては１１〜２０（ｃＯｔ／ＣＣ）！Ａ、例えば１２．５〜１７　（＋’／ Ｉ）′／ＣＣ）！／／２の溶解度係数を示す。このような溶媒の例（ｌま、ジメ チルスルホキシｌ−’（ＤＭＳＯ）、クリセロ−ル、ダリセロールモノアセアー 用−、クリセロ−ルジアセテート（ジアセチン）、メタノール、エタノール、プ ロパツール、イノプロパツール、環状エチレンカーボネート、環状プロピレン刀 −ボイ・−１・、ジノチルホルムアミド、テトラメチレンスルホイシドゝ、Ｎ　 、、、−ｌＮ−ジエチルアセトアミドゝ、Ｎ’−Ｎ−ジメチルアセトアミド コール、トリエチレンクリコール及ヒシエチレングリコールならびＶにれらの混 合物である。

ポリマー混合物を約０．１〜５０重量係の濃度の溶媒と混合し、生成するポリマ ー溶液が水と接触する時に完全な固体（均質また０づ、孔質）を形成するように し、固体ポリマー粒子の分散系を決して形成しないようにする。換言すると、ポ リマー溶液は水と接触すると沈殿を生ずるよりもむしろ凝固する。このような凝 固性は溶液の粘性に関係する、すなわち、ポリマー化合物の分子量、濃度及び温 度によって決定される。これらの組成物の粘性は約１５センチ月ぞイノから約２ 　０，０　０　０センチボイズの範囲である。注入ｉｊＪ能なポリマー組成物に 適した溶媒を含むポリマー化合物の濃度は、ポリマー化合物の分子量が増加する につれて減少する。、ｄ　ｌ）マー化合物が水と接触したときに生ずる凝固は可 逆的であり、７「リマー化合物の化学的変化を伴わない純粋に物理的な過程であ る。凝固したポリマー化合物は同じ溶媒または同様な溶媒に＋ａｊ溶屑すること ができる。

生成する丹ソリマーの憬械的性°αを変え、不透明性を与えるよつな、成る種の 用途のために１ζ、ポリマー組成物に５０重量％才での粉末状無威物質を充填剤 として加えることが１捷しい。このような無億光填炸］には、硫酸カルシウム、 硫酸バリウム、アパタイト、ヒｌ’ロキ／アパタイト、水酸化アルミニウム及び 二酸化ケイ累がある。

本発明のボｌルマー組成物は成る効果を生ずるために生物学的（（活性な物質も 沈み得る。例えば注入部位で凝固させるために、トロンビンを加えることがでさ 、寸だ支持部位を与えるためにコラーゲンを卵えることかできる。このような生 物学的に活性な物質は溶媒￥ｆ．たは溶媒系に実質日ワに可溶であるが、水にｔ ｄ本質的に不溶であることが１捷しい。

細胞膜が細胞内外の水浴性化合物の濃度差（′Ｃよって課せられる浸透ｌｆに対 して非常に敏感であることが知られでいるので、組織内にポリマー組成物水溶液 を注入［７たときに周囲組織を損傷することなくポリマー形が硬化することは意 外である。浸透圧平衡は細胞を損傷する（（等しい細胞の脱水をもたらすことも ある。訓胞間隙でポリマー形の硬化が直接生じても、細胞はまた生残する。

このような発見の考えられる説明＋ｄ、リンパ系によって容易に補充されて平衡 した内容を有する細胞間液によってポリマー溶液の最外層が凝固するということ である。このようにして形成されたポリマーの［−皮膜」は曇度勾配の大部分を 引き継ぐことになる。換言すると、細胞壁を介しての実質的な圧力勾配が確立さ れる前に、凝固した，ゼリマ−のバリヤーが水と溶媒の浸透速度を制御すること になる。しかし、このような仮説：は、本発明を限疋するものと解釈すべきでは ない。

ポリマー溶液は呻々な医療状態に用いることかできる。組織液による凝固時にヒ ドロゲル？生成するポリマーｆｌ；１１成物または溶液は、皮肉（ｊ．、Ｃ）ま たは皮下（ｓ，ｃ）Ｋ注入して、美容」二の皮膚欠陥を除くまたは顔面輪郭を調 整することかできる（例えば、座艙捷たは痘痕の１狙　しわ等）。この特定の用 途に最も適しているのは、前記の米国特許第４，３　７　９，８　７　４号に述 べら凡ているような、アクリロニトリル及び／捷たはアクリル酸のマルチプロパ クコｄぞツマ−５〜２５Ｍ量係、より好寸しくは７．５〜１２．５重量％ｔジメ チルスルホキ／ドに溶かしたポリマー溶液である。生成するこのよつなポリマー 体は水との千使状態で、５０〜９７係、１捷しくば７０〜９２係の、膨潤容量を 示す。

