CN112516075B - 一种载有泼尼松的透明质酸-壳聚糖温敏水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种载有泼尼松的透明质酸‑壳聚糖温敏水凝胶及其制备方法,温敏水凝胶包括:交联透明质酸0.8~1.2%、交联壳聚糖0.2~1.0%、泼尼松0.01~0.05%,泊洛沙姆2.0~6.0%。本发明以交联透明质酸和交联壳聚糖为主要水凝胶基质,可以润滑关节腔并起到填充支撑作用,延缓了生物降解速率和抗炎药泼尼松释放速率,能长期缓解和治疗膝关节疼痛等症状。本发明降低了泊洛沙姆的用量,所得水凝胶凝胶化时间短、凝胶化温度接近人体体温,更容易进行关节腔注射。
Description
技术领域
本发明涉及一种载有泼尼松的透明质酸-壳聚糖温敏水凝胶及其制备方法,属于生物医用材料领域。
背景技术
水凝胶是一种由亲水性聚合物在化学键、氢键或范德华力等作用下形成的可吸收大量水而发生溶胀的网状结构,且在溶胀之后仍然保持原有结构,生物特性更接近活体组织。而温敏型水凝胶作为一种随外界温度变化,自身性质也发生变化的凝胶,在组织工程、生物医药等领域具有广泛的应用前景。
然而,传统的温敏型水凝胶在制备或包裹疏水性药物时常使用一种或多种有机试剂,有机试剂不但在纯化凝胶时难以处理,并且易发生生物学毒性和其它炎症反应,导致温敏型水凝胶的生物相容性降低;另外,涉及天然高分子多糖成分的温敏水凝胶主要是以非交联的状态制备而成,由于天然高分子多糖易受温度、pH、湿度、压力即光照等因素发生降解,这就导致了此类水凝胶降解速率过快,并且非交联形态的水凝胶结构较为松散,携带和包裹药物不够致密,导致携药量较低和药物释放速率过快;再次,传统的合成温敏水凝胶中高分子材料浓度需达到10%~25%(如含泊洛沙姆温敏凝胶)才能具有较好的温敏特性,浓度较大组织炎症反应较为频繁;最后,绝大多数传统温敏水凝胶无法经高温湿热或辐照灭菌等灭菌手段制备成均无菌制剂,不适合作为关节腔注射类产品。
公开号为CN104888224A的专利提到了分别使用两亲壳聚糖衍生物和两亲透明质酸衍生物和泊洛沙姆系列物制备成温敏性原位凝胶,其凝胶化温度为34~37℃胶化,凝胶化温度下形成原位水凝胶的凝胶化时间为1~3分钟,体外药物释放达2~7d。该发明仅为两亲性壳聚糖和透明质酸衍生物与泊洛沙姆系列物制备成温敏凝胶,未涉及到润滑关节,缓解关节炎的适应症;也未涉及到交联透明质酸钠和交联壳聚糖凝胶的制备,同时其发明中泊洛沙姆407用量也为常规用量。
发明内容
针对传统温敏水凝胶易降解、药物释放速率过快,并且在整个制备过程中使用较多有机试剂的问题,本发明提供了一种载有泼尼松的透明质酸-壳聚糖温敏水凝胶,本发明将泼尼松加入交联透明质酸和交联壳聚糖的水凝胶中,同时加入泊洛沙姆得到温敏水凝胶,避免了有机试剂带来的毒副作用,所得水凝胶延缓了生物降解速率和抗炎药泼尼松释放速率,可长期缓解和治疗膝关节疼痛等症状,并降低了泊洛沙姆的用量。
本发明具体技术方案如下:
一种载有泼尼松的透明质酸-壳聚糖温敏水凝胶,该温敏水凝胶包括以下重量百分含量的组分:交联透明质酸0.8~1.2%、交联壳聚糖0.2 ~1.0%、泼尼松0.01~0.05%,泊洛沙姆2.0~6.0%。
进一步的,除了上述组分外,所述温敏水凝胶还包括溶剂,所述溶剂为pH值为6.5~7.5的磷酸缓冲液。所述磷酸缓冲液可以是现有技术中常用的各种磷酸缓冲液,磷酸缓冲液的用量补足100%。
进一步的,所述交联透明质酸由分子量为80万Da~300万Da的透明质酸类物质交联而得,该交联产物具有三维网络结构。所述交联透明质酸为固体粉末状,其溶胀度为25%~45%,粒径为0.1mm~0.4mm,弹性模量G’为28Pa.s~64Pa.s,粘性模量G”为7 Pa.s~31Pa.s,在此范围内的交联透明质酸具有优异的黏弹性、润滑性和生物黏附性,易于注射。所述透明质酸类物质包括透明质酸、透明质酸盐、透明质酸衍生物或透明质酸盐的衍生物,所述透明质酸盐为透明质酸的钠盐、钾盐、钙盐或锌盐。
