CN106470703A - 生物粘连剂和密封剂以及其使用方法 - Google Patents

生物粘连剂和密封剂以及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种用于制造粘连剂和/或密封剂的试剂盒，所述试剂盒包括：呈30∶1至1∶60的浓度比(mg/ml)的海藻酸盐和多价阳离子盐的第一组合物，以及海藻酸盐和缓冲剂的第二组合物，其中所述缓冲剂具有在2至7之间的pH值。本发明也提供一种通过将所述第一组合物和所述第二组合物接触而制造密封剂或粘连剂的方法。

Description

生物粘连剂和密封剂以及其使用方法
技术领域
本发明尤其针对多种生物粘连剂和密封剂以及多种制造和使用这些生物粘连剂和密封剂的方法。
背景技术
粘连剂和密封剂
外科粘连剂已经越来越多地用于提高或至少部分地替代例如缝线和U形钉的传统伤口闭合技术，提供改进的密封能力和对不需要的泄漏的堵塞。
虽然存在目前的进展和增加的临床需求，但是大多数目前可用的产品具有严重的缺点。一个缺点是其施用于所处理位置可得到的短时间窗口以及另一个是在施用后其保持粘连的短暂时间。
Lowinger等人的美国申请公开号US2005069589描述了一种在溶液中包括可交联蛋白的组织粘连密封剂，其当与包括醛和含多种与所述醛反应的物质的氨基酸的交联剂溶液组合时，发生交联以形成密封。
所述密封剂被认为高度适于单独地或与贴片组合以粘结组织。因为可能限制所述粘连剂施用的时间窗口，所以这种系统不容易使用。
国际申请公开号WO2010146582针对多种加强的多组分粘连剂，其包括未固化并可固化的、可涂抹的组合物，和包括至少一种固化剂的、生物相容的惰性增强剂，其中所述施用于一个表面的未固化组合物的特征是能够在将所述增强剂加入所述未固化的组合物后固化，并且其中所述经固化的组合物和所述添加的增强剂一起被配置成具有改进的机械支撑和强度。在放置含有所述固化剂的所述纤维组分后，固化过程自发地开始。WO2010146582的所述方法和系统提供控制所述粘连剂的施用时间的能力，因为施用所述增强剂的第二个步骤完全受控于所述护理员，以及一旦实施此第二步骤就发生固化。
但是，此方法的一个缺点可能是通常一旦施用所述增强剂就立刻发生固化。举例而言，如果所述可固化的组合物含有白蛋白以及所述增强剂含有戊二醛，在白蛋白与戊二醛之间产生接触后就立刻引发所述交联反应。因此，一旦施用了所述增强剂，所述护理员不能改善或改变所述增强剂在所述表面上的定位。
美国申请公开号US2010303891将特定地延迟NO释放的生物相容层描述成药剂。
美国专利号US6124373描述了用于控制含有聚(聚富马酸丙二醇酯)、交联单体、引发剂、无机填料、和自由基引发剂的骨水泥的凝胶点的方法。所述凝胶点通过改变聚(聚富马酸丙二醇酯)的分子量同时保持所述聚(聚富马酸丙二醇酯)的重均分子量(Mw)在2000以上以及保持所述聚(聚富马酸丙二醇酯)的多分散指数低于2来进行控制。
美国申请公开号US2003175327描述了多种有助于在多个活动性出血伤口位置促进止血的止血组合物。这些止血组合物一般包括含有纤维素的制品(例如棉纱)，和与所述纤维素共价连接的多糖，或与所述制品以离子键方式交联及缔合的多糖。显而易见地，这些组合物必须能够在施用于所述出血位置时立刻起作用，而不是在施用后受控制地起作用，因此这些组合物在需要前异位制得并准备以最终形式使用。这些组合物中的一些包括并入例如Ca2+的阳离子的交联葡聚糖珠。这些并入的阳离子用于促进止血。这些多糖也用于通过多种尺寸排除凝固组分来建立止血。可以添加多种额外物质以制得所述组合物粘连剂。
加拿大专利号CA2670429描述了一种用于医用设备的凝胶密封剂，所述凝胶密封剂包括：在引入体腔期间表现出第一粘度；以及停留在所述体腔中一段预先确定的时间后表现出第二粘度的粘弹性物质，所述体腔邻近适应于封闭所述体腔的至少一部分的医用设备；其中所述粘弹性物质提供增强的、对被所述医用设备封闭的所述体腔部分的不可渗透性。所述凝胶密封剂停留在所述体腔中一段预先确定的时间后可增厚并随后粘附到所述体腔的多个内表面。因交联导致的增厚被描述为通过以下来引发：将物理上分开直到原位组合的两个组分混合，或生理环境中的一个普遍条件，例如温度、pH、离子强度等，以及交联反应速率和最终粘度被描述为取决于所述溶液中阳离子的浓度。
同样地，美国申请公开号US2002022676描述了多种原位可交联的、生物可降解的聚合物组合物，其包括聚(富马酸丙二醇酯)(PPF)、聚(乙二醇)-二甲基丙烯酸酯(PEG-DMA)、和任选地，β-磷酸三钙(β-TCP)，以及用于控制这些组合物的多种交联特征(包括最佳交联温度和凝胶点)，以及这些交联组合物的多种性质(例如压缩强度和模量以及持水能力)的方法。所述凝胶点和温度受控于这些复合物中PEG的量。
多种粘连障壁
术后硬度是肩部手术的最常见并发症中的一个并与疼痛、多种粘连的形成、和行动受限相关联。所述硬度并发症的病理生理学可能归因于在关节外空间内的、主要在三角肌与下面的肌腱套之间发生的粘连的形成。这些经常在肩部的开放式前侧外科手术(即，肩部骨折的切开复位和内固定、Latarjet手术、半个或整个肩部关节造形)情况中发生，以及在很小程度上在关节镜肌腱套修复或关节镜肩部稳定(即，Bankart手术)中发生。如果粘连面积非常小，则物理治疗可有效地“破坏”粘连。但是，在治疗大面积粘连时无效。粘连也可出现在手术不可治疗的肩部骨折中或钝性肩部损伤继发的肩部骨折中。例如肘部和膝盖的其它关节也同样受影响。迄今为止，当前用于骨盆和腹部手术的市售的粘连阻止产品在肌腱套修复手术、肩部骨折的切开复位和内固定、Latarjet手术、半个或整个肩部、关节镜Bankart手术、钝性肩部损伤、非手术治疗的肩部骨折、肘部损伤或关于膝盖的损伤或手术后都不能阻止粘连。
阻止术后粘连形成的可能性解决方法是使用机械障壁以阻止损伤的肌肉层之间的接触，并能够治愈组织同时形成最小疤痕。目前，存在一些用于骨盆和腹部手术的粘连阻止产品，例如Interceed(J&J)、Seprafilm等(Ahmad G等人Cochrane Database SystRev.2008年4月16日；(2))。
目前已提出海藻酸盐在粘连阻止方面作为有前景的生物材料的用途(ChaturvediAA等人《英国外科学杂志(Br J Surg.)》2013年6月；100(7)：904-10；Chaturvedi A.A.等人《外科学研究杂志(J Surg Res.)》2014年6月4日pii：S0022-4804(14)00548-4)。在多种动物模型中，多种海藻酸盐凝胶已被报道在盲肠磨损(Chaturvedi 2013，出处同上)和结肠吻合术修复(Chaturvedi 2014，出处同上)后减轻术后腹膜内粘连。但是，上述材料没有被设计并用于在多种肌腱套修复手术、开放式肩部手术、钝性肩部损伤、多种肩部骨折、肘部损伤或关于膝盖的损伤或多种手术后阻止粘连。
美国专利号US5,266,326描述了一种原位修饰多种海藻酸盐的方法以形成不可溶解的凝胶，用于阻止并治疗多种关节内和关节外(脊柱)并发症。
美国专利号US6,693,089描述了一种在损伤部位减少粘连的方法，其包括由海藻酸盐溶液形成膜，将所述膜与交联溶液接触以形成交联的、物理上稳定的片材，并将所述片材的至少一部分置于所述损伤部位。US6,693,089进一步涉及一种抗粘连障壁，其包括一片具有范围为0.25毫米至10毫米的厚度的以离子键方式交联的海藻酸盐。
国际申请公开号WO2010/117266涉及一种可用于将形成凝胶的流体引入体内或体上以原位产生均匀凝胶的分配系统。
发明内容