この特定の用途に対するこのような特定の処方の利点は、皮下−または皮肉に注 入したポリマー溶液が瞬間的に硬化するので汀なく、住人してから数分後に皮膚 上の圧力によって成形される点にある。このことば再注入することなしに、輪郭 調整を可能にＪ゛る。この他の利点は、ヒドロゲルが被包化または線維形成のよ うな、一般に行われる組織反応を生ずることなく組繊細胞内に浸透することであ る。従って、修復した部位は柔軟性、一定のサイズ及び形状を保ち、時間が経つ 中に硬化または収縮を生ずることばない。硬化したヒドロゲルは細胞間隙中に埋 込寸れるので、や【実に固定さね−、移動することはあり得ない。最後（（、ヒ ｌ−゛ロゲルは酵素的に女定であり、分解することも再吸収さ〕］７ることばな い。

実際のヒ１−゛ロゲル（水と接触すると平衡するまで膨潤する）は体組織の補充 及び増強に、材体空隙の充填剤等として、特に望“ましいものである。このよう なヒドロゲルは弾性であり、水含量か謂加するとともに弾性も哨加する。伺加的 な水摂取が溶媒の損失全補光する。組織内で形成されたヒドロゲル生成物は、ヒ １−゛ロゲルの余塵及び坂路的な（平衡）膨潤に依存して、注入溶液よりも少な いまたは多い体積を有すること【（なる。

同じ組成物の処方は、管路または空隙の充填剤またはブロックとしでも有効でめ る。この場合に、溶液としてのポリマー組成物を管路−または空隙壁内に注入す る。生成するポリマー体は細胞内空間に埋込まれるのではなく、組織から明らか に分離している。ポリマー坏が管路または空隙を完全に満すことが重要である。

従って、生成するポリマー体外たはポリマー物質か硬化時に収舶してはならず、 反対（でポリマー体外たはポリマー物質が軽度に膨張することが望ましい。この ことは適当に水を摂取する適当なポリマー体を選択する、またはＨソリマー溶液 中のポリマー濃度を調節する、あるいはこの両手段を組合わせることによって達 成される。一般に、ポリマー溶液中のポリマー化合物の容積分率は最終のヒｌ’ ロゲル中の容積分率に等しいか捷たは高いものである。このような溶液の：史用 例は、男性才たは女性の可逆的な避妊法すなわち精管または卵管それぞれへのポ リマー組成物の注入に関連したものである。

注入可能なポリマー組成物捷たは溶液の他の用途は、例えば肺、関節包、靭帯捷 たは血管壁のような、組織欠陥の補強または強化に関連している。この用途分野 に有効な処方は中位の水含量（２０〜６５チの水分）を有し、懺械的強度の高い ヒト゛ロゲルすなわちアクアゲルを生成するような処方である。

不発明のポリマー組成物または溶液のさらに他の用途は分啼した組織を、両、雨 域部分にこのようなポリマ〜ｒｍ成′勿または溶液を同時にまたは連伏的に仕入 することによって、結合させることである。中程度に膨潤するヒドロゲルすなわ ちアクアゲルは硬化中に収縮して、分離した部分を確実にしかも適度に結合させ るので、有利でめる。このような使用は、縫合糸捷たは外科用ホッチキスの′ｊ Ａヲ用いることのできない非常に柔い組織を結合させるｒｃめに鰐に１捷しいも のでのる。縫合糸またはホッチキス針を維持することのできない、柔いすなわち 裂けやすい組織（肝臓または牌臓のような）を強化または補強するためにも、７ ドリマ一組成物の注入を利用することができる。このようにして補強゛きねた軟 組織は、過度の出血なしに、外科的に切開することができる。

このような注入可能な組成物な、例えば腹腔透析用プラスチックゲートのような 、組織とアロプラスチック材料との永久的な結合に用いることもできる。このよ うな永久的結合は組織／プラスチック界面からの感染菌の浸入を阻止する。

−１−記の組成物（−ｉ陣々な用途に峙に良好に許容されるものであるが、成る 特殊な状況では、このような組成物の使用に伴って軽度の副作用が起ることも発 見されている。このような状況下で６よ、このような副作用全実質的に避けるこ とのできるような、鱈子改良した形の４？リマ−組成物を用いることができる。

