CN115190801A - 用于管理对象的体重的组合物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及用于管理对象体重的组合物，其中所述组合物包含至少一种高黏度、可吸收、生物相容性材料，旨在向对象的消化道的黏膜下层空间注射所述组合物因此使相应的黏膜长时间的隆起。本申请还涉及包含根据本发明的组合物的试剂盒和用于注射组合物的装置。最后，本申请涉及根据本发明的组合物的用于控制对象体重的用途。

Description

用于管理对象的体重的组合物
技术领域
本发明的主题是组合物，其包含可吸收的生物相容性材料的无菌溶液，用于管理对象的体重和用于预防或治疗超重或肥胖症。因此，本发明属于用于治疗用途的组合物领域。
背景技术
世界卫生组织将超重或过重和肥胖定义为异常或过多的体内脂肪堆积。对于成年人来说，超重是指体重指数(BMI)大于25kg/m2，肥胖是指BMI大于30kg/m2，而病态肥胖是指BMI大于40kg/m2。肥胖是主要的全球公共卫生问题，它导致许多病态疾病，特别是糖尿病、高血压、心脏病和骨关节退化。许多癌症的发病率与BMI成正比。此外，在最近由SARS COV2病毒(COVID 19)引起的全球大流行中，肥胖与糖尿病和高血压一起成为通常需要机械呼吸生命支持的呼吸系统并发症的发病率和死亡的主要独立危险因素之一。
在过去的30年中，人们提出了各种治疗方法，但迄今为止没有明显的效果：随着时间的推移，99％的节食患者体重会反弹。
减重手术已证明其在控制体重和减少相关并发症，特别是糖尿病方面的价值，但其代价是手术对象的副作用发病率为15％至20％，死亡率高达1％。减重手术的数量每年都呈指数级增长，但99％符合减重手术条件的肥胖患者由于担心手术的副作用和随着时间的推移会出现体重反弹的风险而没有进行手术。
介入性内窥镜程序和治疗性胃肠内窥镜程序通常用于进入消化道以治疗病变。在帮助减重的微创手术中，在过去的30年中已经提出通过内窥镜程序在胃底腔内放置可充气的生物相容性装置或胃内气球。即便如此，这些手术并没有得到公众的支持，公众担心它们的副作用。
因此非常需要并且期待已久的是被认为是低风险、简单且快速执行、易于学习且成本合理的帮助对象管理体重的微创手术。因此，期待已久的还有用于实施手术的组合物。
背景技术
本发明满足这些目的。发明人实际上已经开发出包含至少一种生物可吸收的生物相容性生物材料溶液的可注射的组合物，其旨在用于包括通过内窥镜程序将有效量的所述可注射的组合物施用到胃肠道黏膜下层的方法中。令人惊讶的是，根据本发明的组合物可以制造引起持久的黏膜隆起持续至少3小时、优选至少14小时的垫子。引起这种隆起使消化管腔减少约10％至30％，甚至大于30％。
根据本发明的组合物的优点是具有足够的黏度以使得位于黏膜下层注射水平的消化黏膜部分可以容易地隆起，同时能够在内窥镜程序期间进行操作。特别地，根据本发明的组合物可以通过长度为100cm至200cm且直径为1.5mm至5mm的导管施用。此外，根据本发明的组合物，由于其性质和黏度，以及在适当情况下，它所含材料的交联，具有足够的强度，使得在当注射部位位于消化道部分的黏膜下层空间时，能够隆起相关消化黏膜并保持在注射部位停留足够的时间。在不受特定理论约束的情况下，这种足够的强度特别是由与黏膜下层空间的纤维接触的机械强度和对局部酶促降解的抗性构成。
J.Dargent等人发表的“Multicenter randomized study of obesity treatmentwith minimally invasive injection of hyaluronic acid versus and combined withintragastric balloon”(Obesity Surgery 2015,25:1842-7)描述了与放置胃内气球相结合的方法，包括通过内窥镜程序在胃食管交界处向肥胖患者施用低黏度直链透明质酸溶液，该溶液主要用于骨科手术：分子量为800kDa的透明质酸钠(透明质酸的钠盐)，浓度为0.8％或每1ml缓冲生理氯化钠溶液含8mg透明质酸(SinovialTM，Genevrier，France)。作者发现“与放置胃内气球相比，注射透明质酸是无效的”(第1846页，G栏)并得出结论，证明注射透明质酸没有治疗肥胖症的效果。在他们的结论中，作者不赞成实施这种方法，除非证明它比现有方法更有效，而本公开非如此。