在一个实施例中，本发明提供一种试剂盒，其包含：第一组分和第二组分，其中所述第一组分包含以30∶1至1∶60的浓度比(mg/ml)的海藻酸盐和多价阳离子盐，其中所述第二组分包含海藻酸盐和缓冲剂或缓冲制剂，其中所述缓冲剂或缓冲制剂具有2至7的pH值并包含酸及其酸加成盐。在一些实施例中，所述试剂盒进一步包含一份说明手册。在一些实施例中，所述海藻酸盐和所述二价阳离子盐是以3∶1至1∶6的浓度比(mg/ml)。在一些实施例中，所述海藻酸盐和所述多价阳离子盐是以1∶1至1∶4的浓度比(mg/ml)。在一些实施例中，所述缓冲剂具有4至5的pH值。在一些实施例中，所述缓冲剂是缓冲乙酸盐。在一些实施例中，所述多价阳离子盐在所述第一组分中的浓度比所述具有1至2000mM或100至500mM的浓度的缓冲剂(所述缓冲剂中的所述盐)的化学计量比高1.5倍至10倍。在一些实施例中，所述多价阳离子盐具有0.1微米至150微米的粒径。
在另一个实施例中，本发明进一步提供一种用于形成粘连剂和/或密封剂的方法，其包含将第一组合物和第二组合物接触从而形成密封剂，其中所述第一组合物包含以30∶1至1∶60的浓度比(mg/ml)的海藻酸盐和所述多价阳离子盐，其中所述第二组合物包含海藻酸盐和所述缓冲剂，其中所述缓冲剂具有2至7的pH值并包含酸和其酸加成盐。
在另一个实施例中，本发明进一步提供一种在目标部位处阻止、抑制、或减少纤维化、结疤、和/或粘连的方法，所述方法包含以下步骤：(a)提供第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包含以30∶1至1∶60的浓度比(mg/ml)的可交联多糖和多价阳离子盐，所述第二组合物包含可交联多糖和缓冲剂，所述缓冲剂具有2至7的pH值并包含酸和其酸加成盐，(b)将所述第一组合物和所述第二组合物施用于位于所述目标部位从而原位形成粘连障壁，其中所述粘连障壁粘附于所述目标部位。
在另一个实施例中，本发明进一步提供密封剂或粘连障壁，其通过将包含以30∶1至1∶60的浓度比(mg/ml)的海藻酸盐和二价阳离子盐的第一组合物和包含海藻酸盐和缓冲剂的第二组合物混合制得，其中所述缓冲剂具有2至7的pH值并包含酸和其酸加成盐。
附图说明
图1是显示使用乙酸或缓冲乙酸盐的所述双液体密封剂的破裂压力的条形图。
图2是显示使用不同pH值下的缓冲乙酸盐的所述双液体密封剂断裂时的破裂压力和应变的图。
图3是显示使用不同浓度下的缓冲乙酸盐的所述双液体密封剂的破裂压力的图。
图4是显示具有各种浓度的CaCO3的所述双液体密封剂的破裂压力的图。
图5说明肩部全程运动范围的测量。
图6A-C描述在大鼠中海藻酸盐粘连障壁对被动肩部力学的影响。
图7显示在大鼠肩膀中海藻酸盐粘连障壁的组织学证据。
具体实施方式
在一个实施例中，本发明提供至少两种不同的、独立的组分(例如，物质组合物)，其一旦接触就形成生物可吸收的粘连剂。在一些实施例中，所述粘连剂可适于内部使用并能够粘附于多种湿润和干燥的表面和组织。在另一个实施例中，所述粘连剂被用作外皮固化剂。根据本发明所述的“外皮”是保护组织或器官的任何层。根据多种附加实施例所述的“外皮”是围绕另一个组织的任何层或组织。在另一个实施例中，“外皮”是皮肤、结缔组织、或粘膜。
本发明基于得到意外结果的广泛研究提供多种试剂盒、多种方法和多种组合物。特别地，本发明提供了：致动/触发包含海藻酸盐和缓冲剂的组合物(第二组合物)中的多价阳离子得到就密封剂物理性质、控制所述预密封剂交联-凝胶的能力、和其均匀性而言均极佳的密封剂。根据一些实施例所述的预密封剂是包含海藻酸盐和非活性多价阳离子的组合物。根据一些实施例所述的非活性多价阳离子处于多价阳离子的盐的形式，例如钙盐。根据一些实施例所述的非活性多价阳离子不能活化海藻酸盐的交联/凝胶。根据一些实施例所述的非活性多价阳离子不溶于包含海藻酸盐的组合物中。本发明的所述缓冲剂一旦接触所述非活性多价阳离子就将其活化。
在另一个实施例中，本发明提供用于控制凝胶/交联时间的意外方式。在另一个实施例中，本发明提供用于控制本发明的所述粘连剂的物理性质的意外方式。根据本发明的一个实施例，所述粘连剂的物理性质包括但不限于破裂压力和断裂应变。
在另一个实施例中，用于控制凝胶/交联时间的意外方式和用于控制所述粘连剂(一种交联凝胶)的物理性质的意外方式包括但不限于：所述多价阳离子的盐的粒径、所述多价阳离子的盐的特性、所述缓冲剂的类型、所述缓冲剂的pH值、所述缓冲剂中酸的浓度、所述多价阳离子的盐的浓度、海藻酸盐的浓度、所述多价阳离子的盐与所述缓冲剂中所述盐和/或酸之间的比率、或其任何组合。
在另一个实施例中，本发明提供两种液体组合物：第一种包括海藻酸盐和非活性多价阳离子盐(例如，钙盐)，例如但不限于CaCO3，第二种包括海藻酸盐和缓冲剂，例如但不限于乙酸盐。在另一个实施例中，液体是含水的。在一个实施例中，本发明提供两种基于水的组合物。
在一个实施例中，本发明提供一种试剂盒，其包含：第一组分(例如，组合物)、第二组分(例如，组合物)、和任选地说明手册，其中第一组分包含海藻酸盐和钙盐(非活性)，以及其中所述第二组分包含海藻酸盐和缓冲剂。
本领域技术人员将认识到，所述第一组分和/或所述第二组分可分别采用组合物的形式，或可储存在适于将两种或更多种成分混合以形成组合物的单独容器中，例如双室注射器。因此，术语“第一组分”和“第二组分”在文中可分别与“第一组合物”和“第二组合物”交换使用。
本领域技术人员将认识到，多种适宜的双室注射器可用于在混合并施用于目标部位前储存本发明的粘连剂的成分。
在一个实施例中，所述第一组分的所述海藻酸盐和多价阳离子盐形成组合物。在另一个实施例中，所述第一组分的所述海藻酸盐和多价阳离子盐被储存在单独容器中。在另一个实施例中，所述第二组分的所述海藻酸盐和缓冲剂或缓冲制剂形成组合物。在另一个实施例中，所述第二组分的所述海藻酸盐和缓冲剂或缓冲制剂被储存在单独容器中。
在另一个实施例中，所述缓冲剂或缓冲制剂包含酸及其酸加成盐。在另一个实施例中，所述缓冲剂具有2至7之间的pH值。在另一个实施例中，所述缓冲剂具有3.5至6之间的pH值。在另一个实施例中，所述缓冲剂具有4至6之间的pH值。在另一个实施例中，所述缓冲剂具有4至5之间的pH值。在另一个实施例中，所述缓冲剂具有4.4至4.6之间的pH值。在另一个实施例中，所述缓冲剂具有4.5的pH值。
在一些实施例中，所述第一组合物包含4∶1至1∶8的浓度比(mg/ml)的海藻酸盐和钙盐。在一些实施例中，所述第一组合物包含呈2∶1至1∶4的浓度比(mg/ml)的海藻酸盐和钙盐。在一些实施例中，所述第一组合物包含1∶1至1∶4的浓度比(mg/ml)的海藻酸盐和钙盐。在一些实施例中，所述第一组合物包含1∶1至1∶3的浓度比(mg/ml)的海藻酸盐和钙盐。在一些实施例中，所述第一组合物包含1∶1至1∶2的浓度比(mg/ml)的海藻酸盐和钙盐。
在另一个实施例中，可交联多糖是任何可交联的多糖。在另一个实施例中，可交联多糖是任何可通过可溶性二价阳离子交联的多糖。在另一个实施例中，可交联多糖是明胶。在另一个实施例中，可交联多糖是果胶。例如但不限于：海藻酸盐的可交联多糖的交联(凝胶)是基于其对多价阳离子的亲和性以及其选择性地和协作地结合那些离子的能力，一种导致形成离子交联的海藻酸盐凝胶的方法。
在一些实施例中，海藻酸盐是具有约70％的G含量的Protanal LF 200S(FMCBiopolymers)或具有约50％的G含量的Protanal HF 120 RBS(FMC Biopolymers)。在一些实施例中，海藻酸盐是本领域的普通技术人员已知的任何海藻酸盐。
在一些实施例中，所述多价阳离子盐是二价阳离子盐。在一些实施例中，术语“二价阳离子”与术语“双价阳离子”同义。二价阳离子的非限制性实例包括Pb2+、Cu2+、Cd2+、Ba2+、Sr2+、Co2+、Ni2+、Zn2+或Mn2+。三价阳离子的非限制性实例包括Al3+或Fe3+。