このよりな［改良された組成物は水または水／アルコール溶液でポリマーを予め 届釈することによって得られる。この他、疎水性の「皮膜形成」要素を加えるこ とによっても改良することができる。予め１釈と［皮膜形成−１要素添加の両刀 を行うことが、しく・ユしくはイ］利でめる　このような改良された組成物は、 非改良形に比へて副作用を生じる傾向の少ないポリマー組成物を生ずる。

非改良形の皮肉寸たけ皮下注入（に伴って一時的に生ずる副作用は、紅斑（注入 部位の赤変）、一時的な膨潤（ポリマー自体による永久的な緬変化の他に）及び 組織反応し非収艮形を符に多量に投−りじ／こ場合に（／ｊ：時々炎症反応が生 じ、前壊死症状、権にイ収恋を橋台（ｔ′ＬＸｉｔ、１．局１シロ杓な壊死が生 ずる）である。

−にｉｉｅの作用は全て一時的であり、局所壊死を生ずる注入さえも最後に１は 治癒するので、成る時間が経過した後で（ｄこのよう２ な部位を初期組織反応の無い部位と見分けることができなくなる。しかし、研究 の結果次のことが明らかになった：（１）試験動物の背側よりもす側の方が反応 が重度である、（２）反応は皮下注入によるよりも皮肉注入による方が重度にな る傾向があるが、内部管、静脈または内部器官に住人した場合に１は観察される ような問題が生じない、（３）反応は注入量の増加とともに増強した。

−回の皮下注入で０．２　ｍｌまでの量を注入しても殆んど副作用が生じなかっ たが、０．２　ｍｌより多い皮下注入及びｏ、ｏｓｍｌより多い皮肉注入は副作 用ケ生じ、その重症度は注入量を増すに従って瑠犬（７た。

このような実験を検削したところ、これらの副反応（Ｃは２つの主な原因：浸透 圧ショックによる細胞の損傷及び液圧ブロックによる細胞損傷があることが明ら かになった。

浸透圧ショックは溶媒を水で予め希釈して、細胞壁を通る水の濃度司配を減する ことによって少なくすることができる。さしくｌこ、水（ｌζよる予備希釈は細 胞と凝固した。−ｆ　ｌ）マーとの間のバリヤー形成を促延する。このようなバ リヤーは溶媒の放出速度を緩和し溶媒か体液によってより効果的に希釈されるよ うにするので、浸透圧ショックを減することになる。

内部器官、内部管または血管のような、液体供給が充分な部位では、溶媒効果が 少ない。

液体供継の見分でない部位では、溶媒効果が太きい。

水性溶媒との併用に特に適したポリマーば、エタノール、インプロパツール、グ リセロール、１．２−−１’ロピンングリコール丑たはＤＭＳ○の水溶液に易溶 である、２−ヒｌ’ロキンエチルアクリレート及びメタクリレ−１・の鎖状また は若干分枝した。１２リマ−及びコ→？リマーである。

水性溶媒がこのようなポリマーを無水溶媒よりもよく溶解することが発見されて いる。この理由は溶媒が水の会合２破るので、共溶媒混合物中の一〇Ｈ基の活動 度が純粋な水中よりも大きいという事実であると考えられる。ホＩＪマーは広範 囲の溶媒組成物中に通常可溶であるが、共溶媒中のポリマーの最大溶解度は水対 非水共溶媒のモル比約１に相当する。例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタ クリレート）はエチルアルコールまたばＤＭＳＯと約６５重量゛チまでの水を含 む溶媒に容易に溶解する。

親水性ポリアクリレート及びポリメタクリレートを用いる場合（（、水性溶媒の 適当量は７０チ程度及び好捷しくは５５チ捷での量である。ポリビニルアルコー ルの誘導体またはコポリマーを用いる場合には、６０％までが用いられ、好捷し くに５０％互でか用いら几る。ニトリル含有系は４０ｆＪまでの水性溶媒、好１ しくに３０係までの水性溶媒と共に用いることができる。

これらのポリマーの他の特徴は、これらのポリマーの溶ｇを水と混合した時にか なり緩慢に凝固することである。瑣初に非常に柔い半液体ゲルが形成され、これ が徐々に硬化して塑性変形凸工有巨なヒドロゲル 構造体が比較的緩慢に形成される。このことがこれらのポリマーを、生成するヒ ドロゲルの機械的強度が第−要件でないような、硬い組織及びその他の環境への 用途に特に良好に適したものにしている。

このような使用例は、座倹椴痕またにしわのような皮膚欠陥を修・腹するだめの 皮下または皮肉注入である。

Ｌ記のポリマーと同じような溶解度特性及び同じような用途を有する寸こリマ− は、アルコール プロピレングリコールに可溶でりるが水に不溶である、Ｎ−置換アクリルアミド ８のポリマー及びコポリマーである。