EP 1352661描述了盐水溶液用于内窥镜切除部分黏膜组织的用途，所述盐水溶液包含在0.8％至1％的盐水溶液中包含浓度为0.1％至0.7％的分子量为1500kDa至3000kDa的透明质酸。这些溶液的黏膜下层注射使黏膜隆起持续90分钟。
WO 2015/019304描述了包含多糖和透明质酸的组合物用于治疗关节病变的药物的用途，其中特别使用注射器注射所述组合物。
现有技术没有描述根据本发明的组合物，其用于引起胃肠道黏膜下层持久隆起至少3小时，优选至少14小时，以使体重减轻或改变食物摄入量。
发明的公开内容
相对于现有技术的组合物，根据本发明的组合物使得被治疗的对象在简单的内窥镜程序之后可以观察到显著且持久的体重减轻。这种体重减轻通常可以从占总体重的5％至10％，达到总体重的20％或大于20％或者至少达到超重体重的30％至50％。出人意料地，根据本发明的组合物施用于对象会导致食欲下降、食物摄入量和/或体积降低、较早获得饱腹感和/或对食物的想法减少。
因此，根据本发明的组合物提供了没有副作用的安全的方法，其实施简单快捷，易于学习，可恢复原状且成本合理，并且可以治疗超重和预防或治疗肥胖和病态肥胖。
附图说明及实施方案
其他优点和特征将在讯问实施方案的详细描述和附图时变得明显，该实施方案绝不是限制性的，其中：
图1是在注射根据本发明的组合物之后作为时间的函数的猪腹部模型中黏膜隆起进展的图示。
当然，下文将描述的实施方案绝不是限制性的。特别地可以想象，本发明的变体仅包括以下描述的特征的选择，与描述的其他特征无关，如果这种特征选择足以赋予技术优势或将本发明与现有技术状态区分开。
发明详述
根据第一主题，本发明涉及用于在对象的体重管理中使用的可注射的组合物，包含至少一种生物相容性和可吸收的材料的高黏度等渗盐水溶液，所述组合物旨在用于包括在内窥镜检程序中向胃肠道黏膜下层施用有效量的所述可注射的组合物，以使所述黏膜持久隆起至少3小时、优选至少14小时。
“体重管理”是指在超重的治疗中、在肥胖症和病态肥胖症的预防和/或治疗中帮助减轻体重。治疗对象优选为哺乳动物，优选为人。
“黏度”是指在一定量的材料中对于均匀且无湍流的流动出现的所有流动阻力现象。对于根据本发明的组合物，合适的黏度必须足够高，以使其能够通过导管型装置优选导管在注射部位引起持久的黏膜隆起，并与在内窥镜程序期间施用所述组合物相容。黏度特别地与聚合物的以道尔顿(Da)或千道尔顿(kDa)表示的分子量及其在组合物中的浓度成比例。“高黏度”是指根据本发明的组合物，其黏度为0.01Pa.s(帕斯卡秒)至40Pa.s，优选地0.02Pa.s至10Pa.s，同时与通过160cm的用于内窥镜注射的导管和使用3mL注射器(上海康德利医疗器械，ZSQ3B型号)的19G针头(Life Partner Europe)的0.1毫升/秒至0.8毫升/秒的流速相容。本领域技术人员将容易地选择根据本发明的组合物，使其黏度适合通过导管注射。
根据本发明的组合物的特征在于：i)弹性模量G'，G'是在25℃和1Hz下测量的扭转剪切储能模量，为0.1Pa至10Pa，优选0.2Pa至8Pa，ii)黏性模量G”，G”是在25℃和1Hz下测量的扭转剪切损耗模量，为0.1Pa至10Pa，优选0.2Pa至5Pa和iii)tan D到平台，tan D是相角的正切，即G”/G'，为0.1至10，优选0.4至8。
根据具体的实施方案，因此本发明的主题是用于其在对象的体重管理中使用的无菌可注射的组合物，其包含至少一种生物相容性和可吸收的材料的等渗盐水溶液，黏度为0.01Pa.s至40Pa.s，优选为0.02Pa.s至10Pa.s。
“生物相容性材料”是指能够被生物接受的材料，而不会对所植入的环境产生任何不利影响。
相对于不可吸收的材料，根据本发明的组合物的材料的可吸收的特性使得可以避免产品的不希望的迁移和响应于异物的肉芽肿的形成。根据本发明的组合物的产品在限定时间内自然地和自发地被吸收，不留下残余痕迹。换言之，“可吸收的材料”或“生物可吸收的材料”是指在大约1个月至24个月、优选3个月至18个月的时间段后自然地和自发地被吸收而不留下残余痕迹的材料。