在一些实施例中，所述二价阳离子盐是钙盐。在一些实施例中，钙盐是CaCO3。在一些实施例中，钙盐是(C17H35COO)2Ca。在一些实施例中，钙盐是CaCO3。在一些实施例中，钙盐是CaNa2P2O7。在一些实施例中，钙盐是Ca2P2O7。在另一个实施例中，钙盐是CaCO3、(C17H35COO)2Ca、CaNa2P2O7、Ca2P2O7的任何组合，其中每种可能性是本发明的单独实施例。
在一些实施例中，所述二价阳离子是钡盐。在一些实施例中，钙盐是BaCO3。
在另一个实施例中，海藻酸盐以5至100mg/ml的浓度存在于所述第一组合物中。在另一个实施例中，海藻酸盐以5至70mg/ml的浓度存在于所述第一组合物中。在另一个实施例中，海藻酸盐以10至60mg/ml的浓度存在于所述第一组合物中。在另一个实施例中，海藻酸盐以10至40mg/ml的浓度存在于所述第一组合物中。在另一个实施例中，海藻酸盐以10至30mg/ml的浓度存在于所述第一组合物中。在另一个实施例中，海藻酸盐以15至25mg/ml的浓度存在于所述第一组合物中。在另一个实施例中，海藻酸盐以20mg/ml的浓度存在于所述第一组合物中。
在另一个实施例中，海藻酸盐以5至100mg/ml的浓度存在于所述第一组合物中。在另一个实施例中，海藻酸盐以5至70mg/ml的浓度存在于所述第二组合物中。在另一个实施例中，海藻酸盐以10至60mg/ml的浓度存在于所述第二组合物中。在另一个实施例中，海藻酸盐以10至40mg/ml的浓度存在于所述第二组合物中。在另一个实施例中，海藻酸盐以10至30mg/ml的浓度存在于所述第二组合物中。在另一个实施例中，海藻酸盐以15至35mg/ml的浓度存在于所述第二组合物中。在另一个实施例中，海藻酸盐以20mg/ml的浓度存在于所述第二组合物中。在另一个实施例中，海藻酸盐在所述第一组合物中的浓度和在所述第二组合物中是相同的。
在另一个实施例中，所述第一组合物和/或所述第二组合物的粘度是100cP至100000cP。在另一个实施例中，所述第一组合物和/或所述第二组合物的粘度是100cP至10000cP。在另一个实施例中，所述第一组合物和/或所述第二组合物的粘度是100cP至1000cP。在另一个实施例中，所述第一组合物和/或所述第二组合物的粘度是100cP至800cP。在另一个实施例中，所述第一组合物和/或所述第二组合物的粘度是200cP至800cP。在另一个实施例中，所述第一组合物和/或所述第二组合物的粘度是300cP至700cP。在另一个实施例中，所述第一组合物和/或所述第二组合物的粘度是5000cP至100000cP。在另一个实施例中，所述第一组合物和/或所述第二组合物的粘度是1000cP至70000cP。在另一个实施例中，所述第一组合物和/或所述第二组合物的粘度是30000cP至80000cP。在另一个实施例中，所述第一组合物和/或所述第二组合物的粘度是800cP至8000cP。在另一个实施例中，所述第一组合物和/或所述第二组合物的粘度是1000cP至5000cP。
在另一个实施例中，海藻酸盐被任何可与水混溶的可交联聚合物替代。在另一个实施例中，可与水混溶的可交联聚合物是碳水化合物的天然存在形式。在另一个实施例中，可与水混溶的可交联聚合物是碳水化合物和多糖的盐的合成制备形式。
在另一个实施例中，可与水混溶的可交联聚合物是选自以下一种或多种的亲水性聚合物：聚乙二醇、聚乙烯醇、海藻酸盐、胶原和葡聚糖、以及其组合。
在另一个实施例中，海藻酸盐以5至50mg/ml的浓度存在于所述第二组合物中。在另一个实施例中，海藻酸盐以10至40mg/ml的浓度存在于所述第二组合物中。在另一个实施例中，海藻酸盐以10至30mg/ml的浓度存在于所述第二组合物中。在另一个实施例中，海藻酸盐以15至25mg/ml的浓度存在于所述第二组合物中。在另一个实施例中，海藻酸盐是以20mg/ml的浓度存在于所述第二组合物中。
在另一个实施例中，所述多价阳离子的盐以10至50mg/ml的浓度存在于所述第一组合物中。在另一个实施例中，所述多价阳离子的盐以20至40mg/ml的浓度存在于所述第一组合物中。在另一个实施例中，所述多价阳离子的盐以25至35mg/ml的浓度存在于所述第一组合物中。在另一个实施例中，所述多价阳离子的盐以30mg/ml的浓度存在于所述第一组合物中。
如文中所用，术语“缓冲剂”和“缓冲制剂”可交换使用，并指将所述组合物的pH保持在所期望范围的任何化合物和/或化合物的组合(例如，固态或液态)。在另一个实施例中，所述缓冲剂具有3至6的pH值。在另一个实施例中，所述缓冲剂具有4至5的pH值。在另一个实施例中，所述缓冲剂具有4.2至4.8的pH值。在另一个实施例中，所述缓冲剂具有4.4至4.6的pH值。
在另一个实施例中，所述缓冲剂具有1至2000mM的浓度。在另一个实施例中，所述缓冲剂具有1至1500mM的浓度。在另一个实施例中，所述缓冲剂具有1至1000mM的浓度。在另一个实施例中，所述缓冲剂具有1至500mM的浓度。在另一个实施例中，所述缓冲剂具有50至500mM的浓度。在另一个实施例中，所述缓冲剂具有100至500mM的浓度。在另一个实施例中，所述缓冲剂具有150至400mM的浓度。在另一个实施例中，所述缓冲剂具有200至400mM的浓度。在另一个实施例中，所述缓冲剂具有250至300mM的浓度。在另一个实施例中，所述缓冲剂具有300mM的浓度。在另一个实施例中，所述缓冲剂具有200至600mM的浓度。在另一个实施例中，所述缓冲剂具有300至500mM的浓度。在另一个实施例中，所述缓冲剂具有400mM的浓度。
在另一个实施例中，所述缓冲剂包含0.2至10％(以体积计)的酸。在另一个实施例中，所述缓冲剂包含0.2至9％(以体积计)的酸。在另一个实施例中，所述缓冲剂包含0.2至8％(以体积计)的酸。在另一个实施例中，所述缓冲剂包含0.2至7％(以体积计)的酸。在另一个实施例中，所述缓冲剂包含0.2至6％(以体积计)的酸。在另一个实施例中，所述缓冲剂包含0.2至5％(以体积计)的酸。在另一个实施例中，所述缓冲剂包含0.2至4％(以体积计)的酸。在另一个实施例中，所述缓冲剂包含0.2至3％(以体积计)的酸。在另一个实施例中，所述缓冲剂包含0.2至2％(以体积计)的酸。在另一个实施例中，所述缓冲剂包含1.5％-2％(以体积计)的酸。在另一个实施例中，所述缓冲剂包含0.2至1％(以体积计)的酸。在另一个实施例中，所述缓冲剂包含0.4至0.8％(以体积计)的酸。在另一个实施例中，所述缓冲剂包含0.4至0.6％(以体积计)的酸。在另一个实施例中，所述缓冲剂包含0.5％(以体积计)的酸。在另一个实施例中，所述缓冲剂包含1.7％(以体积计)的酸。在另一个实施例中，所述酸是乙酸。在另一个实施例中，所述缓冲剂包含乙酸钠盐。
在另一个实施例中，所述多价阳离子盐(例如，钙盐)在所述第一组合物中的浓度比所述具有100至500mM的浓度的缓冲剂(或所述缓冲剂中的盐)的化学计量比高。在另一个实施例中，所述多价阳离子盐在所述第一组合物中的浓度比所述具有100至500mM的浓度的缓冲剂的化学计量比高1.5至10倍。在另一个实施例中，所述多价阳离子盐在所述第一组合物中的浓度是所述具有200至400mM的浓度的缓冲剂的化学计量比的1.5至8倍。在另一个实施例中，所述多价阳离子盐在所述第一组合物中的浓度比所述具有250至350mM的浓度的缓冲剂的化学计量比高1.5至5倍。
在另一个实施例中，所述多价阳离子盐(例如，钙盐)具有0.1微米至250微米的粒径。在另一个实施例中，所述多价阳离子盐(例如，钙盐)具有0.1微米至150微米的粒径。在另一个实施例中，所述多价阳离子盐具有0.1微米至100微米的粒径。在另一个实施例中，所述多价阳离子盐具有0.1微米至50微米的粒径。在另一个实施例中，多所述价阳离子盐(例如，钙盐)具有小于50微米的粒径。在另一个实施例中，所述多价阳离子盐具有1微米至40微米的粒径。在另一个实施例中，所述多价阳离子盐具有1微米至30微米的粒径。