このようなポリマーの例は、ポリ（２，４−ゲルタールイミド″）とオクタデシ ルアミン及び３−アミノプロぎルモルホリンとの反応生成物であり、これは水に 不溶であるがダリセロール水溶液に可溶である。

皮下及び皮肉圧入用途に特に適した組成物の他のグループは、多量のアクリルア ミド９及び、例えばメチルアクリレート、アクリル酸−またはアクリル酸エステ ル、またばＮ−置換アクリルアミドもしくはアクリルヒ）パラシト アクリロニトリルのマルチブロックコポリマーである。アクリロニド１）ル単位 の含量は３〜２５モル係、望ましくは５〜１５モル係の範囲である。アクリルア ミド８は非アクリロニトリル単位の少なくとも５０％を占める。このようなコポ リマー（咀アクリロニトリルのポリマー及びコポリマーの酸触媒井水分解または 酸塩基触媒刃口水分解によって製造されるが、さらに望捷しくに、アノリロニト リルーグルタールイミドのブロックコポリマー（米国特許第４，３　３　１，７ 　８　３号に記載→から米国特許第４，３　３　７，３　２　７号と第４，３　 ７　０，４　５１号（これらの発明は引例によってここに含める）に記載さｎた 反応によって製造することができる。

このようなコポリマーの分子量は溶液の粘性を低く、例えば約１５〜５００セン チポイズの範囲に保つために、低く保たれるの５ が望ましい。これらの用途には４５〜３００センチポイズの範囲の粘性が好まし い。皮下及び皮肉圧入用のこのよう々コ，ｆ　ｌ）マーの典型的な分子量は５　 ０，０　０　０〜１５　０，０　０　０の範囲である。注入可能な組成物中のこ のようなポリマーの濃度は２〜２５重量係の範囲であり、濃度の下限は分子量の 上限に適しており、この逆もいえる。このようなコポリマーは、浸透圧ブロック を減するために約３０車ｔ％までの水を含み得るＤＭＳＯ　Ｋ溶解するのが好ま しい。

上記のアクリロニＩ・リル含有マルチブロノクコードリマ−を含む組成物中のＤ 　Ｍ　Ｓ　Ｏを水で希釈することは、直接的に（細胞と（各課の間の水の濃度勾 配を減することによって）及び間接的に浸透圧ショックを減する。間接的効果は ポリマーの凝固を促進１−て組織保護バリヤーを形成することである。このこと は、液圧の効果が重要でない柔組織、管路、空隙及び血管内への注入に特に利用 することができる。

成る棟のＮＩＪマー溶液が水と接触すると特に有利に凝固することが、現在発見 されている。多量の親水性ポリマーと少量の１凍水性ポリマーから成る混合物の 溶液は、水と接触すると、微細な衣１ｍスギン盆杉成する。このスキンは低い浸 透性を有することによって、周囲組織を浸透圧ショックから効果的に抹護する。

初期に形成さｚｌ，たスキンは非常に薄いので（浸透性の低い組成物によっては 薄いフィルムが形成される）、溶液の浸透に対する組織の抵抗は爽質的に増肌し ない。迅速な表面凝固が浸透圧ショックを減じ、注入中（て同時に液圧を不利に 高めることはないと考えられる。

１に のような凝固反応を示す典型的な水溶液は、米国特許第４、３　７　９．８　７ 　４号に述べられているような、ポリアクリロニトリルと混合したアクリロニト リルの高疎水性マルチブロックコポリマーをＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏ　に溶解した組成物 である。他の例は親水性ビニルアルコール／酢酸ビニルコポリマーとポリ酢酸ビ ニルの混合物である。上記組成物の溶媒は水で希釈することができるので、浴液 の粘性は」二連の好ましい値を超えることはなく、溶液中で・）ソリマーの分離 は生じない。水（Ｃよろ希釈はスキン形成を促進１〜、さら（（浸透圧ブロック を減することかできる。