进一步的,所述交联透明质酸的交联形式可以采用现有技术中报道的各种能使透明质酸类物质形成三维网络结构的交联形式,例如化学交联、光交联、自交联等。所述化学交联指的是透明质酸类物质在化学交联剂的作用下进行交联,交联剂可以选择各种可用的交联剂,例如二缩水甘油醚、二乙烯基砜、1,2,7,8-二环氧辛烷、1,3-二环氧丁烷、三偏磷酸钠等,交联一般在碱性环境下进行,碱性环境可以通过碱的水溶液提供,常用的为氢氧化钠水溶液,交联的pH一般为9-13,也可以在无机盐水溶液中进行,交联温度一般为10-60℃,根据不同的需求可以选择合适的交联时间,例如可以参照专利CN105670011B中的方法进行制备。所述光交联指的是通过光照射后使游离基等活化分子互相键合而导致高分子链形成网状结构的反应,其条件一般是用紫外灯照射,例如可以根据专利发明授权 CN104968375B中的方法进行制备。所述自交联指的是利用偶联剂(又称零长度交联剂)来催化透明质酸类物质分子内/分子间的酯化反应,其条件一般是在碱性条件下加入交联剂进行交联反应,常用交联剂为极性非质子溶剂,例如N ,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)等,例如可以根据专利CN108264581A中的方法进行制备。现有技术中的这些交联方式形成的交联透明质酸都能满足本发明的要求,根据需要可以选择任意的交联方式。
进一步的,所述交联壳聚糖由分子量为30万Da~50万Da的壳聚糖交联而得。所述交联壳聚糖为固体粉末状,其溶胀度为15%~30%,粒径为0.05mm~0.25mm,弹性模量G’为16Pa.s~31Pa.s,粘性模量G”为9Pa.s~22Pa.s,在此范围内,所述交联壳聚糖具有较好的黏弹性和流动性,易于注射。
进一步的,所述交联壳聚糖的交联形式可以采用现有技术中报道的各种能使壳聚糖形成三维网络结构的交联形式,例如化学交联、光交联、物理交联等。所述化学交联指的是壳聚糖在化学交联剂的作用下进行交联,交联剂可以选择各种可用的交联剂,例如京尼平、EDCI、氧化淀粉等,交联一般在酸性环境下进行,酸性环境可以通过酸的水溶液提供,常用的为醋酸溶液,交联的pH一般为3-5.5,交联温度一般为30-50℃,根据不同的需求可以选择合适的交联时间,例如可以参照CN105778126A中的方法进行制备。
进一步的,本发明所述的泊洛沙姆是温敏性水凝胶的常用材料,所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407中的一种,优选为泊洛沙姆407。在现有技术中,泊洛沙姆的常规用量一般为15-25%,本发明所述的交联壳聚糖虽有一定的温敏性,但不足以形成温敏水凝胶,通过交联壳聚糖和泊洛沙姆的协同作用,可以降低泊洛沙姆的使用量,得到凝胶化时间短、凝胶化温度接近人体体温的温敏水凝胶。
本发明上述载有泼尼松的透明质酸-壳聚糖温敏水凝胶中,以交联透明质酸和交联壳聚糖作为主要水凝胶基质,交联后的透明质酸和壳聚糖降解速率大幅度降低,延长了润滑关节腔的时间。同时,交联透明质酸和交联壳聚糖是优异的药物传递系统,其网络结构可以携带和包裹大剂量的抗炎药泼尼松,能够持续释放抗炎药泼尼松,长时间缓解关节疼痛。该凝胶基质与泊洛沙姆按一定比例组合,具有协同增效的作用,可以进一步延长水凝胶基质的降解时间和泼尼松的释放时间,从而延长了药物在关节内的治疗时间,避免短时间内多次注射而导致的患者顺应性差、给患者带来了较强的经济负担等负面作用。
本发明还提供了载有泼尼松的透明质酸-壳聚糖温敏水凝胶的制备方法,该方法包括以下步骤:
(1)将交联透明质酸和交联壳聚糖溶于磷酸缓冲液中,充分混合均匀,得到透明质酸-壳聚糖水凝胶;
(2)将泼尼松加入上述透明质酸-壳聚糖水凝胶中,混合均匀,得到载有泼尼松的透明质酸-壳聚糖水凝胶;
(3)将泊洛沙姆加入上述载有泼尼松的透明质酸-壳聚糖水凝胶中,混合均匀,得到载有泼尼松的透明质酸-壳聚糖温敏水凝胶。
进一步的,步骤(1)中,所述磷酸缓冲液的定义与上述一致,其pH值为6.5~7.5。
进一步的,步骤(3)中,混合温度为5~25℃。
本发明具有以下有益效果:
1、本发明以交联透明质酸和交联壳聚糖作为主要水凝胶基质,交联透明质酸和交联壳聚糖可以润滑关节腔并起到填充支撑作用,可以延长水凝胶的生物降解速度,延缓抗炎药泼尼松的释放速率,起到长效缓解和治疗膝关节疼痛的作用。
2、本发明温敏水凝胶中添加低于常规用量的泊洛沙姆即可得到凝胶化时间短、凝胶化温度接近人体体温的温敏水凝胶,温敏性的特点更容易进行关节腔注射。
3、本发明温敏水凝胶制备工艺简单、安全,避免了有机试剂带来的毒副作用,所得温敏水凝胶具有良好的生物相容性,且该温敏水凝胶具有多孔性能够提供干细胞或生长因子生长的条件,利于软骨细胞的再生从而达到治疗膝关节炎的效果,更适合作为关节腔注射类凝胶产品。
具体实施方式
下面通过具体实施对本发明进行进一步说明,但本发明不限于这些实施例。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊要求,均为常规方法。所使用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
下述实施例中,如无特别说明,所述浓度均为质量百分浓度。
所用透明质酸类物质来自华熙生物科技股份有限公司。
实施例1
交联透明质酸钠的制备:准确取5µL 1 ,4-丁二醇二缩水甘油醚加入100mL氯化钠溶液(50mg/mL)中,混匀后,称取1g透明质酸钠(分子量80万Da)溶解在上述溶液中,透明质酸钠充分溶解后,逐渐流加186ml乙醇至透明质酸钠析出白色沉淀。待整个反应体系呈现固液混悬体系后,30℃条件下搅拌反应6小时。然后静置,弃上清。最后用乙醇洗涤脱水3次后抽滤弃滤液,将湿粉末放入真空干燥箱内25℃干燥,制成交联透明质酸钠,粒径为0.12mm。
按照以下方法测定溶胀度:取约1g样品,精密称定,记为M1,置于盛有100 mL去离子水的烧杯中溶胀,每两小时称重一次,至重量无变化,记为M2,溶胀度(Q)=M2/M1,根据本法测定的溶胀度为36.7%。
以磷酸盐缓冲液将样品配制成2.0%凝胶,采用流变仪在剪切速率从0.01 Hz至100Hz频率范围内进行频率扫描(Oscillation Frequency Sweep模式),使用转子P20 TiL,参数设置CD项下γ=0.01,扫描范围为0.01 Hz至100 Hz,得0.1 Hz频率下弹性模量G’为37.6Pa.s,粘性模量G”为13.1Pa.s。
实施例2
交联透明质酸钠的制备:在100mL的烧杯中配置1wt%的透明质酸钠(1g,分子量为280万Da)的水溶液,后置于室温下搅拌24小时使透明质酸钠完全溶解。大分子光交联剂采用聚乙烯醇接技苯乙烯基吡啶盐(PVA-SbQ)。在用锡箔纸包住的烧杯中按m(透明质酸钠)∶m(PVA-SbQ)=2:1的比例加入两种物质,搅拌30min使两者混合均匀,后用3000转/分的转速离心5min,直接紫外光交联成透明质酸凝胶,光照时间为50~500s。所得透明质酸凝胶用去离子水透析3天,每隔5小时换一次水;液氮直接冷冻后进行冷冻干燥,即得干态透明质酸凝胶,放入真空干燥箱内25℃干燥,制成交联透明质酸钠,粒径为0.2mm。按照实施例1的方法测得其溶胀度为32.3%,弹性模量G’为41.1Pa.s,粘性模量G”为9.5Pa.s。
实施例3