在另一个实施例中，钙盐是20至40mg/ml的浓度的CaCO3，海藻酸盐以10至30mg/ml的浓度存在，所述缓冲剂是具有4.4至4.6的pH值和1至500mM的浓度的缓冲乙酸盐。在另一个实施例中，钙盐是20至40mg/ml的浓度的CaCO3，海藻酸盐以10至30mg/ml的浓度存在，所述缓冲剂是具有4.4至4.6的pH值和100至400mM的浓度的缓冲乙酸盐。
在另一个实施例中，所述说明手册提供关于待施用的第一组合物和第二组合物的量的说明。在另一个实施例中，所述说明手册提供凝胶时间谱图，其中凝胶时间作为所述钙盐的粒径、待使用的所述特定钙盐、所述缓冲剂的pH值、或其任何组合的函数中的任一个被提供。
在另一个实施例中，通过利用所述第二组合物喷雾、滴注、或润湿所述预凝胶(所述第二组合物)将所述第二组合物与所述第一组合物接触。在另一个实施例中，所述预凝胶因所述多价盐的溶解而随时间硬化(交联)。
在一些实施例中，本发明进一步提供一种用于形成粘连剂/密封剂的方法，其包含将第一组合物与第二组合物接触，其中所述第一组合物包含以2∶1至1∶4的浓度比(mg/ml)的海藻酸盐和非活性多价盐(不能够交联所述海藻酸盐)，所述第二组合物包含海藻酸盐和缓冲剂，其中所述缓冲剂具有3.5至6的pH值并包含酸及其酸加成盐。在另一个实施例中，这些成分的特性、浓度、比率、pH值、粒径、和根据本发明的这些方法待使用的量与文中所提供的这些试剂盒一致。
在一些实施例中，所述粘连剂/密封剂厚10微米至8毫米。在另一个实施例中，所述密封剂厚100微米至1毫米。在另一个实施例中，所述密封剂厚50微米至500微米。在另一个实施例中，所述密封剂厚200微米至500微米。在另一个实施例中，所述粘连剂/密封剂厚至1厘米。本领域技术人员应认识到，所述粘连剂/密封剂的增厚尤其取决于施用模式和所述密封剂/粘连剂的目标部位。
在另一个实施例中，形成密封剂进一步包含控制凝胶时间，其中所述缓冲剂小于4.5的pH值增加凝胶时间以及其中钙盐的小粒径减少凝胶时间。
在另一个实施例中，文中进一步提供通过将包含以2∶1至1∶4的浓度比(mg/ml)的海藻酸盐和多价阳离子盐(例如，钙盐)的第一组合物与包含海藻酸盐和缓冲剂的第二组合物接触和/或混合而制得或形成的粘连剂/密封剂，其中该缓冲剂具有3.5至6的pH值并包含酸及其酸加成盐。
根据本发明控制交联的能力对于任何医学使用是关键的，因为医生可根据正在形成的医疗过程控制凝胶/交联速率。在另一个实施例中，根据本发明设定交联速率的能力对于任何医学使用是关键的，因为医生可设定适于正在形成的医疗过程的交联速率。
在另一个实施例中，重要的是，所述多价阳离子的盐(不溶于所述第一液体组合物中)的浓度高于其与缓冲剂的化学计量比。在另一个实施例中，所述多价阳离子的盐的浓度高于其与所述缓冲剂的化学计量比会产生更强的密封剂。在另一个实施例中，所述多价阳离子的盐的浓度高于其与所述缓冲剂的化学计量比，会得到有利的密封剂物理性质。在另一个实施例中，提高所述多价阳离子的盐的浓度以超出其与所述缓冲剂的化学计量比，会得到透明/半透明粘连剂/密封剂(该性质可帮助护理员看到存在所述粘连剂/密封剂的区域)。
在另一个实施例中，所述第二组合物进一步包含进一步溶解所述多价阳离子的盐的表面活性剂(其不溶于所述第一液体组合物)。在另一个实施例中，所述表面活性剂是生物相容的表面活性剂。在另一个实施例中，所述表面活性剂处于所用表面活性剂的浓度是无毒的。
任选地，可将用于控制所述预凝胶的多种物理/化学性质的着色剂或多种其它组分提供到所述粘连剂的任何组分中。
在一些实施例中，本发明进一步提供了：形成密封剂(也与组织粘连剂同义)的方法包括制造粘附于多种生物表面的组织粘连剂的方法。在一些实施例中，所述粘连剂/密封剂在固化后变成惰性(交联和凝胶过程的结果)。在一些实施例中，本发明进一步提供了，形成粘连剂/密封剂的方法包括文中所述的第一组合物和第二组合物的原位施用(于受试者)的方法。在另一个实施例中，所述第一组合物是预凝胶。在另一个实施例中，所述“第一组合物”与“预凝胶”同义。
在另一个实施例中，如文中所述的方法包括：将未固化的预凝胶施用于体表并随后将未固化的预凝胶与第二组合物接触，所述第二组合物允许未固化的预制凝胶固化(交联)并会逐渐地粘附于体表。
在另一个实施例中，本发明进一步提供用于形成粘连剂和/或密封剂的第一组合物和第二组合物，其中所述第一组合物包含以30∶1至1∶60的浓度比(mg/ml)的海藻酸盐和多价阳离子盐，并且其中所述第二组合物包含海藻酸盐和缓冲剂，其中所述缓冲剂具有2至7的pH值并包含酸及其酸加成盐。在一个实施例中，一旦将所述第一组合物和所述第二组合物接触，就形成所述粘连剂和/或密封剂。
根据本发明的一些实施例，所述未固化的预凝胶是交联剂的来源(多价阳离子)。在一些实施例中，这些多价阳离子和包含其的盐处于水不溶性非活性形式，从而只要不致动/触发(通过所述包含海藻酸盐和缓冲剂的第二组合物)所述非活性形式，就不会发生交联。
在一些实施例中，在所述第二组合物中的所述缓冲剂是触发因子。在另一个实施例中，术语“触发”指所述缓冲剂将交联制剂从其不溶性形式释放的能力，从而所述交联制剂使所述未固化的预凝胶固化。在另一个实施例中，因为得到粘结强度，所以将所述第二组合物加入所述第一组合物而得到的所述粘连剂/密封剂强力地结合/粘附于体表或生物表面。
在一个实施例中，所述粘连剂用于将移植物(例如，骨移植物、人造骨移植物或骨愈合促进剂)固定/保持在适当位置一段预定的时间。
在另一个实施例中，本发明进一步提供将移植物固定或保持在一个目标部位的方法，所述方法包括以下步骤：(a)提供第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包含以30∶1至1∶60的浓度比(mg/ml)的可交联多糖和多价阳离子盐，所述第二组合物包含可交联多糖和缓冲剂，所述缓冲剂具有2至7的pH值并包含酸和其酸加成盐，(b)将所述第一组合物和所述第二组合物施用于位于所述目标部位的移植物，从而将所述移植物固定或保持在所述目标部位。
在另一个实施例中，本发明进一步提供用于原位形成粘连障壁的第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包含以30∶1至1∶60的浓度比(mg/ml)的可交联多糖和多价阳离子盐，所述第二组合物包含可交联多糖和缓冲剂，所述缓冲剂具有2至7的pH值并包含酸及其酸加成盐。在一个实施例中，所述粘连障壁在一个目标部位处阻止、抑制、或减少纤维化、结疤、和/或粘连。
在本发明的一些实施例中，一个固体载体通过在固化前(添加所述第二组合物)加入所述第一组合物中而进一步与所述密封剂/粘连剂形成一体，以向所述密封剂/粘连剂提供额外的机械强度。
在另一个实施例中，所述密封剂是适于受试者内用的外科多组分粘连剂。在一些实施例中，所述粘连剂是可生物吸收的。在另一个实施例中，所述粘连剂/密封剂在3天至6个月的期间内被吸收到所述患者体内。在另一个实施例中，所述粘连剂/密封剂在1周至18周的期间内被吸收到所述患者体内。在另一个实施例中，所述粘连剂/密封剂在2周至12周的期间内被吸收到所述患者体内。
根据一个实施例，提供了包含以下的多组分粘连剂：1.包含可交联多糖(例如海藻酸盐)的溶液的未固化预凝胶。可轻微地使所述预凝胶交联，但其仍基本上是流体并可轻易地施用到一个表面。2.携载触发缓冲剂的第二组合物，所述触发缓冲剂活化-溶解所述存在于所述未固化预凝胶(第一组合物)中的、先前不溶的二价阳离子盐。在另一个实施例中，所述第一组合物是干燥的、未固化的预凝胶，其包括可交联多糖(例如海藻酸盐)的脱水溶液。