実施例１ ポリアクリロニトリル（分子量１５　０，０　０　０　）を硫酸とリン酸の混合 物中に３５℃で溶解して一部加水分解することによって、マルチクロノクアクリ ロニＩ・リルヒドロゲルを製造Ｉ〜た。望捷しい加水分解転換が達成された改し ′こ、ポリマー溶液を過剰な水の中に押し出し、凝固したｅ　ｌ・”ロダルを見 金に洗浄し、乾燥させ／こ。乾燥したポリマーをＤＭＳＯに溶解して、１０重量 係溶液ｔル成（−、薄いホイル状に鋳造し、水（ｌ′ｃよって凝固させた。完全 に洗浄した後に、ヒドロゲルは９０％の水を含有した。ヒドロダルフィルムの切 片を水によって、ＤＭＳＯ　１００φ、７５係及び２５％になるようＶＣ布希釈 たＤＭＳＯ中に浸した。次に、このＤＭＳ○膨潤ゲルの０．５ｇ部をラットの腹 部に皮膚小切開を通して皮下移植し／ζ。皮膚反応を１日２回、３日間観察し、 各回（（サンプル採取し、組織学的に評価した。

マルチブロックヒト９０ゲルもＤＭＳＯ　に溶解して、ポリマーを５車量係及び １０ｕ量係含有する溶液全調製した。

高度に硝鯛１．た七ツマ−の重合によって製造されたポリ（２−ヒト９０キシエ チルメタクリレ−１−（ＰＨＥＭＡ））をＤＭＳＯに溶解１〜て、１０重量係溶 液を調製した。

前記の溶液を０．１〜９．５　ｍｌの範囲の量で、ラットの腹部に皮下注入した 。

対照として、希釈しないＤＭＳＯ及びＤＭＳＯが７５．５０及び２５容−２辻係 になるように水で希釈したＤＭＳＯをラットの腹部に札入した（０．５ｍｌ皮下 ）。

結果は次のことを示１〜た： １）ヒトゝロゲルに吸収されたＤＭＳＯは、希釈しないＤＭＳＯでさえも、好ま １−＜ない反応を生じない。

２）同ポリマーのＤＭＳＯ中１０係溶液は、０．２　ｍｌまたはそれ以」二の量 のｄ−人に対して、強い赤変（紅斑）及び組織反応を生じた。

３）同ポリマーＱＤＭＳＯ中５係浴液は均質なヒトゝロゲル移植片の周囲に、軽 度な紅斑及び最少の組織反応を生じた。

４）　ＰＩ（ＥＭＡＱＤＭＳＯ中１０襲溶液は紅斑を生ぜず、スポンジ質ヒｌ− ’　ｏゲルの周囲に最少の組織反応を生じた。

５）７５係または１００％濃度のＤＭＳＯの注入は強い紅斑と、壊死に至った組 織反応を生じた。

ポリマーは組織ヲ溶媒ショックから保護するが、注入によって生ずる液ト「の副 作用を阻止するために溶液の粘性は低い方が望”ましい（ＰＨＥＭＡ及びアクリ ルヒドロゲルの５チ濃度対１０％濃度）という結論（・ζ達した。

実施例２ アクリロニトリルとアクリルアミドゝのマルチブロックコポリマーを、３０℃に おいて実施例１に・ホべたようにして製造（７た。

低度の加水分解転換ｔｌｉｍよって、平衡水含量は５５５重量部あった。

このコポリマー１０重量部をＤＭＳＯ９０重靴部に溶解した。この溶液を棟々な 実験に用いて、次の結果を得た：１）溶液Ｑ、　５　ｍｌをメスラットの子宮角 （ｕｔｅｒｉｎｅ　ｈｏｒｎ　）に子宮壁を介して注入した。溶液は硬化して、 硬いが捷だフレキノプルなヒドロゲル塊になり、卵管を閉塞した（従って、可逆 的な避妊法が生じ′ＰＣ）。７．３３及び４２日後の組織学的倹食は、粘膜刺激 の徴候捷たは上皮被覆が破壊した徴候を示さなかった。

２）同、ｆ　ｌ）マー溶液をイヌの肝臓に、Ｑ、　５　ｒｎｌずつ数回の狂人で 、注入した。ヒト゛ロゲルは柔い肝臓組織内で硬化して、肝葉の１つを漬切るバ リヤーを形成し７４０次に、ロボトミーを行ったが、本質的に出血はなく、切開 した肝臓は術後併発症を生ずることなく全治した。

３）同溶液を０．２〜Ｑ、　５　ｍｌずつの数回投与で、家兎の裂けた筋因（弾 丸ｆｆｊｌ　）に注入した。ヒドロゲルは組織内で硬化して、出血が停止した。

この後の癒合（は併発症なく進行した。

４）同浴液）とラットの腹部に０．１〜Ｑ、　５　ｍｌの用量で皮下注入した。

Ｑ、　ｌ　ｍｌ注入は紅斑を生じたが、０．２　ｍｌ及びこれ以上の量のば人は ・、虫い紅斑を生じ、同局所組織の壊死を生じた。

これらの結果は、迅速に凝固する粘性なポリマー溶液が体内空隙ならびに柔組織 及び／または出血性組織内への注入に適しているか、皮膚のような硬い組織へ証 人には、ｂｌり適していないことを示している。