“胃肠道的黏膜下层”是指位于消化黏膜下方、黏膜和消化肌层之间的空间，在称为黏膜下层的空间中，例如食管胃交界处或胃窦或食管-心脏连接处，或消化接合处。该空间由结缔组织框架构成，具有弹性纤维、胶原蛋白、血管、交感神经，包括迈斯纳神经丛，有时还有分泌腺体。根据本发明的组合物可以注射在消化黏膜下层的一个或多于一个部位，例如食管胃交界处。用于施用根据本发明的组合物的内窥镜程序是本领域技术人员熟知的常规内窥镜程序。每个穿刺或注射部位可以施用体积为0.5ml至5ml、优选0.5ml至2ml、优选1ml的根据本发明的组合物。对于每个注射部位获得0.1cm至5cm、优选0.1cm至2cm、优选0.4cm至1cm的隆起。多次穿刺技术可以在一个或多于一个水平上产生可以是圆周的脊。
根据本发明的组合物的具体实施方案，在部分猪腹部的离体模型中，在将本发明的组合物注射到胃肠道的黏膜下层后，在所述注射后14小时仍然存在至少50％的黏膜的初始隆起，优选地，在所述注射后98小时仍然存在至少50％的黏膜初始隆起。因此，本发明的主题是用于在对象的体重管理中使用的可注射的组合物，包含至少一种生物相容性和可吸收的材料的高黏度等渗盐水溶液，所述组合物旨在用于包括在内窥镜检程序中向胃肠道黏膜下层施用有效量的所述可注射的组合物。
根据本发明的组合物的更具体的实施方案，所述至少一种生物相容性材料是选自以下的聚合物：i)多糖和多糖衍生物，特别是透明质酸、纤维素及其衍生物、淀粉、海藻酸或它的盐之一、软骨素和壳聚糖；ii)聚己内酯；iii)聚乙醇酸、聚乳酸、乳酸均聚物，iv)纯化的逆向热敏聚合物和v)它们的混合物。在根据本发明的组合物中，所述聚合物以适用于组合物用途的等渗盐水溶液的形式存在。所述等渗盐水溶液是通过本领域技术人员已知的任何方式制备的。
根据特定的实施方案，本发明的主题是用于在对象的体重管理中使用的可注射的组合物，包含黏度为0.01Pa.s至40Pa.s的等渗盐水溶液、优选包含0.02Pa.s至10Pa.s的选自多糖和多糖衍生物的至少一种聚合物。
根据甚至更具体的实施方案，本发明的主题是用于在对象的体重管理中使用的可注射的组合物，包含黏度为0.01Pa.s至40Pa.s的等渗盐水溶液，优选包含0.02Pa.s至10Pa.s的至少一种多糖或多糖衍生物，所述多糖或多糖衍生物是交联的。
“包含至少一种交联多糖或多糖衍生物的溶液”是指其中所述至少一种多糖或多糖衍生物的分子通过分子内键桥接的溶液。以百分比表示的溶液的交联度是所述至少一种多糖的分子摩尔数与交联剂分子的摩尔数之比乘以100。在根据本发明的溶液中，本领域技术人员可以容易地从各种已知的交联剂中选择合适的生物相容性交联剂。
根据甚至更具体的实施方案，本发明的主题因此是用于在对象的体重管理中使用的可注射的组合物，其包含黏度为0.01Pa.s至40Pa.s的至少一种多糖或多糖衍生物的等渗盐水溶液，所述多糖或多糖衍生物是交联的，交联度为1％至40％。
在多糖中，可提及的纤维素衍生物有：甲基纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基纤维素，浓度为0.2％至1％(质量/体积)。
相对于根据本发明的组合物的体积，海藻酸或其盐之一例如海藻酸钠可以以0.3％至3％的浓度存在。
聚己内酯(PCL)由聚合的羟基己酸构成，其分子量为100g/ml至1500000g/ml，其浓度为1％至2.5％，特别地PCL的粒径约为25μm至50μm。
在乳酸的均聚物中，可以提及例如聚-L-乳酸、聚-D-乳酸、其共聚物和它们的组合物。
逆向热敏聚合物是聚乙二醇的有序共聚物，其浓度为5％至30％(质量/体积)。可以特别提及泊洛沙姆P407和泊洛沙姆P188。
在根据本发明的包含壳聚糖的组合物中，后者以0.2％至1％(质量/体积)的浓度存在。
根据本发明组合物的更具体的实施方案，所述至少一种聚合物是透明质酸或其盐，其分子量为大于800kDa，优选900kDa至4000kDa，优选900kDa至3500kDa，优选1200kDa至2400kDa，优选1200kDa至1600kDa，优选1250kDa至1600kDa。在本说明书中，取值范围的界限包括在所述取值范围内。
根据甚至更具体的实施方案，所述至少一种聚合物是透明质酸或其盐，其分子量大于800kDa且小于1000kDa，并且透明质酸浓度为0.2％至1％。
根据另一个甚至更具体的实施方案，所述至少一种聚合物是透明质酸或其盐，其分子量为900kDa至4000kDa，优选900kDa至3500kDa，优选1000kDa至2400kDa，优选1200kDa至2400kDakDa，优选1200kDa至1600kDa，优选1250kDa至1600kDa，并且透明质酸浓度为0.1％至0.8％。
“透明质酸”是指通过重复由D-葡萄糖醛酸和D-N-乙酰葡糖氨构成的二糖单元形成的多糖。