任选地，将多种医药物质(例如多种抗菌化合物、多种防腐化合物、多种药物、多种抗氧化剂、多种生长因子、多种治疗蛋白/肽或多种用于伤口愈合、抗癌、抗心律不齐等的其它治疗分子)并入所述第一组合物和/或第二组合物中以从所述待处理区域中的所述粘连剂/密封剂中释放出来。
在一些实施例中，将所述第二组合物与所述第一组合物在一个待密封/粘连的部位接触。在一些实施例中，将所述第二组合物与所述第一组合物接触是将所述第二组合物嵌入、混合、掺混或甚至铺放在所述第一组合物顶部上。
在另一个实施例中，将一层预凝胶摊开或施用于所述组织表面或体表上并且然后将第二组合物与所述层预凝胶接触。在另一个实施例中，所述预凝胶因所述多价盐的重新溶解而硬化(交联)。
所述密封剂的施用
使用多种方法以将密封剂施用于所述需要组织修复或组织愈合的部位处。(1)将一层液体预制凝胶(包含交联剂的非活性形式，例如多价离子的不溶性盐(例如CaCO3或CaEGTA))摊在体表上，然后将所述第二组合物与所述预凝胶接触，从而形成密封剂。(2)将一层干预凝胶放在体表上，然后将所述第二组合物与所述预凝胶接触，从而形成粘连剂/密封剂。在一些实施例中，进一步将多种液体(例如盐水)施用于所述部位。在一些实施例中，护理员使用特定缓冲剂和/或特定多价盐以控制用于硬化(固化、交联)过程的时间长度，所述过程使所述第一组合物和所述第二组合物的组合作为粘连剂/密封剂。在另一个实施例中，一旦所述预凝胶固化(交联)，其损失粘连能力因此充当障壁/密封剂。
多种粘连障壁
在另一个实施例中，本发明提供多种用于形成粘连障壁以例如在手术后减少一个目标部位(包括但不限于损伤组织)的粘连的试剂盒、方法和组合物。文中所公开的粘连障壁原位粘附于所述目标部位。在一些实施例中，所述粘连障壁在组织愈合过程期间将所述组织分开。
本发明部分地基于这个发现：文中公开的多种基于海藻酸盐的调配物可例如在损伤组织中用作多种粘连障壁。如下文所述，在一个大鼠模型中评价手术创伤后，在降低术后肩膀僵硬的过程中，本发明的多种基于海藻酸盐的调配物用作粘连障壁的能力。在试验结束时，对经手术的各肩膀记录基于角运动范围(ROM)测量值的被动肩部机理，并与未经手术的肩膀比较。术后，与多种具有被限制的被动ROM和明显肩部僵硬的对照动物相比，在经海藻酸盐治疗的动物中，发现不存在总ROM最小程度的降低以及可忽略的肩膀僵硬。
在另一个实施例中，本发明提供在一个目标部位处阻止、抑制、或减少纤维化、结疤、和/或粘连的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包含3∶1至1∶6的浓度比(mg/ml)的可交联多糖和二价阳离子盐，所述第二组合物包含可交联多糖和缓冲剂，所述缓冲剂具有2至7的pH值并包含酸及其酸加成盐，
(b)将所述第一组合物和所述第二组合物施用于所述目标部位，从而原位形成粘附于所述目标部位的粘连障壁，进而阻止、抑制、或减少所述损伤组织的纤维化、结疤和/或粘连。
在另一个实施例中，本发明的所述方法进一步包含此步骤：在将这些所述组合物施用于所述损伤组织前，将所述第一组合物和所述第二组合物混合。根据一些实施例，所述混合步骤引发所述第一组合物和所述第二组合物的凝胶或交联于粘连障壁。
在另一个实施例中，所述目标部位是一个手术部位。在另一个实施例中，所述目标部位是一个术后手术部位。在另一个实施例中，所述纤维化、结疤和/或粘连由一个手术过程引起。在另一个实施例中，所述纤维化、结疤和/或粘连由钝性损伤或一处骨折引起。
粘连在本领域中被视为疤痕组织的异常纤维状带，其可在体内因所述治愈过程而形成，所述治愈过程通常在包括腹部手术、妇科手术、心胸手术、脊柱手术、整形手术、血管手术、ENT手术、眼科手术、泌尿手术、神经手术、或矫形手术的开放性或微创手术过程后发生。粘连通常是在体内的相邻损伤区之间形成的结缔组织结构。简单地说，损伤的局域区域触发最终导致愈合和疤痕组织形成的愈合反应。如果结疤导致纤维组织带的形成或相邻解剖结构的粘附(其一般应分开)，则称已发生粘连形成。
术后粘连是当受损或损伤组织表面在创伤的切口、烧灼、缝合或其它机械方式后融合在一起以形成疤痕组织时的结果。粘连也可在已经历钝性损伤的区域中或在骨折周围组织中发生。损伤区域的粘连形成机理是基于组织渗出物的分泌，其继而诱导成纤维细胞增殖以及随后胶原粘连的形成。这些粘连使组织结疤并得到机能失调性软组织。
粘连形成可在任何手术或损伤后发生，这是相当大的发病率的来源。例如，术后腹内和盆腔粘连是不孕症、慢性盆腔疼痛、和肠梗阻的主要原因。组织中的粘连形成也可刺激周围神经并干扰神经传导，导致感觉或运动机能的显著降低。
在一些实施例中，减少粘连包括粘连形成的减少并且不需要粘连迹象或症状的完全缓解，以及不需要固化。在多个实施例中，减少粘连形成包括在粘连形成中例如至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％的边际减少或在粘连形成中或相对于对照的更高减少。
“减少粘连”指施用文中公开的所述第一和第二组合物以使粘连数量、粘连程度(例如，面积)、和/或粘连严重程度(例如，厚度或抗机械或化学破坏性)相对于没有施用时发生的粘连的数量、程度、和/或严重程度的减少。在多个实施例中，减少粘连可以是方案的一部分并也包括进行手术(例如，随后减少粘连的手术)。这些组合物或手术可在使用粘连促进刺激物后抑制粘连的形成、或生长，可以抑制粘连的进展，和/或可抑制粘连在其自发消退后或在机械或化学破坏后复发。
“阻止粘连”指在粘连形成前施用所述第一和第二组合物以减小响应于特定损伤、刺激、或条件形成粘连的可能性。在多个实施例中，阻止粘连可以是方案的一部分并也包括进行手术(例如，减小粘连的手术)。应认识到，“阻止粘连”不需要将粘连形成的可能性降到零。反而，“阻止粘连”指在特定损伤或刺激后粘连形成可能性的临床上的明显减小，例如响应于特定粘连促进损伤、条件、或刺激的粘连发病率或数量的临床上的明显减小。
在多个实施例中，所述粘连障壁可在手术前、手术期间或手术后作为可施用或用于所述目标组织部位的粘连障壁以减小、阻止或抑制粘连。在一些实施例中，当受损或损伤组织治愈时，所述粘连障壁产生分离相对的组织表面或组织-器官表面的障壁。在疤痕组织的生长中，紧邻所述粘连障壁的粘连的形成或再形成因此被阻止。
在另一个实施例中，所述目标部位是一个组织损伤部位，包括但不限于切口、干燥、缝合、切除、磨损、挫伤、裂伤、吻合术、操作、修复手术、刮除术、矫形手术、神经手术、心血管手术、和整形手术或重建手术的部位。目标位置也被认为包括相邻的未受损组织。在另一个实施例中，所述目标部位是已暴露于钝性损伤的一个区域或一处骨折周围的软组织。
在一些实施例中，本发明应用于多种手术过程。在另一个实施例中，所述手术过程是妇科手术过程(通过剖腹术或腹腔镜检查的肌瘤切除术)。根据多个非限制性实施例，在纤维瘤移除期间，在子宫中产生一个切口，可在子宫与周围组织之间形成障壁以阻止粘连。
在另一个实施例中，所述手术过程是腹部手术。根据多个非限制性实施例，粘连障壁可用于阻止腹膜粘连并因此阻止肠梗阻。
在另一个实施例中，所述手术过程是心脏手术。根据多个非限制性实施例，障壁可用于在心脏手术后阻止术后粘连。
在另一个实施例中，所述手术过程是颅面手术。根据多个非限制性实施例，障壁可在穿颅术期间保护暴露的皮层以阻止颅骨和皮层发生粘连。
在另一个实施例中，所述手术过程是肌肉骨骼手术。根据多个非限制性实施例，障壁可阻止腱和周围组织的粘附。