９ 実施例３ 精製したモノマー（ＨＥＭＡ）溶液の水中での過酸化水素開始剤による取合によ って、ポリ（２−ヒト９０キシエチルメタクリレ−）　）（ＰＨＤＭＡ）分子量 ９０，０００を製造した。このポリマーをアルコール溶液からエーテル中へ再析 出させることによって精製し、乾燥させた。ＰＨＤＭＡ１０重量部を５０％エタ ノール水溶液９０重量部に溶解し、得られた溶液をラット、家兎及びブタの腹部 に皮下（ｓ、ｃ）及び皮肉（ｉ、、ｉ）注入した。

Ｑ、２ｍ１ａ、ｃ、及びＱ、１ｍ１ｉ、ｄ、　ｊでの注入量は紅斑を生ぜず、無 視できる程の組織反応のみを生じた。注入個所は数時間後にそのザイズが安定す る才で、徐々に体積が縮少した。最大の膨潤は約５分間〜ボ１２時間の間にみら れ、この時に注入物はまだ非常に軟く、半液体の状態であった。数時間後に、良 好（Ｃ形状が限定１れ／こスポンジ様移植物か形成され、組織反応は生じ々かつ だ。注入量の減少）ｆま過剰修正を阻止するので、美容上の用途（で有利である 。

紅斑及び組織反応か生じないことは、水（Ｃよる溶媒希釈の有利７よ効果と、ポ リマー縦向が緩慢に生ずることを示している。

実施例４ アクリロニトリル（９３モル飴）とメタクリレート（７モルチ）のコーＩセリマ ー（分子量＝１１０．０００　）　’ｋ　ｌ）ン酸と硫酸の混合物の溶液中で、 ３０′Ｃにおいて肌水分解した。望捷しい加水分解転換に遅（〜だ時に、ポリマ ーを水によって凝固させ、洗浄し乾燥させた。この’、二＋”：’３　ｙ７ｊの 平衡、膨潤容重は水９３．５重量係であった。この加水分解物から次の２種類の 溶液を製造した：０ Ａ）ポリマー１０重敗部を８５係ＤＭＳＯ水溶液９０重量部に溶解した。

Ｂ）加水分解物５重量部と出発アクリロニトリルコポリマー０．５重量部２ＤＭ ＳＯ９５重量部に溶解した。溶液Ａは溶液Ｂよりも粘性が高く、水と接触すると 迅速に凝固して、透明で柔いゲルになる。

最終的なゲル量は溶液量よりも多い。溶液Ｂは水と接触すると、表面に非常（で 薄く、不透明な「皮膜」を形成するが、この下にはまだ液体が存在する。

「皮膜」は最初は非常に柔くて弱いが、次第に厚さを増し、最後（／Ｃ溶液の全 てが完全（・て硬化して不透明でフレキンプルなヒドロゲルになる。最終的なヒ ｌ’ロゲル量は最初の溶液量よりも幾らか少ない。

溶液ＡとＢの両方全ラットの背側と腹側にＢ、Ｃ，注入した。

溶液Ａは背側でＱ、　３　ｍｌまで、腹１則でＱ、　２ｍｌまで良好に耐容をれ 、浴液Ｂは背側と腹側でそれぞれＱ、　５　ｍｌと０．３）ｎｌ−４で耐容され た。

顔面の美容用途への典型的な注入量は一回の注入で０．１ｍ１−ｉででりる。

溶液ＡとＢの両刀は注入後しばらくの間、皮膚を介して軽く押圧すること＋Ｃよ って成形することができるが、このことは注入溶液の少なくとも一部がまた液体 であること２示している。