根据本发明组合物的甚至更具体的实施方案，所述至少一种聚合物是直链透明质酸、交联透明质酸、改性透明质酸或其组合。
根据本发明组合物的甚至更具体的实施方案，所述至少一种聚合物是直链透明质酸或其盐，其分子量为大于800kDa，优选900kDa至4000kDa，优选900kDa至3500kDa，优选1200kDa至2400kDa，优选1200kDa至1600kDa。当透明质酸的形式为盐形式时，这些优选为钠盐。
根据本发明组合物的更具体的实施方案，所述至少一种聚合物是交联透明质酸或其盐，其分子量为大于800kDa，优选900kDa至4000kDa，优选900kDa至3500kDa，优选1200kDa至2400kDa，优选1200kDa至1600kDa，优选1250kDa至1600kDa。交联透明质酸是通过将透明质酸和交联剂结合在一起，使两个或多于两个透明质酸聚合物链之间形成共价键获得的。在根据本发明的组合物中，透明质酸以0.0001至0.5、优选0.01至0.4、优选0.02至0.2的交联度交联。换言之，根据本发明的组合物的交联度因此为0.01％至50％。更特别地，根据本发明的组合物的交联度优选为1％至40％，优选1.5％至40％，优选1.5％至30％，优选2％至20％。
改性透明质酸是通过透明质酸的共价取代获得的，例如将氨基酸接枝到透明质酸的-COOH基团上，这可以延长它在组织中的寿命。根据本发明的组合物在组织中的寿命为3个月至24个月，更特别地为6个月至18个月。
根据本发明组合物的更具体的实施方案，所述至少一种聚合物是直链透明质酸，其分子量为大于800kDa，优选900kDa至4000kDa，优选900kDa至3500kDa，优选1200kDa至2400kDa，优选1200kDa至1600kDa，优选1250kDa至1600kDa。
根据本发明的组合物的甚至更具体的方面，所述组合物至少包含第一聚合物的第一溶液，所述第一聚合物优选分子量大于800kDa的直链透明质酸，以及第二聚合物的第二溶液，所述及第二聚合物不同于直链透明质酸。根据本发明的优选组合物至少包含：i)分子量大于800kDa的直链透明质酸的溶液，和ii)分子量大于800kDa的交联透明质酸的溶液，或多糖的溶液或多糖衍生物的溶液。
根据本发明组合物的甚至更具体的方面，所述组合物至少包含第一聚合物的第一溶液，所述第一聚合物优选直链透明质酸或交联透明质酸，其分子量为大于800kDa，优选900kDa至4000kDa，优选900kDa至3500kDa，优选1200kDa至2400kDa，优选1200kDa至1600kDa，优选1250kDa至1600kDa，以及第二聚合物的第二溶液，所述第二聚合物优选直链透明质酸或交联透明质酸，分子量为大于800kDa，优选900kDa至4000kDa，优选900kDa至3500kDa，优选1200kDa至2400kDa，优选1200kDa至1600kDa，优选1250kDa至1600kDa，所述第一溶液和第二溶液本身通过额外的交联水平(双交联)结合。
根据本发明组合物的另一个具体实施方案，所述溶液包含0.05％至1.5％的透明质酸，优选0.1％至1.2％的透明质酸，优选0.2％至1％的透明质酸，优选0.4％至1％，优选0.4％和0.8％，百分比以质量除以组合物的体积表示。1％的透明质酸的浓度相当于1mL组合物中有10mg透明质酸。
根据甚至更具体的实施方案，所述至少一种聚合物是透明质酸或其盐，其分子量大于800kDa且小于1000kDa，并且透明质酸浓度为0.2％至1％，优选0.4％至1％。
根据另一个甚至更具体的实施方案，所述至少一种聚合物是透明质酸或其盐，其分子量为1000kDa至2400kDa，优选1200kDa至2400kDa，优选1200kDa至1600kDa，优选1250kDa至1600kDa，并且透明质酸浓度为0.1％至1.2％，优选0.2％至1％，优选0.4％至0.8％的透明质酸。
甚至更具体地，根据本发明的组合物包含透明质酸或其盐，以及选自以下的聚合物：i)多糖和多糖衍生物，特别是透明质酸、纤维素及其衍生物、淀粉、海藻酸或它的盐之一、软骨素和壳聚糖；ii)聚己内酯；iii)聚乙醇酸、聚乳酸、乳酸均聚物，iv)纯化的逆向热敏聚合物和v)它们的混合物。根据本发明的甚至更具体的组合物包含直链透明质酸或其盐，以及交联透明质酸或其盐。