交联透明质酸钠的制备:将1g透明质酸钠无菌干粉(分子量为150万Da)溶解于50mL NMP中,加入TEA将溶液调节至pH=10,然后加入0 .03gCMPI并于0℃反应2h。反应完毕后,用40倍体积的生理盐水清洗,再用40倍体积的丙酮沉淀,经过滤,丙酮/水混合溶剂(V丙酮/V水=5/1)洗涤,于-0.1MPa、40℃条件下真空干燥8h,得到交联透明质酸钠,粒径为0.15mm。按照实施例1的方法测得其溶胀度为35.3%,弹性模量G’为30.9Pa.s,粘性模量G”为17.7Pa.s。
实施例4
交联壳聚糖的制备:精密称取2 g壳聚糖(分子量30万Da)分散于98ml 1.0%的醋酸溶液中,充分溶胀后,加入2ml 5%京尼平水溶液,混合均匀,40℃保温12小时后,用去离子水透析48h,每4小时换水一次,透析结束后加入到乙醇/水体积比1/3的溶液中醇沉2次,抽滤出沉淀,将沉淀物放入25℃真空干燥箱中干燥,制成交联壳聚糖。粒径为0.17mm。按照实施例1的方法测得其溶胀度为26.3%,弹性模量G’为22.3Pa.s,粘性模量G”为13.1Pa.s。
实施例5
将交联透明质酸和交联壳聚糖溶于50 mL pH7.0的磷酸缓冲液中,充分混合均匀,得到透明质酸-壳聚糖水凝胶;
将泼尼松加入上述透明质酸-壳聚糖水凝胶中,混合均匀,得到载有泼尼松的透明质酸-壳聚糖水凝胶;
将泊洛沙姆加入上述载有泼尼松的透明质酸水凝胶中,与20℃下搅拌混合均匀,得到载有泼尼松的透明质酸-壳聚糖温敏水凝胶。
交联透明质酸、交联壳聚糖、泊洛沙姆和泼尼松的含量如下表1所示:
试验例1 凝胶化试验
方法:按照实施例5-1~5-5、及对比例1~5的方法制备温敏水凝胶,测定凝胶化时间及凝胶化温度。
各取实施例和对比例凝胶4ml于10ml西林瓶中,压盖封口,4℃冰箱放置2小时后,分别取出放入升温装置内(升温速率为0.2 ℃/min),每隔5分钟,将试管倒置,观察试管中溶液的流动情况。若试管倒置30 s,管内物质不发生流动,则确定此温度为凝胶化温度,在各凝胶样品凝胶化温度下测定凝胶化时间。
结果显示,具体见表2。
由表2可知,实施例5的产品凝胶化温度均在37℃附近,凝胶化温度在0.8~1.6min内;对比例5凝胶化时间4.6min,凝胶化温度34.7℃。本发明的温敏水凝胶在大幅度降低泊洛沙姆用量的情况下,反而凝胶时间化时间更短,凝胶温度更接近体温。而对比例1-4的产品因组分或含量的原因,无法凝胶化。
试验例2 药物释放时间
方法:按照实施例5-1~5-5、及对比例1~5的方法制备温敏水凝胶,测定泼尼松的释放时间。
将上述制备的温敏水凝胶装入透析袋(截留分子量3000~15000道尔顿)中,浸泡在pH=7.4的磷酸盐-氯化钠缓冲液中,37℃恒温条件下开始药物释放,每4小时更换一次缓冲液,同时以高效液相色谱法(HPLC)测定被替换缓冲液中泼尼松的含量,直至检测不出泼尼松,计算药物累计释放时间。
结果显示,具体见表3。
由表3可知,实施例5的产品药物释放时间均大于150h,而对比例中药物释放时间均小于100h,尤其是对比例5药物释放时间仅有15h。由此可以看出,本发明温敏水凝胶具有更好的药物缓释作用,起到长效缓解和治疗膝关节疼痛的作用。
试验例3 体外降解试验
方法:按照实施例5-1~5-5、及对比例1~5的方法制备温敏水凝胶,测定温敏水凝胶的体外降解时间。
称取一定量的样品置于称量瓶中,加入15ml pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS),其中含有0.02wt%的叠氮化钠以防止细菌生长。将称量瓶置于37℃恒温水浴中,每天取样一次,用一层纱布过滤,用去离子水清洗2次,冷冻干燥,承重。滤液PBS冻干,冻干物(包括降解后的冻干物和降解液即滤液)进行红外测试,根据测试结果计算体外降解时间。