溶液Ａは＠液Ｂよりも実質的に速く硬化した。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）　水に可溶で非毒性の極性溶媒に溶解した。ｄ　ｌ）マー化合物から成る新 規な、生理学的に受容できるポリマー組成物（（おいて、該ポリマー組成物力相 勺９．２〜約１５．５　（ｃｎｔ／ｃｃ　）３７′２の溶解度係数を有する、水 に不溶で非毒性の非架イ、凭性ポリマーまたはコポリマーである生理学的に受容 できるポリマー組成物。 ２）　該ポリマー化合物が約５０℃以下の温度において血清（て不ｍである請求 の範囲第１項記載の生理学的に受容できるポリマ−ボ且成・）勿。 ３）　該ポリマー化合物が約１００℃以下の温度において血清１て不溶である１ 漬求の範囲第２項記載の生理学的に受容できるポリマー岨成巳１勿。 ４）　該ポリマー化合物が４０℃項、下の温度において該溶媒に可溶である屈ボ の範囲第２項記載の生理学的（（受容でさるポリマー組成物。 ５）　該ポリマー化合′＠を、アクリロニトリルのポリマー及びコポ゛リマ−、 ポリ１１′「酸ビニル、ポリ酢酸ビニルのコポリマー、２−ヒ１．゛ｌ：］キン エチルアクリレ−ト及び２−ヒドロキシエチルメ７クタリレ−トの鎖状−または 若干分枝したポリマー及びコ、ｄ　ｌ）マー１，３Ｚ　リ（Ｎ−ビニルイミノカ ルボニル）、重縮合物及び付卵貫合物から成る群から選択する請求の範囲第１項 記載の生理学的に受容でさるボ゛リマー組成匈。 ６）　試水（て不溶な非架橋性、′Ｉセリマーが少なくとも２重重係のニトリル 基金含有する請求の範囲第５項記載の生理学的に受容できるポリマーボ１１成物 。 ７）　該ポリマー化合物がアクリロニトリルと、アクリルアミドゝ、１Ｍ−１， ４アクリルアミドゝ、アクリルヒドラジドゝ、Ｎ−置換−アクリルヒドラジド ールイミド及びビニルスルホネートから成る群から選択すしたアクリル酸の誘導 体とのコ，ｆ　ｌ）マーである請求の範囲第６項記載の生理学的に受容できるホ リマー組成物。 ８）　該ポリ酢酸ビニル・コポリマーがポリ（酢酸ビニル−共−ビニルアルコー ル）である請求の範囲第５項記載の生理学的に受容できるポリマー組成物。 ９）　該溶媒が約２００以上の分子量を有し、少なくとも中程度の水素結合力を 有する請求の乾団第１項記載の生理学的に受容でさるポリマー組成物。 １０）　該アクリロニトリル含有コポリマーを、少なくとも８５重耽係のアクリ ロニトリル単位含有ポリマーを部分的な酸触媒、す１水分１督することＶＣよっ て製造する請求の範囲第５項記載の生理学的に受容でさるポリマー組成物。 １１）　Ｍ（ａ媒をジメチルスルホキント’（ＤＭＳ○）、グリセロ　１−ル、 グリセロールモノアセテート、クリセロ−ルジアセテート（ジアセティン）、メ タノール、エタノール、フロパノール、イノプロ・ξノール、環状エチレン刀ー ボイ”　’　、Ｌｉ状プロピレンカーポネ−刊・、ジメチル不ルムアミトゝ、テ トラメチレンスルホキントゝ、へ、Ｎ−ジエチルアセトアミドゝ、Ｎ，Ｎ−ジメ チルアセトアミド゛、エチレングリコール、プロピレンダリコール、トリエチレ ングリコール及びジエチレングリコールならひにこれらの混合物から成る群η・ ら選択する請求の範囲第９項記載の２３ 生理学的に受容できるポリマー組成物。 １２）　該溶媒がジメチルスルホキシドである請求の範囲第１１項記載の生理学 的に受容できるポリマー組成物。 １３）　該ポリマー化合物が０．１〜５０重量％の濃度である請求の範囲第１項 記載のΣ（ソリマー組成物。 １４）　水に可溶で非毒性の極性溶媒に溶解したポリマー化合物から成る生理学 的に受容できるポリマー組成物を哺乳動物に注入すること〃・ら成る哺乳動物の 治療方法において、該７式すマー化合物が約９．２〜約１５．５　（ａｔｔ　／ 　ｃｃ　）％の溶解度係数を有する、水に不溶で非毒性のレト架橋性ポリマーま たはコポリマーでりる哺乳動物の治療方法。 １５）　該ポリマー化合物が約５０℃以下で血清に不溶である請求の範囲第１４ 項記載の哺乳動物の治療方法。 】６）　該ポリマー化合物が約１００℃以下で血清に不溶である請求の範囲第１ ５項記載の哺乳動物の治療方法。 １７）　該ポリマー化合物が４０℃以下の温度において該溶媒に可溶である請求 の範囲第１６項記載の哺乳動物の治療方法。 １８）　該ポリマー化合物を、アクリロニトリルのポリマー及びコポリマー、ボ ゛り酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルのコポリマー、２−ヒトゝロギ／エチルアクリ レ−１−及び２−ヒト８０キシエチルメタクリレ−１・の鎖状または若干分枝し たポリマーまたはコポリマー１．セリ（ビニルイミノカルボニル）、軍縮合物及 びポリアダクツから成る群〃・ら選択する請求の範囲第１４項記載の哺乳動物の 治療方法。 １９）　該ポリマー化合物がアクリロニトリルと、アク９ルア２４１８表昭６０ −５０２０８７　（２）ミ）’、Ｎ−置換アクリルアミｌ’、アクリルヒドラジ ド換アクリルヒドラジド８、アクリル酸、アクリル酸塩、ゲルメールイミド及び ビニルスルホネ−　トから成る群から選択げた、アクリル酸の誘導体とのコーＪ セリマーである請求の範囲第１８項記載の哺乳動物の治療方法。 ２０）　該ポリ酢酸ビニル・コポリマーがポリ（酢酸ビニル−共−ビニルアルコ ール）である請求の範囲第１８項記載の哺乳動物の治療方法。 ２１）　該溶媒が約２００以下の分子量を有し、少なくとも中等度の水素結合力 を有する請求の範囲第１４項記載の哺乳動物の治療方法。 ２２）　該溶媒がジメチルスルホキシ１．″（ＤＭＳＯ）、クリセロイソプロ５ ξノー７・べ環状エチレンカルボネート、環状プロピレンカルボネート、ジメチ ルホルムアミド８、テトラメチレンスルホキントゞ、Ｎ　、　Ｎ−ジエチルアセ トアミドゝ、Ｎ　、　Ｎ−ジメチルアセトアミド、エチレングリコール、プロピ レングリコール、トリエチレンダリコール及びジエチレンクリコールならびにこ れらの混合物から成る群から選択する補水の範囲第２１項記載の哺乳動物の治療 方法。 ２３）　該溶媒がジメチルスルホキシドである請求の範囲第２１項記載の哺乳動 物の治療方法。 ２４）　該ポリマー化合物が０．１〜５０重量弼の濃度でａる請求の範囲第２３ 項記載の哺乳動物の治療方法。 ５ ２５）　試水に不溶な非架橋性，ｄ　ＩＪママ−少なくとも２重量％のニトリル 基を含有する請求の範囲第１８項記載の哺乳動物の治療方法。 ２６）　該アクリロニトリル含有コポリマーが少なくとも８５モル係のアクリロ ニ）　ｌ）ル羊位を含有するポリマーの部分的な酸触媒加水分解によって製造さ 力る請求の範囲第１４項記載の哺乳動物の治療方法。 ２７）　該ポリマー組成物が注入後に２５〜９９５〜９９重量％有する．Ｉセリ マ一体金生ずる請求の範囲第１８項記載の哺乳動物の治療方法。 ２８）　該，ｉ’？　ｌ）マ一体か４５〜９５ＭＥ量≠の水を含有する請求の４ ・１間第２７項記載の哺乳動物の治療方法。 ２つ）、該−ドリマ−組成′吻か圧入段に、５０〜９９Ｎ縫係の水を含有する承 ゛リマ一体を生−ノ゛る１清求の範囲第．２８項記載の哺乳動物の治療方法。 ３０）　、該ポリマー体が７０〜９５０〜９５重量％有する請求の範囲第２９項 記載のｌｉｌｉ乳動物の治療方法。 ３１）　該・トリマーと試水（（可溶が非毒性の極性溶媒との混合物とじて水を 特徴する請求の範囲第１項〜第１３項のいずれか（Ｃ記載の組成′吻。 ３２）　試水（・こ可溶な非毒性の極性溶媒約４〜約２０重量部をポリマー］里 敗部に対して用いる請求の範囲第３１項記載の組成物。 ３３）　試水に可溶な非毒性の極性溶媒かアルコールの水溶液である請求の範ｌ ＝′４１第３１項記載の組成物。 ３４）該アルコールがエタノールである請求の範囲第３３項記６ 載の組成物。 ３５）　該溶液がエタノール５０重は係を含有する請求の範囲第３４項記載の組 成物。 ３６）、ｔ！′リマ−１０重量部につき水溶液９０重量部を用いる請求の範囲第 ３４項記載の組成物。 ３７）　患者内しこ注入した時に、注入組成物の周囲に表面皮膜を形成し得るよ うな量で疎水性ポリマーをさらに含有する請求のル訓用第１項〜第１３項のいす Ｉとか１項または第３１項に記載の組成１勿。 ３８）　該疎水性ポリマーを、アクリロニｉ・リルのマルチブロックポリマー及 びビニルアルコール／酢酸ビニルの親水Ｖ↓ミポリマーと・仕り酢酸ビニルの混 合物から成る群から選択する請求の範囲第３７項記載の組成物。 １