根据本发明组合物的另一个具体实施方案，所述组合物包含1mg/ml至50mg/ml、优选2mg/ml至40mg/ml、3mg/ml至20mg/ml或3mg/ml至10mg/ml的透明质酸。
根据另一个具体的实施方案，根据本发明的组合物还含有适量的惰性矿物质，例如羟基磷灰石或三磷酸钙。根据更具体的方面，根据本发明的组合物包含与聚合物组合的具有合适直径和合适浓度的羟基磷灰石颗粒。
根据本发明的组合物的另一个具体方面，将所述至少一种可吸收的生物相容性材料溶解在含有以重量相对于溶液体积表示的0.8％至1％氯化钠的盐水溶液中。
根据本发明组合物的另一个具体方面，所述组合物还包含至少一种选自以下的试剂：麻醉剂、血管收缩剂、着色剂和抗氧化剂。
在根据本发明的组合物中，麻醉剂选自本领域技术人员已知的麻醉剂，特别是利多卡因、丁哌卡因、甲哌卡因和布比卡因。
在根据本发明的组合物中，血管收缩剂选自本领域技术人员已知的血管收缩剂，特别是肾上腺素和去甲肾上腺素。
在根据本发明的组合物中，着色剂选自本领域技术人员已知的着色剂，例如靛洋红和亚甲蓝。着色剂的存在使得可以观察隆起并确保产品良好地扩散到相关的消化道黏膜下层空间中。
在根据本发明的组合物中，抗氧化剂选自本领域技术人员已知的抗氧化剂，特别是多元醇、维生素C、镁和维生素E。抗氧化剂的存在具有保护材料免受自由基的攻击的作用，从而限制其降解并延长其在组织中的寿命。
根据第二主题，本发明涉及试剂盒，试剂盒包含至少一种根据本发明的可注射的组合物，优选包含在至少一个注射器、至少一个安瓿或至少一个无菌袋中，可以与无菌一次性导管型装置组合在同一试剂盒或在单独的试剂盒中。注射器、安瓿和/或无菌袋含有1ml至20ml根据本发明的组合物。用于产生黏膜隆起的导管具有适合用于施用所述组合物的内窥镜装置的长度和直径，其长度为1000mm至2500mm、1200mm至1800mm，并且其直径为1.5mm至5mm，优选1.8mm至4mm，优选2mm至3.8mm，使用长度为2mm至10mm，优选4mm至8mm，优选4mm至6mm，具有25至19基准直径(0.5mm至1.2mm)的针。所述导管型装置可以是内窥镜硬化疗法针或适合所用内窥镜尺寸的内窥镜黏膜下层注射针。特别地可以使用内窥镜定位导管。
根据具体的方面，根据本发明的试剂盒还包含溯源性装置，例如可拆卸标签，和/或至少一种语言的使用说明。用于帮助定位产品的装置，例如高压装置是可以在相同的试剂盒中或在单独的试剂盒中获得的。
根据第三主题，本发明涉及根据本发明的可注射的组合物用于增加饱腹感、用于限制饥饿感、用于治疗超重、用于预防或治疗肥胖、用于管理过量脂肪或用于管理对象体重的用途。
根据具体的方面，根据本发明的用途旨在治疗患有超重、肥胖症或病态肥胖症的对象。更具体地，根据本发明的用途旨在预防和/或治疗肥胖的病态并发症，例如特别是糖尿病、高血压、心脏病、血脂异常、肝代谢综合征(脂肪性肝炎)和胃食管反流。
根据第四主题，本发明涉及用于预防或治疗患有超重、肥胖症或病态肥胖症的对象的方法，所述方法包括在内窥镜程序中将有效量的根据本发明的组合物施用到对象的胃肠道黏膜下层。
更具体地，根据本发明的治疗方法旨在用于预防和/或治疗肥胖的病态并发症，例如特别是糖尿病、高血压、心脏病、血脂异常、肝代谢综合征和胃食管反流。
根据具体的方面，本发明的主题是用于治疗患有超重或体重指数(BMI)大于25kg/m2的对象的方法。根据另一个具体方面，本发明的主题是用于治疗患有肥胖症或BMI大于30kg/m2的对象的方法。根据另一个具体的方面，本发明的主题是用于治疗患有病态肥胖症或BMI大于40kg/m2的对象的方法。
下表1汇编了根据本发明的组合物的实例。
Figure BDA0003820228390000091
表1
本发明的其他优点和特征将在讯问实施方案的详细描述和附图时变得明显，所述实施方案在任何情况下都不是限制性的。
图1表示猪腹部模型中黏膜隆起的进程，其中x轴表示时间(以天为单位)，y轴表示在0.5天、1天或2天测量的黏膜高度，表示为相对于初始隆起高度的百分比(高度％＝100x(T0处黏膜隆起的以mm计的高度-Tx处黏膜隆起的高度)/T0处的高度。
通过阅读以下实施例将更好地理解本发明，给出这些实施例是为了说明本发明而不是限制其范围。
实施例
实施例1：根据本发明的组合物注射后黏膜隆起的测量