结果显示,具体见表4。
由表4可知,实施例5的产品降解时间均大于30天,且降解时间主要与交联透明质酸和交联壳聚糖的含量有关。
试验例4 机械性能试验
方法:按照实施例5-1~5-5、及对比例1~5的方法制备温敏水凝胶,分别在(25±0.5)℃,采用流变仪在剪切速率从0.01 Hz至100Hz频率范围内进行频率扫描(OscillationFrequency Sweep模式),使用转子P20 TiL,参数设置CD项下γ=0.01,扫描范围为0.01 Hz至100 Hz,记录0.1 Hz频率下弹性模量G’和粘性模量G”数据。
对于表征水凝胶的凝胶化和微观结构的改变,动态流变学研究是强有力的手段,通过测试水凝胶的黏弹性行为,以剪切模量G’和G”进行表征。G’是储存模量(剪切弹性模量),用来描述水凝胶的弹性形变,G’越大表明水凝胶的弹性越强,支撑能力越好;G”是损耗模量(黏性模量),用来描述水凝胶的黏性形变,G”越大水凝胶的黏性越大。
结果显示,具体见表5。
由表5可知,实施例5的产品G’在50 Pa.s附近,G”在20 Pa.s附近,具有良好的弹性和黏性,既能保证有具有较强能力的支撑性,又可以起到润滑骨关节的作用。
Claims (8)
1.一种载有泼尼松的透明质酸-壳聚糖温敏水凝胶,其特征是包括以下重量百分含量的组分:交联透明质酸0.8~1.2%、交联壳聚糖0.2 ~1.0%、泼尼松0.01~0.05%,泊洛沙姆2.0~6.0%;所述交联透明质酸由分子量为80万Da~300万Da的透明质酸类物质交联而得;所述交联壳聚糖由分子量为30万Da~50万Da的壳聚糖交联而得;
所述交联透明质酸的溶胀度为25%~45%,粒径为0.1mm~0.4mm,弹性模量G’为28Pa.s~64Pa.s,粘性模量G”为7Pa.s~31Pa.s;所述交联壳聚糖的溶胀度为15%~30%,粒径为0.05mm~0.25mm,弹性模量G’为16Pa.s~31Pa.s,粘性模量G”为9Pa.s~22Pa.s;
所述透明质酸类物质包括透明质酸、透明质酸盐;
所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407。
2.根据权利要求1所述的透明质酸-壳聚糖温敏水凝胶,其特征是:还包括溶剂,所述溶剂为pH值为6.5~7.5的磷酸缓冲液。
3.根据权利要求1或2所述的透明质酸-壳聚糖温敏水凝胶,其特征是:所述交联透明质酸通过化学交联或光交联的方式交联而得;所述交联壳聚糖通过化学交联、光交联或物理交联的方式交联而得。
4.根据权利要求1或2所述的透明质酸-壳聚糖温敏水凝胶,其特征是:所述交联透明质酸通过自交联的方式交联而得。
5.根据权利要求1所述的透明质酸-壳聚糖温敏水凝胶,其特征是:所述透明质酸盐为透明质酸的钠盐、钾盐、钙盐或锌盐。
6.根据权利要求1所述的透明质酸-壳聚糖温敏水凝胶,其特征是:所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407。
7.一种权利要求1-6中任一项所述的载有泼尼松的透明质酸-壳聚糖温敏水凝胶的制备方法,其特征是包括以下步骤:
(1)将交联透明质酸和交联壳聚糖溶于磷酸缓冲液中,充分混合均匀,得到透明质酸-壳聚糖水凝胶;
(2)将泼尼松加入上述透明质酸-壳聚糖水凝胶中,混合均匀,得到载有泼尼松的透明质酸-壳聚糖水凝胶;
(3)将泊洛沙姆加入上述载有泼尼松的透明质酸-壳聚糖水凝胶中,混合均匀,得到载有泼尼松的透明质酸-壳聚糖温敏水凝胶。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征是:步骤(3)中,混合温度为5~25℃。
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