在一些实施例中，所述粘连障壁是生物相容的，即不在目标组织部位处引起实质的组织刺激或坏死。本领域技术人员应认识到，可利用“套管”或“针”(例如注射器、枪药物递送装置、或任何医用装置)将所述第一和第二组合物(形成本发明的所述粘连障壁)施用到所述目标部位。所述套管或针通常被设计成对所述患者造成最小的身体和心理损伤。套管或针包括由比如例如以下的材料制得的管：聚氨酯、聚脲、聚醚(酰胺)、PEBA、热塑性弹性烯烃、共聚酯、和苯乙烯热塑性弹性体、钢、铝、不锈钢、钛、具有高非铁金属含量和低相对比例铁的金属合金、碳纤维、玻璃纤维、塑料、陶瓷或其组合。所述中空套管或针的尺寸尤其取决于所述用于植入的部位。
在一个实施例中，术语“包含(comprise)”，及其变化例如“包含(comprises)”、“包含(comprising)”等表示包括所列组分，但通常不排除其它组分。在一个实施例中，术语“包含(comprise)”，及其变形例如“包含(comprises)”、“包含(comprising)”等被术语“由...组成”和“由...组成”的所有变化替代。
在一个实施例中，待施用的密封剂的量取决于正在实施的医学手术、痛苦的严重程度、和护理员的判断。
在一个实施例中，将用于形成文中所述的密封剂的这些组合物提供给个体本身。在一个实施例中，可将文中所述的密封剂以医药组合物提供给个体。在一个实施例中，将医药组合物与文中所述的密封剂混合。在一个实施例中，文中所述的密封剂是药物载体。在一个实施例中，文中所述的密封剂是缓释药物载体。
在一个实施例中，文中所述的密封剂是“生理上可接受的载体”和/或“药学上可接受的载体”。在另一个实施例中，将多种额外载体和/或聚合物并入本发明的所述密封剂中，例如但不限于：聚乙二醇(PEG)、在有机和含水介质中均具有宽范围的溶解度的生物相容性聚合物。
在一个实施例中，所述第一组合物、所述第二组合物、或两者进一步包含赋形剂。在一些实施例中，“赋形剂”指被加入文中所述这些组合物中的任一种的惰性物质。在一个实施例中，赋形剂可包括碳酸钙、磷酸钙、淀粉的各种糖和类型、多种纤维素衍生物、多种植物油和多种聚乙二醇。
在一些实施例中，文中所述的多种组合物包括多种溶液或多种乳液，其在一些实施例中是含水溶液或乳液。在一些实施例中，文中所述的多种组合物包含约0.01％至约10.0％w/v的活性医药成分。
进一步地，在另一个实施例中，文中所述的密封剂用于将活性医药成分局部地施用于各体表。
在一个实施例中，本发明的多种组合物通过本领域熟知的多种方法制造，例如，通过传统的混合、溶解、捕获或冻干方法。
在一些实施例中，这些组合物也包含多种防腐剂，例如苯扎氯铵和硫柳汞等；多种螯合剂，例如依地酸钠和其它；多种缓冲剂例如磷酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐；多种张度剂例如氯化钠、氯化钾、甘油、甘露醇和其它；多种抗氧化剂例如抗坏血酸、乙酰胱氨酸、焦亚硫酸钠和其它；多种芳香剂；多种粘度调节剂，例如多种聚合物，包括纤维素和其多种衍生物；以及聚乙烯醇和酸和多种碱以根据需要调节这些含水组合物的pH。在一些实施例中，这些组合物也包含多种局部麻醉剂或其它活性物。
在另一个实施例中，本发明的所述密封剂用作控释系统，例如与经皮贴片类似，或其它施用模式。
在一些实施例中，将文中所述的至少两种组合物单独地填充在多个试剂盒中。在一些实施例中，每个组合物可包含无菌、无热原水。
在另一个实施例中，所述第一和/或第二组合物的组合混合物被进一步干燥并可被水合。
实例
实例1：由两个不同组合物制得的密封剂
所述双液体密封剂来自于将两个组分接触：第一个包括海藻酸盐(20mg/ml)和CaCO3(30mg/ml)，第二个组分包括海藻酸盐(20mg/ml)和缓冲乙酸盐(乙酸和乙酸钠盐)(pH4.5 200mM)。
缓冲剂：图1说明了密封剂性能的多种差异；当所述密封剂的所述第二组分包括乙酸0.5％时，破裂压力令人惊讶地比利用缓冲剂乙酸盐pH 4.5 200mM低得多。所述包括乙酸0.5％的溶液的pH是4.2并且所述缓冲剂的pH是4.5，pH值近似并仍令人惊讶地，这些所得密封剂非常不同。并且，看起来，缓冲剂而非酸的实际使用允许控制反应终点和凝胶。因此，使用缓冲剂提供受控的交联。当密封剂在医学过程期间制备时，此特性是关键的。护理员对控制根据在密封剂部位处或轨迹附近的平行进行的其它过程的凝胶总时间和速率明显感兴趣。
图2说明了所述缓冲剂的pH值对破裂压力和断裂应变(关键物理特征)的影响；更高的pH值一方面得到更有挠性的密封剂以及另一方面得到整体更脆弱的密封剂。
此令人惊讶的效果的原因尚不清楚。但是，所述缓冲剂中所述酸的量；pH值上升，所述缓冲剂中酸量下降，可能导致CaCO3的较低解离并最终得到更弱、更软、可控制的、更有挠性的凝胶。
图3说明了缓冲剂浓度对破裂压力的影响，缓冲剂的更高浓度得到更强的密封剂，直到一个极限。高出所述极限，所述密封剂变脆并且因此这些破裂压力值明显降低。
盐浓度：此参数的关键问题是盐浓度必须超出所述缓冲剂中所述盐的化学计量比。否则产生的所述凝胶非常软并无效。此事实是在多个拉伸试验中发现的，进行这些拉伸试验以发现最佳CaCO3浓度同时将所述第二组分保持在0.5％的乙酸浓度。根据所述化学计量比，所述CaCO3的浓度是4.37mg/ml。但是，由3mg/ml和4.5mg/ml的浓度得到的这些凝胶非常脆弱并因为其柔软而不能测试其断裂应变。
根据缓冲乙酸盐pH 4.5 200mM的化学计量比的CaCO3浓度是6.4mg/ml。图4显示了只要所述第一组合物/组分中的盐浓度过量(根据与所述缓冲剂的化学计量比)，则所述密封剂更强及这些破裂压力值更高，因此得到多种更好的密封剂。
盐的粒径：发现粒径是影响反应时间的一个非常重要的参数(见表1)。令人惊讶地发现，更小的颗粒增强凝胶。
表1
粒径(微米) 凝胶点(秒) 凝胶的结束(分钟)
80-100 50 10
＜40 20 2
表2显示了对由两种组分组成的双液体进行的多次固化试验的结果。所述第一组分：在水中的海藻酸盐(20mg/ml)和CaNa2P2O7(10mg\ml)，第二组分：在水中的海藻酸盐(20mg/ml)和乙酸0.5％。在两种情况中所得凝胶的品质是类似的，即粒径只影响凝胶时间。另一个令人感兴趣的事实是超出某个浓度，凝胶时间不再受粒径影响，见表2。
表2
粒径(微米) 凝胶点(秒) 凝胶的结束(分钟)
＞100 5 5
＜40 5 5
对由多个组分组成的双液体进行其它试验，其中所述第一组分包括在水中的海藻酸盐(20mg/ml)和CaNa2P2O7(50mg\ml)，以及所述第二组分包括在水中的海藻酸盐(20mg/ml)和乙酸0.5％。在两种情况中产生的所述凝胶的品质是类似的，即粒径影响凝胶时间。在两种情况中产生的所述凝胶的品质是类似的。
因此根据本发明，粒径变化用于控制凝胶时间。
盐类型：令人惊讶地是，也发现盐类型是影响凝胶时间和所产生的所述凝胶的品质的参数(见下表3)。
表3
表3显示了凝胶形成点和凝胶结束点的盐的差异。
对于硬脂酸钙盐，凝胶形成比CaCO3盐更快，硬脂酸钙产生的所述凝胶也令人惊讶地强于由CaCO3盐产生的所述凝胶。
对于CaNa2P2O7盐，凝胶形成比CaCO3盐更快，但是对于CaCO3盐，凝胶的结束点更快。由CaCO3盐产生的所述凝胶也令人惊讶地强于CaNa2P2O7盐产生的所述凝胶。
对于Ca2P2O7盐，在经测试的浓度下没有发生凝胶而对于CaNa2P2O7，在相同浓度下，凝胶是明显的。
缓冲剂类型：缓冲剂的类型也影响凝胶点和所产生的所述凝胶的品质(见下表4)。
表4
盐 缓冲剂类型 pH 凝胶点(秒) 凝胶的结束(分钟)
CaCO3 缓冲剂柠檬酸盐 4.27 20 12
CaCO3 缓冲剂乙酸盐 4.5 10 2
表4显示了在凝胶形成点中和凝胶结束点中的差异，但这些缓冲剂的pH值是类似的。
同样，缓冲剂柠檬酸盐产生的所述凝胶是牢固并有挠性的，但包括气泡，而缓冲剂乙酸盐产生的所述凝胶更强壮并且不含有气泡。
实例2：多种可用于多种矫形粘连障壁的基于海藻酸盐的调配物