众所周知，离体进行的黏膜下层注射进展的测量可以很好地反映体内正在发生的事情，因此是一种可靠的分析工具。本实施例的目的是在环境温度下，在猪腹部模型的黏膜下层注射现有技术的组合物和根据本发明的组合物后，在猪腹部模型的黏膜或部分中测量所述黏膜的隆起。在第一系列实验中，在60分钟期间进行隆起的测量，然后，在第二系列实验中，在14小时期间进行隆起的测量。
下表2中定义了组合物E10至E29。
Figure BDA0003820228390000101
Figure BDA0003820228390000111
表2
根据本领域技术人员熟悉的方案制备组合物。纤维或透明质酸钠(NaHA)粉末在碱性NaOH溶液中水合，并在12℃至25℃的温度下用调和铲混合，直到获得均匀的碱性透明质酸钠溶液。
双交联的组合物E27是如下制备的：通过混合：凝胶A和凝胶B制备0.4％、1500kDa的双交联NaHA的黏性均质单相混合物，凝胶A包含6.5ml、1％的NaOH中的可注射量0.9g的1500kDa的NaHA，将其用调和铲在25℃下混合1小时，加入NaOH稀释至20％的60mg的BDDE，以获得特征为R＝12％的交联物；凝胶B包含6.5ml、1％的NaOH中的可注射量0.9g的1500kDa的NaHA，将其用调和铲在25℃下混合1小时，加入用NaOH稀释20％的30mg的BDDE，以获得特征为R＝6％的交联。然后，通过将两种水凝胶A和B用调和铲混合15分钟，加入在0.25N NaOH中稀释至20％的30mg BDDE(丁二醇二缩水甘油酯)，在环境温度下用调和铲混合，置于50℃水浴锅中1小时，滴加HCl至pH为7。
如H.Al-Taie等人在2012年(“Efficacy of submucosal injection ofdifferent solutions inclusive blood components on mucosa elevation forendoscopic resection”,Clinical and Experimental Gastroenterology,2012,vol.5,pp.43-48)中所述的离体分析技术，关于不同成分在注射后60分钟内形成黏膜垫子的功效，以优化内窥镜下消化道黏膜壁切除术。在25℃的温度下，切下50x 50mm的方形猪腹部，用针将其四个角固定在50x 50mm的软木板上。为了获得样品相对于相机的测量距离和恒定视角，创建了特定的安装。将相机安装在三脚架上并固定在平面支架上。软木板的支架固定在工作台面上合适的高度。每个样品后面都固定有一张方格纸，可以在使用分析软件时校准测量值。使用21G针头将1ml每种组合物切向注射到预先固定的猪腹部样品的黏膜下层空间中。注射后立即拍摄每个猪腹部部分的照片，然后每5分钟拍摄一次，持续1小时。每个测量独立盲法重复3次。使用Adobe Illustrator(v C33,Adobe System Inc.,San Jose,CA)软件分析图像，该软件在注射前后以1/100mm的精度测量黏膜隆起。通过注射生理血清进行对照。
在注射生理血清后观察到黏膜隆起的明显而快速的塌陷。注射样品10(E10)后60分钟内，还注意到黏膜隆起的快速塌陷：注射后1小时，观察到小于72％的初始隆起。对于组合物14至29，隆起保持稳定和不变：在注射后的第一小时过程中观察到隆起维持100％。
使用如实施例1中所述的装置和组合物在注射后持续观察和测量黏膜隆起的结果直至14小时，结果列于表3中，表3表示在注射后的前14小时内，黏膜隆起的测量值，单位为毫米(和％)。
样品 H0 H6 H13 H14
E10 4.12(100％) 2.07(50.2％) 0 0
E14 6.11(100％) 3.82(62.5％) 3.22(52.7％) 3.22(52.7％)
E15 6.79(100％) 6.79(100％) 5.7(83.9％) 5.7(83.9％)
E16 4.32(100％) 4.32(100％) 3.66(84.7％) 3.66(84.7％)
E17 5.35(100％) 5.35(100％) 4.76(88.9％) 4.76(88.9％)
E18 4.94(100％) 4.94(100％) 3.15(63.7％) 3.15(63.7％)
E19 5.29(100％) 2.78(52.6％) 2.06(39％) 2.06(39％)
E20 4.59(100％) 4.41(96％) 4.41(96％) 4.23(92.2％)
E21 2.53(100％) 2.53(100％) 2.53(100％) 2.12(83.8％)
E22 4.47(100％) 4.47(100％) 4.35(97.3％) 4.35(97.3％)
E23 4.35(100％) 4.35(100％) 3.23(74.3％) 3.23(74.3％)
E24 5.23(100％) 5.23(100％) 5.23(100％) 5.23(100％)
E25 3.04(100％) 2.89(95.1％) 2.89(95.1％) 2.7(88.8％)
E27 4.95(100％) 4.23(85.5％) 4.23(85.5％) 4.23(85.5％)
E28 5.56(100％) 3.79(68.2％) 3.79(68.2％) 3.79(68.2％)
E29 4.59(100％) 3.62(78.9％) 3.62(78.9％) 3.62(78.9％)
表3
与根据本发明的组合物的样品14至29相比，样品10(对应于SINOVIAL)在注射到猪腹部的黏膜下层空间后的最初60分钟的过程中表现出黏膜隆起的快速下降。
注射后一小时，样品10显示出小于初始隆起的75％。从注射后第13小时开始，注意到注射了SINOVIAL的样品(样品10)的黏膜隆起已完全消失。对猪腹部部分进行的横截面显示，当用几滴着色剂染色组合物从而可以对组合物进行染色成天蓝色时可以看到产品完全迁移到黏膜下层空间和邻近组织中。
样品14至29保持隆起高于样品10。注射后一小时，根据本发明的组合物样品保持高于75％或在大多数情况下甚至等于100％的隆起。例如，样品14和24在注射14小时后表现出初始隆起的75.12％和100％。
本发明的组合物14至29因此能够使黏膜持续隆起，同时在猪腹部部分的消化黏膜下层空间中保持可吸收的生物相容性聚合物组合物的状态。
将温度保持在恒定的25℃不允许将猪腹部部分保存超过1天的时间，因为超过该点，猪腹部部分会完全干燥。
实施例2：4℃注射后猪腹部黏膜隆起进展
使用实施例1的条件和组合物，同时在透明拉伸的保鲜膜下将猪腹部部分保持在4℃，仅从其中取出样品以便拍照，同时注意在软木片上做标记以便始终将它们重新定位在固定支架上的相同方向和相同位置，这可以通过固定在背景中的方格纸进行检查。
在4℃和25℃的前14小时期间内，黏膜隆起的塌陷进程是相同的。视觉或嗅觉均未观察到黏膜变干。
实施例3：4天期间的猪腹部黏膜隆起的进展
用本发明的组合物(样品E14至E29)继续实验4天以上，同时每12小时进行一次照相打印并将样品在透明拉伸的保鲜膜下保持在4℃。在这里，也可以从视觉和嗅觉上观察到猪腹部部分的完美新鲜度。在图1和表4中公布了在第一天期间黏膜隆起的进展结果。
下面的表4以样品E10至E29观察到的隆起高度的百分比形式呈现进展，每12小时一次，直至注射后98小时。
Figure BDA0003820228390000141
表4
出人意料地，如图1和表4所示，在注射组合物后长达4天观察到显著的维持，包括初始隆起的40％至80％。
实施例4：根据本发明的不同组合物注射后黏膜隆起的测量
在猪腹部模型的部分中制备和测试根据本发明的以下组合物，这些组合物在下表5中定义。
Figure BDA0003820228390000151
表5
根据本领域技术人员熟知的方案制备上述组合物，并根据实施例1中描述的方案在猪腹部部分的离体模型中进行测试。这些组合物在黏膜下层空间表现出与样品E14至E29相同的流变特性和相同的吸收曲线。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种可注射的组合物，其用于管理对象的体重，所述组合物包含至少一种可吸收的生物相容性材料的无菌等渗溶液，所述生物相容性材料选自多糖和多糖衍生物，所述组合物的黏度为0.01Pa.s至40Pa.s，所述组合物旨在用于包括在内窥镜检程序中向胃肠道黏膜下层施用有效量的可注射的组合物的方法中，以使黏膜持续隆起至少3小时，其中，在猪腹部黏膜的离体模型中，在向肠道黏膜下层注射所述组合物后，在注射后14小时仍然存在至少50％的黏膜的初始隆起高度。