将十(10)只重298至419克的雌性Sprague-Dawley大鼠用于研究。所有的动物操作经实验动物研究委员会批准。
根据以下实验方案(表5)，将这些大鼠随机分成三组：
表5.研究设计和处理方式
所述含有海藻酸盐-钡的调配物(文中也指示为“ALG-A”)包含第一组合物，其包含海藻酸盐、碳酸钡、和碳酸钠，和所述第二组合物，其包含海藻酸盐和乙酸盐缓冲剂。
所述含有海藻酸盐-钙的调配物(文中也指示为“ALG-B”)包含第一组合物，其包含海藻酸盐和碳酸钙，和第二组合物，其包含海藻酸盐和乙酸盐缓冲剂。
利用先前所述的经修改的过程进行通向肌腱套和肱骨近端的开放式方法(PeltzCD等人《肩肘外科学杂志(J Shoulder Elbow Surg.)》2012年7月；21(7)：873-81；Peltz CD等人《整形外科研究杂志(J Orthop Res.)》2010年7月；28(7)：841-5)。简单地说，利用通过头锥具有氧载体的异氟烷1％-2％、氯胺酮90毫克/千克/甲苯噻嗪5毫克/千克IM/IP、以及丁丙诺啡0.05毫克/千克SC将多个动物麻醉。在无菌制备和覆盖后，在肩胛骨-肱骨关节的颅骨-外侧上制造一个2厘米的垂直切口以暴露这些动物肩部中的一个的三角肌。然后利用所述骨膜手术工具将所述三角肌分离以形成一个肩峰下肌内袋。在所述三角肌下的冈上肌(SSP)腱在其最初解剖位置保持粘附到大结节。在模拟开放性肌腱套修复方法后，利用RASP工具重复地刮去所述三角肌的内表面。然后，将试验(海藻酸盐)或对照(盐水)材料施用在操作的三角肌下方。处理后，将所述肌肉重新定位在其最初解剖位置并利用3-4次间断缝合线(Prolene，3/0))进行闭合。最后，利用尼龙3/0缝合线闭合皮肤。将经手术的这些肩部固定在一个石膏模型中的一个弯曲位置10±2天。在所有三个组中，使对侧肩部未损伤(未经手术)。在整个随访(F/U)期间，多个动物接受术后护理，包括止痛处理(丁丙诺啡0.05毫克/千克SC，每天两次，进行3天)和抗菌处理(Ceporex 180毫克/千克SC，每天一次，进行5天)，并监测不适、窘迫、和疼痛。
在随访期(10±2天)结束时，拿走所述固定绷带后立刻对多个经麻醉的动物检查被动肩部力学。利用角测量工具对经手术的和未经手术的肩部测量完全弯曲到完全伸展的角运动范围(ROM)。然后通过对完全弯曲和伸展范围求和来计算总角运动范围。此外，利用0-3等级划分术后硬度的严重程度(0＝无；1＝轻微；2＝中度；3＝严重)。
表6中提供采集的每个动物的被动肩部力学测量数据。
表6.在通向肌腱套和肱骨近端的开放式手术后的被动肩部力学
对照：多个未经处理的肩部；
ALG-A：多个利用含海藻酸盐-钡的调配物治疗的肩部
ALG-B：多个利用含海藻酸盐-钙的调配物治疗的肩部
*(在此动物中，将前肢固定在伸展位置(而不是弯曲)
**总运动范围减小(度)＝未经手术的运动范围-经手术的运动范围
***总运动范围减小的％＝(1-经手术的运动范围/未经手术的运动范围)*100％
在三个对照动物中，与这些未经手术的肩部相比，这些经手术的肩部的总平均运动范围减小71.7±15.3度(54％±8％)。在所有未处理的动物中，将这些经手术的肩部的术后硬度的严重程度限定为严重。
在ALG-A组中，一个动物显示了操作肩部相对于未操作肩部的总ROM没有变化(0％)。在这个动物中没有发现这些经手术的肩部的术后硬度(等级：0)。在相同组的另一个动物中，记录这些经手术的肩部相对于这些未经手术的肩部的总运动范围减小25度(21％)，并且将这些经手术的肩部的术后硬度评级为轻微。
在ALG-B组中的五个动物显示了这些经手术的肩部相对于这些未经手术的肩部的6.0±6.5度(5％±5％)的总平均运动范围减小。在这些动物中，这些经手术的肩部的术后硬度被视为没有至非常轻微。
图6中提供了所有经海藻酸盐处理的及未处理的动物的经手术的肩部相对于未经手术的肩部的总弯曲和伸展运动范围结果的图示。
在此研究中，在肢体固定后所述大鼠肩峰下区域的三角肌损伤的试验模型用于模仿开放性肱骨近端手术，这种试验过程常与所述经手术的肩部的术后粘连的形成、硬度和受限移动性相关。在常见的临床实践中，用于评价肩部功能损伤和移动性缺损的关键量度是肩部运动范围(ROM)(Kelley MJ等人《整形和运动物理疗法杂志(J Orthop Sports PhysTher.)》2013年5月；43(5)：A1-31)。实际上，在本研究中，在多个对照动物中得到的明显的术后肩部硬度和受限的被动运动范围的这个发现支撑了所述试验模型用于进一步评价多个粘连障壁系统的适用性。在这些对照动物中的一个中，将经手术的前肢固定在相反位置(伸展而不是弯曲)，与另一个对照动物相比，在相反方向上的运动范围明显减小。根据Liu等人(《中医学杂志(英国)(Chin Med J(Engl).)》2011年12月124(23)：3939-44)，前肢固定的位置与固定后肩部的方向高度相关。但是，当通过对弯曲和伸展求和来测量总运动范围时，在两个对照动物中肩部移动性缺损是一致的。
在多个经海藻酸盐处理的动物中，与多个对照相比，保持的被动移动性和可忽略的肩部硬度在术后是显著的，表明在这些肩部组织中所述海藻酸盐材料阻止粘连形成的潜在能力。多种海藻酸盐凝胶在前文已指出在大鼠模型中在腹部和结肠手术后减少粘连(Chaturvedi，2013，如上所述和Chaturvedi，2014，如上所述)。在这些研究中，这些海藻酸盐凝胶在附近形成，但不粘附于腹膜壁或结肠；因此潜在地构成凝胶从所述目标组织迁移的风险。
本发明的这些海藻酸盐调配物粘附于所述目标组织区域并因此在形成稳定的粘连障壁时更有效(图7)。此实例表明在一个大鼠模型中通向肱骨近端的开放式手术后，两种海藻酸盐调配物在三角肌和下面的肌腱套之间提供粘连障壁的可行性。
在大鼠的当前一系列试验中，在术后第10天，组织学发现表明正常的组织反应，其由在这些经海藻酸盐处理的动物中存在适当程度的纤维组织和没有组织坏死所反映。此外，在所述组织中，在所述操作位置的这些三角肌层内发现海藻酸盐材料残余。在这些未经处理的对照动物中可反映术后粘连的更高程度的、更广泛的纤维反应是显著的(图7)。
实例3：粘连剂的机械性质
将海藻酸盐溶液(68mg/ml)与不同浓度的非活性交联剂和触发剂混合。测试这些不同系统在新鲜猪结肠上的破裂压力。达到至少75-200毫米汞柱的破裂压力。
为了评价触发剂浓度对所述粘连剂的机械性质的影响，测试了所述海藻酸盐\触发剂溶液中的各种缓冲剂浓度。测试多种样品在新鲜猪结肠上的破裂压力。
这些结果显示在范围100-700mM内的缓冲剂浓度可作为有效的具有25-220mMHg的破裂压力的触发化合物。

Claims (41)

1.一种试剂盒，其包含：第一组分和第二组分，所述第一组分包含30∶1至1∶60的浓度比(mg/ml)的可交联多糖和多价阳离子盐，所述第二组分包含可交联多糖和缓冲剂，所述缓冲剂具有2至7之间的pH值并包含酸及其酸加成盐。
2.根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述可交联多糖是海藻酸盐。
3.根据权利要求1所述的试剂盒，其进一步包含说明手册。
4.根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述可交联多糖和所述多价阳离子盐是呈1∶1至1∶4的浓度比(mg/ml)。
5.根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述多价阳离子盐是选自包含以下的群组的钙盐：CaCO3、(C17H35COO)2Ca、CaNa2P2O7、Ca2P2O7、或其任何组合。