2.根据前述权利要求所述的组合物，其特征在于，在猪腹部黏膜的离体模型中，在向肠道黏膜下层注射所述组合物后，在注射后98小时仍然存在至少50％的黏膜的初始隆起高度。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于选自多糖和多糖衍生物的所述生物相容性材料选自透明质酸、纤维素、淀粉、海藻酸、软骨素和壳聚糖、聚己内酯、聚乙醇酸、聚乳酸、乳酸均聚物和纯化的逆向热敏聚合物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中至少一种聚合物是透明质酸或其盐，所述透明质酸或其盐的分子量为优选1200kDa至2400kDa，优选1200kDa至2400kDa，优选1250kDa至2400kDa，其中透明质酸选自：直链透明质酸、交联透明质酸、改性透明质酸及其组合。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含分子量为900kDa至3500kDa的交联透明质酸的第一盐溶液。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于透明质酸的交联度为1％至40％。
7.根据权利要求4或5所述的组合物，其包含分子量为900kDa至3500kDa的直链透明质酸的第一盐溶液和分子量为900kDa至3500kDa的透明质酸的不同于第一盐溶液的第二盐溶液。
8.根据权利要求4或5所述的组合物，其特征在于溶液包含0.3％至1％的透明质酸。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少一种选自以下的试剂：麻醉剂、血管收缩剂、着色剂和抗氧化剂。
10.一种试剂盒，其包含至少一种根据前述权利要求中任一项所述的组合物和导管型装置，优选导管。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物用于增加饱腹感、用于限制饥饿感、用于管理过量脂肪或用于管理对象体重的用途。

Claims (10)

1.一种可注射的组合物，其用于管理对象的体重，所述组合物包含至少一种可吸收的生物相容性材料的高黏度无菌等渗溶液，所述组合物旨在用于包括在内窥镜检程序中向胃肠道黏膜下层施用有效量的可注射的组合物的方法中，以使黏膜持续隆起至少3小时、优选至少14小时。
2.根据前述权利要求所述的组合物，其特征在于，在猪腹部黏膜的离体模型中，在向肠道黏膜下层注射所述组合物后，在注射后14小时仍然存在至少50％的黏膜的初始隆起高度，优选地，在注射后98小时仍然存在至少50％的黏膜的初始隆起高度。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述生物相容性材料包含一种或多于一种相同或不同的聚合物，所述聚合物选自：多糖和多糖衍生物，特别选自透明质酸、纤维素、淀粉、海藻酸、软骨素和壳聚糖、聚己内酯、聚乙醇酸、聚乳酸、乳酸均聚物和纯化的逆向热敏聚合物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中至少一种聚合物是透明质酸或其盐，所述透明质酸或其盐的分子量为大于800kDa，优选900kDa至4000kDa，优选900kDa至3500kDa，优选1200kDa至2400kDa，优选1200kDa至2400kDa，优选1250kDa至2400kDa。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中透明质酸选自：直链透明质酸、交联透明质酸、改性透明质酸及其组合。
6.根据权利要求4或5所述的组合物，其包含分子量为大于800kDa、优选900kDa至3500kDa、优选900kDa至1800kDa的直链透明质酸的第一盐溶液和分子量为大于800kDa、优选900kDa至3500kDa、优选900kDa至3000kDa、优选1200kDa至2400kDa、优选1250kDa至2400kDa的透明质酸的不同于第一盐溶液的第二盐溶液。
7.根据权利要求4或5所述的组合物，其特征在于溶液包含0.05％至1.5％、优选0.1％至1.2％、优选0.3％至1％的透明质酸。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少一种选自以下的试剂：麻醉剂、血管收缩剂、着色剂和抗氧化剂。
9.一种试剂盒，其包含至少一种根据前述权利要求中任一项所述的组合物和导管型装置，优选导管。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物用于增加饱腹感、用于限制饥饿感、用于管理过量脂肪或用于管理对象体重的用途。
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