6.根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述可交联多糖在所述第一组分中以5至100mg/ml的浓度存在以及可交联多糖在所述第二组分中以5至100mg/ml的浓度存在。
7.根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述二价阳离子盐在所述第一组分中以20至40mg/ml的浓度存在。
8.根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述缓冲剂具有1至2000mM之间的浓度。
9.根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述缓冲剂具有100至500mM之间的浓度。
10.根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述缓冲剂具有4至5之间的pH值。
11.根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述缓冲剂包含乙酸和乙酸钠盐。
12.根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述多价阳离子盐在所述第一组分中的浓度比具有100至500mM之间的浓度的所述缓冲剂的化学计量比高1.5倍至10倍。
13.根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述多价阳离子盐具有0.1微米与150微米之间的粒径。
14.根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述多价阳离子盐是20至40mg/ml的浓度的CaCO3，所述可交联多糖以10至30mg/ml的浓度存在于所述第一组分中，所述可交联多糖以10至30mg/ml的浓度存在于所述第二组分中，所述缓冲剂是具有4至5之间的pH值和150至300mM之间的浓度的缓冲乙酸盐。
15.根据权利要求3所述的试剂盒，其中所述说明手册提供关于待施加的所述第一组分和所述第二组分的量的说明。
16.根据权利要求3所述的试剂盒，其中所述说明手册提供凝胶时间谱图，其中所述凝胶时间受所述钙盐的粒径、特定钙盐、缓冲剂类型、所述缓冲剂的pH值、或其任何组合影响。
17.根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述第一组分和/或所述第二组分的组合具有100cP与100000cP之间的粘度。
18.根据权利要求17所述的试剂盒，其中所述粘度在500cP与20000cP之间。
19.一种用于形成密封剂的方法，其包含将第一组合物和第二组合物接触从而形成密封剂，其中所述第一组合物包含30∶1至1∶60的浓度比(mg/ml)的可交联多糖和多价阳离子盐，所述第二组合物包含可交联多糖和缓冲剂，所述缓冲剂具有2至7之间的pH值并包含酸和其酸加成盐。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述可交联多糖是海藻酸盐。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述可交联多糖和所述多价阳离子盐是呈1∶1至1∶4的浓度比(mg/ml)。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述多价阳离子盐是选自包含以下的群组的钙盐：CaCO3、(C17H35COO)2Ca、CaNa2P2O7、Ca2P2O7、或其任何组合。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述可交联多糖在所述第一组合物中以5至100mg/ml的浓度存在以及所述可交联多糖在所述第二组合物中以5至100mg/ml的浓度存在。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述多价阳离子盐在所述第一组合物中以20至40mg/ml的浓度存在。
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述缓冲剂具有1至2000mM之间的浓度。
26.根据权利要求19所述的方法，其中所述缓冲剂具有100至500mM之间的浓度。
27.根据权利要求19所述的方法，其中所述缓冲剂具有4至5之间的pH值。
28.根据权利要求19所述的方法，其中所述缓冲剂包含乙酸和乙酸钠盐。
29.根据权利要求19所述的方法，其中所述多价阳离子盐在所述第一组合物中的浓度比具有100至500mM的浓度的所述缓冲剂的化学计量比高1.5倍至10倍。
30.根据权利要求19所述的方法，其中所述多价阳离子盐具有0.1微米与150微米之间的粒径。
31.根据权利要求19所述的方法，其中所述多价阳离子盐是20至40mg/ml的浓度的CaCO3，所述可交联多糖以10至30mg/ml的浓度存在于所述第一组合物中，所述可交联多糖以10至30mg/ml的浓度存在于所述第二组合物中，所述缓冲剂是具有4至5之间的pH值和150至500mM之间的浓度的缓冲乙酸盐。
32.根据权利要求19所述的方法，其中所述形成密封剂进一步包含控制凝胶时间，其中所述小于4.5的pH值增加凝胶时间，其中更小粒径的所述二价阳离子盐减小凝胶时间。
33.根据权利要求19所述的方法，其中所述密封剂具有100cP与100000cP之间的粘度。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述粘度在500cP与20000cP之间。
35.一种密封剂或粘连障壁，其通过将包含30∶1至1∶60的浓度比(mg/ml)的可交联多糖和二价阳离子盐的第一组合物和包含可交联多糖和缓冲剂的第二组合物混合制得，所述缓冲剂具有2至7之间的pH值并包含酸和其酸加成盐。
36.一种用于在目标部位处阻止、抑制、或减少纤维化、结疤、和/或粘连的方法，所述方法包含以下步骤：
(a)提供第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包含30∶1至1∶60的浓度比(mg/ml)的可交联多糖和多价阳离子盐，所述第二组合物包含可交联多糖和缓冲剂，所述缓冲剂具有2至7之间的pH值并包含酸和其酸加成盐，
(b)将所述第一组合物和所述第二组合物施用于所述目标部位从而原位形成粘连障壁，其中所述粘连障壁粘附于所述目标部位，
从而在所述目标部位处阻止、抑制、或减少纤维化、结疤、和/或粘连。
37.一种用于在目标部位处固定或保持移植物的方法，所述方法包含以下步骤：
(a)提供第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包含呈30∶1至1∶60的浓度比(mg/ml)的可交联多糖和多价阳离子盐，所述第二组合物包含可交联多糖和缓冲剂，所述缓冲剂具有2至7之间的pH值并包含酸和其酸加成盐，
(b)将所述第一组合物和所述第二组合物施用于位于所述目标部位的移植物，
从而固定或保持所述目标部位处的所述移植物。
38.根据权利要求36或37中任一权利要求所述的方法，其进一步包含在步骤(b)前将所述第一组合物和所述第二组合物混合的步骤。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述纤维化、结疤和/或粘连由外科手术引起。
40.根据权利要求36所述的方法，其中所述纤维化、结疤和/或粘连由钝性损伤或骨折引起。
41.根据权利要求36所述的方法，其中所述粘连障壁是可生物降解的。
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